JP2018523979A - 組み合わされたゲノムおよび臨床的リスク評価を用いた自殺傾向の予測 - Google Patents
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Abstract
自殺傾向(本明細書においては自殺念慮および行為、将来の入院ならびに自殺完遂を示す)を予測するためのバイオマーカーの発現レベルをスクリーニングするためのバイオマーカーおよび方法が開示される。加えて、感情状態を評価し、社会人口統計学的および心理学的自殺リスク因子を評価するための定量的質問表およびモバイルアプリケーションと、自殺傾向を予測できるスコアを計算するためのそれらの使用とが開示される。最後に、自殺するリスクを有する対象を識別するためにバイオマーカーとコンピュータアプリとを組み合わせるアルゴリズムが開示され、さらにバイオマーカーおよびコンピュータアプリに基づいて自殺傾向を軽減および防止するための方法が開示される。
【選択図】図3A
【選択図】図3A
Description
政府の支援の記載
本発明は、米国立衛生研究所(National Institute of Health)によって与えられたOD007363による政府の支援によってなされたものである。政府は本発明に特定の権利を有する。
本発明は、米国立衛生研究所(National Institute of Health)によって与えられたOD007363による政府の支援によってなされたものである。政府は本発明に特定の権利を有する。
関連出願に対する相互参照
本出願は、2016年1月14日に提出された米国特許仮出願第62/278,707号と、2015年6月12日に提出された米国特許仮出願第62/174,880号とに対する優先権を主張するものであり、これらはどちらもそれらの全体が本明細書において引用により援用される。
本出願は、2016年1月14日に提出された米国特許仮出願第62/278,707号と、2015年6月12日に提出された米国特許仮出願第62/174,880号とに対する優先権を主張するものであり、これらはどちらもそれらの全体が本明細書において引用により援用される。
開示の背景
本開示は一般的に、対象の自殺傾向(例、自殺念慮および行為、自殺傾向による将来の入院、ならびに自殺の完遂)のリスクを予測するためのバイオマーカーと、それらの使用とに関する。より特定的には、本開示は遺伝子発現バイオマーカーと、バイオマーカーのスクリーニング、自殺するリスクのある対象の識別、ならびに対象の自殺傾向の防止および処置を行うための方法とに関する。本開示はさらに、感情の状態(気分および不安)の評価、社会人口統計学的および心理学的自殺リスク因子の評価、ならびに自殺するリスクのある対象の識別を行うための質問表およびモバイルアプリケーション(本明細書においては「アプリ」と呼ぶ)を通じた定量的な臨床的情報評価に関する。最後に、本開示は自殺するリスクのある対象を識別するためにバイオマーカーとアプリとを組み合わせるためのアルゴリズムに関する。
本開示は一般的に、対象の自殺傾向(例、自殺念慮および行為、自殺傾向による将来の入院、ならびに自殺の完遂)のリスクを予測するためのバイオマーカーと、それらの使用とに関する。より特定的には、本開示は遺伝子発現バイオマーカーと、バイオマーカーのスクリーニング、自殺するリスクのある対象の識別、ならびに対象の自殺傾向の防止および処置を行うための方法とに関する。本開示はさらに、感情の状態(気分および不安)の評価、社会人口統計学的および心理学的自殺リスク因子の評価、ならびに自殺するリスクのある対象の識別を行うための質問表およびモバイルアプリケーション(本明細書においては「アプリ」と呼ぶ)を通じた定量的な臨床的情報評価に関する。最後に、本開示は自殺するリスクのある対象を識別するためにバイオマーカーとアプリとを組み合わせるためのアルゴリズムに関する。
自殺は、精神医学的患者および一般社会における主要な死因である。特に、自殺は毎年世界中で百万の死亡数を占める。世界中では、40秒毎に1人が、予防でき得る死因である自殺によって死亡している。さらに、女性は、一部には使用する方法の暴力性が低いために、男性に比べて自殺完遂の割合が低いが、女性は自殺を試みる割合が高い。介入する可能性を制限するステップは、客観的で信頼性の高い予測子がないことである。個人に自殺したいかどうかを単に尋ねることはできない。なぜなら、止められたくないという要望または将来の衝動的な心変わりのために、彼ら自身による感情、思考および計画の報告が信頼できないものとなり得るからである。
現在、対象に直接尋ねることなく自殺リスクを評価して変化を追跡するための客観的ツールは存在しない。しかし、リスクのある対象はしばしば、恥辱、入院、または自身の計画が邪魔されることへの恐れから、自身の自殺念慮または意図を他者と共有しないことを選択するため、こうしたツールは実質的に有利であることが明らかとなり得る。対象に直接尋ねることなく自殺リスクを評価して変化を追跡できることで、さらに対象による自殺の試みおよび自殺の完遂より前に介入することが可能になるだろう。
従来、対象の内部の主観的な感情および思考を評価する方法の集合と、行動および挙動の外部のより客観的な評定とを一緒にしたものが、正式な体系的なやり方ではないにもかかわらず、診療において事実上使用されている。したがって、自殺的状態を予測および追跡するためのより定量的かつ客観的なやり方を開発することが必要とされている。より特定的には、自殺のリスクおよびその他の精神病性抑うつ気分状態を定めること、ならびに自殺リスクを減らすための処置に対する対象の応答をモニタすることを可能にするために、バイオマーカーの発現レベルを定めるための客観的ツールおよびスクリーニング法を開発できれば有利であろう。対象に直接尋ねることなく自殺リスクを評価して変化を追跡できることで、さらに対象による自殺の試みおよび自殺の完遂より前に介入することが可能になるだろう。
本開示は一般的に、状態(自殺念慮)および形質、すなわち自殺傾向による将来の精神科入院を予測することに関する。本明細書に記載される方法は、自殺するリスクのある対象を特定的に識別すること、および自殺傾向による将来の入院を予測することに対する予測の精度を高める。1つの特定の局面において、本明細書に記載される方法は、自殺するリスクのある対象を特定的に識別すること、および自殺傾向による将来の入院を予測することに対する予測の精度を高める。
1つの局面において、本開示は対象の自殺傾向を予測するための方法に向けられたものである。この方法は、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを得るステップと;血液バイオマーカーの基準発現レベルを得るステップと;対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルと血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差を識別するステップとを含み、この対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルと血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差は、自殺のリスクを示す。
別の局面において、本開示は必要とする対象の自殺傾向を軽減するための方法に向けられたものである。この方法は、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを得るステップと;血液バイオマーカーの基準発現レベルを得るステップと;サンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルと血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差を識別するステップと;処置を投与するステップとを含み、この処置は、対象の自殺傾向を軽減するために、サンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルと血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差を低減させる。
別の局面において、本開示は気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するためのコンピュータで実施される方法を用いて、対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するためのコンピュータで実施される方法に向けられたものであり、この方法はメモリデバイスに結合された第1のコンピュータデバイスを用いて実施され、この方法は、第1のコンピュータデバイスに気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを受信するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとをメモリデバイスに保存するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを視覚的な形で第2のコンピュータデバイスに提示するステップと;第2のコンピュータデバイスから、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとへのアクセスに対する要求を受信するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するために気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを第2のコンピュータデバイスに送信するステップとを含む。
別の局面において、本開示は対象の社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を評価するためのコンピュータで実施される方法を用いて、対象の社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を評価するためのコンピュータで実施される方法に向けられたものであり、この方法はメモリデバイスに結合された第1のコンピュータデバイスを用いて実施され、この方法は、第1のコンピュータデバイスに社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を受信するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報をメモリデバイスに保存するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を視覚的な形で第2のコンピュータデバイスに提示するステップと;第2のコンピュータデバイスから、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報へのアクセスに対する要求を受信するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、対象の社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を評価するために社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を第2のコンピュータデバイスに送信するステップとを含む。
1つの局面において、本開示は対象の自殺傾向を予測するための方法に向けられたものである。この方法は、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを得ることによって、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルと、血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差を識別するステップと;血液バイオマーカーの基準発現レベルを得るステップと;対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーおよび血液バイオマーカーの基準発現レベルを分析して、サンプル中の血液バイオマーカーと、血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差を検出するステップと;メモリデバイスに結合された第1のコンピュータデバイスを用いて、対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するステップであって、ここで第1のコンピュータデバイスは気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを第1のコンピュータデバイス内に受信する、ステップと;第1のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとをメモリデバイスに保存するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、自殺傾向を予測するために用いられ得る気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとのスコアを計算するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを視覚的な形で第2のコンピュータデバイスに提示するステップと;第2のコンピュータデバイスから、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとへのアクセスに対する要求を受信するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するために気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを第2のコンピュータデバイスに送信するステップと;メモリデバイスに結合された第1のコンピュータデバイスを用いて、対象の社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を評価するステップであって、ここで第1のコンピュータデバイスは社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を第1のコンピュータデバイス内に受信する、ステップと;第1のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報をメモリデバイスに保存するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、自殺傾向を予測するために用いられ得る社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報のスコアを計算するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を視覚的な形で第2のコンピュータデバイスに提示するステップと;第2のコンピュータデバイスから、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報へのアクセスに対する要求を受信するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、対象の社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を評価するために社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を第2のコンピュータデバイスに送信するステップと;対象におけるバイオマーカーの発現レベルおよび血液バイオマーカーの基準発現レベルの差と、気分、不安、およびそれらの組み合わせの評価と、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報の評価との組み合わせによって、対象の自殺傾向を予測するステップとを含む。
以下の詳細な説明が考慮されるとき、本開示はよりよく理解され、上に示されたもの以外の特徴、局面および利点が明らかになるであろう。こうした詳細な説明は、以下の図面を参照する。
本開示にはさまざまな修正および代替形が可能であるが、その特定の実施形態が例として図面に示され、本明細書の以下に詳細に説明されている。しかし、特定の実施形態の説明は、添付の請求項によって定義される本開示の趣旨および範囲内にあるすべての修正、均等物および代替物を包含するために本開示を限定することは意図されていないことが理解されるべきである。
別様に定義されない限り、本明細書において用いられるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の通常の当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または均等の任意の方法および材料が、本開示の実施またはテストにおいて用いられ得るが、好ましい方法および材料が以下に記載される。
精神医学的診断全体にわたる自殺念慮および挙動に対する、次世代のより広範囲の血液バイオマーカーの発見、優先順位付け、検証、およびテストのための新たなデータが開示される。加えて、自殺傾向の予測に有用な、アプリの形の2つの臨床的情報質問表が開示され、その1つは感情状態に対するもの(簡略化感情尺度、SASS)であり、1つは自殺リスク因子に対するもの(自殺に対する収束関数情報、CFI−S)である。これらの道具はどちらも、自殺念慮について直接尋ねない。加えて、独立したテストコホートにおける自殺念慮および自殺傾向による将来の精神科入院を予測する、(発見、優先順位付け、および検証からの)上位バイオマーカーの組み合わせと、CFI−SおよびSASSとで構成される包括的な自殺に対する普遍的予測子(UP−Suicide)が開示される。
本明細書において開示される「患者の精神医学的情報」は、気分の情報、不安の情報、およびその他の精神症状の情報、ならびにそれらの組み合わせを含んでもよい。
本明細書において用いられる「対象の自殺傾向を予測する」とは、本明細書においては対象が自殺を試みるか、および/または自殺を完遂するであろうことを前もって示すために用いられる。
当業者に公知であるとおり、「自殺念慮」とは、自殺を完遂することに関する考え、感情、意図、外部作用、および挙動を示す。自殺念慮は、瞬間的な考えから試みの失敗まで変動し得る。いくつかの実施形態において、対象からサンプルを得た時点では自殺念慮を有さないが、その後自殺念慮を示すような対象に対して、バイオマーカーの基準発現レベルを得ることができる。本明細書において用いられる「自殺傾向」は、自殺念慮および自殺行為の両方を含む。
本明細書において用いられる「バイオマーカーの基準発現レベル」とは、自殺念慮を有さない対象に対して確立されたバイオマーカーの発現レベル、本明細書に記載される確立された方法を用いて当業者によって定められる自殺念慮を有さない正常/健康な対象におけるバイオマーカーの発現レベル、および/または文献から得られるバイオマーカーの公知の発現レベルを示す。さらに、バイオマーカーの基準発現レベルとは、自殺リスクの高い対象の集団を含む自殺リスクの高い対象に対して確立されたバイオマーカーの発現レベルを示してもよい。加えて、バイオマーカーの基準発現レベルとは、自殺リスクの低い対象の集団を含む自殺リスクの低い対象に対して確立されたバイオマーカーの発現レベルを示してもよい。加えて、バイオマーカーの基準発現レベルとは、たとえば自殺念慮を有さない対象などの対象の任意の組み合わせに対して確立されたバイオマーカーの発現レベル、自殺念慮を有さない正常/健康な対象におけるバイオマーカーの発現レベル、対象からサンプルを得た時点では自殺念慮を有さないが、その後自殺念慮を示すような対象に対するバイオマーカーの発現レベル、自殺リスクの高い対象の集団を含む自殺リスクの高い対象に対して確立されたバイオマーカーの発現レベルを示してもよく、加えてバイオマーカーの発現レベルとは、自殺リスクの低い対象の集団を含む自殺リスクの低い対象に対して確立されたバイオマーカーの発現レベルを示してもよい。加えて、バイオマーカーの基準発現レベルとは、この方法が適用された対象から得られたバイオマーカーの発現レベルを示してもよい。こうして、訪問ごとの対象内の変化から、自殺リスクの増加または減少が示され得る。たとえば、同じ対象から得られた複数のサンプルからバイオマーカーの複数の発現レベルを得て、各サンプルにおける複数の発現レベル間の差を識別するために用いてもよい。よっていくつかの実施形態において、同じ対象から得られた2つまたはそれ以上のサンプルが、血液バイオマーカーの発現レベル(単数または複数)と、血液バイオマーカーの基準発現レベル(単数または複数)とを提供し得る。
本明細書において用いられる「バイオマーカーの発現レベル」とは、当業者に公知であるバイオマーカーをコードする遺伝子から遺伝子産物が合成されるプロセスを示す。遺伝子産物は、たとえばRNA(リボ核酸(ribonucleic acid))およびタンパク質などであり得る。発現レベルは、たとえばノーザンブロッティング、増幅、ポリメラーゼ連鎖反応、マイクロアレイ分析、タグに基づく技術(例、遺伝子発現連続分析および次世代シーケンシング、たとえば全トランスクリプトームショットガンシーケンシングまたはRNA−Seqなど)、ウエスタンブロッティング、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA:enzyme linked immunosorbent assay)、およびそれらの組み合わせなどの当業者に公知の方法によって、定量的に測定され得る。
