JP2018521643A - 非組み込みウイルス送達システムおよびその使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年6月10日に出願され、Non−Integrating Viral Delivery System and Methods of Use Thereofと題する米国仮出願番号第62/173,748号に基づく優先権を主張しており、この仮出願は、その全体が参考として援用される。
本発明は概して、ウイルスベクター、および遺伝子送達のための系、および他の治療、診断、または調査使用のための分野に関する。
ウイルスベクターは、特異的なウイルスエンベロープ−宿主細胞受容体の相互作用および遺伝子発現のためのウイルスメカニズムのために、遺伝子を標的細胞に形質導入するために使用され得る。その結果、ウイルスベクターは、全胚、受精卵、単離された組織試料、in situでの組織標的、および培養された細胞株を含む、多くの異なる細胞型への遺伝子の移入のための媒体として使用されている。外来遺伝子を細胞内に導入し、発現させる能力は、遺伝子発現の研究、ならびに細胞系統の解明、ならびに、遺伝子療法、誘導された多能性幹細胞の体細胞リプログラミング、および様々なタイプの免疫療法などの治療的介入の可能性の提供に有用である。
一実施形態では、本発明は、新規な非組み込みウイルス送達系およびその使用方法に関する。
本明細書において開示されるのは、非組み込み性の、エピソーム複製するウイルスベクター(例えば、レンチウイルスベクター)およびその使用方法である。本発明のようなエピソームで複製するベクターは、ウイルス様Papovaviridae(例えば、ウシパピローマウイルスまたはBPV)またはHerpesviridae(例えば、エプスタイン・バーウイルスまたはEBV)またはHepadnaviridae(例えば、B型肝炎ウイルスまたはHBV)のウイルス成分を含有し得る。これらのウイルスに由来するエピソームで複製するベクターは、複製起点および少なくとも1つのウイルストランス作用因子、例えば、BPVポリメラーゼのためのE1およびEBVもしくはHBVポリメラーゼのためのEBNA−1などのイニシエータータンパク質、またはアデノウイルスの末端結合タンパク質を含有し得る。エピソーム複製のプロセスは、典型的には、宿主細胞の複製機構およびウイルストランス作用因子の両方を組み入れる。
パピローマウイルスは、哺乳動物細胞において主にエピソームとして複製する。DNAヘリカーゼとして機能するウイルスE1タンパク質の、ウイルス複製起点(ori)に対する作用が、感染した上皮細胞の分化状態に応じて細胞当たり数百から数千のコピーの生産を駆動する。この特性を認識して、いくつかの研究所は、「シャトルプラスミド」として公知になったものを使用する、パピローマウイルスに基づく遺伝子送達系の開発を試みた。E.coliにおけるDNAの生産を可能にするための細菌複製起点および哺乳動物細胞におけるエピソーム複製を可能にするパピローマウイルスoriを用いて、多くの研究が遺伝子発現の安全性および耐久性を実証するために行われた。ほとんどのケースにおいて、oriはウシパピローマウイルスに由来するものであった。
ヒトヘルペスウイルス4としても公知であるエプスタイン・バーウイルス(EBV)は、ヘルペスウイルスファミリーのメンバーである。これは最も一般的なヒトウイルスの1つであり、ほとんどの人は人生で何度かEBVに感染する。
B型肝炎ウイルス(HBV)は、ヘパドナウイルスファミリーのメンバーである。これは、進行性肝臓線維症、肝炎、および肝細胞癌に関連する、一般的なヒトウイルスである。
レトロウイルスは、RNA鋳型からDNAコピーを生成することが可能な逆転写酵素をコードすること、および宿主細胞染色体へのプロウイルスの組み込みを特徴とするウイルスファミリーである。レンチウイルスは、顕著な量のウイルス核酸を宿主細胞内に送達し得るレトロウイルスの属である。レンチウイルスは、分裂していない細胞に感染する/形質導入する固有の能力を有することを特徴とし、形質導入の後、レンチウイルスは自らの核酸を宿主細胞の染色体に組み込む。
