JP2018521083A - ナノ粒子凍結乾燥形態のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2015年7月22日に出願された、ナノ粒子凍結乾燥形態のための組成物および方法と題された米国仮特許出願番号62/195,356に対して優先権を主張し、その内容はここにその全体において参照によって取り込まれる。
発明の技術分野
この発明は、核酸ベースの分子から構成される生物学的製剤および治療の分野に関する。より具体的には、この発明は、核酸治療用組成物の凍結乾燥形態のための方法および組成物に関する。
核酸化合物に基づく治療は、siRNA、アンチセンスRNA、マイクロRNAなどの様々なRNA形態、ならびにDNAおよびプラスミドの様々な形態、中でもハイブリッドオリゴヌクレオチド、およびアプタマーを含む。
核酸治療および他の剤のトランスフェクションは、活性分子を脂質ナノ粒子に封入することによって達成されている。この方法論の欠点は、ナノ粒子またはそれらの封入された積荷の分解のため、後の使用のために組成物を保存不能であることを含む。例えば、siRNA分子を封入する脂質ナノ粒子の組成物は、25℃でほんのわずかな分または時間、4℃でほんのわずかな日または週、安定であり得る。さらなる欠点は、脂質ナノ粒子組成物の極めて低い温度の保存について需要を含む。
しかしながら、一般に、脂質ナノ粒子が、封入された核酸剤とともに再生され、安定な処方物を形成し得るように、核酸剤を含有する脂質ナノ粒子の凍結乾燥形態を生成することは可能ではない。凍結乾燥プロセスはナノ粒子および/または核酸剤を破壊し得る。いくつかの方法は、脂質ナノ粒子または核酸剤に対する、化学結合する保護基または成分に関与するが、これは不利である。他の方法は、核酸剤の封入を提供することなく、リポソームをアジュバントとして使用し得る。
必要とされるものは、(ナノ粒子が核酸剤を封入する)固体の凍結乾燥形態において保存され得る脂質ナノ粒子の安定な溶液または懸濁液を形成するための組成物および化合物である。
この発明は、核酸ベースの分子から構成される治療のための方法および組成物を提供する。より具体的には、この発明は、核酸ベースの治療用組成物の凍結乾燥形態のための方法および組成物を提供する。
この発明は、トランスフェクションのための治療用核酸剤を送達するために使用され得る、有効な治療用組成物に再構成され得るナノ粒子の凍結乾燥形態をさらに提供する。
この発明の態様は、核酸治療の長期間の保存のための安定な固体の凍結乾燥形態を提供するための、凍結乾燥プロセスに耐え得る治療用脂質ナノ粒子の溶液または懸濁液を形成するための、組成物および化合物の範囲を含む。
1以上の核酸活性剤を含む、脂質ナノ粒子の固体の凍結乾燥物を作製するための組成物であって、
薬学的に許容可能な溶液における脂質ナノ粒子の水性懸濁液、ここで、脂質ナノ粒子は1以上の核酸活性剤を封入する;
デキストリン化合物;および
サッカライド糖化合物
を含む、前記組成物。
デキストリン化合物が、デキストリンおよび糖化合物の総量の40%〜70%(w/v)である、上記の組成物。
デキストリン化合物が、デキストリンおよび糖化合物の総量の40%〜55%(w/v)である、上記の組成物。
デキストリン化合物が、デキストリンおよび糖化合物の総量の40%〜45%(w/v)である、上記の組成物。
組成物の凍結乾燥および再構成時、ナノ粒子の平均的な大きさが、元の組成物におけるそれらの大きさの10%以内である、上記の組成物。
組成物の凍結乾燥、保存および再構成時、ナノ粒子の平均的な大きさが、元の組成物におけるそれらの大きさの10%以内である、上記の組成物。
凍結乾燥された組成物が−20℃で少なくとも1ヶ月間保存される、上記の組成物。
ナノ粒子が、45nm〜110nmの平均的な直径を有する、上記の組成物。
核酸活性剤の濃度が、1mg/mL〜10mg/mL、または3mg/mL〜5mg/mLの濃度である、上記の組成物。
1以上の核酸活性剤が、RNA干渉を仲介することが可能なRNAi分子である、上記の組成物。RNAi分子が、siRNA、shRNA、ddRNA、piRNA、またはrasiRNAである、上記の組成物。
1以上の核酸活性剤が、miRNA、アンチセンスRNA、プラスミド、ハイブリッドオリゴヌクレオチド、またはアプタマーである、上記の組成物。
デキストリン化合物がシクロデキストリンである、上記の組成物。
シクロデキストリン化合物が、スルホアルキル、ベンゼンスルホアルキル、アセトアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルスクシナート、ヒドロキシアルキルマロナート、ヒドロキシアルキルグルタラート、ヒドロキシアルキルアジパート、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルマレアート、ヒドロキシアルキルオキサラート、ヒドロキシアルキルフマラート、ヒドロキシアルキルシトラート、ヒドロキシアルキルタルトラート、ヒドロキシアルキルマラート、またはヒドロキシアルキルシトラコナート基で置換された1以上の2,3および6ヒドロキシル位置を有する、上記の組成物。
シクロデキストリン化合物が、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルγ−シクロデキストリンである、上記の組成物。
シクロデキストリン化合物が、メチル−β−シクロデキストリンまたはメチル−γ−シクロデキストリンである、上記の組成物。
シクロデキストリン化合物が、ポリマー鎖またはネットワークに結合されている、上記の組成物。
シクロデキストリン化合物が吸着化合物を含む、上記の組成物。
糖化合物が、スクロース、ラクトース、ラクツロース、マルトース、トレハロース、セロビオース、コウジビオース、サケビオース、イソマルトース、ソホロース、ラミナリビオース、ゲンチオビオース、ツラノース、マルツロース、イソマルツロース、ゲンチオビウロース、マンノビオース、メリビオース、メリビウロース、およびキシロビオースから選択される、上記の組成物。
1以上の核酸活性剤の固体の凍結乾燥物を作製するためのプロセスであって、上記の組成物を凍結乾燥することを含む、前記プロセス。この発明は、さらに、上記のプロセスによって作製された固体の凍結乾燥物、ならびに上記の固体の凍結乾燥物を再構成することによって作製された製剤を意図する。
脂質ナノ粒子を合成すること、ここで、脂質ナノ粒子は1以上の核酸活性剤を封入する;
薬学的に許容可能な溶液における脂質ナノ粒子の水性懸濁液を提供すること;
デキストリン化合物を脂質ナノ粒子を含有する溶液に加えること;
サッカライド糖化合物を脂質ナノ粒子を含有する溶液に加えること;
脂質ナノ粒子を含有する溶液を凍結乾燥し、それによって固体の凍結乾燥物を形成すること;
薬学的に許容可能な担体において凍結乾燥物を再構成し、それによって核酸製剤を形成すること
を含む、核酸製剤を作製するためのプロセスをさらに含む。
デキストリン化合物が、デキストリンおよびサッカライド糖化合物の総量の40%〜70%(w/v)である、上記のプロセス。
デキストリン化合物が、デキストリンおよびサッカライド糖化合物の総量の40%〜55%(w/v)である、上記のプロセス。
デキストリン化合物が、デキストリンおよびサッカライド糖化合物の総量の40%〜45%(w/v)である、上記のプロセス。
凍結乾燥物を再構成前に保存することをさらに含む、上記のプロセス。
凍結乾燥物の保存および再構成時、ナノ粒子の平均的な大きさが、合成されたときのそれらの大きさの10%以内である、上記のプロセス。
凍結乾燥物が5℃で少なくとも1ヶ月間保存される、上記のプロセス。
凍結乾燥物が−20℃で少なくとも1ヶ月間保存される、上記のプロセス。
ナノ粒子が45nm〜110nmの平均的な直径を有する、上記のプロセス。
核酸活性剤の濃度が1mg/mL〜10mg/mLである、上記のプロセス。
1以上の核酸活性剤が、miRNA、アンチセンスRNA、プラスミド、ハイブリッドオリゴヌクレオチド、またはアプタマーである、上記のプロセス。
薬学的に許容可能な担体が、滅菌水、注射用水、滅菌通常生理食塩水、注射用静菌水、またはネブライザー溶液である、上記のプロセス。
薬学的に許容可能な担体が薬学的に許容可能な溶液である、上記のプロセス。