本明細書において用いられる、バイオマーカーの発現レベルの「差」とは、バイオマーカーの基準発現レベルに対して分析したときの、血液バイオマーカーの発現の増加または減少を示す。いくつかの実施形態において、「差」とは、対象から得られたサンプルとバイオマーカーの基準発現レベルとの間で識別された、バイオマーカーの発現レベルの約1.2倍またはそれ以上の増加または減少を示す。一実施形態において、発現レベルの差は約1.2倍の増加または減少である。本明細書において用いられる「自殺に対するリスク」とは、対象が自殺を試みるか、および/または自殺を完遂するリスクが増加した(より大きい)ことを示してもよい。たとえば、選択されるバイオマーカー(単数または複数)に依存して、バイオマーカー(単数または複数)の発現レベルの差は、対象が自殺を試みるか、および/または自殺を完遂するリスクが増加した(より大きい)ことを示してもよい。反対に、選択されるバイオマーカー(単数または複数)に依存して、バイオマーカー(単数または複数)の発現レベルの差は、対象が自殺を試みるか、および/または自殺を完遂するリスクが減少した(より低い)ことを示してもよい。
本開示に従うと、対象の自殺傾向を客観的に予測、軽減、および/または防止するために有用なバイオマーカーが発見された。1つの局面において、本開示は対象の自殺傾向を予測するための方法に向けられたものである。この方法は、血液バイオマーカーの基準発現レベルを得るステップと、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを定めるステップとを含む。基準発現レベルと比較したときの、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルの変化が自殺傾向を示す。いくつかの実施形態において、この方法はさらに、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを得るステップに加えて、臨床的リスク因子情報、ならびにたとえば不安、気分、および/または精神病などに対する臨床的尺度データを対象から得るステップを含む。
一実施形態において、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカーの基準発現レベルに比べて増加する。対象から得られたサンプル中の特定の血液バイオマーカーの発現レベルがバイオマーカーの基準発現レベルに比べて増加することは、自殺に対するリスクを示すことが見出された。発現レベルが増加するときに自殺リスクを示す好適なバイオマーカーは、たとえば表1に挙げられる1つまたはそれ以上のバイオマーカーおよびそれらの組み合わせなどであり得る。
1つの特に好適な実施形態において、対象は男性であり、基準発現レベルに比べて発現レベルが増加する血液バイオマーカーは、溶質輸送体ファミリー4(ナトリウム炭酸水素共輸送体)、メンバー4(SLC4A4)、細胞接着分子1CADM1、ジストロブレビン、アルファ(DTNA)、スペルミジン/スペルミンN1−アセチルトランスフェラーゼ1(SAT1)、インターロイキン6(インターフェロン、ベータ2)(IL6)、およびそれらの組み合わせより選択される。別の実施形態において、対象は女性であり、基準発現レベルに比べて発現レベルが増加する血液バイオマーカーは、赤血球膜タンパク質バンド4.1様5(EPB41L5)、HtrAセリンペプチダーゼ1(HTRA1)、原発性線毛機能不全における欠失ホモログ(DPCD)、基本転写因子IIIC、ポリペプチド3、102kDa(GTF3C3)、ピリオド概日時計1(PER1)、ピリドキサール依存性デカルボキシラーゼドメイン含有1(PDXDC1)、ケルヒ様ファミリーメンバー28(KLHL28)、ユビキチン相互作用モチーフ含有1(UIMC1)、ソーティングネキシンファミリーメンバー27(SNX27)、およびそれらの組み合わせより選択される。
別の実施形態において、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカーの基準発現レベルに比べて減少する。基準発現レベルに比べて発現レベルが減少するときに自殺リスクを示す好適なバイオマーカーは、たとえば表2に挙げられる1つまたはそれ以上のバイオマーカーおよびそれらの組み合わせなどを含むことが見出された。
1つの特に好適な実施形態において、対象は男性であり、基準発現レベルに比べて発現レベルが減少する血液バイオマーカーは、紡錘体および動原体関連複合体サブユニット2(SKA2)、CAP−GLYドメイン含有リンカータンパク質ファミリー、メンバー4(CLIP4)、キネシンファミリーメンバー2C(KIF2C)、ケルヒドメイン含有3(KLHDC3)、ならびにそれらの組み合わせである。別の実施形態において、対象は女性であり、基準発現レベルに比べて発現レベルが減少する血液バイオマーカーは、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ、触媒サブユニットタイプ3(PIK3C3)、アルデヒドデヒドロゲナーゼ3ファミリー、メンバーA2(ALDH3A2)、ARP3アクチン関連タンパク質3ホモログ(酵母)(ACTR3)、B細胞CLL(BCL2)、MOBキナーゼアクチベーター3B(MOB3B)、カゼインキナーゼ1、アルファ1(CSNK1A1)、Laリボ核タンパク質ドメインファミリー、メンバー4(LARP4)、ジンクフィンガータンパク質548(ZNF548)、およびそれらの組み合わせより選択される。
さらに表3は、自殺傾向を予測するための、基準発現レベルに比べて発現レベルが(示されるとおり)増加または減少する、性別全体にわたる上位バイオマーカーを開示する。
特に好適な対象はヒトである。加えて、たとえば気分障害または精神病などの自殺に関連する挙動表現型を示す、たとえばサルおよびげっ歯類などの実験動物も好適な対象であり得る。1つの特定の局面において、対象はヒトの女性である。別の特定の局面において、対象はヒトの男性である。
別の局面において、対象はさらに、当該技術分野において公知の精神医学的障害と診断されていてもよい。特定の局面において、精神医学的障害は双極性障害、大うつ病性障害、統合失調症、および統合失調感情性障害、外傷後ストレス障害、ならびにそれらの組み合わせであり得る。
一実施形態において、対象は双極性障害(BP)を有するか、またはその疑いがあると診断されていてもよく、バイオマーカーはDTNA;HS3ST3B1;CADM1;未知遺伝子;KSR1;CD44;DAPP1;OPRM1;SPTBN1;AKT1S1;SAT1;C20orf27;およびそれらの組み合わせより選択されてもよい。図17にまとめたとおり、バイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカーの基準発現レベルよりも上に増加するか、またはバイオマーカーの基準発現レベルよりも下に減少し得る。
別の実施形態において、対象はうつ病(MDD)を有するか、またはその疑いがあると診断されていてもよく、バイオマーカーはPHF20;EIF1B−AS1;TLN1;NUCKS1;DLK1;BBIP1;BDNF;SKA2;IL10;GATM;PRPF40A;およびそれらの組み合わせより選択されてもよい。図17にまとめたとおり、バイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカーの基準発現レベルよりも上に増加するか、またはバイオマーカーの基準発現レベルよりも下に減少し得る。
別の実施形態において、対象は統合失調感情性障害(SZA)を有するか、またはその疑いがあると診断されていてもよく、バイオマーカーはUSP48;NPRL3;TSPYL1;TMSB15B;IL6;TNS1;TNF;S100B;JUN;BATF2;ANXA11;およびそれらの組み合わせより選択されてもよい。図17にまとめたとおり、バイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカーの基準発現レベルよりも上に増加するか、またはバイオマーカーの基準発現レベルよりも下に減少し得る。
別の実施形態において、対象は統合失調症(SZ)を有するか、またはその疑いがあると診断されていてもよく、バイオマーカーはRP11−389C8.2;CYB561;LOC100128288;CDDC163P;C1orf61;SKA2;BDNF;HTR2A;SLC5A3;ATP6V0E1;JUN;LOC100131662;およびそれらの組み合わせより選択されてもよい。図17にまとめたとおり、バイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカーの基準発現レベルよりも上に増加するか、またはバイオマーカーの基準発現レベルよりも下に減少し得る。
バイオマーカーの発現レベルを定めるための特に好適なサンプルは、たとえば全血、血清、血漿、白血球、および巨核球を含む血液などであり得る。
この方法はさらに、気分、不安、その他の類似の精神症状、およびそれらの組み合わせを評価するための質問表および/またはコンピュータで実施される方法を用いて、対象の気分、不安、およびその他の類似の精神症状、ならびにそれらの組み合わせを評価するステップを含んでもよい。1つの局面において、この方法はメモリデバイスに結合された第1のコンピュータデバイスを用いて実施され、この方法は、第1のコンピュータデバイスに気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを受信するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとをメモリデバイスに保存するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、自殺傾向を予測するために使用され得る気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとのスコアを計算するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを視覚的な形で第2のコンピュータデバイスに提示するステップと;第2のコンピュータデバイスから、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとへのアクセスに対する要求を受信するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するために気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを第2のコンピュータデバイスに送信するステップとを含む。本明細書において、好適な気分および不安の情報を以下により詳細に説明する。
この方法はさらに、対象の社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を評価するためのコンピュータで実施される方法を用いて、対象の社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を評価するステップを含んでもよく、この方法はメモリデバイスに結合された第1のコンピュータデバイスを用いて実施され、この方法は、第1のコンピュータデバイスに社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を受信するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報をメモリデバイスに保存するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を視覚的な形で第2のコンピュータデバイスに提示するステップと;第2のコンピュータデバイスから、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報へのアクセスに対する要求を受信するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、対象の社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を評価するために社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を第2のコンピュータデバイスに送信するステップとを含む。本明細書において、好適な社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を以下により詳細に説明する。
本開示に従うと、対象の自殺傾向による将来の入院を客観的に予測するために有用なバイオマーカーが発見された。1つの局面において、本開示は対象の自殺傾向による将来の入院のための方法に向けられたものである。この方法は、対象から得られた最初のサンプル中の血液バイオマーカーの第1の発現レベルを得るステップと、対象から得られたその後のサンプル中の血液バイオマーカーの第2の発現レベルを定めるステップとを含み、ここで最初のサンプルの発現レベルと比べたときに対象から得られたその後のサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルが増加することは、自殺傾向による将来の入院のリスクがより高いことを示す。いくつかの実施形態において、この方法はさらに、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを得るステップに加えて、臨床的リスク因子情報、ならびにたとえば不安、気分、および/または精神病などに対する臨床的尺度データを対象から得るステップを含む。
血液バイオマーカーの発現レベルの増加が起こるときの、対象の自殺傾向による将来の入院を予測するために好適なバイオマーカーは、たとえば表1に示される血液バイオマーカー(単数または複数)などであり得る。
別の実施形態において、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカーの基準発現レベルに比べて増加する。男性における発現レベルが基準発現レベルに比べて増加するときの、自殺傾向による将来の入院のリスクを示す好適なバイオマーカーは、たとえば溶質輸送体ファミリー4(ナトリウム炭酸水素共輸送体)、メンバー4(SLC4A4)、細胞接着分子1CADM1、ジストロブレビン、アルファ(DTNA)、スペルミジン/スペルミンN1−アセチルトランスフェラーゼ1(SAT1)、インターロイキン6(インターフェロン、ベータ2)(IL6)、およびそれらの組み合わせなどを含むことが見出された。女性における発現レベルが基準発現レベルに比べて増加するときの、自殺傾向による将来の入院のリスクを示す好適なバイオマーカーは、たとえば赤血球膜タンパク質バンド4.1様5(EPB41L5)、HtrAセリンペプチダーゼ1(HTRA1)、原発性線毛機能不全における欠失ホモログ(DPCD)、基本転写因子IIIC、ポリペプチド3、102kDa(GTF3C3)、ピリオド概日時計1(PER1)、ピリドキサール依存性デカルボキシラーゼドメイン含有1(PDXDC1)、ケルヒ様ファミリーメンバー28(KLHL28)、ユビキチン相互作用モチーフ含有1(UIMC1)、ソーティングネキシンファミリーメンバー27(SNX27)、およびそれらの組み合わせなどを含むことが見出された。
別の実施形態において、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカーの基準発現レベルに比べて減少する。男性における発現レベルが基準発現レベルに比べて減少するときの、自殺傾向による将来の入院のリスクを示す好適なバイオマーカーは、たとえば紡錘体および動原体関連複合体サブユニット2(SKA2)、CAP−GLYドメイン含有リンカータンパク質ファミリー、メンバー4(CLIP4)、キネシンファミリーメンバー2C(KIF2C)、ケルヒドメイン含有3(KLHDC3)、ならびにそれらの組み合わせなどを含むことが見出された。女性における発現レベルが基準発現レベルに比べて減少するときの、自殺傾向による将来の入院のリスクを示す好適なバイオマーカーは、たとえばホスファチジルイノシトール3−キナーゼ、触媒サブユニットタイプ3(PIK3C3)、アルデヒドデヒドロゲナーゼ3ファミリー、メンバーA2(ALDH3A2)、ARP3アクチン関連タンパク質3ホモログ(酵母)(ACTR3)、B細胞CLL(BCL2)、MOBキナーゼアクチベーター3B(MOB3B)、カゼインキナーゼ1、アルファ1(CSNK1A1)、Laリボ核タンパク質ドメインファミリー、メンバー4(LARP4)、ジンクフィンガータンパク質548(ZNF548)、およびそれらの組み合わせなどを含むことが見出された。
特に好適な対象はヒトである。加えて、たとえば気分障害または精神病などの自殺に関連する挙動表現型を示す、たとえばサルおよびげっ歯類などの実験動物も好適な対象であり得る。1つの特定の実施形態において、対象はヒトの女性である。別の特定の局面において、対象はヒトの男性である。
別の局面において、対象はさらに、精神医学的障害と診断されていてもよい。精神医学的障害は双極性障害、大うつ病性障害、統合失調症、および統合失調感情性障害、外傷後ストレス障害、ならびにそれらの組み合わせであり得る。
バイオマーカーの発現レベルを定めるための特に好適なサンプルは、たとえば全血、血清、血漿、白血球、および巨核球を含む血液などであり得る。
発現レベルの差を有することが見出された好適なバイオマーカーは、たとえばスペルミジン/スペルミンN1−アセチルトランスフェラーゼ1(SAT1)、インターロイキン6(インターフェロンベータ2)(IL6)、溶質輸送体ファミリー4(ナトリウム炭酸水素共輸送体)、メンバー4(SLC4A4)、紡錘体および動原体関連複合体サブユニット2(SKA2)、junプロトオンコジーン(JUN)、細胞接着分子1(CADM1)、ジストロブレビンアルファ(DTNA)、モノアミンオキシダーゼB(MAOB)、ミリストイル化アラニンリッチプロテインキナーゼC基質(MARCKS)、ホスファターゼおよびテンシンホモログ(PTEN)、脂肪酸不飽和化酵素1(FADS1)、Rho GTPアーゼ活性化タンパク質26(ARHGAP26)、B細胞CLL/リンパ腫2(BCL2)、カドヘリン4タイプ1 Rカドヘリン(レチナール)(CDH4)、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド11(CXCL11)、EMIドメイン含有1(EMID1)、配列類似ファミリー49メンバーB(FAM49B)、GRINL1A複合体座(GCOM1)、ヒポカルシン様1(HPCAL1)、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ9(MAPK9)、核パラスペックルアセンブリ転写物1(NEAT1)、タンパク質チロシンキナーゼ2(PTK2)、RAS様ファミリー11メンバーB(RASL11B)、核小体低分子RNA H/ACAボックス68(SNORA68)、スーパーオキシドジスムターゼ2ミトコンドリア(SOD2)、転写因子7様2(T細胞特異的HMGボックス)(TCF7L2)、v−rafマウス肉腫ウイルスオンコジーンホモログ(BRAF)、1番染色体オープンリーディングフレーム61(C1orf61)、カルレティキュリン(CALR)、カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIベータ(CAMK2B)、カベオリン1カベオラタンパク質22kDa(CAV1)、クロモドメインヘリカーゼDNA結合タンパク質2(CHD2)、cAMP応答エレメントモジュレーター(CREM)、コルタクチン(CTTN)、形態形成のほつれ関連アクチベーター2(DAAM2)、Dabマイトジェン応答リンタンパク質ホモログ2(DAB2)、GABA(A)受容体関連タンパク質様1(GABARAPL1)、グルタミン酸アンモニアリガーゼ(GLUL)、ジンクフィンガーを有するヘリカーゼ(HELZ)、免疫グロブリン重鎖定常ガンマ1(IGHG1)、インターロイキン1ベータ(IL1B)、jun Bプロトオンコジーン(JUNB)、脂肪腫HMGIC融合パートナー(LHFP)、メタロチオネイン1E(MT1E)、メタロチオネイン1H(MT1H)、メタロチオネイン2(MT2A)、N−myc下流制御1(NDRG1)、ヌクレオバインディン2(NUCB2)、PHDフィンガータンパク質20様1(PHF20L1)、カザールモチーフを有するシステインリッチタンパク質(RECK)、shisaファミリーメンバー2(SHISA2)、膜貫通4L6ファミリーメンバー1(TM4SF1)、トロホブラスト糖タンパク質(TPBG)、腫瘍タンパク質D52様1(TPD52L1)、TSC22ドメインファミリーメンバー3(TSC22D3)、空胞膜タンパク質1(VMP1)、ZFP36リングフィンガータンパク質(ZFP36)、ジンクフィンガーFYVEドメイン含有21(ZHX2)、ヒストンクラスター1 H2bo(HIST1H2BO)、ケラトカン(KERA)、転写因子Dp−1(TFDP1)、一本鎖DNA結合タンパク質2(SSBP2)、転写因子EC(TFEC)、ジホスホイノシトールペンタキスリン酸キナーゼ1(PPIP5K1:Diphosphoinositol Pentakisphosphate Kinase 1)、線維芽細胞増殖因子受容体1オンコジーンパートナー2(FGFR1OP2:Fibroblast Growth Factor Receptor 1 Oncogene Partner 2)、ジンクフィンガーMYND−タイプ含有8(ZMYND8:Zinc Finger MYND−Type Containing 8)、インターフェロンガンマ(IFNG:Interferon Gamma)、脳由来神経栄養因子(BDNF:Brain−Derived Neurotrophic Factor)、cAMP応答エレメント結合タンパク質1(CREB1:cAMP Responsive Element Binding Protein 1)、HesファミリーBHLH転写因子1(HES1:Hes Family BHLH Transcription Factor 1)、アンキリン反復およびMYNDドメイン含有1(ANKMY1:Ankyrin