本明細書において開示されるのは、様々なウイルス種の所望の特長を組み合わせることによって遺伝子の送達および発現を正確に調節し得る、新規なベクター・イン・ベクター(VIV)系である。レンチウイルス(LV)プラットフォームを含む多くのウイルスベクターが、当技術分野において公知である。LVは、製造の容易性および柔軟な標的化特徴という有益な点を有するが、レンチウイルスの形質導入は、安定な形質導入のほとんどの他の形態と同様に、LVペイロードの染色体組み込みを生じさせる。染色体組み込みの特性は、ウイルスインテグラーゼ遺伝子を不活化する突然変異を介して無効にされ得る。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者にVIVベクターを投与する方法であって、VIVベクターが少なくとも1つの、少なくとも2つの、少なくとも3つの、少なくとも4つの、または少なくとも5つの目的の遺伝子をコードする方法に関する。多用途性および治療可能性および開示されるVIV系を考慮すると、本発明のVIV系は、限定はしないが、感染性疾患または感染性病原体によって生産される毒素に関連する抗原に対する抗体、血小板由来増殖因子、血管内皮増殖因子、脳由来の増殖因子、神経成長因子、ヒト増殖因子、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、嚢胞性線維症の膜貫通コンダクタンス調節因子(CFTR)、ジストロフィンまたはジストロフィン関連複合体、リポタンパク質リパーゼ、α−および/またはβ−サラセミア、因子VIII、骨形成タンパク質1〜4、シクロオキシゲナーゼ2、血管内皮増殖因子、ケモカイン受容体CCR5、ケモカイン受容体CXCR4、ケモカイン受容体CXCR5、大腸炎、炎症性腸疾患、またはクローン病に関与する自己免疫抗原に対するアンチセンスDNAまたはRNA、アヘン剤またはアルコールに対する神経衰弱を調節するmiRNAを含む常用癖に関与する低分子干渉RNA、腫瘍サプレッサー遺伝子、プロアポトーシスまたは抗アポトーシス遺伝子およびプロ自食作用または抗自食作用遺伝子を含む細胞生存を調節する遺伝子、放射線照射耐性因子をコードする遺伝子、腫瘍細胞の転移または他の細胞輸送現象の追跡に使用される発光タンパク質をコードする遺伝子、あるいは、放射線照射、外科手術、もしくは化学療法の最大効果を得るために身体を調整して、または放射線照射、外科手術、もしくは化学療法から組織を保護して、器官の移植を改善するかまたは特に気道における過剰反応性を抑制するべく宿主組織またはグラフト組織を改変するために使用され得る様々な他の治療上有用な配列を含む遺伝子または核酸配列をコードし得る。
開示される組成物および方法は、特に、高リスク地域に一時的に居住している個体に対する、疾患からの保護を提供し得る。遺伝子療法のための鍵となる標的は、遺伝子産物が慢性的に発現している場合に、大きなリスクを伴う。1つの例示的な適用は、風土病地域内を移動する個体(例えば、エボラ感染地域に入る衛生兵および救援隊員)を保護するために必要な、致命的なウイルス性因子に対する防御抗体を含むモノクローナル抗体の予防的送達である。ワクチンは、エボラもしくはラッサ熱ウイルス、またはデング熱、またはチクングニヤウイルス、またはマラリアの原因であるPlasmodium spp.などの疾患についてはほとんど試験されておらず、組み込みベクターの使用を介する予防的抗体遺伝子の慢性的発現は、未知の健康上のリスクを有する。したがって、高いが一過性でなくてはならない効果的な抗体発現が医学的に非常に要求されている。開示されるVIV系ならびに高いコピー数の目的の遺伝子、shRNA、siRNA、miRNA、および/または他の遺伝子サイレンシングRNAを限られた期間にわたり送達する方法は、この医学的要求を満たす。