薬学的に許容可能な溶液が、HEPES緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、またはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含有する緩衝液である、上記のプロセス。
デキストリン化合物がシクロデキストリンである、上記のプロセス。
シクロデキストリン化合物が、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルγ−シクロデキストリンである、上記のプロセス。
シクロデキストリン化合物が、メチル−β−シクロデキストリンまたはメチル−γ−シクロデキストリンである、上記のプロセス。
シクロデキストリン化合物が吸着化合物を含む、上記のプロセス。
薬学的に許容可能な担体が、滅菌水、注射用水、滅菌通常生理食塩水、注射用静菌水、またはネブライザー溶液である、上記のプロセス。
薬学的に許容可能な担体が薬学的に許容可能な溶液である、上記のプロセス。
再構成された核酸製剤が、0.001%(w/v)未満の0.2μm超の大きさを有する凝集粒子を有する、上記のプロセス。
核酸製剤が、3〜30秒の時間で再構成される、上記のプロセス。
核酸製剤が、6ヶ月の保存時間後に再構成され、核酸剤の80%の活性を保持する、上記のプロセス。
再構成された核酸製剤が低減されたサイトカイン活性化を有する、上記のプロセス。
核酸製剤が3〜30秒の時間で再構成される、上記のプロセス。
核酸製剤が、6ヶ月の保存時間後に再構成され、核酸剤の80%の活性を保持する、上記のプロセス。
この発明は、核酸ベースの分子から構成される治療のための方法および組成物を提供する。いくつかの態様において、この発明は、核酸剤を含有する治療用組成物の凍結乾燥形態を作製するための方法および組成物を提供する。
いくつかの側面において、この発明は、有効な治療用組成物に再構成され得るナノ粒子の凍結乾燥形態を提供する。ナノ粒子は、積荷として核酸剤を封入し得る。この発明の凍結乾燥形態は、トランスフェクションのための治療用核酸剤を封入するナノ粒子処方物を再構成し、送達するために使用され得る。
いくつかの態様において、この発明は、核酸治療の長期間の保存のための安定な固体の凍結乾燥形態を提供するための、凍結乾燥プロセスに耐え得る脂質ナノ粒子の溶液または懸濁液のための、所定の範囲の組成物および化合物を含む。この発明の組成物およびプロセスは、再構成され得、有利な活性、粒子の大きさ、保存時間、および血清安定性を提供し得る凍結乾燥形態を提供し得る。
この発明は、活性剤を細胞へ送達するための所定の範囲の脂質化合物およびイオン化可能化合物を提供する。この開示の脂質化合物およびイオン化可能化合物は、活性剤を送達し、分布させるためのナノ粒子を形成させるために使用され得る。
この発明は、例えば、ナノ粒子の懸濁液の凍結乾燥およびナノ粒子の懸濁液への再構成によって調製され得るsiRNA剤を含有する脂質ナノ粒子薬物処方物を意図する。
いくつかの態様において、脂質ナノ粒子は、脂質/エタノール溶液のsiRNA緩衝液への高速注射によって合成され得る。第2の緩衝液は、透析ろ過され、TFFカートリッジを通じた最終的な産物の水性懸濁液を作製するための外部緩衝液として使用され得る。
懸濁液が保護された組成物中に作製されたとき、脂質ナノ粒子が懸濁液の凍結乾燥を生き残り得ることが驚くことに見出された。
いくつかの態様において、この発明の保護された組成物は、薬学的に許容可能な溶液における脂質ナノ粒子の水性懸濁液、デキストリン化合物、およびサッカライド糖化合物から構成され得る。脂質ナノ粒子は、1以上の核酸活性剤などの活性剤を封入し得る。
再構成された懸濁液は、活性剤を封入し、凍結乾燥前の脂質ナノ粒子に匹敵する脂質ナノ粒子を含有し得る。
一定の態様において、再構成された懸濁液は、封入された剤の活性を提供し得、これは凍結乾燥前の懸濁液のそれに匹敵する。
さらなる側面において、再構成された懸濁液は、凍結乾燥前の懸濁液のそれに匹敵する安定なナノ粒子を提供し得る。一定の側面において、ナノ粒子の平均的な粒子の大きさは、凍結乾燥前の懸濁液におけるナノ粒子の大きさにほとんど等しいものであり得る。
さらなる側面において、凍結乾燥され再構成され得る保護された懸濁液は、凍結乾燥のための保護剤組成物を含有し得る。この発明の保護剤組成物は、デキストリン化合物およびサッカライド糖化合物から構成され得る。デキストリンおよび糖化合物の総量は、保護された懸濁液の2%〜20%(w/v)であり得る。
いくつかの側面において、ナノ粒子の保護された懸濁液の凍結乾燥および再構成時、ナノ粒子の平均的な大きさは、凍結乾燥前の元の組成物におけるそれらの大きさの10%以内であり得る。一定の側面において、ナノ粒子の保護された懸濁液の凍結乾燥および再構成時、ナノ粒子の平均的な大きさは、凍結乾燥前の元の組成物におけるそれらの大きさの5%以内であり得る。
所定の保存期間後に調製された再構成された懸濁液は、活性剤を封入し、凍結乾燥前の脂質ナノ粒子に匹敵する脂質ナノ粒子を含有し得る。
一定の態様において、所定の保存期間後に調製された再構成された懸濁液は、封入された剤の活性を提供し得、これは凍結乾燥前の懸濁液のそれに匹敵する。
さらなる側面において、所定の保存期間後に調製された再構成された懸濁液は、凍結乾燥前の懸濁液のそれに匹敵する安定なナノ粒子を提供し得る。一定の側面において、ナノ粒子の平均的な粒子の大きさは、凍結乾燥前の懸濁液におけるナノ粒子の大きさにほとんど等しいものであり得る。
いくつかの態様において、凍結乾燥された組成物は、5℃で少なくとも1ヶ月間保存され得る。さらなる態様において、凍結乾燥された組成物は−20℃で少なくとも1ヶ月間保存され得る。
この発明の組成物および方法は、遺伝子発現を抑制するための剤を分布させるために使用され得る。遺伝子発現を抑制するための剤の例は、リボザイム、アンチセンス核酸、およびRNA干渉分子(RNAi分子)を含む阻害性の核酸分子を含む。
この発明の治療用組成物は、阻害性の核酸分子を含み得る。RNA干渉を仲介することが可能な核酸分子の例は、siRNA(低分子干渉RNA)、miRNA(マイクロRNA)、shRNA(低分子ヘアピン型RNA)、ddRNA(DNA指向性RNA)、piRNA(Piwi相互作用RNA)、またはrasiRNA(リピート関連siRNA)、およびその改変された形態などの2本鎖RNAを含む、RNA干渉(RNAi分子)で有効な分子を含む。
この発明の有効な治療の例は、DNA、プラスミド、ハイブリッドオリゴヌクレオチド、またはアプタマーを含む。
この開示の凍結前の乾燥処方物において有効な核酸分子の濃度は、約1mg/mL〜約10mg/mLであり得る。いくつかの態様において、この開示の処方物において有効な核酸分子の濃度は、約1mg/mL〜約5mg/mL、または2mg/mL〜4mg/mLであり得る。
この発明の態様は、凍結乾燥プロセスのための保護剤化合物を含有する、脂質ナノ粒子の組成物を提供し得る。
脂質ナノ粒子は、当該技術分野で知られた任意の組成物を有し得る。脂質ナノ粒子は、当該技術分野で知られたプロセスを含む任意のプロセスによって、合成され、封入された積荷で負荷され得る。
いくつかの態様において、脂質ナノ粒子は水浸注射プロセスによって調製され得る。脂質ナノ粒子のためのプロセスのいくつかの例は、US 2013/0115274に与えられる。
リポソームを調製するためのいくつかの例は、Szoka, Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467 (1980); Liposomes, Marc J. Ostro, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1983, Chapter 1に与えられる。
一般に、脂質ナノ粒子は、有機溶媒において有効な核酸剤を含有する水性緩衝液とともに脂質成分を混合することによって合成され得る。リポソームはろ過または押出しによって大きさで分類され得る。リポソーム懸濁液または溶液は透析ろ過によってさらに変形され得る。
合成された脂質ナノ粒子の平均的な大きさは、40nm〜120nm、または45nm〜110nm、または85nm〜105nmであり得る。
この発明の脂質ナノ粒子組成物における活性剤の濃度は、約0.1mg/mL〜約10mg/mLにおよび得る。いくつかの態様において、この発明の脂質ナノ粒子組成物における活性剤の濃度は、0.5mg/mL〜8mg/mL、または1mg/mL〜6mg/mL、または2mg/mL〜5mg/mL、または3mg/mL〜4mg/mLであり得る。