Repeat And MYND Domain Containing 1)、アルデヒドデヒドロゲナーゼ3ファミリーメンバーA2(ALDH3A2)、ヘパラン硫酸(グルコサミン)3−O−スルホトランスフェラーゼ3B1(HS3ST3B1)、Ras1のキナーゼサプレッサー(KSR1:Kinase Suppressor Of Ras 1)、ホスホチロシンおよび3−ホスホイノシチドの二重アダプター(DAPP1:Dual Adaptor Of Phosphotyrosine And 3−Phosphoinositides)、オピオイド受容体Mu1(OPRM1:Opioid Receptor Mu 1)、スペクトリンベータ非赤血球1(SPTBN1:Spectrin Beta Non−Erythrocytic 1)、PHDフィンガータンパク質20(PHF20:PHD Finger Protein 20)、EIF1BアンチセンスRNA1(EIF1B−AS1:EIF1B Antisense RNA 1)、タリン1(TLN1:Talin 1)、核カゼインキナーゼおよびサイクリン依存性キナーゼ基質1(NUCKS1:Nuclear Casein Kinase And Cyclin−Dependent Kinase Substrate 1)、デルタ様1ホモログ(DLK1:Delta−Like 1 Homolog)、BBSome相互作用タンパク質1(BBIP1:BBSome Interacting Protein 1)、インターロイキン10(IL10)、グリシンアミジノトランスフェラーゼ(GATM:Glycine Amidinotransferase)、PRP40プレMRNAプロセシング因子40ホモログA(PRPF40A:PRP40 Pre−MRNA Processing Factor 40 Homolog A)、ユビキチン特異的ペプチダーゼ48(USP48)、窒素パーミアーゼレギュレーター様3(NPRL3:Nitrogen Permease Regulator−Like 3)、精巣特異的Yコード様タンパク質様1(TSPYL1:Testis−Specific Y−Encoded−Like Protein−Like 1)、チモシンベータ15B(TMSB15B)、ミニ染色体維持複合体成分8(MCM8:Minichromosome Maintenance Complex Component 8)、テンシン1(TNS1)、腫瘍壊死因子(TNF:Tumor Necrosis Factor)、S100カルシウム結合タンパク質B(S100B:S100 Calcium Binding Protein B)、塩基性ロイシンジッパー転写因子ATF様2(BATF2:Basic Leucine Zipper Transcription Factor ATF−Like 2)、アネキシンA11(ANX11:Annexin A11)、RP11−389C8.2、チトクロムB561(CYB561:Cytochrome B561)、LOC100128288(性質不明LOC100128288)、コイルドコイルドメイン含有163偽遺伝子(CCDC163P:Coiled−Coil Domain Containing 163 Pseudogene)、5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体2A、Gタンパク質結合(HTR2A:5−Hydroxytryptamine(Serotonin)Receptor 2A)、アネキシンA11(ANXA11)、性質不明LOC100131662(LOC100131662)、プロリルカルボキシペプチダーゼ(アンジオテンシナーゼC;PRCP)、ならびにそれらの組み合わせなどを含む。発現レベルの差を示すものとして識別されたバイオマーカーのリストについては、図9を参照されたい。
別の局面において、本開示は必要とする対象の自殺傾向を軽減するための方法に向けられたものである。この方法は、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを得るステップと;血液バイオマーカーの基準発現レベルを得るステップと;サンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを血液バイオマーカーの基準発現レベルと比べたときの差を識別するステップと;処置を投与するステップとを含み、この処置は、対象の自殺傾向を軽減するために、サンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを血液バイオマーカーの基準発現レベルと比べたときの差を低減させる。本明細書において用いられる「軽減する(mitigate)」および「軽減する(mitigating)」などは、ある状態をより深刻性の低いものにするか、および/またはある状態を防止することを示す。より特定的には、「自殺傾向を軽減する」という句は、対象の自殺念慮を低減させるか、および/または自殺の完遂を防ぐことを示す。
好適な処置は、生活様式の修正、治療の投与、およびそれらの組み合わせであってもよい。
好適な治療は栄養療法、薬物療法、および心理療法であってもよい。
特に好適な栄養は、たとえばドコサヘキサエン酸(DHA:docosahexaenoic acid)などを含むオメガ3脂肪酸であってもよい。
特に好適な薬物は、たとえばケタミン、リチウム、クロザピン、セレギリン(selegeline)、トシリズマブ、シルツキシマブ、エンケファリン、メチオニン、ゲボキズマブ、硝酸ガリウム、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、オブリメルセン、ラサギリン、(−)−ゴシポール、ナビトクラックス、ゲムシタビン/パクリタキセル、ボルテゾミブ/パクリタキセル、ABT−199、パクリタキセル/トラスツズマブ、パクリタキセル/ペルツズマブ/トラスツズマブ、ラパチニブ/パクリタキセル、ドキソルビシン/パクリタキセル、エピルビシン/パクリタキセル、パクリタキセル/トポテカン、パクリタキセル、カナキヌマブ、テセバチニブ、エンザスタウリン、フォメピゾール、ミグリトール、アナキンラ、およびそれらの組み合わせなどを含む。その他の好適な薬物、およびオメガ3脂肪酸、リチウム、クロザピン、または抗うつ薬(MAOI)による処置に対して自殺とは反対の方向に変化することが見出されたバイオマーカーが表4および表5に挙げられている。これらのバイオマーカーは、患者を異なる処置アプローチに対して階級化して、それらの応答をモニタするために使用できる可能性がある。
より特定的には、BCL2、JUN、GHA1、ENTPD1、ITIH5、MBNL1、およびSSBP2は上に挙げられた処置、ならびに特にたとえば栄養および薬物などの療法によって発現が変化することが見出され、これらのバイオマーカーはこれらの薬物の抗自殺機構に対するコアであり得ることが示唆された。さらにBCL2、CAT、およびJUNは、リチウムに対する応答の有用な血液薬理ゲノミクスマーカーであり得る。CD84、MBNL1、およびRAB22Aは、クロザピンに対する応答の有用な血液薬理ゲノミクスマーカーであり得る。NDRG1、FOXP1、AFF3、ATXN1、CSNK1A1、ENTPD1、ITIH5、PRDX3、およびSSBP2は、オメガ3脂肪酸に対する応答の有用な血液薬理ゲノミクスマーカーであり得る。他の効能に対して用いられる3つの既存の薬物が、本開示で識別された上位自殺バイオマーカーを標的とするものとして識別され、急性の自殺傾向の処置におけるテストのために再目的付けされ得る可能性ができた。それらはアナキンラ(ILR1を阻害する)、エンザスタウリン(AKT3を阻害する)、およびテセバチニブ(EPHB4を阻害する)である。加えて、コネクティビティマップ(Connectivity Map)分析(図34A〜34C)は、自殺において存在するものと反対の遺伝子発現シグネチャーを誘導し、自殺傾向を処置/防止するための手がかりを生じるか、および/またはそれに使用するためにテストされ得る新規化合物を識別した。それらはベツリン(カバノキの樹皮からの抗癌化合物)、ザルシタビン(抗HIV薬)、およびアトラクチロシド(毒性グリコシド)である。コネクティビティマップ分析によって識別されたその他の一般的な薬物はナフシリン、ランソプラゾール、ミフェプリストン、LY294002、ミノキシジル、アセチルサリチル酸(acetysalicilic acid)、エストラジオール、ブスピロン、ジクロキサシリン、コルチコステロン、メトホルミン、ジフェンヒドラミン、ハロペリドール、メタラミノール、ヨヒンビン、トリメタジオン、およびフルオキセチンである(表6、7、および8も参照)。
別の局面において、対象はさらに精神医学的障害と診断されていてもよい。精神医学的障害は、たとえば双極性障害、大うつ病性障害、統合失調症、および統合失調感情性障害、外傷後ストレス障害、ならびにそれらの組み合わせなどを含む当該技術分野において公知の任意の精神医学的障害であり得る。
別の局面において、本開示は、気分、不安など、およびそれらの組み合わせを評価するためのコンピュータで実施される方法を用いて、対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するための質問表および/またはコンピュータで実施される方法に向けられたものである。1つの局面において、この方法はメモリデバイスに結合されたコンピュータデバイスを用いて実施される。メモリデバイスに結合された第1のコンピュータデバイスを用いて実施される方法は、第1のコンピュータデバイスに気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを受信するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとをメモリデバイスに保存するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを視覚的な形で第2のコンピュータデバイスに提示するステップと;第2のコンピュータデバイスから、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとへのアクセスに対する要求を受信するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するために気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを第2のコンピュータデバイスに送信するステップとを含む。
気分の情報は、対象の気分、モチベーション、動き、思考、自信、興味、食欲、およびそれらの組み合わせに関する情報を含む。不安の情報は、対象の不安、不確実性、恐怖、怒り、およびそれらの組み合わせに関する情報を含む。評価される特定の気分および不安の情報は、以下を含み得る。対象の気分がどれほど良好かを定めること;対象が今すぐに物事を行うモチベーション、意欲、決意を定めること;対象が今やろうと思う対象の身体的エネルギおよび運動量がどれほど高いかを定めること;対象の心の中の現在の対象の精神的エネルギおよび思考活動がどれほど高いかを定めること;現在対象が彼自身/彼女自身および彼/彼女の業績についてどれほど良好であると感じるかを定めること;現在楽しく愉快なことを行うことへの対象の興味がどれほど高いかを定めること;現在対象の食欲および食物に対する欲求がどれほど高いかを定めること;現在対象がどれほど不安であるかを定めること;現在対象が物事に関してどれほど不確実であるかを定めること;現在対象が物事に関してどれほど恐怖を感じているかを定めること;現在対象が物事に関してどれほど怒りを感じているかを定めること;対象が現在感じていることに影響していると対象が考える事象または行動を定めること;現在対象が有する付加的な感情を定めること;およびそれらの組み合わせ。図6に示されるとおり、気分および不安の情報は、対象に各情報を最低から最高のスケールの上で評定してもらうことによって評価され得る。
この方法の対象はさらに、双極性障害、大うつ病性障害、統合失調症、および統合失調感情性障害、外傷後ストレス障害、ならびにそれらの組み合わせより選択される精神医学的障害を有すると診断されていてもよい。
別の局面において、本開示は対象の社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を評価するためのコンピュータで実施される方法を用いて、対象の社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を評価するためのコンピュータで実施される方法に向けられたものであり、この方法はメモリデバイスに結合されたコンピュータデバイスを用いて実施される。この方法は、第1のコンピュータデバイスに社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を受信するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報をメモリデバイスに保存するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を視覚的な形で第2のコンピュータデバイスに提示するステップと;第2のコンピュータデバイスから、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報へのアクセスに対する要求を受信するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、対象の社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を評価するために社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を第2のコンピュータデバイスに送信するステップとを含む。
自殺に対する社会人口統計学的および臨床的リスク因子は、メンタルヘルス因子、ならびに生活満足度、身体的健康、環境ストレス、習慣性、自殺挙動に影響することが知られる文化的因子、ならびに2つの人口統計学的因子、年齢および性別の影響を評価する項目を含む。評価される社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子は、以下を含み得る。ストレスに直面したときの対処能力の欠如;現在の生活への不満;未来に対する希望の欠如;現在の物質乱用;急性の喪失/悲嘆;診断および処置された精神病;処置コンプライアンスの不足;肉親の自殺の家族歴;自殺した誰かを個人的に知っていること;虐待歴(たとえば身体的虐待、性的虐待、情緒的虐待、およびネグレクトなど);急性/重篤な医学的疾患(急性疼痛を含む);慢性的ストレス(知覚される無力感、必要とされると感じないこと、および拡大親族に対する負担を含む);過剰な内向性/注意深さの履歴(計画的な自殺の試みを含む);自殺の行為/身振りの既往歴;宗教的信仰の欠如;拒絶;ポジティブな関係の欠如/社会的隔離;過剰な外向性および衝動的な挙動の履歴(激怒、怒り、身体的闘争、および報復の探求を含む);子供がいないこと/子供に接していないこと/子供の世話をしていないこと;自発的暴力の命令幻覚の履歴;年齢(60歳より年上、または25歳より若い);性別;ならびにそれらの組み合わせ。
対象に上の因子に対する回答、たとえば「はい」の答え、「いいえ」の答え、および「当てはまらない」の答えなどを提供してもらうことによって、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子が評価され得る。
この方法の対象はさらに、双極性障害、大うつ病性障害、統合失調症、および統合失調感情性障害、外傷後ストレス障害、ならびにそれらの組み合わせより選択される精神医学的障害を有すると診断されていてもよい。
別の局面において、本開示は対象の自殺傾向を予測するための方法に向けられたものである。この方法は、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを得ることによって、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルと血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差を識別するステップと;血液バイオマーカーの基準発現レベルを得るステップと;対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーと、血液バイオマーカーの基準発現レベルとを分析して、サンプル中の血液バイオマーカーと血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差を検出するステップと;メモリデバイスに結合された第1のコンピュータデバイスを用いて気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するステップであって、ここで第1のコンピュータデバイスは気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを第1のコンピュータデバイス内に受信する、ステップと;第1のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとをメモリデバイスに保存するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを視覚的な形で第2のコンピュータデバイスに提示するステップと;第2のコンピュータデバイスから、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとへのアクセスに対する要求を受信するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するために気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを第2のコンピュータデバイスに送信するステップと;メモリデバイスに結合された第1のコンピュータデバイスを用いて対象の社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を評価するステップであって、ここで第1のコンピュータデバイスは社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を第1のコンピュータデバイス内に受信する、ステップと;第1のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報をメモリデバイスに保存するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を視覚的な形で第2のコンピュータデバイスに提示するステップと;第2のコンピュータデバイスから、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報へのアクセスに対する要求を受信するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、対象の社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を評価するために社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を第2のコンピュータデバイスに送信するステップと;対象におけるバイオマーカーの発現レベルと血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差;気分、不安、およびそれらの組み合わせの評価;ならびに社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報の評価の組み合わせによって、対象の自殺傾向を予測するステップとを含む。
本明細書において用いられるとおり、この方法は第1および第2のコンピュータデバイスを用いると記載されているが、本開示の方法を行うために2つのコンピュータデバイスよりも多いかまたは少ないコンピュータデバイスが用いられてもよいことが理解されるべきである。特に、本開示の範囲から逸脱することなく、この方法を行うために3つのコンピュータデバイス、または4つのコンピュータデバイス、または5つもしくはそれ以上のコンピュータデバイスさえも用いられ得る。