別の実施形態では、本発明は、創傷治癒に関連する状態、症候、または副作用を処置、予防、または最小にする方法に関する。開示される組成物は、全身に、または事故、損傷、もしくは外科手術後の創傷に直接投与され得る。外科手術のケースでは、VIVベクターは、治癒を促進するために予防的に投与され得る。事故、損傷、または外科手術による創傷のケースでは、VIVベクターは、創傷形成のある程度後に投与され得る。例えば、VIVベクターは、創傷形成の約1、約2、約3、約4、約5、約10、約12、約24、約36、約48、約60、約72、約84、約96、約108、約120、または約168時間以内に投与され得る。
一実施形態では、開示される発明は、骨損傷を有する対象を識別するステップ、および治療有効量の本発明に従ったウイルス送達系を対象に投与するステップを含む、骨の治癒を増強する方法に関する。ウイルス送達系は、ウイルス担体、異種ウイルスエピソーム複製起点、異種ウイルスエピソーム複製起点に特異的なイニシエータータンパク質をコードする配列、ならびに目的の少なくとも1つの遺伝子、shRNA、siRNA、miRNA、および/または他の遺伝子サイレンシングRNAを含み、ここで、ウイルス担体は欠陥のあるインテグラーゼ遺伝子を有し、異種ウイルスエピソーム複製起点に特異的なイニシエータータンパク質をコードする配列の発現は、誘導性プロモーターの制御下にある。骨損傷は、事故、損傷、または外科手術によるものであり得、骨の癒合不全または急性骨折または所要の脊椎固定術であり得る。一部の実施形態では、目的の遺伝子、shRNA、siRNA、miRNA、および/または他の遺伝子サイレンシングRNAは、骨形成タンパク質1〜4またはシクロオキシゲナーゼ−2または血管内皮増殖因子をコードする。
遺伝性遺伝子疾患
P−点突然変異、または全体が1つの遺伝子内にあるあらゆる挿入/欠失
D−1つまたは複数の遺伝子の欠失
C−全染色体の過剰、喪失、またはその両方(染色体異常を参照されたい)
T−トリヌクレオチド反復障害:遺伝子はその長さを伸長している
別の実施形態では、VIVベクターは、疾患の治療に使用される細胞または組織を改変するために使用され得る。細胞には、限定はしないが、リンパ球、幹細胞、上皮細胞、神経細胞などの一次細胞が含まれ得る。例えば、VIVベクターは、がん、感染性疾患、または自己免疫を含む特定疾患に再び向けられるリンパ球を改変するために、かつ遺伝子改変された細胞の長期的存在が健康上のリスクを有する場合に、使用され得る。例えば、VIVベクターは、高レベルの転写産物因子を要する多能性幹細胞を規定された間隔にわたりプログラムするために、そして組み込まれたウイルスベクターの長期的存在が望ましくない場合に、使用され得る。合成皮膚または他の適用に使用され得る上皮細胞は、処置後の正常組織の機能に有害となりVIVベクターによって最良に送達される栄養因子または増殖因子の、最初の処置の間の発現を要し得る。
開示されるVIVベクターは、目的の遺伝子または配列の短期、中期、または長期の発現、および開示されるベクターのエピソームでの維持を可能にする。したがって、投薬レジメンは、処置される状態および投与方法に基づいて変化し得る。
本明細書で具体的に定義されない語は、当業者によって理解される意味と同じ意味を有すると理解される。
感染性疾患の処置におけるVIVの使用
この実施例は、図1に例示される非限定的な例によって実証されるように、エボラウイルスまたは他の感染性疾患の処置における開示されるVIVの使用を実証する。この実施例において、図1に示す「カーゴ」領域の少なくとも1つは、エボラウイルスを特異的に標的とする抗体をコードする。
感染性疾患の予防におけるVIVの使用
この実施例は、図1に例示される非限定的な例によって実証されるように、エボラウイルスまたは他の感染性疾患の予防における開示されるVIVの使用を実証する。この実施例において、図1に示す「カーゴ」領域の少なくとも1つは、エボラウイルスを特異的に標的とする抗体をコードする。
創傷治癒の増強のためのVIVの使用
この実施例は、図1に例示される非限定的な例によって実証されるように、創傷治癒の増強のための開示されるVIVの使用を実証する。この実施例において、図1に示す「カーゴ」領域の少なくとも1つは、血小板由来増殖因子(PDGF)をコードする。