デキストリン化合物の例は、マルトデキストリン、およびベータ−およびガンマ−シクロデキストリンを含む。
デキストリン化合物の例は、メチル化されたベータ−およびガンマ−シクロデキストリン化合物、およびスルホアルキルエーテルベータ−およびガンマ−シクロデキストリン化合物を含む。
デキストリン化合物の例は、スルホアルキル、ベンゼンスルホアルキル、アセトアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルスクシナート、ヒドロキシアルキルマロナート、ヒドロキシアルキルグルタラート、ヒドロキシアルキルアジパート、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルマレアート、ヒドロキシアルキルオキサラート、ヒドロキシアルキルフマラート、ヒドロキシアルキルシトラート、ヒドロキシアルキルタルトラート、ヒドロキシアルキルマラート、またはヒドロキシアルキルシトラコナート基で置換された1以上の2,3および6ヒドロキシル位置を有するシクロデキストリン化合物を含む。
デキストリン化合物の例は、ヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンを含む。
デキストリン化合物の例は、ジメチルβ−シクロデキストリンおよびトリメチルβ−シクロデキストリンを含む。
デキストリン化合物の例は、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルγ−シクロデキストリンを含む。
デキストリン化合物の例は、ヒドロキシプロピル−スルホブチル−β−シクロデキストリンを含む。
デキストリン化合物の例は、H107 SIGMAシクロデキストリン(Sigma-Aldrich Corp.)を含む。
デキストリン化合物の例は、CAVAMAX、CAVASOL、およびCAVATRONシクロデキストリン(Ashland Inc.)を含む。
デキストリン化合物の例は、KLEPTOSEおよびCRYSMEBシクロデキストリン(Roquette America Inc.)を含む。
デキストリン化合物の例は、CAPTISOLシクロデキストリン(Ligand Pharmaceuticals, Inc.)を含む。
いくつかの側面において、この発明の脂質ナノ粒子組成物において使用されるデキストリン化合物は、脂質ナノ粒子組成物中に導入される前に吸着化合物と組み合わされ得る。任意の特定の理論に縛られることを望むことなく、デキストリン化合物によるステロール化合物の予備吸着は、再構成された製剤における活性剤の活性の喪失を予防し得る包接錯体を形成し得る。
吸着化合物の例は、PEG化コレステロール、およびコレスタン3−オキソ−(C1〜22)アシル化合物、例えば、コレステリルアセタート、コレステリルアラキドナート、コレステリルブチラート、コレステリルヘキサノアート、コレステリルミリスタート、コレステリルパルミタート、コレステリルベヘナート、コレステリルステアラート、コレステリルカプリラート、コレステリルn−デカノアート、コレステリルドデカノアート、コレステリルネルボナート、コレステリルペラルゴナート、コレステリルn−バレラート、コレステリルオレアート、コレステリルエライダート、コレステリルエルカート、コレステリルヘプタノアート、コレステリルリノレライダート、およびコレステリルリノレアートを含む。
保護剤化合物の追加の例はサッカライド化合物を含む。サッカライド化合物の例は糖化合物を含む。
保護剤糖化合物の例は、C(5〜6)アルドースおよびケトースなどのモノサッカライド、ならびにスクロース、ラクトース、ラクツロース、マルトース、トレハロース、セロビオース、コウジビオース、サケビオース、イソマルトース、ソホロース、ラミナリビオース、ゲンチオビオース、ツラノース、マルツロース、イソマルツロース、ゲンチオビウロース、マンノビオース、メリビオース、メリビウロース、およびキシロビオースなどのジサッカライドを含む。
凍結前の乾燥処方物における保護剤化合物の濃度は、約1%(w/v)〜約25%(w/v)であり得る。
いくつかの態様において、凍結前の乾燥処方物における保護剤化合物の濃度は、2%(w/v)〜20%(w/v)、または4%(w/v)〜16%(w/v)、または5%(w/v)〜15%(w/v)、または6%(w/v)〜14%(w/v)、または8%(w/v)〜12%(w/v)であり得る。
一定の態様において、凍結前の乾燥処方物における保護剤化合物の濃度は、6%(w/v)、または8%(w/v)、または10%(w/v)、または12%(w/v)、または14%(w/v)、または16%(w/v)、または18%(w/v)、または20%(w/v)、または22%(w/v)、または24%(w/v)であり得る。
凍結乾燥プロセスは、医薬の技術分野において知られている、ガラス容器(または例えばガラスバイアル)または二室式容器などの任意の好適な容器において行われ得る。
保護剤化合物を含有する安定化されたこの発明の脂質ナノ粒子組成物はガラス容器中に導入され得る。容器に加えられる組成物の体積は、0.1〜20mL、または1〜10mLであり得る。
任意の凍結乾燥プロセス(医薬の技術分野において知られたものを含む)が使用され得る。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Penn. (1990)を参照。
いくつかの態様において、凍結工程は、数分にわたって温度を室温から最終的な温度まで徐々に上げ得る。温度勾配は約1℃/分であり得る。
いくつかの態様において、乾燥工程は、約0〜250mTorr、または50〜150mTorrの圧力で、約−15℃〜約−38℃の温度で行われ得る。乾燥工程は、室温までの高温域で、数日間までの所定の期間にわたって継続され得る。固体の凍結乾燥物における残余の水のレベルは、約5%未満、または4%未満、または3%未満、または2%未満、または1%未満(w/v)であり得る。
いくつかの側面において、この発明は、凍結乾燥後に、保護剤によって安定化されたこの発明の脂質ナノ粒子組成物から再構成され、作製された製剤における凝集した粒子のレベルを阻害するための方法を提供する。
いくつかの態様において、凍結乾燥後に、保護剤によって安定化されたこの発明の脂質ナノ粒子組成物から再構成され、作製された製剤は、凝集粒子の低減されたレベルを有し得る。
一定の態様において、凍結乾燥後に、保護剤によって安定化されたこの発明の脂質ナノ粒子組成物から再構成され、作製された製剤は、約0.2μm超、または約0.5μm超、または約1μm超の大きさを有する凝集粒子の低減されたレベルを有し得る。
凍結乾燥物は薬学的に許容可能な担体において再構成され得る。
薬学的に許容可能な担体の例は、滅菌水、注射用水、滅菌通常生理食塩水、注射用静菌水、およびネブライザー溶液を含む。
薬学的に許容可能な担体の例は薬学的に許容可能な溶液を含む。
薬学的に許容可能な溶液の例はHEPES緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含有する緩衝液を含む。
薬学的に許容可能な溶液の例は薬学的に許容可能な緩衝液を含む。
薬学的に許容可能な溶液の例は、マレイン酸、酒石酸、乳酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、およびグリシンの緩衝液を含む。
再構成された凍結乾燥物は製剤として使用され得る。
再構成された凍結乾燥物は、投与のためのあらかじめ決定された濃度を提供するために等張食塩水または他の賦形剤でさらに希釈され得る。
賦形剤の例は浸透圧増強剤(tonicifier)を含む。
賦形剤の例は、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウムなどの緩衝剤を含む。
賦形剤の例は、グリシン、アラニン、アルギニン、ベタイン、ロイシン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ヒスチジン、プロリン、4−ヒドロキシプロリン、サルコシン、γ−アミノ酪酸、アラノピン、オクトピン、ストロンビン、およびトリメチルアミンN−オキシドなどのアミノ酸を含む。
賦形剤の例は、polysorbate 20、polysorbate 80、およびpoloxamer 407などの非イオン性界面活性剤を含む。