1つの局面において、本開示は、自殺傾向による対象の将来の入院を予測するための方法に向けられたものである。この方法は、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを得ることによって、対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルと血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差を識別するステップと;血液バイオマーカーの基準発現レベルを得るステップと;対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーと、血液バイオマーカーの基準発現レベルとを分析して、サンプル中の血液バイオマーカーと血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差を検出するステップと;メモリデバイスに結合された第1のコンピュータデバイスを用いて気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するステップであって、ここで第1のコンピュータデバイスは気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを第1のコンピュータデバイス内に受信する、ステップと;第1のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとをメモリデバイスに保存するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを視覚的な形で第2のコンピュータデバイスに提示するステップと;第2のコンピュータデバイスから、気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとへのアクセスに対する要求を受信するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するために気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを第2のコンピュータデバイスに送信するステップと;メモリデバイスに結合された第1のコンピュータデバイスを用いて対象の社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を評価するステップであって、ここで第1のコンピュータデバイスは社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を第1のコンピュータデバイス内に受信する、ステップと;第1のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報をメモリデバイスに保存するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を視覚的な形で第2のコンピュータデバイスに提示するステップと;第2のコンピュータデバイスから、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報へのアクセスに対する要求を受信するステップと;第1のコンピュータデバイスによって、対象の社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を評価するために社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を第2のコンピュータデバイスに送信するステップと;対象におけるバイオマーカーの発現レベルと血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差;気分、不安、およびそれらの組み合わせの評価;ならびに社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報の評価の組み合わせによって、自殺傾向による対象の将来の入院を予測するステップとを含む。
対象の自殺念慮を予測するための方法および自殺傾向による対象の将来の入院を予測するための方法において使用するために好適なバイオマーカーは、本明細書に記載されるものを含む。
本明細書に記載されるとおり、対象の自殺念慮を予測するための方法および自殺傾向による対象の将来の入院を予測するための方法において使用するための気分の情報は、対象の気分、モチベーション、動き、思考、自信、興味、食欲、およびそれらの組み合わせに関する情報を含む。本明細書に記載されるとおり、不安の情報は、対象の不安、不確実性、恐怖、怒り、およびそれらの組み合わせに関する情報を含む。
本明細書に記載されるとおり、対象の自殺念慮を予測するための方法および自殺傾向による対象の将来の入院を予測するための方法において使用するための、自殺に対する社会人口統計学的および臨床的リスク因子は、メンタルヘルス因子、ならびに生活満足度、身体的健康、環境ストレス、習慣性、自殺挙動に影響することが知られる文化的因子、ならびに2つの人口統計学的因子、年齢および性別の影響を評価するための項目を含む。
方法
ヒト血液遺伝子発現実験および分析
RNA抽出。ルーチン的静脈穿刺によって、全血(2.5〜5ml)を各PaxGene(登録商標)チューブに集めた。PaxGene(登録商標)チューブは、RNA安定化のための独自の試薬を含有する。RNAを抽出して処理した。
ヒト血液遺伝子発現実験および分析
RNA抽出。ルーチン的静脈穿刺によって、全血(2.5〜5ml)を各PaxGene(登録商標)チューブに集めた。PaxGene(登録商標)チューブは、RNA安定化のための独自の試薬を含有する。RNAを抽出して処理した。
マイクロアレイ。ビオチン標識したaRNAをAffymetrix(登録商標)HG−U133プラス2.0GeneChip(登録商標)(Affymetrix(登録商標);40 000を超える遺伝子および発現配列タグを有する)に、製造者のプロトコルに従ってハイブリダイズした。抗体シグナル増幅のための標準的なAffymetrix(登録商標)プロトコルを用いてアレイを染色し、標的強度を250に設定したAffymetrix(登録商標)GeneArray(登録商標)2500スキャナにおいて走査した。グリセルアルデヒド3−リン酸デヒドロゲナーゼおよびβ−アクチンに対する30/50の比率、スケール因子、バックグラウンド、およびQ値を含む品質管理尺度は、許容可能な限度内であった。
分析。血液採取の時点の参加者のSIスコア(0−無自殺念慮(SI)と、2以上−高SIとの比較)を用いた。参加者内設計を用い、次いで参加者間の合計を用いて、無SIおよび高SI訪問間の遺伝子発現の差を分析した(図1Cおよび図10C)。
発見コホートにおける遺伝子発現分析
次の2つのやり方でデータを分析した。不在−存在(AP:Absent−Present)アプローチおよび発現差異(DE:differential expression)アプローチである。APアプローチは遺伝子のオンおよびオフを捕捉してもよく、DEアプローチは発現の徐々の変化を捕捉してもよい。APアプローチに対しては、Affymetrix(登録商標)マイクロアレイ・スイート・バージョン5.0(MAS5:Microarray Suite Version 5.0)を用いて、発見コホートのすべての参加者に対するチップ(Affymetrix(登録商標)U133プラス2.0GeneChip(登録商標))上の各プローブセットに対する不在(A:Absent)、周辺(M:Marginal)、または存在(P:Present)コールを生成した。DEアプローチに対しては、すべてのAffymetrix(登録商標)マイクロアレイデータをCel.ファイルとしてパーテック・ゲノミック・スイート(Partek Genomic Suites)6.6ソフトウェアパッケージ(パーテック社(Partek Incorporated)、セントルイス(St Louis)、MO、USA)にインポートした。完全一致の値のみを用いてロバストマルチアレイ分析(RMA:robust multi−array analysis)を実行し、バックグラウンドを分位正規化およびメジアンポリッシュプローブセット要約によって補正して、各チップに対するすべてのプローブセットの正規化発現レベルを得た。異なる診断における異なる範囲の遺伝子発現による人工産物の可能性を回避するために、調査に用いた6つの診断の各々に対して独立してRMAを行った(Niculescuら MP 2015)。次いで、これらのRMAから参加者の正規化データを抽出し、実施例で用いられる異なるコホートに対して構築した。
次の2つのやり方でデータを分析した。不在−存在(AP:Absent−Present)アプローチおよび発現差異(DE:differential expression)アプローチである。APアプローチは遺伝子のオンおよびオフを捕捉してもよく、DEアプローチは発現の徐々の変化を捕捉してもよい。APアプローチに対しては、Affymetrix(登録商標)マイクロアレイ・スイート・バージョン5.0(MAS5:Microarray Suite Version 5.0)を用いて、発見コホートのすべての参加者に対するチップ(Affymetrix(登録商標)U133プラス2.0GeneChip(登録商標))上の各プローブセットに対する不在(A:Absent)、周辺(M:Marginal)、または存在(P:Present)コールを生成した。DEアプローチに対しては、すべてのAffymetrix(登録商標)マイクロアレイデータをCel.ファイルとしてパーテック・ゲノミック・スイート(Partek Genomic Suites)6.6ソフトウェアパッケージ(パーテック社(Partek Incorporated)、セントルイス(St Louis)、MO、USA)にインポートした。完全一致の値のみを用いてロバストマルチアレイ分析(RMA:robust multi−array analysis)を実行し、バックグラウンドを分位正規化およびメジアンポリッシュプローブセット要約によって補正して、各チップに対するすべてのプローブセットの正規化発現レベルを得た。異なる診断における異なる範囲の遺伝子発現による人工産物の可能性を回避するために、調査に用いた6つの診断の各々に対して独立してRMAを行った(Niculescuら MP 2015)。次いで、これらのRMAから参加者の正規化データを抽出し、実施例で用いられる異なるコホートに対して構築した。
A/P分析。縦断的参加者内AP分析に対しては、参加者内の連続的な訪問間で比較を行って、遺伝的表現型発現(自殺念慮、「SI」)の無SIから高SIへの変化を追跡する遺伝子発現の不在から存在への変化を識別した。比較に対して、無SIから高SIへの変化を追跡するAからPへの変化、または高SIから無SIへの変化を追跡するPからAへの変化があったとき、それに+1(高SIにおけるバイオマーカーの増加)のスコアを与えた。遺伝子対遺伝的表現型(SI)の変化が反対方向であったとき、それに−1(高SIにおけるバイオマーカーの減少)のスコアを与えた。遺伝的表現型発現(自殺念慮)の変化にもかかわらず訪問間の遺伝子発現に変化がなかったとき、または遺伝的表現型発現(自殺念慮)に変化がないにもかかわらず訪問間の遺伝子発現が変化したとき、それに0(バイオマーカーとして追跡しない)のスコアを与えた。訪問間の遺伝子発現に変化がなく、かつ自殺念慮に変化がないとき、もし一致(P−Pおよび高SI−高SI、またはA−Aおよび無SI−無SI)が存在すればそれに+1のスコアを与え、もし反対(A−Aおよび高SI−高SI、またはP−Pおよび無SI−無SI)が存在すればそれに−1のスコアを与えた。変化がPではなくM(中間)であったとき、用いた値は0.5または−0.5であった。次いでこれらの値を各参加者の比較全体にわたって合計し、結果として各参加者の各遺伝子/プローブセットに対する参加者スコアを得た。完全ボーナスも用いた。少なくとも2つの比較(3回の訪問)を有する参加者において遺伝子発現が自殺念慮を完全に追跡していたとき、そのプローブセットにはその参加者スコアの倍増による報酬を与えた。加えて、非追跡補正を用いた。特定の参加者に対するいずれの比較においても遺伝子発現の変化がなかったとき、その参加者におけるそのプローブセットに対する全参加者スコアは0であった。
DE分析。縦断的参加者内DE分析に対しては、各参加者内の連続的な訪問間で遺伝子発現の変化倍数(FC:fold changes)を算出した。スコア付け方法は、上でAPに対して用いたものと同様であった。FC≧1.2を有したプローブセットには+1(高SIにおける増加)または−1(高SIにおける減少)のスコアを付けた。FC≧1.1には+0.5または−0.5のスコアを付けた。1.1未満のFCは変化なしとみなした。DEおよびAP分析の唯一の相違点は、訪問間の遺伝的表現型発現(SI)の変化がなく、かつ訪問間の遺伝子発現の変化がなかった(FCが1.1未満)ときの比較をスコア付けするときであった。その場合、その比較は訪問ごとのSI変化があった直近の先行比較と同じスコアを受取った。SIの変化を伴う先行比較が入手できなかったとき、それにはSIが変化した直近の後続比較と同じスコアを与えた。DEに対しても完全ボーナスおよび非追跡補正を用いた。少なくとも2つの比較(3回の訪問)を有する参加者において遺伝子発現が自殺念慮を完全に追跡していたとき、そのプローブセットにはそのスコアの倍増による報酬を与えた。特定の参加者に対するいずれの比較においても遺伝子発現の変化がなかったとき、その参加者におけるそのプローブセットに対する全参加者スコアは0であった。
内部スコア。各参加者内のスコアを算出したとき、各プローブセットに対するすべての参加者の代数的合計を得た。次いで、これらの代数的合計スコアに基づいて、プローブセットに内部CFGポイントを与えた。(増加したプローブセットおよび減少したプローブセットに対する)分布の33%より高いスコアを有するプローブセットは1ポイントを受取り、分布の50%より高いものは2ポイントを受取り、分布の80%より高いものは4ポイントを受取った。
実施例1において、AP分析に対して、合計2681プローブセットのうち23プローブセットが4ポイントを受取り、581プローブセットが2ポイントを受取り、2077プローブセットが1ポイントを受取った。DE分析に対して、合計7164プローブセットのうち31プローブセットが4ポイントを受取り、1294プローブセットが2ポイントを受取り、5839プローブセットが1ポイントを受取った。2つの発見方法の重複を図2Aに示す。実施例2に対して、AP分析に対して、合計3273プローブセットのうち30プローブセットが4ポイントを受取り、647プローブセットが2ポイントを有し、2596プローブセットが1ポイントを有した。DE分析に対して、合計9829プローブセットのうち95プローブセットが4ポイントを受取り、2215プローブセットが2ポイントを有し、7520プローブセットが1ポイントを有した。内部スコア1を有するプローブセットに対する2つの発見方法の重複を図11Aに示す。
範囲(DEは、比較の両方の訪問において存在した(すなわちPP が発現が異なる遺伝子を捕捉する)、閾値(参加者の33%の変化カットオフをもたらすものは方法によって変動する)、および技術的検出レベル(ノイズ範囲とみなされるものは方法によって変動する)の違いのために、2つの方法は異なるプローブセットを見出すことがある。
合計で、9413プローブセットが内部CFGスコア1によって識別された。プローブセットに対する遺伝子名称は、Affymetrix(登録商標)HG−U133プラス2.0GeneChip(登録商標)に対してNetAffyx(Affymetrix(登録商標))およびパーテックを用いた後に、GeneCardsで主要な遺伝子記号を確認することで同定した。加えて、NetAffyxもパーテックも遺伝子名称を割り当てていないプローブセットに対しては、UCSCゲノムブラウザを用いてそれらを既知の遺伝子に直接マップし、それは以下の制限を伴った。プローブセットがイントロンに入った場合、その特定の遺伝子は関係するものと想定した。各プローブセットにただ1つの遺伝子を割り当てた。次いで以下に説明するとおり、手動で管理されるCFGデータベースを用いて遺伝子にスコア付けした(図2Cおよび図11C)。
収束関数ゲノミクス
データベース。すべてのヒト遺伝子発現(死後脳、血液、および細胞培養物)、ヒト遺伝学(関連、コピー数の変動、および連鎖)、および動物モデル遺伝子発現、ならびに精神医学的障害に対してこれまでに発表された遺伝学的研究の手動で管理されるデータベースが確立している(ニューロフェノミクス研究室(Laboratory of Neurophenomics)、インディアナ大学医学部(Indiana University School of Medicine)、www.neurophenomics.info)。このデータベースは、冗長性および循環性を避けるために一次的文献データのみを含み、概説論文またはその他の二次的データ統合分析は含まない。これらの大きくて常に更新されるデータベースを、CFG交差検定および優先順位付けに用いた(図2B、図2C、図11Bおよび図11C)。実施例2に対して、CFG分析の時点では、データベース中に自殺についての442の論文からのデータが存在した(遺伝学的研究−164、脳研究−192、末梢流体−86)。
データベース。すべてのヒト遺伝子発現(死後脳、血液、および細胞培養物)、ヒト遺伝学(関連、コピー数の変動、および連鎖)、および動物モデル遺伝子発現、ならびに精神医学的障害に対してこれまでに発表された遺伝学的研究の手動で管理されるデータベースが確立している(ニューロフェノミクス研究室(Laboratory of Neurophenomics)、インディアナ大学医学部(Indiana University School of Medicine)、www.neurophenomics.info)。このデータベースは、冗長性および循環性を避けるために一次的文献データのみを含み、概説論文またはその他の二次的データ統合分析は含まない。これらの大きくて常に更新されるデータベースを、CFG交差検定および優先順位付けに用いた(図2B、図2C、図11Bおよび図11C)。実施例2に対して、CFG分析の時点では、データベース中に自殺についての442の論文からのデータが存在した(遺伝学的研究−164、脳研究−192、末梢流体−86)。
ヒト死後脳遺伝子発現エビデンス。自殺により死亡した参加者の脳における遺伝子の発現の変化またはタンパク質レベルの変化を示すヒト死後データの報告が発表されているとき、その遺伝子に対して収束エビデンスをスコア付けした。
ヒト血液およびその他の末梢組織遺伝子発現データ。自殺傾向の履歴を有するか、または自殺により死亡した参加者における遺伝子の発現の変化またはタンパク質レベルの変化を示す、ヒト血液、リンパ芽球様株細胞、CSF、またはその他の末梢組織のデータの報告が発表されているとき、その遺伝子に対して収束エビデンスをスコア付けした。
ヒト遺伝学的エビデンス(関連および連鎖)。特定の遺伝子に対する収束を示すためには、その遺伝子が自殺に対する関連または連鎖の独立した発表エビデンスを有する必要があった。連鎖に対しては、GeneCards(http://www.genecards.org)を通じて各遺伝子の場所を得て、次いでhttp://compgen.rutgers.edu/mapinterpolatorを通じて遺伝子の開始の性平均化したcMの場所を得た。連鎖の収束に対しては、遺伝子の開始が障害に結び付けられるマーカーの場所の5cM以内にマップする必要があった。
CFGスコア付け。CFG分析(図2Cおよび図11C)に対しては、標的器官であるヒト死後脳組織における知見が、末梢組織の知見および遺伝学的知見よりも優先順位が高くなるように、それらに2倍のポイントを与えることによってエビデンスの外部交差検定ラインを重み付けした。ヒト脳発現エビデンスには4ポイント与えたのに対し、ヒト末梢エビデンスには2ポイントを与え、ヒト遺伝学的エビデンスには関連に対して最大2ポイント、連鎖に対して1ポイントを与えた。人気バイアスの可能性を避けるために、あるエビデンスの単一ラインをいくつの異なる研究が支持しているかにかかわらず、そのエビデンスのラインにおける任意のポジティブな知見が結果的に最大のポイントを得るようなやり方で、エビデンスの各ラインをキャップした。外部CFGスコアに加えて、遺伝子を同定するために用いた最初の遺伝子発現分析にも基づいて遺伝子を優先順位付けした。遺伝子発現分析によって同定したプローブセットは、最大4ポイントを受取ることができた。よって各遺伝子に対して可能な最大合計CFGスコアは12ポイント(内部CFGスコアに対して4ポイント、外部CFGスコアに対して8ポイント)であった。分析を行う前にスコア付けシステムを決定した。一般化可能性を増加させ、かつ優先順位付けした遺伝子のコホートへの適合を避けるために、外部CFGに内部CFGの2倍の重みを与えた。エビデンスのラインをスコア付けする他のやり方では、遺伝子のリスト自体には異なる結果を与えなくても、優先順位付けの点ではわずかに異なる結果を与えるかもしれないことが認識される。しかし、この簡単なスコア付けシステムは、遺伝子発現エビデンスおよび当該技術分野における独立の交差検定エビデンスに基づく遺伝子の良好な分離を提供すると考えられる(図2Bおよび図11B)。
経路分析
IPA9.0(インジェニュイティー・システムズ(Ingenuity Systems)、レッドウッドシティ(Redwood City)、CA、USA)、GeneGO MetaCore(エンシニタス(Encinitas)、CA)、および京都エンサイクロペディア・オブ・ジーンズ・アンド・ゲノムス(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)(パーテック・ゲノミクス・スイート(Partek Genomics Suite)6.6ソフトウェアパッケージを通じて)を用いて、この研究から得られる候補遺伝子の上位カノニカル経路および疾患を含む生物学的役割を分析し、さらに既存の薬物の標的であるデータセット中の遺伝子を同定した(図8、図15、および図17)。合計CFGスコア≧4を有するすべてのAPおよびDEプローブセットに対して分析を一緒に行い、次いで自殺完遂者検証コホートにおける段階的変化を示したもの、次いで名目上有意であったもの、最後にボンフェローニ補正で残ったものに対して行った。
IPA9.0(インジェニュイティー・システムズ(Ingenuity Systems)、レッドウッドシティ(Redwood City)、CA、USA)、GeneGO MetaCore(エンシニタス(Encinitas)、CA)、および京都エンサイクロペディア・オブ・ジーンズ・アンド・ゲノムス(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)(パーテック・ゲノミクス・スイート(Partek Genomics Suite)6.6ソフトウェアパッケージを通じて)を用いて、この研究から得られる候補遺伝子の上位カノニカル経路および疾患を含む生物学的役割を分析し、さらに既存の薬物の標的であるデータセット中の遺伝子を同定した(図8、図15、および図17)。合計CFGスコア≧4を有するすべてのAPおよびDEプローブセットに対して分析を一緒に行い、次いで自殺完遂者検証コホートにおける段階的変化を示したもの、次いで名目上有意であったもの、最後にボンフェローニ補正で残ったものに対して行った。