骨損傷の処置におけるVIVの使用
この実施例は、図1に例示される非限定的な例によって実証されるように、骨損傷の処置における開示されるVIVの使用を実証する。この実施例において、図1に示す「カーゴ」領域の少なくとも1つは、血管内皮増殖因子(VEGF)をコードする。
遺伝性疾患の処置におけるVIVの使用
この実施例は、図1に例示される非限定的な例によって実証されるように、嚢胞性線維症(CF)または他の遺伝性遺伝子疾患の処置における開示されるVIVの使用を実証する。この実施例において、図1に示す「カーゴ」領域の少なくとも1つは、嚢胞性線維症の膜貫通コンダクタンス調節因子(CFTR)をコードする。
カーゴを発現させるためのE1を含有するVIVの使用
緑色蛍光タンパク質遺伝子(GFP)をカーゴとして含有する図2に従ったベクターを作製した。ヒトパピローマウイルス16型(NCBI受託番号U89348)の完全な遺伝子座制御領域およびE1タンパク質を含有するDNAを化学的に合成した。個々のセグメントおよび/またはコード配列を最初に合成した。これらを、緑色蛍光タンパク質遺伝子の5’末端に同一であ合成オリゴヌクレオチドプライマー、そして緑色蛍光タンパク質の3’末端に相補的な合成オリゴヌクレオチドプライマーを使用して、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって増幅した。5’プライマーは、BamHIまたはEcoRIエンドヌクレアーゼのための認識部位を有するその5’末端から伸長した。3’プライマーは、BamHIまたはEcoRIエンドヌクレアーゼ認識部位の相補体を有するその3’末端で伸長した。次いで、得られた増幅された緑色蛍光タンパク質遺伝子配列をBamHIおよびEcoRI制限エンドヌクレアーゼで消化した。
カーゴを発現するためのE1およびE2を含有するVIVの使用
図4に示すように、ベクター19を、E1およびE2イニシエータータンパク質の両方を含有するように構築する。この実施例において、遺伝子カーゴはCMV/GFP発現カセットによって表され、適切な誘導性プロモーターをまた、誘導性プロモーターを誘導し得る化合物を外部から添加できるように選択する。
Claims (27)
- (a)欠陥のあるインテグラーゼ遺伝子を有するウイルス担体、
(b)異種ウイルスエピソーム複製起点、
(c)異種ウイルスエピソーム複製起点に特異的な少なくとも1つのイニシエータータンパク質をコードする配列であって、前記異種ウイルスエピソーム複製起点に特異的な少なくとも1つのイニシエータータンパク質をコードする配列の発現が誘導性プロモーターの制御下にある、配列、および
(d)目的の少なくとも1つの遺伝子、shRNA、siRNA、miRNA、または他の遺伝子サイレンシングRNA
を含むウイルス送達系。 - 前記ウイルス担体がレンチウイルスである、請求項1に記載のウイルス送達系。
- 前記異種ウイルスエピソーム複製起点がパピローマウイルスに由来する、請求項1に記載のウイルス送達系。
- 前記異種ウイルスエピソーム複製起点がウシパピローマウイルスに由来する、請求項3に記載のウイルス送達系。
- 前記異種ウイルスエピソーム複製起点がヒトパピローマウイルスに由来する、請求項3に記載のウイルス送達系。
- 前記異種ウイルスエピソーム複製起点に特異的な少なくとも1つのイニシエータータンパク質がE1である、請求項1に記載のウイルス送達系。
- 前記異種ウイルスエピソーム複製起点に特異的な少なくとも1つのイニシエータータンパク質がE2である、請求項1に記載のウイルス送達系。
- 前記異種ウイルスエピソーム複製起点に特異的な2つのイニシエータータンパク質を含む、請求項1に記載のウイルス送達系。
- 前記異種ウイルスエピソーム複製起点に特異的な前記2つのイニシエータータンパク質がE1およびE2である、請求項8に記載のウイルス送達系。
- 前記異種ウイルスエピソーム複製起点がエプスタイン・バーウイルスに由来する、請求項1に記載のウイルス送達系。