賦形剤の例は、ホスホチジルコリン、エタノールアミン、アセチルトリプトファナート、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、エチレングリコール、グリセリン、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、キシリトール、デキストラン、およびゼラチンなどの分散剤を含む。
賦形剤の例は、ジチオスレイトール、チオール、およびチオフェンなどの還元剤を含む。
賦形剤の例は、EDTA、EGTA、グルタミン酸、およびアスパラギン酸などのキレート剤を含む。
いくつかの態様において、凍結乾燥物は、注射針を使用して栓付きバイアルを通じて再構成され得る。凍結乾燥物はバイアルを振とうさせるか、または振とうさせずに再構成され得る。
再構成のための時間は3〜30秒またはより長いものであり得る。
いくつかの態様において、再構成された核酸製剤は、0.2μm超の大きさを有する0.001%(w/v)未満の凝集粒子を有し得る。
追加の側面において、核酸製剤は6ヶ月の保存時間後に再構成され、核酸剤の80%の活性を保持し得る。
いくつかの態様において、核酸製剤は6ヶ月の保存時間後に再構成され得、脂質ナノ粒子の平均的な粒子の大きさは凍結乾燥前の25%超未満であり得る。
一定の態様において、核酸製剤は24ヶ月の保存時間後に再構成され、核酸剤の90%の活性を保持し得る
さらなる態様において、核酸製剤は24ヶ月の保存時間後に再構成され得、脂質ナノ粒子の平均的な粒子の大きさは凍結乾燥前の25%超未満であり得る。
本発明の組成物において処方された有効なRNA干渉を誘導する配合成分の量は、投与の利益を上回る副作用を引き起こさない量であり得る。かかる量は、培養された細胞を使用するin vitro試験、またはモデル動物またはマウス、ラット、イヌ、またはブタなどの哺乳動物などにおける試験によって決定され得、かかる試験方法は当業者に知られている。この発明の方法は、ヒトを含む任意の動物に適用可能である。
処方された有効な配合成分の量は、剤または組成物が投与される様式にしたがって変わり得る。例えば、1投与について複数の単位の組成物が使用されるとき、1単位の組成物において処方される有効な配合成分の量は、1投与に必要な有効な配合成分の量を複数の単位によって除すことによって決定され得る。
この発明の核酸分子およびRNAi分子は、カチオン性脂質と複合体を形成し得、リポソーム内に包装され得、標的細胞または組織に送達され得る。核酸または核酸複合体は、関連組織にex vivoで、または直接的な皮膚適用、経皮的適用、または注射を通じてin vivoで局所的に投与され得る。
この発明の阻害性の核酸分子または組成物は、単位投与形態において投与され得る。従来の医療行為は、疾患を患う患者に化合物を投与するための好適な処方物または組成物を提供するために用いられ得る。任意の適切な投与の経路が用いられ得る、例えば、投与は、非経口、静脈内、動脈内、皮下、腫瘍内、筋肉内、脳内、眼窩内、目、脳室内、肝内、関節内、髄腔内、槽内、腹腔内、鼻腔内、エアロゾル、坐薬、または経口投与であり得る。
この発明の核酸分子およびRNAi分子は、DNAまたはRNAベクター中に挿入された転写単位から発現され得る。組み換えベクターはDNAプラスミドまたはウイルスベクターであり得る。
例えば、ベクターは、2本鎖のRNAi分子の両方の鎖、または自己相補的であり、したがってRNAi分子を形成する単一の核酸分子をコードする配列を含有し得る。発現ベクターは2以上の核酸分子をコードする核酸配列を含み得る。
脂質処方物は、静脈内、筋肉内、または腹腔内の注射、または経口で、または吸入または当該技術分野で知られた他の方法によって、動物に投与され得る。
オリゴヌクレオチドを投与するための薬学的に許容可能な処方物が知られており、使用され得る。
上記の方法の一態様において、阻害性の核酸分子は、約5〜500mg/m2/日、例えば、5、25、50、100、125、150、175、200、225、250、275、または300mg/m2/日の投与量で投与される。
さらなる態様において、投与量は約25〜500mg/m2/日におよび得る。
当該技術分野で知られた処方物を作製するための方法は、例えば、“Remington: The Science および Practice of Pharmacy” Ed. A. R. Gennaro, Lippincourt Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000に見出される。
一定の態様において、4種の脂質様成分、すなわち、1以上のイオン化可能脂質分子、構造的脂質、1以上の安定剤脂質、および組成物の免疫原性を低減するための1以上の脂質は、組成物の脂質成分の100%であり得る。
脂質ナノ粒子組成物の例は表1に示される。
イオン化可能分子の例は式Iに示される構造を有する化合物を含む:
ここで、nおよびmは各々独立して1〜2であり;R4およびR5は独立して各出現についてC(12〜20)アルキル基、またはC(12〜20)アルケニル基であり;
ここで、R3は、1−アゼチジン、1−ピロリジン、1−ピペリジン、4−モルホリン、および1,4−ピペラジン、ここで、環は任意の炭素原子の位置で置換され得る、
ここで、
各R6は、独立して、H、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、およびアミノアルキルから選択され;
各R7は、独立して、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアミノアルキルから選択され;
各R8は、独立して、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアミノアルキルから選択され、任意の2のR8は環を形成し得る;
qは0〜4であり;
QはOまたはNR7であり;
pは1〜4である。
((2−((3S,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)アセチル)アザンジイル)ビス(エタン−2,1−ジイル)(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−ビス(オクタデカ−9,12−ジエノアート)である、化合物A6
((2−(3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル)アセチル)アザンジイル)ビス(エタン−2,1−ジイル)ジテトラデカノアートである、化合物A9
((2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)アザンジイル)ビス(エタン−2,1−ジイル)(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−ビス(オクタデカ−9,12−ジエノアート)である、化合物AA
((2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)アセチル)アザンジイル)ビス(エタン−2,1−ジイル)(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−ビス(オクタデカ−9,12−ジエノアート)である、化合物AB
2−((1−(((9Z,12Z)−ヘプタデカ−9,12−ジエン−1−イル)オキシ)−5−(((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル)オキシ)−1,5−ジオキソペンタン−3−イル)アミノ)−N,N,N−トリメチル2−オキソエタン−1−アミニウムである、化合物C2
2−((9Z,12Z)−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)オクタデカ−9,12−ジエンアミド)エチル(9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエノアートである、化合物F5
N,N,N−トリメチル3−((9Z,12Z)−N−(2−(((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエノイル)オキシ)エチル)オクタデカ−9,12−ジエンアミド)プロパン−1−アミニウムである、化合物F7