検証分析
候補バイオマーカー遺伝子の検証に対して、上位候補遺伝子(4以上のCFGスコア)のどれが無SIグループから高SIグループから自殺完遂者グループへと段階的に発現が変化していたかを調べた。最大可能CFGスコア12の33%の経験的カットオフを用いたが、これは最大の内部CFGスコアを有するが外部CFGスコアを有さない潜在的新規遺伝子を含むことを可能にする。1方向ANOVAおよびボンフェローニ補正を用いてSPSSにおいて統計分析を行った。
候補バイオマーカー遺伝子の検証に対して、上位候補遺伝子(4以上のCFGスコア)のどれが無SIグループから高SIグループから自殺完遂者グループへと段階的に発現が変化していたかを調べた。最大可能CFGスコア12の33%の経験的カットオフを用いたが、これは最大の内部CFGスコアを有するが外部CFGスコアを有さない潜在的新規遺伝子を含むことを可能にする。1方向ANOVAおよびボンフェローニ補正を用いてSPSSにおいて統計分析を行った。
AP分析に対して、自殺完遂者の検証コホートにおける参加者からのAffymetrix(登録商標)マイクロアレイデータファイルを、発見コホートにおける参加者からのデータファイルとともにMAS5にインポートした。
DE分析に対して、Cel.ファイルをパーテック・ゲノミック・スイートにインポートした。次いでRMAを実行し、バックグラウンドを分位正規化および検証コホートからのすべてのチップのメジアンポリッシュプローブセット要約によって補正して、各チップに対するすべてのプローブセットの正規化発現レベルを得た。パーテックは、視覚化の目的のために発現データを対数底2に正規化する。変換された発現値のべき乗に対して2を取ることによって、発現データを非対数変換した。次いで非対数変換発現データを用いて、異なるグループにおけるバイオマーカーの発現レベルを比較した。
テスト分析
診断によってRMA正規化されたデータから、自殺念慮に対するテストコホートおよび将来の入院分析に対するテストコホートを構築した。パネルに異なるマーカーを組み合わせることができるように、ならびに異なる診断における異なる範囲の遺伝的表現型発現および遺伝子発現による人工産物の可能性を回避するために、予測に用いるフェノミック(臨床的)マーカーおよび遺伝子発現マーカーを診断によってzスコア付けした。増加したリスクマーカーの平均マイナス減少したリスクマーカーの平均を計算することによって、マーカーを組み合わせた。Rスタジオを用いて予測を行った。
診断によってRMA正規化されたデータから、自殺念慮に対するテストコホートおよび将来の入院分析に対するテストコホートを構築した。パネルに異なるマーカーを組み合わせることができるように、ならびに異なる診断における異なる範囲の遺伝的表現型発現および遺伝子発現による人工産物の可能性を回避するために、予測に用いるフェノミック(臨床的)マーカーおよび遺伝子発現マーカーを診断によってzスコア付けした。増加したリスクマーカーの平均マイナス減少したリスクマーカーの平均を計算することによって、マーカーを組み合わせた。Rスタジオを用いて予測を行った。
自殺念慮の予測。0〜1のHAMD SIスコアを有する参加者を無SIカテゴリに割り当て、2以上のHAMD−SIスコアを有する参加者をSIカテゴリに割り当てることによって、マーカーレベルと自殺念慮(SI)との受信者動作特性(ROC:Receiver−operating characteristic)分析を行った。加えて、無(HAMD−SI0)、中間(HAMD−SI1)、および高SI参加者(HAMD−SI2以上)の間でANOVAを行い、HAMD−SIスコアとマーカーレベルとの間のピアソンR(片側)を算出した。
自殺傾向による将来の入院の予測。データを収集したすべての参加者のデータに対して、テスト後1年以内の入院に対する分析を行った。将来の入院に対するテストコホートの各参加者に対して、マーカーまたはマーカーの組み合わせに対して最高レベルを有する実施例の訪問を指標訪問として選択した(または、減少するマーカーの場合には最低レベルを有するもの)。参加者が指標テスト訪問の後に自殺傾向(自殺念慮、自殺の試み)によって入院したか否かを割り当てることに基づいて、マーカーレベルと将来の入院とのROC分析を行った。加えて、自殺傾向による入院を伴う参加者および伴わない参加者のグループの間の不等分散による片側t検定を行った。入院頻度(自殺傾向による入院の数を追跡調査の期間で割ったもの)とバイオマーカースコアとの間のピアソンR(片側)相関を行った。1年を超える自殺によるすべての将来の入院に対しても入院頻度に対する相関分析を行った。なぜなら、この算出はROCおよびt検定とは異なり、参加者ごとに1年を超えて変動する実際の追跡調査の長さを説明するものだからである。
実施例1
この実施例においては、自殺念慮および自殺傾向による将来の入院を予測するために、男性の対象を分析した。
この実施例においては、自殺念慮および自殺傾向による将来の入院を予測するために、男性の対象を分析した。
ヒトの参加者
次の4つのコホートからデータを得た。1つの生存精神医学的参加者発見コホート(参加者内での自殺念慮の変化;217のうちn=37);1つの死後検視局検証コホート(自殺完遂者;n=26);および2つの生存精神医学的参加者テストコホート−1つは自殺念慮を予測するためのもの(n=108)、1つは自殺傾向による将来の入院を予測するためのもの(n=157)である。
次の4つのコホートからデータを得た。1つの生存精神医学的参加者発見コホート(参加者内での自殺念慮の変化;217のうちn=37);1つの死後検視局検証コホート(自殺完遂者;n=26);および2つの生存精神医学的参加者テストコホート−1つは自殺念慮を予測するためのもの(n=108)、1つは自殺傾向による将来の入院を予測するためのもの(n=157)である。
生存精神医学的参加者は、インディアナポリスVAメディカルセンター(Indianapolis VA Medical Center)における患者集団から募集した。すべての参加者は、研究目的、手順、補足説明、および保護手段を詳述したインフォームドコンセントフォームを理解し、それに署名した。参加者は、広範な構造化された臨床的面接すなわち「遺伝学研究のための診断面接(Diagnostic Interview for Genetic Studies)」による診断評価をベースライン訪問において完了し、その後3〜6ヵ月間隔または入院が起こった際に最大6回のテスト訪問が続いた。各テスト訪問において、参加者は、自殺念慮(SI)評定項目を含む「ハミルトンうつ病評定尺度(Hamilton Rating Scale for Depression)−17」を含む一連の精神医学的評定尺度を受け(図1A〜1C)、血液を採取した。全血(10ml)を2つのRNA安定化PAXgene(登録商標)チューブに集め、匿名化したID番号でラベルし、将来の処理のときまでロックされたフリーザー内で−80℃にて保存した。以下に詳述するとおり、PAXgene(登録商標)チューブから、マイクロアレイ遺伝子発現調査のために全血(主にリンパ球)RNAを抽出した。この実施例では男性集団に焦点を当てており、その理由は管轄地域の人口統計学(VAメディカルセンターにおいては主に男性)のため、および比較的小さいサンプルサイズのときに分析の弁別力を減少させ得る、遺伝子発現に対する任意の性別に関わる影響の可能性を最小化するためである。
バイオマーカーデータを導出した参加者内発見コホートは、複数の訪問を有する精神医学的障害を有する37名の男性参加者からなっており、各々の参加者は1つのテスト訪問から別のテスト訪問までにSIスコアが無SIから高SIに少なくとも1回反対の変化をした。6の訪問を有する1名の参加者、5の訪問を有する1名の参加者、4の訪問を有する1名の参加者、各々3の訪問を有する23名の参加者、および各々2の訪問を有する11名の参加者がおり、結果としてその後のマイクロアレイ調査のために合計106の血液サンプルが得られた(図1B)。
上位のバイオマーカー知見を検証した死後コホートは、マリオン郡(Marion County)検視局を通じて得られた24名の男性の暴力的自殺完遂者の人口統計学的に一致したコホートからなるものであった(図9)。最後に生存が確認されてからの死後経過時間が24時間以下であることが必要であり、選択された事例は、遺伝子発現に影響し得る過量服用以外の手段によって自殺を完遂したものであった。14名の参加者は頭部または胸部への銃撃、8名は縊首、1名は感電死、1名は手首を切ることによって自殺を完遂した。最近親者が検視局において、研究のために組織および流体を提供するためのインフォームドコンセントに署名した。INBRAINイニシアチブ(インディアナ精神神経学バイオマーカー研究センター(Indiana Center for Biomarker Research in Neuropsychiatry))の一部としてサンプルを収集した。
自殺念慮を予測するための独立したテストコホートは、研究室の1回または複数のテスト訪問を有する発見コホートと人口統計学的に一致する精神医学的障害を有する108名の男性参加者からなり、それらの参加者は無SI、中間SI、または高SIのいずれかを有し、結果として合計223の血液サンプルが得られ、それらの全ゲノム血液遺伝子発現データを得た。
将来の入院を予測するためのテストコホートは、縦断的調査の一部として数年間にわたるテスト訪問の際に全ゲノム血液遺伝子発現データを得た男性参加者からなるものであった。参加者が複数のテスト訪問を有したとき、最高のマーカー(またはマーカーの組み合わせ)レベルを有した訪問を分析のために選択した。参加者の自殺傾向を伴うか、または伴わないその後の精神科入院の数を、電子医療記録から表にした。すべての参加者は、研究室のテスト訪問のときからVAメディカルセンターにおける少なくとも1年またはそれ以上の追跡調査を有した。参加者の自殺傾向による将来の入院の存在、およびこうした入院の頻度を評価した。入院理由として自殺傾向が挙げられておらず、かつ入院および退院の医療記録にSIが記載されていないとき、入院は自殺傾向を伴わないものとみなした。反対に、入院理由として自殺行為または意図が挙げられており、かつ入院および退院の医療記録にSIが記載されていたとき、入院は自殺傾向によるものとみなした。
薬物療法
発見コホートの参加者はすべて、さまざまな精神医学的障害(例、BP、MDD、SZA、SZ、PTSD)の診断を受けていた。参加者はさまざまな異なる精神医学的薬物療法を受けていた。すなわち気分安定薬、抗うつ薬、抗精神薬、ベンゾジアゼピン、およびその他である。薬物療法は遺伝子発現に強い影響を有し得る。しかし、差異的に発現した遺伝子の識別は参加者内分析に基づいていたため、遺伝学的バックグラウンドの影響が除外されるだけでなく、参加者は訪問の間に大きな薬物療法の変化を有さなかったために薬物療法の影響も除外された。さらに、訪問の間に薬物療法が変化した稀な場合において、あらゆる特定のタイプの薬物療法、または薬物療法およびSIの任意の変化の間に一貫したパターンはなかった。
発見コホートの参加者はすべて、さまざまな精神医学的障害(例、BP、MDD、SZA、SZ、PTSD)の診断を受けていた。参加者はさまざまな異なる精神医学的薬物療法を受けていた。すなわち気分安定薬、抗うつ薬、抗精神薬、ベンゾジアゼピン、およびその他である。薬物療法は遺伝子発現に強い影響を有し得る。しかし、差異的に発現した遺伝子の識別は参加者内分析に基づいていたため、遺伝学的バックグラウンドの影響が除外されるだけでなく、参加者は訪問の間に大きな薬物療法の変化を有さなかったために薬物療法の影響も除外された。さらに、訪問の間に薬物療法が変化した稀な場合において、あらゆる特定のタイプの薬物療法、または薬物療法およびSIの任意の変化の間に一貫したパターンはなかった。
結果
念慮に対する発見(CADM1、CLIP4、DTNA、KIF2C)、過去のエビデンスに対するCFGによる優先順位付け(SAT1、SKA2、SLC4A4)、および自殺完遂者における挙動に対する検証(IL6、MBP、JUN、KLHDC3)ステップの後の、上位の増加および減少バイオマーカーを、自殺念慮の予測に対して精神医学的参加者の完全に独立したテストコホートにおいてテストし(n=108)、精神医学的参加者の将来の追跡調査コホート(n=157)において自殺傾向による精神科入院の予測に対してテストした。自殺念慮を予測するための精神医学的診断全体にわたる最良の個別バイオマーカーはSLC4A4であり、72%の精度を有した。特に双極性障害に対して、SLC4A4は93%の精度で自殺念慮を予測し、70%の精度で将来の入院を予測した。2つの新しい臨床的情報アプリを開示しており、1つは感情状態に対するものであり(簡略化感情尺度、SASS)、1つは自殺リスク因子に対するものであり(自殺に対する収束関数情報、CFI−S)、かつそれらがどれほど良好に精神医学的診断全体にわたる自殺念慮を予測するかを開示する(SASSに対して85%の精度、CFI−Sに対して89%の精度)。加えて、上位バイオマーカーと臨床的情報とを普遍的予測尺度(UP−Suicide)に統合することによって、精神医学的診断全体にわたる自殺念慮を92%の精度で予測できたことを開示する。双極性障害に対しては、自殺念慮を98%の精度で、将来の入院を94%の精度で予測できた。
念慮に対する発見(CADM1、CLIP4、DTNA、KIF2C)、過去のエビデンスに対するCFGによる優先順位付け(SAT1、SKA2、SLC4A4)、および自殺完遂者における挙動に対する検証(IL6、MBP、JUN、KLHDC3)ステップの後の、上位の増加および減少バイオマーカーを、自殺念慮の予測に対して精神医学的参加者の完全に独立したテストコホートにおいてテストし(n=108)、精神医学的参加者の将来の追跡調査コホート(n=157)において自殺傾向による精神科入院の予測に対してテストした。自殺念慮を予測するための精神医学的診断全体にわたる最良の個別バイオマーカーはSLC4A4であり、72%の精度を有した。特に双極性障害に対して、SLC4A4は93%の精度で自殺念慮を予測し、70%の精度で将来の入院を予測した。2つの新しい臨床的情報アプリを開示しており、1つは感情状態に対するものであり(簡略化感情尺度、SASS)、1つは自殺リスク因子に対するものであり(自殺に対する収束関数情報、CFI−S)、かつそれらがどれほど良好に精神医学的診断全体にわたる自殺念慮を予測するかを開示する(SASSに対して85%の精度、CFI−Sに対して89%の精度)。加えて、上位バイオマーカーと臨床的情報とを普遍的予測尺度(UP−Suicide)に統合することによって、精神医学的診断全体にわたる自殺念慮を92%の精度で予測できたことを開示する。双極性障害に対しては、自殺念慮を98%の精度で、将来の入院を94%の精度で予測できた。
発見に対して、次の2つの発現差異方法論を用いた。不在−存在(AP)(転写のオン/オフを反映する)および発現差異(DE)(発現レベルのより微妙な徐々の変化を反映する)である。各参加者における自殺念慮を追跡した遺伝子を同定した。発現増加した遺伝子および発現減少した遺伝子に対して3つの閾値を用いた。すなわち、参加者全体にわたる最大のスコア付け増加および減少遺伝子の≧33%(低)、≧50%(中間)、および≧80%(高)である。次いで、これらの差異的に発現した遺伝子を、2014年9月の時点で当該技術分野において入手可能であったすべての過去に発表された自殺に対するヒト遺伝学的エビデンス、死後脳遺伝子発現エビデンス、および末梢流体エビデンスを統合しているベイジアン様収束関数ゲノミクス(CFG:Convergent Functional Genomics)アプローチを用いて優先順位付けすることで(図2A〜2C)、潜在的なコホート特異的ノイズおよび遺伝学的異質性の中から一般化可能なシグナルを抽出して、疾患関連ゲノムバイオマーカーを識別および優先順位付けした。検証に対しては、発現レベルが無自殺念慮から高自殺念慮から自殺完遂に段階的に有意に変化し、かつ複数の比較に対するボンフェローニ補正で残った遺伝子を先に進めた。診断グループ全体にわたる自殺念慮に対する全体で最良のバイオマーカーを識別した。発見の後の上位遺伝子は、APからのDTNAおよびKIF2C、DEからのCADM1およびCLIP4であった。CFGによる優先順位付けの後の上位遺伝子は、APからのSLC4A4およびSKA2、ならびにDEからのSAT1およびSKA2であった。自殺完遂者における検証の後の上位遺伝子は、APからのIL6およびMBP、ならびにDEからのJUNおよびKLHDC3であった(図2C)。特に、SAT1の知見は、SAT1を自殺傾向に対するバイオマーカーとして識別する過去に報告された結果(Le−Niculescuら 2013)の再現および拡張であり、SKA2の知見は、SKA2を自殺傾向に対するバイオマーカーとして識別する過去の報告(Kaminskyら 2014)の独立した再現である。識別されたその他の遺伝子のいくつかは、自殺傾向への関与という点で完全に新規である。
識別したバイオマーカーが表す生物学を理解し、いくつかの機構的および実際的な洞察を導き出すために、不偏性の生物学的経路分析および仮説駆動機構的クエリ、全体の疾患関与および特定の精神神経障害クエリ、ならびに全体的薬物調節とともに、オメガ3、リチウムおよびクロザピンに対する標的クエリを行った。特にオメガ3の投与は、質量配置可能な治療および予防的戦略であり得る。
識別されたバイオマーカーの組は、免疫および炎症応答、増殖因子制御、mTORシグナル伝達、ストレス、ならびにおそらくは全体的に細胞生存および増殖とアポトーシスとの間のスイッチにおける生物学的役割を有する(図8)。外挿を行うことができてモデルが提案され、そこで自殺とは知覚されるストレス性の生活事象に応答した全身のアポトーシス(または「セルフ−ポトーシス(self−poptosis)」)である。
自殺傾向に対するバイオマーカーの関与に対するエビデンスを、他の精神医学的障害への関与に対しても調査して、状況および特異性の分析を可能にした 図8および図9)。SKA2、HADHA、SNORA68、RASL11B、CXCL11、HOMEZ、LOC728543、AHCYL1、LDLRAP1、NEAT1、およびPAFAH1B2は、これまでのエビデンスに基づいて、自殺に対して比較的特異的であることを示した。SAT1、IL6、FOXN3、およびFKBP5は自殺に対する特異性が低く、自殺および他の精神医学的障害への関与に対して同等に高いエビデンスを有し、一般的な共通の特徴としてストレス応答を仲介する可能性がある。この実施例において自殺に対する上位バイオマーカーとして発見されたCADM1は、たとえばASDおよびBPなどの他の精神医学的障害への関与に対する過去のエビデンスを有した。興味深いことに、CADM1は過去の研究において、双極性参加者における低気分状態において発現が増加する血液バイオマーカーとして識別されており、それは現実施例において高自殺念慮状態において発現が増加する。CADM1の発現増加は、細胞増殖の減少およびアポトーシスに関連しており、この遺伝子は特定のタイプの癌において発現が減少するか、または発現停止する。
自殺リスクに対する22項目の尺度およびアプリである「自殺傾向に対する収束関数情報(CFI−S)」も開発され、これは既知の生活事象、メンタルヘルス、身体的健康、ストレス、習慣性、および自殺リスクに影響し得る文化的因子に関する情報を統合するものである。臨床的リスク予測子および尺度は、軍隊および一般的集団において全体として関心が高い。本明細書に開示する尺度はそれらの優れた先行成果に基づくものであり、一方で包括性、単純性、および多遺伝子リスクスコアと類似の定量化を目的とする。CFI−Sは自殺した個体(検視官の事例、最近親者から得た情報、n=35)と、自殺しなかったが自殺念慮の変化を経験した高リスク参加者(例、本明細書に記載される精神医学的参加者の発見コホート)とを区別できる。最も顕著に異なったCFI−S尺度の項目を分析した。顕著に異なった7つの項目を識別し、そのうち次の5つはボンフェローニ補正で残った。ストレスに直面したときの対処能力の欠如(p=3.35E−11)、現在の生活への不満(p=2.77E−06)、未来に対する希望の欠如(4.58E−05)、現在の物質乱用(p=1.25E−04)、および急性の喪失/悲嘆(p=9.45E−4)。上位項目はストレスに対処できないことであり、これは上に考察した生物学的機構の結果と独立的に一致した。
CFI−Sは、診断グループ全体にわたって1年以内の自殺傾向による将来の入院の予測に対して良好な精度を提供した(ROC AUC0.70、p値0.006)。CFI−Suicideは、診断グループ全体にわたって精神医学的参加者における自殺念慮の予測に対して非常に良好な精度を有した(AUC0.89、p値3.53E−13)。診断グループ内では、感情障害において精度がさらに高かった。CFI−Sは、双極性参加者(AUC0.97、p値1.75E−06)およびうつ病参加者(AUC0.95、p値7.98E−06)における高自殺念慮の予測に対して優れた精度を有した。
過去に、気分および不安を測定するためのTASS(全感情状態尺度(Total Affective State Scale))が開発されて記載された。TASSで用いられる言い回しが簡略化されて、気分および不安を測定するための11項目の尺度に対する新たなアプリである簡略化感情状態尺度(SASS)が開発された。SASSは、気分状態および不安状態に対して0から100の範囲の数を提供する11の視覚的アナログスケール(気分に対して7、不安に対して4)の組である。
SASSは、診断グループ全体にわたって精神医学的参加者における自殺念慮の予測に対して非常に良好な精度を有した(AUC0.85、9.96E−11)。診断グループ内では、感情障害において、双極性障害およびうつ病の両方において精度がさらに高かった(AUC0.87)。SASSは、テスト後1年以内の自殺傾向による将来の入院の予測に対しても良好な精度を有した(AUC0.71、p値0.008)。