- 前記異種ウイルスエピソーム複製起点に特異的なイニシエータータンパク質がEBNA−1である、請求項10に記載のウイルス送達系。
- 請求項1に記載の前記ウイルス送達系および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- (a)疾患の処置または予防を必要とする対象を識別するステップ、および
(b)治療有効量のウイルス送達系を対象に投与するステップ
を含む、疾患を処置または予防する方法であって、前記ウイルス送達系が、
(i)欠陥のあるインテグラーゼ遺伝子を有するウイルス担体、
(ii)異種ウイルスエピソーム複製起点、
(iii)異種ウイルスエピソーム複製起点に特異的な少なくとも1つのイニシエータータンパク質をコードする配列であって、前記少なくとも1つのイニシエータータンパク質をコードする配列の発現が誘導性プロモーターの制御下にある、配列、および
(iv)目的の少なくとも1つの遺伝子、shRNA、siRNA、miRNA、または他の遺伝子サイレンシングRNA
を含む、方法。 - 前記疾患が感染性疾患である、請求項13に記載の方法。
- 前記感染性疾患がエボラウイルスまたはラッサ熱ウイルスである、請求項14に記載の方法。
- 前記目的の遺伝子、shRNA、siRNA、miRNA、または他の遺伝子サイレンシングRNAが、エボラウイルスまたはラッサ熱ウイルスに特異的な抗体をコードする、請求項15に記載の方法。
- 前記疾患が遺伝子疾患または障害である、請求項13に記載の方法。
- 前記遺伝子疾患がアルコール乱用である、請求項13に記載の方法。
- 前記目的の遺伝子、shRNA、siRNA、miRNA、または他の遺伝子サイレンシングRNAが、脳由来の増殖因子をコードする、請求項13に記載の方法。
- (a)神経損傷を有する対象を識別するステップ、および
(b)治療有効量のウイルス送達系を対象に投与するステップ
を含む、神経損傷を処置する方法であって、前記ウイルス送達系が、
(i)欠陥のあるインテグラーゼ遺伝子を有するウイルス担体、
(ii)異種ウイルスエピソーム複製起点、
(iii)異種ウイルスエピソーム複製起点に特異的な少なくとも1つのイニシエータータンパク質をコードする配列であって、前記少なくとも1つのイニシエータータンパク質をコードする配列の発現が誘導性プロモーターの制御下にある、配列、および
(iv)目的の少なくとも1つの遺伝子、shRNA、siRNA、miRNA、または他の遺伝子サイレンシングRNA
を含む、方法。 - 前記目的の遺伝子、shRNA、siRNA、miRNA、または他の遺伝子サイレンシングRNAが神経成長因子である、請求項20に記載の方法。
- (a)創傷を有する対象を識別するステップ、および
(b)治療有効量のウイルス送達系を対象に投与するステップ
を含む、創傷治癒を増強する方法であって、前記ウイルス送達系が、
(i)欠陥のあるインテグラーゼ遺伝子を有するウイルス担体、
(ii)異種ウイルスエピソーム複製起点、
(iii)異種ウイルスエピソーム複製起点に特異的な少なくとも1つのイニシエータータンパク質をコードする配列であって、前記少なくとも1つのイニシエータータンパク質をコードする配列の発現が誘導性プロモーターの制御下にある、配列、および
(iv)少なくとも1つの目的の遺伝子、shRNA、siRNA、miRNA、または他の遺伝子サイレンシングRNA
を含む、方法。 - 前記目的の遺伝子、shRNA、siRNA、miRNA、または他の遺伝子サイレンシングRNAが血小板由来増殖因子または血管内皮増殖因子である、請求項22に記載の方法。
- 前記創傷が事故または損傷によるものである、請求項22に記載の方法。
- 前記創傷が外科手術によるものである、請求項22に記載の方法。
- 前記創傷が火傷である、請求項22に記載の方法。
- 前記創傷が骨の癒合不全である、請求項22に記載の方法。
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