N,N,N−トリメチル2−(((S)−3−(((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル)オキシ)−2−((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエンアミド)−3−オキソプロピル)アミノ)−2−オキソエタン−1−アミニウムである、化合物C24。
構造的脂質の例は、コレステロール、ステロール、およびステロイドを含む。
構造的脂質の例は、コラン、コレスタン、エルゴスタン、カンペスタン、ポリフェラスタン、スチグマスタン、ゴルゴスタン、ラノスタン、ゴナン、エストラン、アンドロスタン、プレグナン、およびシクロアルタンを含む。
構造的脂質の例は、コレステロール、ラノステロール、ジモステロール、ジモステノール、デスモステロール、スティグマスタノール、ジヒドロラノステロール、および7−デヒドロコレステロールなどのステロールおよび動物ステロールを含む。
構造的脂質の例は、植物ステロール、ベータ−シトステロール、カンペステロール、エルゴステロール、ブラッシカステロール、デルタ−7−スチグマステロール、およびデルタ−7−アベナステロールなどのステロールを含む。
安定剤脂質の例は、双性イオン性脂質を含む。
安定剤脂質の例は、リン脂質などの化合物を含む。
リン脂質の例は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、リソホスファチジルコリン、リソホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリンおよび/またはジリノレオイルホスファチジルコリンを含む。
安定剤脂質の例は、ホスファチジルエタノールアミン化合物およびホスファチジルコリン化合物を含む。
安定剤脂質の例は、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)を含む。
安定剤脂質の例は、ジフィタノイルホスファチジルエタノールアミン(DPhPE)および1,2−ジフィタノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DPhPC)を含む。
安定剤脂質の例は、1,2−ジラウロイル−sn−グリセロール(DLG);1,2−ジミリストイル−sn−グリセロール(DMG);1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロール(DPG);1,2−ジステアロイル−sn−グリセロール(DSG);1,2−ジアラキドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DAPC);1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DLPC);1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DMPC);1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−O−エチル−3−ホスホコリン(DPePC);1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DLPE);1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DMPE);1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DSPE);1−パルミトイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(POPC);1−パルミトイル−2−リソ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(P−Lyso−PC);および1−ステアロイル−2−リソ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(S−Lyso−PC)を含む。
免疫原性を低減するための脂質の例は、ポリマー化合物およびポリマー−脂質コンジュゲートを含む。
免疫原性を低減するための脂質の例は、ポリエチレングリコール(PEG)領域を有するPEG化脂質を含む。PEG領域は任意の分子量のものであり得る。いくつかの態様において、PEG領域は、200、300、350、400、500、550、750、1000、1500、2000、3000、3500、4000または5000Daの分子量を有し得る。
免疫原性を低減するための脂質の例は、メトキシポリエチレングリコール領域を有する化合物を含む。
免疫原性を低減するための脂質の例は、カルボニル−メトキシポリエチレングリコール領域を有する化合物を含む。
免疫原性を低減するための脂質の例は、ポリグリセリン領域を有する化合物を含む。
免疫原性を低減するための脂質の例は、DSPE−mPEG、DMPE−mPEG、DPPE−mPEG、およびDOPE−mPEGなどのポリマー脂質を含む。
免疫原性を低減するための脂質の例は、PEG−リン脂質およびPEG−セラミドを含む。
カチオン性脂質の例は、US 2013/022665 A1に記載されたHEDC化合物、およびUS 2013/0330401 A1およびUS 2013/0115274 A1に記載された他の化合物を含む。カチオン性脂質の追加の例は当該技術分野で知られている。
この発明の態様はリポソームナノ粒子組成物を提供し得る。
一定の態様において、この発明のイオン化可能分子は、脂質様分子の二層を有し得るリポソーム組成物を形成するために使用され得る。
ナノ粒子組成物は、リポソームの構造、二層構造、ミセル、層状構造、またはその混合物において、この発明の1以上のイオン化可能分子を有し得る。
いくつかの態様において、組成物は1以上の液体ビヒクル成分を含み得る。この発明の活性剤の送達に好適な液体ビヒクルは、薬学的に許容可能な液体ビヒクルであり得る。液体ビヒクルは、有機溶媒、または水および有機溶媒の組み合わせを含み得る。
一定の態様において、この発明のリポソームナノ粒子は、RNAi分子を封入し得、ヒト血清への暴露から1時間後に少なくとも80%の封入されたRNAi分子を保持し得る。この発明は、細胞、組織または臓器、生体、および対象において活性剤を分布させることにおける使用のための組成物を提供し得、ここで、該組成物は、この発明の1以上のイオン化可能脂質分子を含む。
この発明のイオン化可能脂質分子は、この発明の組成物の任意のmol%であり得る。
この発明の組成物のイオン化可能脂質分子は、組成物の脂質成分の15mol%〜40mol%であり得る。一定の態様において、組成物のイオン化可能脂質分子は、組成物の脂質成分の20mol%〜35mol%であり得る。さらなる態様において、組成物のイオン化可能脂質分子は組成物の脂質成分の25mol%〜30mol%であり得る。
この発明の組成物の安定剤脂質の合計は、組成物の脂質成分の25mol%〜40%mol%であり得る。一定の態様において、組成物の安定剤脂質の合計は、組成物の脂質成分の30mol%〜40mol%であり得る。
いくつかの態様において、この発明の組成物は、2以上の安定剤脂質を含み得、各々の安定剤脂質は、個々に組成物の脂質成分の5mol%〜35mol%であり得る。一定の態様において、この発明の組成物は2以上の安定剤脂質を含み得、各々の安定剤脂質は、個々に組成物の脂質成分の10mol%〜30mol%であり得る。
一定の態様において、1以上の安定剤脂質の合計は、組成物の脂質の30mol%〜40mol%であり得、各々の安定剤脂質は、個々に10mol%〜30%mol%であり得る。
組成物の免疫原性を低減するための1以上の脂質は、組成物の脂質成分の1mol%〜8mol%の総計であり得る。一定の態様において、組成物の免疫原性を低減するための1以上の脂質は、組成物の脂質成分の1mol%〜5mol%の総計であり得る。
この発明の組成物において、脂質成分の全体は、1以上のイオン化可能脂質分子成分、1以上の構造的脂質、1以上の安定剤脂質、および組成物の免疫原性を低減するための1以上の脂質を含み得る。
一態様において、化合物A6は組成物の25mol%であり得;コレステロールは組成物の30mol%であり得、DOPCは組成物の20mol%であり得、DOPEは組成物の20mol%であり得;DPPE−mPEG(2000)は組成物の5mol%であり得る。