すべての診断グループ全体にわたる自殺念慮状態に対する最良の単一バイオマーカー予測子は、AP CFG優先順位付けの上位増加バイオマーカーであるSLC4A4であった(AUC0.72、p値2.41E−05)。診断グループ内では、精度がさらに高かった。SLC4A4は、双極性参加者における将来の高自殺念慮の予測に対して非常に良好な精度を有し(AUC0.93、p値9.45E−06)、統合失調症参加者において良好な精度を有した(AUC0.76、p値0.030)。SLC4A4は、細胞内pHおよびおそらくはアポトーシスを制御するナトリウム−炭酸水素共輸送体である。これまでにSLC4A4の脳における役割はほとんど知られておらず、よって完全に新規の知見を表すものである。
APおよびDE CFGの上位減少バイオマーカーであるSKA2は、すべての診断グループ全体にわたる自殺念慮の予測に対して良好な精度を有し(AUC0.69)、双極性参加者(AUC0.76、p値0.011)および統合失調症参加者(AUC0.82)においてさらに良好な精度を有した。
すべての診断グループ全体にわたる1年以内の自殺挙動による将来の入院に対する最良の単一上位バイオマーカー予測子は、DE CFGの上位増加バイオマーカーであるSAT1であった(AUC0.55)。診断グループ内では、感情障害においてSAT1予測精度がより高かった(うつ病AUC0.62、双極性AUC0.63)。
演繹的な主要な終点は、発見、優先順位付けおよび検証による上位バイオマーカー(n=11)、ならびにCFI−SuicideおよびSASSで構成された、自殺に対する組み合わされた普遍的予測子(UP−Suicide)であった。UP−Suicideは、精神医学的参加者の独立コホートにおけるすべての障害全体にわたる自殺念慮の優れた予測子である(AUC0.92)。加えてUP−Suicideは、追跡調査の最初の1年以内の自殺傾向による将来の精神科入院に対する良好な予測能力を有する(AUC0.70)。UP−Suicideの予測能力は、感情障害参加者(双極性、うつ病)において特に高い(図4Aおよび図4B)。
実施例2
この実施例においては、自殺念慮および自殺傾向による将来の入院を予測するために、女性の対象を分析した。
この実施例においては、自殺念慮および自殺傾向による将来の入院を予測するために、女性の対象を分析した。
ヒトの参加者
次の4つのコホートを用いた。1つの生存精神医学的参加者発見コホート(参加者内での自殺念慮の変化;51のうちn=12);1つの死後検視局検証コホート(自殺完遂者;n=6);および2つの生存精神医学的参加者テストコホート−1つは自殺念慮を予測するためのもの(n=33)、1つは自殺傾向による将来の入院を予測するためのもの(n=24)である。
次の4つのコホートを用いた。1つの生存精神医学的参加者発見コホート(参加者内での自殺念慮の変化;51のうちn=12);1つの死後検視局検証コホート(自殺完遂者;n=6);および2つの生存精神医学的参加者テストコホート−1つは自殺念慮を予測するためのもの(n=33)、1つは自殺傾向による将来の入院を予測するためのもの(n=24)である。
生存精神医学的参加者は、連続的に集めていたより大きな縦断的コホートの一部であった。参加者は、インディアナポリスVAメディカルセンターおよびインディアナ大学医学部における患者集団から、介護提供者からの紹介、公共施設およびメンタルヘルス診療所の分かりやすい場所に置いたパンフレットの使用、ならびに口コミを通じて募集した。すべての参加者は、研究目的、手順、補足説明、および保護手段を詳述したインフォームドコンセントフォームを理解し、それに署名した。参加者は、広範な構造化された臨床的面接すなわち「遺伝学研究のための診断面接」による診断評価をベースライン訪問において完了し、その後3〜6ヵ月間隔または新たな精神科入院が起こった際に最大6回のテスト訪問が続いた。各テスト訪問において、参加者は、自殺念慮(SI)評定項目を含む「ハミルトンうつ病評定尺度−17」を含む一連の精神医学的評定尺度を受け(図10A)、血液を採取した。全血(10ml)を2つのRNA安定化PAXgene(登録商標)チューブに集め、匿名化したID番号でラベルし、将来の処理のときまでロックされたフリーザー内で−80℃にて保存した。以下に詳述するとおり、PAXgene(登録商標)チューブから、マイクロアレイ遺伝子発現調査のために全血(主にリンパ球)RNAを抽出した。この実施例(Exampled)では女性集団に焦点を当てた。
バイオマーカーデータを導出した参加者内発見コホートは、研究室への複数の訪問を有する精神医学的障害を有する12名の女性参加者からなっており、各々の参加者は1つのテスト訪問から別のテスト訪問までにSIスコアが無SIから高SIに少なくとも1回反対の変化をした。各々3の訪問を有する7名の参加者、および各々2の訪問を有する5名の参加者がおり、結果としてその後のマイクロアレイ調査のために合計31の血液サンプルが得られた(図10Bおよび図10C)。
上位のバイオマーカー知見を挙動に対して検証した死後コホートは、マリオン郡検視局を通じて得られた6名の女性の暴力的自殺完遂者の人口統計学的に一致したコホートからなるものであった(図14)。最後に生存が確認されてからの死後経過時間が24時間以下であることが必要であり、選択された事例は遺伝子発現に影響し得る過量服用以外の手段によって自殺を完遂したものであった。5名の参加者は頭部または胸部への銃撃、1名は窒息によって自殺を完遂した。最近親者が検視局において、研究のために血液を提供するためのインフォームドコンセントに署名した。INBRAINイニシアチブ(インディアナ精神神経学バイオマーカー研究センター)の一部としてサンプルを収集した。
自殺念慮を予測するための独立したテストコホート(図14)は、研究室の1回または複数のテスト訪問を有する発見コホートと人口統計学的に一致する精神医学的障害を有する33名の女性参加者からなり、それらの参加者は無SI、中間SI、または高SIのいずれかを有し、結果として合計74の血液サンプルが得られ、それらの全ゲノム血液遺伝子発現データを得た(図14)。
将来の入院を予測するためのテストコホート(図14)は、縦断的調査の一部として数年間にわたるテスト訪問の際に全ゲノム血液遺伝子発現データを得た24名の女性参加者からなるものであった。参加者が複数のテスト訪問を有したとき、最高のマーカー(またはマーカーの組み合わせ)レベルを有した訪問を分析のために選択した(いわゆる「高水位線」または指標訪問)。参加者の自殺傾向(念慮または試み)を伴うか、または伴わないその後の精神科入院の数を、電子医療記録から表にした。参加者の自殺傾向による将来の入院の存在、およびこうした入院の頻度を評価した。入院理由として自殺傾向が挙げられておらず、かつ入院および退院の医療記録にSIが記載されていないとき、入院は自殺傾向を伴わないものとみなした。反対に、入院理由として自殺行為もしくは意図が挙げられており、かつ/または入院および退院の医療記録にSIが記載されていたとき、入院は自殺傾向によるものとみなした。
薬物療法
発見コホートの参加者はすべて、さまざまな精神医学的障害の診断を受けていた(図14)。参加者の精神医学的薬物療法は、彼らの電子医療記録に挙げられており、各テスト訪問のときに記述した。参加者はさまざまな異なる精神医学的薬物療法を受けていた。すなわち気分安定薬、抗うつ薬、抗精神薬、ベンゾジアゼピン、およびその他である(データは示さず)。薬物療法は遺伝子発現に強い影響を有し得る。しかし、差異的に発現した遺伝子の発見は参加者内分析に基づいていたため、遺伝学的バックグラウンドの影響が除外されるだけでなく、参加者は訪問の間に大きな薬物療法の変化を有さなかったために薬物療法の影響も除外された。さらに、訪問の間に薬物療法が変化した稀な場合において、あらゆる特定のタイプの薬物療法、または薬物療法およびSIの任意の変化の間に一貫したパターンはなかった。
発見コホートの参加者はすべて、さまざまな精神医学的障害の診断を受けていた(図14)。参加者の精神医学的薬物療法は、彼らの電子医療記録に挙げられており、各テスト訪問のときに記述した。参加者はさまざまな異なる精神医学的薬物療法を受けていた。すなわち気分安定薬、抗うつ薬、抗精神薬、ベンゾジアゼピン、およびその他である(データは示さず)。薬物療法は遺伝子発現に強い影響を有し得る。しかし、差異的に発現した遺伝子の発見は参加者内分析に基づいていたため、遺伝学的バックグラウンドの影響が除外されるだけでなく、参加者は訪問の間に大きな薬物療法の変化を有さなかったために薬物療法の影響も除外された。さらに、訪問の間に薬物療法が変化した稀な場合において、あらゆる特定のタイプの薬物療法、または薬物療法およびSIの任意の変化の間に一貫したパターンはなかった。
時計遺伝子データベース
この実施例においては、概説論文(Zhangら Cell 2009;139(1):19−210、McCarthyおよびWelsh Journal of biological rhythms 2012;27(5):339−352)、ならびに既存のデータベースCircaDB(circadb.hogeneschlab.org)、GeneCards(www.genecards.org)、およびGenAtlas(genatlas.medecine.univ−paris5.fr)のサーチの組み合わせを用いることによって、概日機能に関連する遺伝子のデータベースを編集した。このデータを用いて、概日機能を示す合計1280の遺伝子を識別した。遺伝子を「コア」時計遺伝子、すなわち主要なエンジン駆動概日機能である遺伝子(n=18)と、「即時」時計遺伝子、すなわちコア時計に直接入力または出力する遺伝子(n=331)と、「遠隔」時計遺伝子、すなわち即時時計遺伝子に直接入力または出力する遺伝子(n=1,119)とに分類した。
この実施例においては、概説論文(Zhangら Cell 2009;139(1):19−210、McCarthyおよびWelsh Journal of biological rhythms 2012;27(5):339−352)、ならびに既存のデータベースCircaDB(circadb.hogeneschlab.org)、GeneCards(www.genecards.org)、およびGenAtlas(genatlas.medecine.univ−paris5.fr)のサーチの組み合わせを用いることによって、概日機能に関連する遺伝子のデータベースを編集した。このデータを用いて、概日機能を示す合計1280の遺伝子を識別した。遺伝子を「コア」時計遺伝子、すなわち主要なエンジン駆動概日機能である遺伝子(n=18)と、「即時」時計遺伝子、すなわちコア時計に直接入力または出力する遺伝子(n=331)と、「遠隔」時計遺伝子、すなわち即時時計遺伝子に直接入力または出力する遺伝子(n=1,119)とに分類した。
臨床的尺度
簡略化感情状態尺度(SASS)は、気分および不安を測定するための11項目の尺度である。SASSは11の視覚的アナログスケールの組(気分に対して7、不安に対して4)を有し、最終的に気分状態に対して0から100の範囲の数を提供し、不安状態に対しても同じである。Android(登録商標)アプリバージョンも開発している。
簡略化感情状態尺度(SASS)は、気分および不安を測定するための11項目の尺度である。SASSは11の視覚的アナログスケールの組(気分に対して7、不安に対して4)を有し、最終的に気分状態に対して0から100の範囲の数を提供し、不安状態に対しても同じである。Android(登録商標)アプリバージョンも開発している。
いくつかの実施形態において、記載されるシステムおよび方法は、気分の情報、不安の情報、およびその他の精神症状の情報をさらに含む患者の精神医学的情報に基づいて自殺リスク因子を評価するためのコンピュータで実施される方法を使用する。こうした患者の精神医学的情報のいずれかおよびすべてを、たとえば上述の評定および尺度などの定められたアナログスケールにおける定量的評定として表してもよい。さらに、本明細書において用いられるとおり、こうした患者の精神医学的情報を、関連する処理アルゴリズムを用いて処理してもよい。関連する処理アルゴリズムは、患者の精神医学的情報の各構成要素に対する平均値を算出し、次いで各算出平均値に好適な重みを割り当てることを含んでもよい。よって処理アルゴリズムは、患者の精神医学的情報の定量的評定を、診断出力スコアを算出するための入力として用いてもよい。その患者と類似の精神症状情報(例、精神医学的障害の診断またはそれの欠如)を有する患者に関連する(診断データベースからの)参照スコアと比較するために、診断出力スコアを使用してもよい。こうした比較によって、診断出力スコアにパーセンタイルを割り当ててもよい。加えて、無自殺傾向および高自殺傾向を有する個体に関連する診断データベースの参照スコアと、診断出力スコアとを比較してもよい。よって診断出力スコアが高自殺傾向参照スコアと一致するか、またはそれを超えるとき、患者に自殺のリスクがあるとマーク付けしてもよい。反対に、診断出力スコアが低自殺傾向参照スコアと一致するか、またはそれ未満であるとき、患者に自殺のリスクがないとマーク付けしてもよい。
自殺に対する収束関数情報(CFI−S)は、自殺リスクに対する22項目の尺度およびAndroid(登録商標)アプリであり、これは既知の生活事象、メンタルヘルス、身体的健康、ストレス、習慣性、および自殺リスクに影響し得る文化的因子に関する情報を、多遺伝子リスクスコアと同様の単純な2進法の態様(はい−1、いいえ−0)で統合するものである。この尺度を参加者のテスト訪問の際に投与する(n=39)か、または遡及的な電子医療記録情報および「遺伝学研究のための診断面接(DIGS)」情報に基づいてスコア付けした(n=48)。ある項目に対する情報が入手できなかったとき、そのスコアは付けなかった(NA)。
他の実施形態において、記載されるシステムおよび方法は、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子に基づいて自殺リスク因子を評価するためのコンピュータで実施される方法を使用する。こうした社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子のいずれかおよびすべてを、たとえば上述の評定および尺度などの定められたアナログスケールにおける定量的評定として表してもよい。さらに、本明細書において用いられるとおり、こうした社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を、関連する処理アルゴリズムを用いて処理してもよい。関連する処理アルゴリズムは、各構成要素社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子に対する平均値を算出し、次いで各算出平均値に好適な重みを割り当てることを含んでもよい。よって処理アルゴリズムは、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子の定量的評定を、診断出力スコアを算出するための入力として用いてもよい。その患者と類似の社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を有する患者に関連する(診断データベースからの)参照スコアと比較するために、診断出力スコアを使用してもよい。こうした比較によって、診断出力スコアにパーセンタイルを割り当ててもよい。加えて、無自殺傾向および高自殺傾向を有する個体に関連する診断データベースの参照スコアと、診断出力スコアとを比較してもよい。よって診断出力スコアが高自殺傾向参照スコアと一致するか、またはそれを超えるとき、患者に自殺のリスクがあるとマーク付けしてもよい。反対に、診断出力スコアが低自殺傾向参照スコアと一致するか、またはそれ未満であるとき、患者に自殺のリスクがないとマーク付けしてもよい。
上記および本明細書に記載したいくつかのコンピュータで実施される方法においては、複数のコンピュータデバイスが互いに対話してもよい(例、第1および第2のコンピュータデバイス)。データおよびプライバシーを保護するために、こうした要求および送信はデータ暗号化を用いて行う。
遺伝子発現と臨床的尺度との組み合わせ
主要な終点である「自殺に対する普遍的予測子(UP−Suicide)」コンストラクトは、広域の演繹的調査設計の一部として定められ、上位ボンフェローニ検証バイオマーカーとフェノミック(臨床的)マーカー(SASSおよびCFI−S)とを組み合わせたものである。
主要な終点である「自殺に対する普遍的予測子(UP−Suicide)」コンストラクトは、広域の演繹的調査設計の一部として定められ、上位ボンフェローニ検証バイオマーカーとフェノミック(臨床的)マーカー(SASSおよびCFI−S)とを組み合わせたものである。
結果
自殺念慮に対するバイオマーカーの発見
自殺傾向の素因となる精神医学的障害を有する女性参加者の縦断的に追跡調査したコホートからの血液サンプルにおいて、全ゲノム遺伝子発現プロファイリングを行った。3〜6ヵ月間隔で繰り返される訪問の際に、サンプルを収集した。各血液採取のときに投与した質問表(HAMD)から、自殺念慮(SI)に関する状態情報を集めた。この実施例において縦断的に追跡調査していた、BP、MDD、SZ、およびSZAの診断を有する(合計123の訪問を有する)51名の女性精神医学的参加者のうち、12名の参加者が異なる訪問において無SI(SIスコア0)から高SI状態(SIスコア2以上)に切り替わり、これを指定発見グループとした(図10B)。これら12名の参加者および彼らの31の訪問からのデータを分析するために、参加者内設計を用いた。参加者内設計は遺伝学的変異性、ならびに遺伝子発現に対するいくつかの薬物療法、生活様式、および人口統計学的影響を除外し、1という小さいNsを有する関連シグナルの識別を可能にする。参加者内設計の別の利点は、精神症状の自己申告(「遺伝的表現型発現」)の正確さ/一貫性であってもよく、原理的にはそれが遺伝子発現において提供するシグナル検出の利点と同様である。
自殺念慮に対するバイオマーカーの発見
自殺傾向の素因となる精神医学的障害を有する女性参加者の縦断的に追跡調査したコホートからの血液サンプルにおいて、全ゲノム遺伝子発現プロファイリングを行った。3〜6ヵ月間隔で繰り返される訪問の際に、サンプルを収集した。各血液採取のときに投与した質問表(HAMD)から、自殺念慮(SI)に関する状態情報を集めた。この実施例において縦断的に追跡調査していた、BP、MDD、SZ、およびSZAの診断を有する(合計123の訪問を有する)51名の女性精神医学的参加者のうち、12名の参加者が異なる訪問において無SI(SIスコア0)から高SI状態(SIスコア2以上)に切り替わり、これを指定発見グループとした(図10B)。これら12名の参加者および彼らの31の訪問からのデータを分析するために、参加者内設計を用いた。参加者内設計は遺伝学的変異性、ならびに遺伝子発現に対するいくつかの薬物療法、生活様式、および人口統計学的影響を除外し、1という小さいNsを有する関連シグナルの識別を可能にする。参加者内設計の別の利点は、精神症状の自己申告(「遺伝的表現型発現」)の正確さ/一貫性であってもよく、原理的にはそれが遺伝子発現において提供するシグナル検出の利点と同様である。
発見に対して、次の2つの発現差異方法論を用いた。不在/存在(AP)(転写のオン/オフを反映する)および発現差異(DE)(発現レベルのより微妙な徐々の変化を反映する)である。分析において、各参加者における自殺念慮を追跡した遺伝子を同定した。発現増加した遺伝子および発現減少した遺伝子に対して3つの閾値を用いた。すなわち、参加者全体にわたる最大のスコア付け増加および減少遺伝子の≧33.3%(低)、≧50%(中間)、および≧80%(高)である。偽陰性を有するリスクがあっても偽陽性を最小化するやり方として、こうした限定的アプローチを用いた。たとえば、APおよびDE分析の2つのリストの各々において、自殺傾向への関与に対する明らかな先行エビデンスを有する遺伝子、たとえばAPによるAKAP10(31.7%)およびMED28(31.8%)、ならびにDEによるS100B(31.7%)およびSKA2(31.4%)などがあったが、それらは演繹的設定の33.3%閾値を満たさなかったために、以後の分析には含めなかった。特にSKA2は、男性において結果を再現する(実施例1)。
当該技術分野における先行エビデンスに基づくバイオマーカーの優先順位付け
次いで、この分析の時点(すなわち2015年9月)において入手可能であった当該技術分野におけるすべての過去に発表された自殺に対するヒト遺伝学的エビデンス、死後脳遺伝子発現エビデンス、および末梢流体エビデンスを統合するベイジアン様収束関数ゲノミクス(CFG)アプローチ(図11Bおよび図11C)を用いて、これらの差異的に発現した遺伝子を優先順位付けした。これは、潜在的なコホート特異的ノイズおよび遺伝学的異質性の中から一般化可能なシグナルを抽出して、疾患関連ゲノムバイオマーカーを識別および優先順位付けするやり方である。これまでの精神医学的なゲノムおよびプロテオミクスの文献の手動で管理されるデータベースを、CFG分析に用いた。よって、CFGアプローチは事実上の分野全体の協働である。
次いで、この分析の時点(すなわち2015年9月)において入手可能であった当該技術分野におけるすべての過去に発表された自殺に対するヒト遺伝学的エビデンス、死後脳遺伝子発現エビデンス、および末梢流体エビデンスを統合するベイジアン様収束関数ゲノミクス(CFG)アプローチ(図11Bおよび図11C)を用いて、これらの差異的に発現した遺伝子を優先順位付けした。これは、潜在的なコホート特異的ノイズおよび遺伝学的異質性の中から一般化可能なシグナルを抽出して、疾患関連ゲノムバイオマーカーを識別および優先順位付けするやり方である。これまでの精神医学的なゲノムおよびプロテオミクスの文献の手動で管理されるデータベースを、CFG分析に用いた。よって、CFGアプローチは事実上の分野全体の協働である。
自殺完遂者の挙動に対するバイオマーカーの検証