この発明は、さらに、この発明の組成物を対象に投与することによって、活性剤を、疾患を処置するための対象の臓器へ分布させるための方法を意図する。処置され得る臓器は、肺、肝臓、膵臓、腎臓、結腸、骨、皮膚、および腸を含む。
さらなる側面において、この発明は、所定の範囲の医薬処方物を提供する。
医薬処方物は、ここで、活性剤、ならびに薬物担体、またはこの発明の脂質を、薬学的に許容可能な担体または希釈剤とともに含み得る。一般に、この記載の活性剤は、任意の阻害性の核酸分子および任意の低分子薬物を含む、悪性腫瘍のための任意の活性剤を含む。阻害性の核酸分子の例は、リボザイム、アンチセンス核酸、およびRNA干渉分子(RNAi分子)を含む。
医薬処方物のための、いくつかの医薬担体、希釈剤および成分、ならびにこの発明の化合物および組成物を処方および投与するための方法は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Penn. (1990)に記載されている。
保存剤の例は、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、およびp−ヒドロキシ安息香酸のエステルを含む。
界面活性剤の例は、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコールを含む。
沈殿防止剤の例は、ヤシ油、オリーブ油、ゴム油、ピーナッツ油、ソーヤ、酢酸フタル酸セルロース、メチルアセタート−メタクリラートコポリマー、およびエステルフタラートを含む。
遺伝子サイレンシングに有効な1以上の分子の送達のためのこの発明の治療上の処方物は、それを必要とする哺乳動物に投与され得る。リポソームに封入され得る処方物および活性剤の治療上の有効量は、悪性腫瘍を予防または処置するために、哺乳動物に投与され得る。
投与の経路は、局所または全身であり得る。
この発明の治療上有効な処方物は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、および経口を含む様々な経路によって投与され得る。
投与の経路は、例えば、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注射、ならびに髄腔内、脳室内直接、腹腔内、鼻腔内、または眼内の注射を含む、非経口の送達を含み得る。
本発明の組成物は、経口および非経口の両方の経路を含む様々な経路を介して投与され得、その例は、経口、静脈内、筋肉内、皮下、局所、肺内、気道内、気管内、気管支内、鼻、直腸、動脈内、門脈内、脳室内、髄内、リンパ節内、リンパ内、脳内、髄腔内、脳室内、経粘膜、経皮、鼻腔内、腹腔内、および子宮内の経路を含むが、これらに限定されず、それは各投与経路に好適な投与形態に処方され得る。かかる投与形態および処方の方法は、任意の知られた投与形態および方法から適切なものとして選択され得る。例えば、Hyojun Yakuzaigaku, Standard Pharmaceutics, Ed. by Yoshiteru Watanabe et al., Nankodo, 2003を参照。
例えばボーラス注射または継続的な点滴による非経口投与のための医薬処方物は、水溶性形態の有効な処方物の水性溶液を含む。活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射懸濁液として調製され得る。水性の注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含有し得る。任意に、懸濁液は、高度に濃縮された溶液の調製を可能にするために化合物の溶解性を増加させる好適な安定剤または剤も含有し得る。
既に記載された調製物に加えて、処方物は、デポー調製物としても処方され得る。かかる長期に作用する処方物は、筋肉内注射によって投与され得る。したがって、例えば、処方物は、好適なポリマーまたは疎水性材料(例えば、許容可能な油のエマルジョン、またはイオン交換樹脂、またはわずかに溶性の誘導体(例えば、わずかに溶性の塩))で処方され得る。
この発明の組成物および処方物は、局所送達のためにも処方され得、局所送達ビヒクルの適用のための任意の好適なプロセスを使用して対象の皮膚に適用され得る。例えば、処方物は、アプリケーターを使用して、または両方に関与するプロセスによって手動で適用され得る。適用後、処方物は例えばこすることによって対象の皮膚中に働き得る。適用は、1日複数回または1日1回ベースで行われ得る。例えば、処方物は対象の皮膚に、1日1回、1日2回、または1日複数回、適用され得、または2日毎に1回、3日毎に1回、または1週毎に約1回、2週毎に1回、または数週毎に1回適用され得る。
例1:凍結乾燥および再構成によるsiRNA脂質ナノ粒子薬物処方物の調製。
脂質/エタノール溶液をsiRNA緩衝液に約10分間高速注射して、脂質ナノ粒子を合成した。その後、クエン酸緩衝液pH6.1、PBS pH7.0、Tris pH7.2およびHEPES pH7.4から選択された第2の緩衝液を透析ろ過し、TFFカートリッジを通じて外部緩衝液として使用して、最終的な産物の水性懸濁液を作製した。
様々な量の保護剤化合物を最終的な産物の水性懸濁液に加え、その後0.2/0.8マイクロメーターろ過に供した。脂質ナノ粒子は、500mLまたは1000mLのバッチのいずれかで調製した。
結果:脂質ナノ粒子が凍結乾燥プロセスを生き残ったこと、および、凍結乾燥物が、元の懸濁液中に存在した大きさに近い平均的な粒子の大きさを有する脂質ナノ粒子の再構成された懸濁液を提供したことが驚くことに見出された。
この検討では、Hsp47を標的とするsiRNAを、以下の概略組成を有するリポソームのナノ粒子に処方した:イオン化可能脂質 40mol%、DOPE 30mol%、コレステロール 25mol%、およびPEG−DMPE 5.0mol%。
凍結乾燥され再構成されたsiRNA薬物処方物を、粒子の大きさの安定性およびsiRNAの封入について試験した。
再構成されたsiRNAナノ粒子産物の安定性を表2に示す。表2において、凍結乾燥および再構成後(AL)の平均的な粒子の大きさおよびsiRNA封入効率を、凍結乾燥前(BL)の凍結融解溶液から得られた同様な結果とともに示す。
表2の結果は、60%のスクロースおよび40%の(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリンを含有する保護剤組成物からの凍結乾燥によってナノ粒子処方物から調製された、この発明の再構成されたsiRNA薬物処方物が、平均的な粒子の大きさおよびsiRNA封入効率において有利に安定であったことを示す。
この発明の再構築されたsiRNA薬物処方物は、in vivoでの遺伝子サイレンシングについて重大かつ驚くほどの有効性を示した。凍結乾燥され再構成されたsiRNA処方物でin vivoノックダウンが観察された。リポソーム処方物に封入されたsiRNAは、ジメチルニトロソアミン(DMN)誘導性肝線維症ラットモデルにおいて使用された。
Hsp47(GP46)を標的とするsiRNAを、以下の概略組成を有するリポソームのナノ粒子に処方した:イオン化可能脂質 40mol%、DOPE 30mol%、コレステロール 25mol%およびPEG−DMPE 5.0mol%。
試料は、−80℃で保存された新鮮な同日の凍結乾燥ケーキとして得られた。試料を生理食塩水で再構成し、0.17mg/mLのsiRNAの濃度まで生理食塩水でさらに希釈した。再構成時間は3mLの体積で約20秒であった。
Hsp47 siRNAの、最終的な製剤の再構成した溶液を、in vivoでの有効性について試験した。これは、核酸剤を含有する凍結乾燥され再構成されたナノ粒子の実行可能性についての厳格な試験である。
図1に示すように、40%の(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリンで保護されたこの発明の再構成されたsiRNA薬物処方物は、in vivoでのHsp47(GP46)の遺伝子サイレンシングに重大かつ驚くほどの有効性を示した。
特に、40%の(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリンで保護された処方物のin vivoでのHsp47(GP46)遺伝子サイレンシングの有効性は、本質的に100%であった。
要するに、予想外に有利な結果は、この発明のリポソームのsiRNA処方物の凍結乾燥のための保護剤組成物が、スクロースおよび(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリンを含有する組成物中の少なくとも40%の(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリンで作製され得ることを示す。
結論として、この発明の再構成されたsiRNA薬物処方物は、in vivoで核酸薬物剤について驚くほどの有効性を有する40%〜70%の(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリンを用いる。
Hsp47(GP46)を標的とするsiRNAを、以下の概略組成を有するリポソームのナノ粒子に処方した:イオン化可能脂質 40mol%、DOPE 30mol%、コレステロール 25mol%およびPEG−DMPE 5.0mol%。
ナノ粒子処方物を、スクロースおよび(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリンを含有する保護剤組成物で凍結乾燥させた。総保護剤含量は12.5%(w/v)であった。(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリンの含量は、総保護剤の40%(w/v)であり、残りはスクロースであった。
図2に示されるように、凍結乾燥され再構成されたsiRNA薬物処方物の血漿濃度の薬物動態は、凍結されただけの比較コントロール処方物と本質的に同じであった。凍結乾燥され再構成されたsiRNA核酸薬物処方物は、血漿中の驚くほどに効率的なレベルの薬物剤を提供した。
この実験のために、単一用量後の、時間−濃度曲線下面積(AUC)およびピーク血漿濃度(Cmax)を表3に示す。
脂質/エタノール溶液をsiRNA緩衝液中に分散させて脂質ナノ粒子を合成し、最終的な産物の水性懸濁液を作製した。ナノ粒子は、105〜106nmの平均的な大きさを有した。ナノ粒子は、化合物HEDCをイオン化可能脂質として使用して合成した(例えば、US 2013/022665 A1を参照)。ナノ粒子は、Hsp47を標的とするsiRNAを封入した。
表4は、凍結乾燥前のナノ粒子の特徴を示し、ここで最終的な産物の水性懸濁液は単に凍結し、次いで解凍した。表5は、凍結乾燥後のナノ粒子の特徴を示す。
表4〜表5の平均的な粒子の大きさの増加はわずか6.7%である。
脂質/エタノール溶液をsiRNA緩衝液中に高速注射して脂質ナノ粒子を合成し、最終的な産物の水性懸濁液を作製した。ナノ粒子は、48〜50nmの平均的な大きさを有した。化合物A6をイオン化可能脂質として使用してナノ粒子を合成した。ナノ粒子はHsp47を標的とするsiRNAを2mg/mLで封入した。
表6は、50nmの範囲のナノ粒子の凍結乾燥前(BL)および凍結乾燥後(AL)のナノ粒子の特徴を示す。
この発明の再構成されたsiRNA薬物処方物は、in vivoで遺伝子サイレンシングについて長期間の安定性を示した。
Hsp47(GP46)を標的とするsiRNAを、以下の概略組成を有するリポソームのナノ粒子に処方した:イオン化可能脂質 40mol%、DOPE 30mol%、コレステロール 25mol%およびPEG−DMPE 5.0mol%。
バイアルを表7に示す温度で4週間保存した。保存および再構成の後、表7に示すように、ナノ粒子の平均的な大きさ(PS、Z−平均)は驚くほどに安定であった。
表7に示されるように、siRNAナノ粒子の大きさは、元の組成物におけるそれらの大きさの4%以内であった。
この発明の再構築されたsiRNA薬物処方物は、in vivoで遺伝子サイレンシングについて長期間の安定性を示した。
Hsp47(GP46)を標的とするsiRNAを、以下の概略組成を有するリポソームのナノ粒子に処方した:イオン化可能脂質 40mol%、DOPE 30mol%、コレステロール 25mol%およびPEG−DMPE 5.0mol%。
バイアルを表8に示す温度で4週間保存した。保存および再構成後、表8に示すように、ナノ粒子の平均的な大きさ(PS、Z−平均)は驚くほどに安定であった。
表8に示すように、siRNAナノ粒子の大きさは、元の組成物のそれらの大きさの5%以内であった。
この発明は、説明された特定の方法論、プロトコル、材料、および試薬に限定されず、これらは変わり得ることが理解される。ここで使用する用語は、特定の態様のみを説明する目的のためのものであり、本発明の範囲を限定するものではないことも理解されたい。説明の範囲および精神から逸脱することなく、ここに開示された説明に対して様々な置換および改変を行うことができ、これらの態様がこの説明および添付のクレームの範囲内にあることは、当業者に容易に明らかであろう。
さらなる詳述なしに、当業者は、上記の説明に基づいて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の特定の態様は、単なる例示として解釈されるものであり、決して本開示の残りの部分を限定するものではない。
この明細書に開示された特徴のすべては、任意の組み合わせで組み合わせることができる。この明細書で開示された各特徴は、同一、等価、または同様の目的を果たす代替的な特徴と置き換えることができる。
Claims (56)
- 1以上の核酸活性剤を含む脂質ナノ粒子の固体の凍結乾燥物を作製するための組成物であって、
薬学的に許容可能な溶液における脂質ナノ粒子の水性懸濁液、ここで、脂質ナノ粒子は1以上の核酸活性剤を封入する;
デキストリン化合物;および
サッカライド糖化合物
を含む、前記組成物。 - デキストリンおよび糖化合物の総量が、組成物の2%〜20%(w/v)である、請求項1に記載の組成物。
- デキストリン化合物が、デキストリンおよび糖化合物の総量の40%〜70%(w/v)である、請求項1に記載の組成物。
- デキストリン化合物が、デキストリンおよび糖化合物の総量の40%〜55%(w/v)である、請求項1に記載の組成物。
- デキストリン化合物が、デキストリンおよび糖化合物の総量の40%〜45%(w/v)である、請求項1に記載の組成物。
- 組成物の凍結乾燥および再構成時、ナノ粒子の平均的な大きさが、元の組成物におけるそれらの大きさの10%以内である、請求項1に記載の組成物。
- 組成物の凍結乾燥、保存および再構成時、ナノ粒子の平均的な大きさが、元の組成物におけるそれらの大きさの10%以内である、請求項1に記載の組成物。
- 凍結乾燥された組成物が、5℃で少なくとも1ヶ月間保存される、請求項7に記載の組成物。
- 凍結乾燥された組成物が、−20℃で少なくとも1ヶ月間保存される、請求項7に記載の組成物。
- ナノ粒子が、45nm〜110nmの平均的な直径を有する、請求項1に記載の組成物。
- 核酸活性剤の濃度が、1mg/mL〜10mg/mLである、請求項1に記載の組成物。
- 脂質ナノ粒子が、化合物A6、化合物A9、化合物AA、化合物AB、化合物C2、化合物F5、化合物F7、および化合物C24から選択される化合物を含む、請求項1に記載の組成物。
- 1以上の核酸活性剤が、RNA干渉を仲介することが可能なRNAi分子である、請求項1に記載の組成物。
- RNAi分子が、siRNA、shRNA、ddRNA、piRNA、またはrasiRNAである、請求項13に記載の組成物。
- 1以上の核酸活性剤が、miRNA、アンチセンスRNA、プラスミド、ハイブリッドオリゴヌクレオチド、またはアプタマーである、請求項1に記載の組成物。
- 薬学的に許容可能な溶液が、HEPES緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、またはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含有する緩衝液である、請求項1に記載の組成物。
- デキストリン化合物がシクロデキストリンである、請求項1に記載の組成物。
- シクロデキストリン化合物が、スルホアルキル、ベンゼンスルホアルキル、アセトアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルスクシナート、ヒドロキシアルキルマロナート、ヒドロキシアルキルグルタラート、ヒドロキシアルキルアジパート、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルマレアート、ヒドロキシアルキルオキサラート、ヒドロキシアルキルフマラート、ヒドロキシアルキルシトラート、ヒドロキシアルキルタルトラート、ヒドロキシアルキルマラート、またはヒドロキシアルキルシトラコナート基で置換された1以上の2,3および6ヒドロキシル位置を有する、請求項17に記載の組成物。