自殺完遂者における検証に対して、発見からの最大内部スコアまたは付加的な外部文献交差検定エビデンスのいずれかを反映する、APおよびDEによる4以上のCFGスコアを有した1471の遺伝子を用いた。これらのうちの882は、自殺完遂者における段階的変化を何ら示さなかった(NC−非調和性(non−concordant))。このため、それらの遺伝子は主に念慮に関与するものであって、挙動には関与しないものかもしれない。残りの589遺伝子(40.0%)は、無自殺念慮から高自殺念慮から自殺完遂へと段階的に変化する発現レベルを有した。これらの遺伝子のうち396(26.9%)は名目上有意であり、49遺伝子(50プローブセット−2つはJUNに対するもの)(3.33%)は複数の比較に対するボンフェローニ補正で残った(図11C)。これらの遺伝子は、おそらく自殺念慮と自殺挙動とに関与するものであろう。(ヒトは自殺挙動を伴わずに自殺念慮を有し得るが、自殺念慮なしに自殺挙動を有することはできない。)
自殺完遂者における検証に対して、発見からの最大内部スコアまたは付加的な外部文献交差検定エビデンスのいずれかを反映する、APおよびDEによる4以上のCFGスコアを有した1471の遺伝子を用いた。これらのうちの882は、自殺完遂者における段階的変化を何ら示さなかった(NC−非調和性(non−concordant))。このため、それらの遺伝子は主に念慮に関与するものであって、挙動には関与しないものかもしれない。残りの589遺伝子(40.0%)は、無自殺念慮から高自殺念慮から自殺完遂へと段階的に変化する発現レベルを有した。これらの遺伝子のうち396(26.9%)は名目上有意であり、49遺伝子(50プローブセット−2つはJUNに対するもの)(3.33%)は複数の比較に対するボンフェローニ補正で残った(図11C)。これらの遺伝子は、おそらく自殺念慮と自殺挙動とに関与するものであろう。(ヒトは自殺挙動を伴わずに自殺念慮を有し得るが、自殺念慮なしに自殺挙動を有することはできない。)
予測能力のテストのためのバイオマーカーの選択
テストに対して、ボンフェローニ検証バイオマーカー(49遺伝子、50プローブセット)に焦点を合わせた。死後人工産物または統計学的カットオフの極度の厳密性の可能性による検証ステップの潜在的偽陰性を回避するために、発見および優先順位付けの両方からの上位スコアバイオマーカー(65遺伝子)の二次分析を行った。ボンフェローニ検証ステップ後の上位CFGスコア遺伝子は、BCL2およびGSK3Bであった。発見および優先順位付けステップからの上位CFGスコア遺伝子は、FAM214A、CLTA、HSPD1、およびZMYND8であった。注目すべきことに、すべての遺伝子は他のグループの研究における自殺完遂者の脳における同方向の遺伝子発現変化エビデンスを有する。
テストに対して、ボンフェローニ検証バイオマーカー(49遺伝子、50プローブセット)に焦点を合わせた。死後人工産物または統計学的カットオフの極度の厳密性の可能性による検証ステップの潜在的偽陰性を回避するために、発見および優先順位付けの両方からの上位スコアバイオマーカー(65遺伝子)の二次分析を行った。ボンフェローニ検証ステップ後の上位CFGスコア遺伝子は、BCL2およびGSK3Bであった。発見および優先順位付けステップからの上位CFGスコア遺伝子は、FAM214A、CLTA、HSPD1、およびZMYND8であった。注目すべきことに、すべての遺伝子は他のグループの研究における自殺完遂者の脳における同方向の遺伝子発現変化エビデンスを有する。
生物学的理解
不偏性の生物学的経路分析および仮説駆動機構的クエリ、全体の疾患関与および特定の精神神経障害クエリ、ならびに全体的薬物調節とともに、オメガ3、リチウムおよびクロザピンに対する標的クエリを調査した(図15および図17)。特にオメガ3の投与は、質量配置可能な治療および予防的戦略であり得る。
不偏性の生物学的経路分析および仮説駆動機構的クエリ、全体の疾患関与および特定の精神神経障害クエリ、ならびに全体的薬物調節とともに、オメガ3、リチウムおよびクロザピンに対する標的クエリを調査した(図15および図17)。特にオメガ3の投与は、質量配置可能な治療および予防的戦略であり得る。
識別されたバイオマーカーの組は、炎症、ニューロトロフィン、イノシトールシグナル伝達、ストレス応答、ならびにおそらくは全体的に細胞生存および増殖とアポトーシスとの間のスイッチにおける生物学的役割を有する(図15)。
他の精神医学的障害における自殺傾向に対するこれらのバイオマーカーの関与も分析した。FAM214A、MOB3B、ZNF548、およびARHGAP35は、当該技術分野におけるこれまでのエビデンスに基づいて自殺に対して比較的特異的であり、加えて前の男性の研究において同方向に識別された(実施例1)。BCL2、GSK3B、HSPD1、およびPER1は自殺に対する特異性が低く、自殺および他の精神医学的障害への関与に対する同等に高いエビデンスを有した。加えてBCL2は実施例1において同方向に識別された。
この実施例において上位バイオマーカーであることが見出されたHSPD1は、自殺傾向において発現が増加し、かつ抗うつ薬処置の後に血中の発現が増加した。よってHSPD1は、処置により発生する自殺念慮(TESI:treatment−emergent suicidal ideation)に対する有用なバイオマーカーかもしれない。
さらに、いくつかの遺伝子は、この実施例における自殺と、実施例1における高気分とで反対方向に発現が変化しており(SSBP2、ZNF596)、自殺参加者は低気分状態にあることを示唆する。加えて、いくつかの上位自殺バイオマーカーは、前の精神病バイオマーカー調査における高精神病参加者と同じ方向に発現が変化し(HERC4、PIP5K1B、SLC35B3、SNX27、KIR2DL4、NUDT10)、自殺参加者は精神病様の状態であったかもしれないことを示唆する。まとめると、このデータは自殺傾向を精神病性の不快状態としてみることができたことを示す。この分子的に通知された観点は、当該技術分野において発生する臨床的エビデンスと一致する。
識別されたいくつかの上位バイオマーカーは、コア概日時計に関連する生物学的役割を有する(たとえばPER1など)か、または概日時計を調節する(たとえばCSNK1A1など)か、または少なくとも何らかの概日パターンを示す(たとえばHTRA1など)。概日であったデータセット中のすべての遺伝子を確認し、かつ強化に対する推定を行うことができるように、これら3つのカテゴリに入るすべての公知の遺伝子の文献からのデータベースを編集し、合計1468遺伝子を番号付けした。ヒトゲノム中の約21,000遺伝子の推定を用いて、何らかの概日パターンを有する約7%の遺伝子を得た。49のボンフェローニ検証バイオマーカー遺伝子のうち7つが概日エビデンスを有し(14.3%)、概日遺伝子に対する2倍強化を示唆した。
加えて、発見および優先順位付けの後に、自殺完遂者において段階的に変化していて(n=882)念慮および挙動に関与すると思われる遺伝子と、段階的に変化せず(n=589)念慮のみに関与すると思われる遺伝子とに対して、生物学的経路分析を行った。念慮に関与する遺伝子は、PI3Kシグナル伝達に関連する経路にマップする。挙動に関与する遺伝子は、グルココルチコイド受容体シグナル伝達に関連する経路にマップする。このことは、念慮が神経栄養因子に関係し、挙動がストレスに関係することと一致する。
臨床的情報
自殺リスクに対して、22項目の尺度およびアプリである「自殺傾向に対する収束関数情報(CFI−S)」を用い、これは単純な2進法の態様でスコア付けを行い、既知の生活事象、メンタルヘルス、身体的健康、ストレス、習慣性、および自殺リスクに影響し得る文化的因子に関する情報を統合する。無自殺念慮および高自殺念慮の生存参加者の間で、CFI−S尺度のどの項目が最も顕著に異なっていたかの判定を分析した(図12A)。顕著に異なる次の7項目を識別した。ポジティブな関係の欠如/社会的隔離(p=0.004)、物質乱用(p=0.0071)、衝動的な挙動の履歴(p=0.015)、宗教的信仰の欠如(p=0.018)、自殺の行為/身振りの既往歴(p=0.025)、拒絶(p=0.029)、および命令幻聴の履歴(p=0.045)(図12B)。なお、ポジティブな関係の欠如/社会的隔離は、男性においても2番目の上位項目であった。社会的隔離はストレスに対する脆弱性を増加させ、これは生物学的マーカーの結果と独立に一致する。
自殺リスクに対して、22項目の尺度およびアプリである「自殺傾向に対する収束関数情報(CFI−S)」を用い、これは単純な2進法の態様でスコア付けを行い、既知の生活事象、メンタルヘルス、身体的健康、ストレス、習慣性、および自殺リスクに影響し得る文化的因子に関する情報を統合する。無自殺念慮および高自殺念慮の生存参加者の間で、CFI−S尺度のどの項目が最も顕著に異なっていたかの判定を分析した(図12A)。顕著に異なる次の7項目を識別した。ポジティブな関係の欠如/社会的隔離(p=0.004)、物質乱用(p=0.0071)、衝動的な挙動の履歴(p=0.015)、宗教的信仰の欠如(p=0.018)、自殺の行為/身振りの既往歴(p=0.025)、拒絶(p=0.029)、および命令幻聴の履歴(p=0.045)(図12B)。なお、ポジティブな関係の欠如/社会的隔離は、男性においても2番目の上位項目であった。社会的隔離はストレスに対する脆弱性を増加させ、これは生物学的マーカーの結果と独立に一致する。
予測能力のテスト
自殺念慮状態に対する最良の単一増加(リスク)バイオマーカー予測子は、EPB41L5(ROC AUC0.68、p値0.06;ピアソン相関0.22、p値0.03)発現増加ボンフェローニ検証バイオマーカーであった(図16)。このバイオマーカーは実施例1においても同方向に識別されており、他の精神医学的障害への関与に対するエビデンスを有さない。自殺念慮に対する最良の単一減少(保護)バイオマーカー予測子は、PIK3C3(ROC AUC0.65、p値0.1;ピアソン相関−0.21、p値0.037)発現減少ボンフェローニ検証バイオマーカーである(図16)。PIK3C3は、うつ病の死後脳における発現も減少する。
自殺念慮状態に対する最良の単一増加(リスク)バイオマーカー予測子は、EPB41L5(ROC AUC0.68、p値0.06;ピアソン相関0.22、p値0.03)発現増加ボンフェローニ検証バイオマーカーであった(図16)。このバイオマーカーは実施例1においても同方向に識別されており、他の精神医学的障害への関与に対するエビデンスを有さない。自殺念慮に対する最良の単一減少(保護)バイオマーカー予測子は、PIK3C3(ROC AUC0.65、p値0.1;ピアソン相関−0.21、p値0.037)発現減少ボンフェローニ検証バイオマーカーである(図16)。PIK3C3は、うつ病の死後脳における発現も減少する。
自殺傾向による将来の入院に対する最良の単一増加(リスク)バイオマーカー予測子は、HTRA1(ROC AUC0.84、p値0.01;Cox回帰ハザード比4.55、p値0.01)発現増加ボンフェローニ検証バイオマーカーであった(図16)。HTRA1は、統合失調症においても血中の発現が増加する。自殺傾向による将来の入院に対する最良の単一減少(保護)バイオマーカー予測子は、CSNK1A1(ROC AUC0.96、p値0.0007;Cox回帰ハザード比620.5、p値0.02)上位発見および優先順位付け非ボンフェローニ検証バイオマーカーであった(図16)。このバイオマーカーは実施例1においても同方向に識別された。CSNK1A1(カゼインキナーゼ1、アルファ1)は概日時計遺伝子であり、コア時計への入力の一部である。CSNK1A1は自殺傾向において発現が減少し、アルコール依存者の死後脳において減少した。CSNK1A1はさらに、気分安定薬およびオメガ3脂肪酸によって発現が増加することが見出されている。PIK3C3も自殺傾向による将来の入院に対する良好な予測子であることが見出された(ROC AUC0.9、p値0.011)(図16)。
検証による上位CFGスコアバイオマーカーであるBCL2は、自殺傾向による将来の入院の予測に対する良好な精度を有した(ROC AUC0.89、p値0.007;Cox回帰ハザード比3.08、p値0.01)(図16)。50の検証バイオマーカーのパネルBioM−50においては、自殺傾向による将来の入院の予測に対するさらにより良好な精度を有した(ROC AUC0.94、p値0.002;Cox回帰ハザード比89.46、p値0.02)(図16)。全体的に女性においては、血液バイオマーカーは自殺念慮(状態)の予測よりも、自殺傾向による将来の入院(形質)の予測に対してより良好に機能するようであった。これは、血液バイオマーカーが形質よりも状態の方に対していくぶん良好な予測子であった、実施例1でみられた傾向とは異なる。
CFI−Sは、診断グループ全体にわたる精神医学的参加者の自殺念慮の予測に対して、非常に良好な精度を有した(ROC AUC0.84、p値0.002;ピアソン相関0.39、p値0.001)。他方のアプリSASSも、女性精神医学的参加者の自殺念慮の予測に対して、非常に良好な精度を有した(ROC AUC0.81、p値0.003;ピアソン相関0.38、p値0.0005)。これらのアプリの組み合わせは、相乗的であった(ROC AUC0.87、p値0.0009;ピアソン相関0.48、p値0.0001)。よって、もっとコストがかかり、かつ労力を要する可能性のある血液バイオマーカーテストの利益がなくても、これらのアプリによって臨床的に有用な予測を行うことができた。
演繹的な主要な終点は、CFI−SおよびSASSと、連続的な念慮に対する発見、CFGによる優先順位付け、および自殺完遂者の挙動に対する検証ステップの結果得られたボンフェローニ検証バイオマーカー(n=50)とで構成された、自殺に対する組み合わされた普遍的予測子(UP−Suicide)であった。UP−Suicideは、自殺念慮の良好な予測子であった(ROC AUC0.82、p値0.003;ピアソン相関0.43、p値0.0003)(図13A、図13B、および図16)。加えてUP−Suicideは、自殺傾向による将来の精神科入院に対する良好な予測能力を有した(ROC AUC0.78、p値0.032;Cox回帰ハザード比9.61、p値0.01)。
考察
本実施例は、女性における自殺完遂を含む自殺念慮および自殺挙動に関与するマーカーを識別した。挙動に関与するマーカーは、念慮に関与するマーカーのいくつかが発現変化の程度を低深刻度(念慮)から高深刻度(挙動)に変動させた連続体であることがある。ヒトは自殺念慮なしに自殺挙動を有し得ないが、自殺挙動なしに自殺念慮を有することは可能かもしれない。
本実施例は、女性における自殺完遂を含む自殺念慮および自殺挙動に関与するマーカーを識別した。挙動に関与するマーカーは、念慮に関与するマーカーのいくつかが発現変化の程度を低深刻度(念慮)から高深刻度(挙動)に変動させた連続体であることがある。ヒトは自殺念慮なしに自殺挙動を有し得ないが、自殺挙動なしに自殺念慮を有することは可能かもしれない。
50のバイオマーカーがボンフェローニ補正で残ったことを見出した(49遺伝子;1つの遺伝子JUNは、検証された2つの異なるプローブセットを有した)。加えて、非ボンフェローニであったが発見において最大内部スコア4を有し、かつ6以上のCFGスコアを有した、すなわちこの実施例における強力なエビデンスに加えて他の研究による自殺への関与の先行独立エビデンスを有したことを意味する、別の65のバイオマーカーについても調査した。これらの追加のバイオマーカーは自殺に関与すると考えられるが、厳密性または潜在的な技術的/死後人工産物の理由によってボンフェローニ検証カットオフができなかった(図26および図30)。
生存精神医学的参加者の発見およびテストコホートの組み合わせにおける女性のCFI−Sを検証するデータを分析し(図12Aおよび図12B)、男性における類似の分析(実施例1)と比較した。ポジティブな関係の欠如/社会的隔離の慢性的ストレスは、女性における上位差異項目として識別され、それはこの実施例のバイオマーカー側からの生物学的データと一致する。
不安および気分の評価において、不安尺度は自殺念慮およびCFI−Sとクラスター化し、気分尺度は反対のクラスターにあることが示され、参加者は高い不安および低い気分を有するときに高い自殺念慮を有することを示唆した(図10C)。
脳バイオマーカーとは対照的に、血液バイオマーカーを識別するための原理は実際的である。生きた個体の脳には容易にアクセスできない。たとえばCSFなどのその他の末梢流体は、より侵襲的で痛みを伴う手順を必要とする。しかしながら、末梢血トランスクリプトーム変化の多くは必ずしも脳で起こっていることを反映していないし、逆も同様であると考えられる。末梢バイオマーカーを見出すために重要なことは、第1に、測定しようとする表現型に密接して追跡する、たとえば参加者内設計などの強力な発見アプローチを有してノイズを低減させることである。第2に、その結果をたとえば脳遺伝子発現および遺伝学的データなどの他のラインのエビデンスによって交差検定および優先順位付けすることは、知見の関連性および一般化可能性を確立するために重要である。第3に、頑強な関連表現型を有する独立したコホート、この場合には自殺完遂者において挙動を検証することが重要である。第4に、独立/前向きコホートにおいて予測能力をテストすることが必要である。
こうした厳密な段階的な発見、優先順位付け、検証、およびテストプロセスで生き残ったバイオマーカーは、調査される障害に直接関連すると考えられる。そこで、それらのバイオマーカーが他の精神医学的障害に関与するのか、または自殺に対して比較的特異的であるのか、ならびにそれらのバイオマーカーが、一般的な既存の薬物および特定的に自殺傾向を処置することが公知の薬物によって調節されるかどうかを評価した。
自殺と、オメガ3脂肪酸、リチウム、クロザピンによる処置とで反対方向に変化したことがみられた一連のバイオマーカーを識別した。これらのバイオマーカーは、患者を異なる処置アプローチに対して階級化して、それらの応答をモニタするために使用できる可能性がある。
BCL2、JUN、GHA1、ENTPD1、ITIH5、MBNL1、およびSSBP2はこれら3つの処置のうち2つによって発現が変化し、これらの薬物の抗自殺機構に対するコアであり得ることを示唆した。BCL2、CAT、およびJUNは、リチウムに対する応答の有用な血液薬理ゲノミクスマーカーであり得る。CD84、MBNL1、およびRAB22Aは、クロザピンに対する応答の有用な血液薬理ゲノミクスマーカーであり得る。NDRG1、FOXP1、AFF3、ATXN1、CSNK1A1、ENTPD1、ITIH5、PRDX3、およびSSBP2は、オメガ3脂肪酸に対する応答の有用な血液薬理ゲノミクスマーカーであり得る。他の効能に対して用いられる3つの既存の薬物が、識別された上位自殺バイオマーカーを標的とするものとして識別され、急性の自殺傾向の処置におけるテストのために再目的付けされ得る可能性ができた。それらはアナキンラ(ILR1を阻害する)、エンザスタウリン(AKT3を阻害する)、およびテセバチニブ(EPHB4を阻害する)である。加えて、コネクティビティマップ(参照)分析は、自殺において存在するものと反対の遺伝子発現シグネチャーを誘導し、自殺傾向を処置/防止するための手がかりを生じるか、および/またはそれに使用するためにテストされ得る化合物を識別した。それらはベツリン(カバノキの樹皮からの抗癌化合物)、ザルシタビン(抗HIV薬)、およびアトラクチロシド(毒性グリコシド)である。コネクティビティマップ分析によって識別されたその他の一般的な薬物はナフシリン、ランソプラゾール、ミフェプリストン、LY294002、ミノキシジル、アセチルサリチル酸、エストラジオール、ブスピロン、ジクロキサシリン、コルチコステロン、メトホルミン、ジフェンヒドラミン、ハロペリドール、およびフルオキセチンである。
注目すべきことに、女性における現実施例のバイオマーカーのいくつかは、実施例1において再現され、前の知見と同方向であった(BCL2、ALDH3A2、FAM214A、CLTA、ZMYND8、JUN)のに対して、他のものは反対方向に変化し(GSK3B、HSPD1、AK2、CAT)、この根底には生物学的状況および2つの性別間の自殺傾向の相違の問題がある。
本明細書に開示されるのは、評価される人物に自殺の考えを有するかどうか尋ねることを必要とせずに自殺傾向を予測するための道具(バイオマーカーおよびアプリケーション)である。なぜなら、本当に自殺傾向のある個人はしばしば、その情報を自分に近い人々または臨床医と共有しないからである。こうしたリスク予測テストをルーチンまたは標的ヘルスケア評価の一部として広く用いることによって、早期の疾患阻止に続く予防的な生活様式の修正または処置がもたらされるだろう。本明細書において自殺念慮に対して識別したバイオマーカーは、ニューロン結合性および統合失調症に関与する遺伝子に対して強化される。本明細書において識別し、かつ自殺挙動に対して検証したバイオマーカーは、ニューロン活性および気分に関与する遺伝子に対して強化される。
世界中では、40秒毎に1人が、予防でき得る悲劇である自殺によって死亡している。介入する可能性を制限するステップは、客観的で信頼性の高い予測子がないことである。本明細書においては強力な参加者内発見アプローチを開示しており、ここでは無自殺念慮と高自殺念慮状態とで発現が変化する遺伝子を識別した。本明細書に開示される方法は、評価される人物に自殺の考えを有するかどうか尋ねることを必要としない。なぜなら、本当に自殺傾向のある個人はしばしば、その情報を臨床医と共有しないからである。こうしたリスク予測テストをルーチンまたは標的ヘルスケア評価の一部として広く用いることによって、早期の疾患阻止に続く予防的な生活様式の修正および率先した処置がもたらされるだろう。
上記に鑑みると、この開示のいくつかの利点が達成され、他の有利な結果が達成されることが分かるであろう。この開示の範囲から逸脱することなく、上の方法にさまざまな変更を加えることができるため、上の説明に含まれ、添付の図面に示されるすべての事柄は例示的なものと解釈され、制限する意味では解釈されないことが意図される。
本開示またはそのさまざまなバージョン、実施形態(単数または複数)、または局面の構成要素を導入するとき、「a」、「an」、「the」および「前記(said)」という事項は、その構成要素が1つまたはそれ以上あることを意味することが意図される。「含む(comprising)」、「含む(including)」、および「有する」という用語は包含的であることが意図されており、挙げられた構成要素以外の付加的な構成要素が存在してもよいことを意味する。
Claims (25)
- 対象の自殺傾向を予測するための方法であって、前記方法は、
前記対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを得るステップと、
前記血液バイオマーカーの基準発現レベルを得るステップと、
前記対象から得られた前記サンプル中の前記血液バイオマーカーの前記発現レベルと前記血液バイオマーカーの前記基準発現レベルとの差を識別するステップとを含み、前記対象から得られた前記サンプル中の前記血液バイオマーカーの前記発現レベルと前記血液バイオマーカーの前記基準発現レベルとの前記差は、自殺のリスクを示す、方法。 - 前記血液バイオマーカーは、表3に挙げられた群およびそれらの組み合わせより選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記対象から得られた前記サンプル中の前記血液バイオマーカーの前記発現レベルは、前記バイオマーカーの前記基準発現レベルに比べて増加する、請求項1に記載の方法。
- 前記血液バイオマーカーは、表1に挙げられた群およびそれらの組み合わせより選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記対象は男性であり、前記血液バイオマーカーは、溶質輸送体ファミリー4(ナトリウム炭酸水素共輸送体)、メンバー4(SLC4A4)、細胞接着分子1CADM1、ジストロブレビン、アルファ(DTNA)、スペルミジン/スペルミンN1−アセチルトランスフェラーゼ1(SAT1)、インターロイキン6(インターフェロン、ベータ2)(IL6)、RAS様ファミリー11メンバーB(RASL11B)、グルタミン酸受容体、イオンチャネル型、カイニン酸2(GRIK2)、ヒストンクラスター1、H2bo(HIST1H2BO)、GRB2関連結合タンパク質1(GAB1)、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記対象は女性であり、前記血液バイオマーカーは、赤血球膜タンパク質バンド4.1様5(EPB41L5)、HtrAセリンペプチダーゼ1(HTRA1)、原発性線毛機能不全における欠失ホモログ(DPCD)、基本転写因子IIIC、ポリペプチド3、102kDa(GTF3C3)、ピリオド概日時計1(PER1)、ピリドキサール依存性デカルボキシラーゼドメイン含有1(PDXDC1)、ケルヒ様ファミリーメンバー28(KLHL28)、ユビキチン相互作用モチーフ含有1(UIMC1)、ソーティングネキシンファミリーメンバー27(SNX27)、グルタミン酸受容体、イオンチャネル型、カイニン酸2(GRIK2)、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記対象から得られた前記サンプル中の前記血液バイオマーカーの前記発現レベルは、前記バイオマーカーの前記基準発現レベルに比べて減少する、請求項1に記載の方法。
- 前記血液バイオマーカーは、表2に挙げられた群およびそれらの組み合わせより選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記対象は男性であり、前記血液バイオマーカーは、紡錘体および動原体関連複合体サブユニット2(SKA2)、CAP−GLYドメイン含有リンカータンパク質ファミリー、メンバー4(CLIP4)、キネシンファミリーメンバー2C(KIF2C)、ケルヒドメイン含有3(KLHDC3)、ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド28(CCL28)、v−etsトリ赤芽球症ウイルスE26オンコジーンホモログ(ERG)、脂肪酸不飽和化酵素1(FADS1)、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記対象は女性であり、前記血液バイオマーカーは、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ、触媒サブユニットタイプ3(PIK3C3)、アルデヒドデヒドロゲナーゼ3ファミリー、メンバーA2(ALDH3A2)、ARP3アクチン関連タンパク質3ホモログ(酵母)(ACTR3)、B細胞CLL(BCL2)、MOBキナーゼアクチベーター3B(MOB3B)、カゼインキナーゼ1、アルファ1(CSNK1A1)、Laリボ核タンパク質ドメインファミリー、メンバー4(LARP4)、ジンクフィンガータンパク質548(ZNF548)、プロリルカルボキシペプチダーゼ(アンジオテンシナーゼC)(PRCP)、溶質輸送体ファミリー35(アデノシン3’−ホスホ5’−ホスホスルフェート輸送体)、メンバーB3(SLC35B3)、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記対象は、双極性障害、大うつ病性障害、統合失調症、統合失調感情性障害、外傷後ストレス障害、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される精神医学的障害を有する、請求項1に記載の方法。
- 気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するためのコンピュータで実施される方法を用いて、前記対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するステップをさらに含み、前記方法はメモリデバイスに結合された第1のコンピュータデバイスを用いて実施され、前記方法は、
前記第1のコンピュータデバイスに気分の情報と、不安の情報と、その他の精神症状の情報と、それらの組み合わせとを含む患者精神医学的情報を受信するステップであって、前記患者精神医学的情報の各々は定量的評定によって表される、ステップと;
前記第1のコンピュータデバイスによって、前記患者精神医学的情報を前記メモリデバイスに保存するステップと;
前記患者精神医学的情報に関連する処理アルゴリズムを識別するステップと;
前記第1のコンピュータデバイスによって、自殺傾向を予測するために使用され得るスコアを計算するステップであって、前記スコアは各定量的評定および前記処理アルゴリズムに基づいて計算される、ステップと;
診断データベースから、患者精神症状情報に対応する参照精神症状情報を有する複数の患者に関連する複数の参照スコアを識別するステップと;
前記スコアと前記複数の参照スコアとを比較することによって患者評定を定めるステップと;
前記第1のコンピュータデバイスによって、前記患者評定および前記患者精神症状情報を視覚的な形で第2のコンピュータデバイスに提示するステップと;
前記第2のコンピュータデバイスから、前記気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとへのアクセスに対する要求を受信するステップと;
前記第1のコンピュータデバイスによって、前記対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するために前記患者評定および前記患者精神症状情報を他方のコンピュータデバイスに送信するステップとを含む、請求項1に記載の方法。 - 前記対象の社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を評価するためのコンピュータで実施される方法を用いて、前記対象の社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を評価するステップをさらに含み、前記方法はメモリデバイスに結合された第1のコンピュータデバイスを用いて実施され、前記方法は、
前記第1のコンピュータデバイスに社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を受信するステップであって、前記社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報は定量的評定によって表される、ステップと;
前記第1のコンピュータデバイスによって、前記社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を前記メモリデバイスに保存するステップと;
前記社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報に関連する処理アルゴリズムを識別するステップと;
前記第1のコンピュータデバイスによって、自殺傾向を予測するために使用され得るスコアを計算するステップであって、前記スコアは前記定量的評定および前記処理アルゴリズムに基づいて計算される、ステップと;
診断データベースから、前記社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報に対応する参照社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を有する複数の患者に関連する複数の参照スコアを識別するステップと;
前記スコアと前記複数の参照スコアとを比較することによって患者評定を定めるステップと;
前記第1のコンピュータデバイスによって、前記患者評定および前記社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を視覚的な形で第2のコンピュータデバイスに提示するステップと;
前記第2のコンピュータデバイスから、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報へのアクセスに対する要求を受信するステップと;
前記第1のコンピュータデバイスによって、前記対象の前記社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を評価するために前記患者評定および前記社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を前記第2のコンピュータデバイスに送信するステップとを含む、請求項1に記載の方法。 - 必要とする対象の自殺傾向を軽減するための方法であって、前記方法は、
前記対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを得るステップと;
前記血液バイオマーカーの基準発現レベルを得るステップと;
前記サンプル中の前記血液バイオマーカーの前記発現レベルと前記血液バイオマーカーの前記基準発現レベルとの差を識別するステップと;
処置を投与するステップとを含み、前記処置は、前記対象の自殺傾向を軽減するために、前記サンプル中の前記血液バイオマーカーの前記発現レベルと前記血液バイオマーカーの前記基準発現レベルとの前記差を低減させる、方法。 - 前記処置は、生活様式の修正および治療の投与より選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記治療は、栄養療法、薬物療法、および心理療法より選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記栄養は、オメガ3脂肪酸より選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記オメガ3脂肪酸はドコサヘキサエン酸である、請求項17に記載の方法。
- 前記薬物は、ケタミン、リチウム、クロザピン、セレギリン、トシリズマブ、シルツキシマブ、エンケファリン、メチオニン、ゲボキズマブ、硝酸ガリウム、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、オブリメルセン、ラサギリン、(−)−ゴシポール、ナビトクラックス、ゲムシタビン/パクリタキセル、ボルテゾミブ/パクリタキセル、ABT−199、パクリタキセル/トラスツズマブ、パクリタキセル/ペルツズマブ/トラスツズマブ、ラパチニブ/パクリタキセル、ドキソルビシン/パクリタキセル、エピルビシン/パクリタキセル、パクリタキセル/トポテカン、パクリタキセル、カナキヌマブ、テセバチニブ、エンザスタウリン、フォメピゾール、ミグリトール、アナキンラ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記薬物は、フルオキセチン、ベツリン、dl−アルファトコフェロール、ヘスペリジン、ホリナートカルシウム、ハルパゴシド、トリミプラミン、リルメニジン、テノキシカム、クロルプロマジン、ハルマン、ホマトロピン、ラミフェナゾン、ジフェンヒドラミン、プロクロルペラジン、ピレンペロン、アシアチコシド、アジフェニン、メトホルミン、クロロゲン酸、ベラパミル、メタラミノール、ヨヒンビン、トリメタジオン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記対象は男性であり、前記薬物はチアミン、ホマトロピン、ビテキシン、エルゴカルシフェロール、トロピカミド、(−)−アテノロール、ハロペリドール、スパグルム酸、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記対象は女性であり、前記薬物はミフェプリストン、ランソプラゾール、ナフシリン、ボツリン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記生活様式の修正は、前記対象の社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を評価するためのコンピュータで実施される方法を用いて、前記対象の社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を評価するステップを含む方法によって識別された社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子に基づいて選択され、前記方法はメモリデバイスに結合された第1のコンピュータデバイスを用いて実施され、前記方法は、
前記第1のコンピュータデバイスに社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を受信するステップであって、前記社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報は定量的評定によって表される、ステップと;
前記第1のコンピュータデバイスによって、前記社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を前記メモリデバイスに保存するステップと;
前記社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報に関連する処理アルゴリズムを識別するステップと;
前記第1のコンピュータデバイスによって、自殺傾向を予測するために使用され得るスコアを計算するステップであって、前記スコアは前記定量的評定および前記処理アルゴリズムに基づいて計算される、ステップと;
診断データベースから、前記社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報に対応する参照社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を有する複数の患者に関連する複数の参照スコアを識別するステップと;
前記スコアと前記複数の参照スコアとを比較することによって患者評定を定めるステップと;
前記第1のコンピュータデバイスによって、前記患者評定および前記社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を視覚的な形で第2のコンピュータデバイスに提示するステップと;
前記第2のコンピュータデバイスから、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報へのアクセスに対する要求を受信するステップと;
前記第1のコンピュータデバイスによって、前記対象の前記社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を評価するために前記患者評定および前記社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を前記第2のコンピュータデバイスに送信するステップとを含む、請求項15に記載の方法。 - 前記対象は、双極性障害、大うつ病性障害、統合失調症、統合失調感情性障害、外傷後ストレス障害、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される精神医学的障害を有する、請求項14に記載の方法。
- 対象の自殺傾向を予測するための方法であって、前記方法は、
対象から得られたサンプル中の血液バイオマーカーの発現レベルを得ることによって、前記対象から得られた前記サンプル中の前記血液バイオマーカーの前記発現レベルと、前記血液バイオマーカーの基準発現レベルとの差を識別するステップと;前記血液バイオマーカーの基準発現レベルを得るステップと;前記対象から得られた前記サンプル中の前記血液バイオマーカーおよび前記血液バイオマーカーの前記基準発現レベルを分析して、前記サンプル中の前記血液バイオマーカーと、前記血液バイオマーカーの前記基準発現レベルとの前記差を検出するステップと;
メモリデバイスに結合された第1のコンピュータデバイスを用いて、気分の情報、不安の情報、およびそれらの組み合わせを評価するステップであって、前記第1のコンピュータデバイスは気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを前記コンピュータデバイス内に受信する、ステップと;前記コンピュータデバイスによって、前記気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとを前記メモリデバイスに保存するステップと;前記コンピュータデバイス、デバイスによって、自殺傾向を予測するために用いられ得る前記気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとのスコアを計算するステップと;前記コンピュータデバイスによって、前記気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとの前記スコアを視覚的な形で第2のコンピュータデバイスに提示するステップと;前記第2のコンピュータデバイスから、前記気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとのスコアへのアクセスに対する要求を受信するステップと;前記第1のコンピュータデバイスによって、前記対象の気分、不安、およびそれらの組み合わせを評価するために前記気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとの前記スコアを他方のコンピュータデバイスに送信するステップと;
メモリデバイスに結合された前記第1のコンピュータデバイスを用いて、前記対象の社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を評価するステップであって、前記第1のコンピュータデバイスは社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を前記第1のコンピュータデバイス内に受信する、ステップと;前記第1のコンピュータデバイスによって、前記社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を前記メモリデバイスに保存するステップと;前記第1のコンピュータデバイスによって、自殺傾向を予測するために用いられ得る前記社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報のスコアを計算するステップと;前記第1のコンピュータデバイスによって、前記社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を視覚的な形で第2のコンピュータデバイスに提示するステップと;前記第2のコンピュータデバイスから、社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報へのアクセスに対する要求を受信するステップと;前記第1のコンピュータデバイスによって、前記対象の前記社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子を評価するために前記社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報を前記第2のコンピュータデバイスに送信するステップと;
前記対象における血液バイオマーカーまたは複数のバイオマーカーの組み合わせの前記発現レベルと、前記血液バイオマーカーまたは複数のバイオマーカーの組み合わせの前記基準発現レベルとの差からの前記スコアを組み合わせることによって、前記対象の自殺傾向を予測するステップとを含み、前記スコアは気分の情報と、不安の情報と、それらの組み合わせとの評価に少なくとも部分的に基づいて定められ、かつ前記スコアは社会人口統計学的/心理学的自殺リスク因子情報の前記評価に少なくとも部分的に基づいて定められる、方法。
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