- シクロデキストリン化合物が、(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンスクシナート、(2−ヒドロキシプロピル)−γ−シクロデキストリン、または2−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンスクシナートである、請求項17に記載の組成物。
- シクロデキストリン化合物が、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルγ−シクロデキストリンである、請求項17に記載の組成物。
- シクロデキストリン化合物が、メチル−β−シクロデキストリンまたはメチル−γ−シクロデキストリンである、請求項17に記載の組成物。
- シクロデキストリン化合物が、ポリマー鎖またはネットワークに結合されている、請求項17に記載の組成物。
- シクロデキストリン化合物が吸着化合物を含む、請求項17に記載の組成物。
- 吸着化合物が、コレステロール、ラノステロール、ジモステロール、ジモステノール、デスモステロール、スティグマスタノール、ジヒドロラノステロール、7−デヒドロコレステロール、PEG化コレステロール、コレステリルアセタート、コレステリルアラキドナート、コレステリルブチラート、コレステリルヘキサノアート、コレステリルミリスタート、コレステリルパルミタート、コレステリルベヘナート、コレステリルステアラート、コレステリルカプリラート、コレステリルn−デカノアート、コレステリルドデカノアート、コレステリルネルボナート、コレステリルペラルゴナート、コレステリルn−バレラート、コレステリルオレアート、コレステリルエライダート、コレステリルエルカート、コレステリルヘプタノアート、コレステリルリノレライダート、コレステリルリノレアート、ベータ−シトステロール、カンペステロール、エルゴステロール、ブラッシカステロール、デルタ−7−スチグマステロール、およびデルタ−7−アベナステロールから選択される、請求項23に記載の組成物。
- サッカライド糖化合物が、モノサッカライドまたはジサッカライド糖化合物である、請求項1に記載の組成物。
- 糖化合物が、スクロース、ラクトース、ラクツロース、マルトース、トレハロース、セロビオース、コウジビオース、サケビオース、イソマルトース、ソホロース、ラミナリビオース、ゲンチオビオース、ツラノース、マルツロース、イソマルツロース、ゲンチオビウロース、マンノビオース、メリビオース、メリビウロース、およびキシロビオースから選択される、請求項25に記載の組成物。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載の組成物を凍結乾燥することを含む、1以上の核酸活性剤の固体の凍結乾燥物を作製するためのプロセス。
- 請求項27に記載のプロセスによって作製された、固体の凍結乾燥物。
- 請求項27に記載の固体の凍結乾燥物を再構成することを含む、製剤を作製するためのプロセス。
- 請求項29に記載のプロセスによって作製された、製剤。
- 脂質ナノ粒子を合成すること、ここで脂質ナノ粒子は1以上の核酸活性剤を封入する;
薬学的に許容可能な溶液における脂質ナノ粒子の水性懸濁液を提供すること;
デキストリン化合物を脂質ナノ粒子を含有する溶液に加えること;
サッカライド糖化合物を脂質ナノ粒子を含有する溶液に加えること;
脂質ナノ粒子を含有する溶液を凍結乾燥し、それによって固体の凍結乾燥物を形成すること;
薬学的に許容可能な担体において凍結乾燥物を再構成し、それによって核酸製剤を形成すること
を含む、核酸製剤を作製するためのプロセス。 - デキストリンおよびサッカライド糖化合物の総量が、脂質ナノ粒子を含有する溶液の2%〜20%(w/v)である、請求項31に記載のプロセス。
- デキストリン化合物が、デキストリンおよびサッカライド糖化合物の総量の40%〜70%(w/v)である、請求項31に記載のプロセス。
- デキストリン化合物が、デキストリンおよびサッカライド糖化合物の総量の40%〜55%(w/v)である、請求項31に記載のプロセス。
- デキストリン化合物が、デキストリンおよびサッカライド糖化合物の総量の40%〜45%(w/v)である、請求項31に記載のプロセス。
- 再構成時、ナノ粒子の平均的な大きさが、合成されたときのそれらの大きさの10%以内である、請求項31に記載のプロセス。
- 再構成前に凍結乾燥物を保存することをさらに含む、請求項31に記載のプロセス。
- 凍結乾燥物の保存および再構成時、ナノ粒子の平均的な大きさが合成されたときのそれらの大きさの10%以内である、請求項37に記載のプロセス。
- 凍結乾燥物が5℃で少なくとも1ヶ月間保存される、請求項37に記載のプロセス。
- 凍結乾燥物が−20℃で少なくとも1ヶ月間保存される、請求項37に記載のプロセス。
- ナノ粒子が45nm〜110nmの平均的な直径を有する、請求項31に記載のプロセス。
- 核酸活性剤の濃度が1mg/mL〜10mg/mLである、請求項31に記載のプロセス。
- 1以上の核酸活性剤が、RNA干渉を仲介することが可能なRNAi分子である、請求項31に記載のプロセス。
- 薬学的に許容可能な溶液が、HEPES緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、またはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含有する緩衝液である、請求項31に記載のプロセス。
- デキストリン化合物がシクロデキストリンである、請求項31に記載のプロセス。
- シクロデキストリン化合物が、スルホアルキル、ベンゼンスルホアルキル、アセトアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルスクシナート、ヒドロキシアルキルマロナート、ヒドロキシアルキルグルタラート、ヒドロキシアルキルアジパート、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルマレアート、ヒドロキシアルキルオキサラート、ヒドロキシアルキルフマラート、ヒドロキシアルキルシトラート、ヒドロキシアルキルタルトラート、ヒドロキシアルキルマラート、またはヒドロキシアルキルシトラコナート基で置換された1以上の2,3および6ヒドロキシル位置を有する、請求項45に記載のプロセス。
- シクロデキストリン化合物が、(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンスクシナート、(2−ヒドロキシプロピル)−γ−シクロデキストリン、または2−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンスクシナートである、請求項45に記載のプロセス。
- シクロデキストリン化合物が、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルγ−シクロデキストリンである、請求項45に記載のプロセス。
- シクロデキストリン化合物が、メチル−β−シクロデキストリンまたはメチル−γ−シクロデキストリンである、請求項45に記載のプロセス。
- シクロデキストリン化合物が吸着化合物を含む、請求項45に記載のプロセス。
- サッカライド糖化合物が、モノサッカライドまたはジサッカライド糖化合物である、請求項31に記載のプロセス。
- 薬学的に許容可能な担体が、滅菌水、注射用水、滅菌通常生理食塩水、注射用静菌水、またはネブライザー溶液である、請求項31に記載のプロセス。
- 薬学的に許容可能な担体が薬学的に許容可能な溶液である、請求項31に記載のプロセス。
- 再構成された核酸製剤が、0.001%(w/v)未満の0.2μm超の大きさを有する凝集粒子を有する、請求項31に記載のプロセス。
- 核酸製剤が3〜30秒の時間で再構成される、請求項31に記載のプロセス。
- 核酸製剤が、6ヶ月間の保存後に再構成され、核酸剤の80%の活性を保持する、請求項31に記載のプロセス。
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