JP2018519276A - 日光角化症の治療における水酸化カリウムの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、日光角化症の皮膚治療のための、それぞれ、薬学的に許容可能な形態（剤）における水酸化カリウム（ＫＯＨ）の使用、およびそれぞれ水酸化カリウム（ＫＯＨ）を含む組成物に関する。

Description

本発明は、日光角化症の治療における治療的な使用、特に局所皮膚使用のための、水酸化カリウム（ＫＯＨ）の剤、特に薬学的に許容可能な組成物における水酸化カリウム（ＫＯＨ）の剤、特に活性成分としての水酸化カリウム（ＫＯＨ）の水溶液の形態にあるかまたは当該水溶液を含む組成物に関する。

日光角化症は、光、特に日光（ＵＶ照射）により誘発される上部角膜層の損傷の状態である。典型的な症状は、皮膚の、特に顔、額、首、手および鼻の皮膚の落屑性のまたは痂皮性の斑である。通常、損傷はゆっくりと進行するが、長期間の後には、特定種の細胞癌、いわゆる扁平上皮細胞癌に変わることもある。一般に、日光角化症は、細胞増殖の増加に関連した皮膚材料の過増殖状態として知られている。

日光角化症は、作業領域のためかまたは屋外での活動の増加のためのいずれかにより頻繁に日光にさらされる、特に５０歳以上の、あまり有色でない皮膚を有する白色のきれいな皮膚の人々の地域において最も頻繁に生じている。日光角化症の一般的な治療方法の概要が、ＷＩＬＬＩＡＭ Ｊ．ＭＣＩＮＴＹＲＥ ＥＴ ＡＬ：“Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ａｃｔｉｎｉｃ Ｋｅｒａｔｏｓｅｓ”，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，ｖｏｌ．７６，ｎｏ．５ ２００７，ｐａｇｅｓ ６６７−６７１，ＸＰ００２６６７−６２６，（ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ ．ａａｆｐ．ｏｒｇ／ａｆｐ／２００７／０９０１／ｐ６６７．ｈｔｍｌ）により公表されている。見てわかるように、種々の治療方法、例えば外科的（除去的）方法（冷凍外科、電気療法、５−アミノレブリン酸を用いる光線力学療法）および局所的な皮膚治療が存在する。局所治療には、活性剤、例えばフルオロウラシル、ジクロフェナク、イミキモド、または上記の活性成分と組み合わせたヒアルロン酸を含むクリーム剤、ゲル剤または軟膏剤の使用が含まれる。しかしながら、そのような治療は、痂皮性のまたは落屑性の皮膚領域を引き起こし得る。

技術水準
ＷＯ２０１１／１２６５３９Ａ２（特許文献１）は、種々の皮膚障害、例えば日光角化症の治療におけるハメリア・パテンス抽出物の抽出物の使用に関する。

ＥＰ２０７９５２５Ａ１（特許文献２）は、過増殖障害、例えばいくつかの角化症に関連する状態の治療における二酸化ジュウテリウムの使用を開示している。１つの実施態様において、貼付剤または包帯、クリーム剤またはゲル剤が使用される。それらにより、増加した皮膚細胞増殖が減少することになっている。酸化ジュウテリウムは有糸分裂細胞周期（細胞分裂）を阻害し、過増殖細胞が正常増殖細胞よりも酸化ジュウテリウムを取り込むと考えられている。

ＥＰ２６２０１４６Ａ１（特許文献３）は、日光角化症の局所（皮膚）治療におけるイブプロフェンの使用を提案している。適切な組成物は、クリーム剤、ゲル剤または軟膏剤である。

ＷＯ２０１３／０７９２１１（ＥＰ２７８５３３６）（特許文献４）は、ポリオキシル化長鎖脂肪アルコール（マクロゴール）、例えばポリドカノール（Ｃ_１２（７−１１）ポリエトキシル化ドデカノール）の使用に関する。適切な適用形態は、クリーム剤、ゲル剤、マイクロエマルション剤、経皮適用形態または経皮注射である。活性成分（ポリドカノール）の量は、投与の様式（局所−皮膚または経皮または注射）に依存し、３０ｇまでの範囲であり得る。ｉｎ ｖｉｖｏ活性は示されていない。

局所的にまたは皮膚様式において使用した場合の活性成分の有効性の期間の観点から、最初は、望ましくない副作用をこうむることなく医薬活性剤を適用することが検討されるべきである。さらに、これに関連して、治療されるべき所望の領域への活性成分の選択的な適用も同様に重要である。

さらに、上記適用形態、例えば経皮的な拡散送達により、または注射および／または用量の局所的過剰により起こり得る全身作用は、好ましくないかもしれない。

さらに、治療されるべき皮膚領域における活性成分の蓄積は避けるべきである。

ＷＯ２０１１／１２６５３９Ａ２ ＥＰ２０７９５２５Ａ１ ＥＰ２６２０１４６Ａ１ ＷＯ２０１３／０７９２１１（ＥＰ２７８５３３６）

本発明の目的
本発明の目的は、それぞれ日光角化症の局所治療に有用である剤および容易に製造される組成物の提供であり、それにより、活性成分の全身的な蓄積または治療されるべき皮膚領域における活性剤の直接的な蓄積を実質的に避けることができる。他方、そのような剤または組成物の使用は、著しい、特に急速な治癒反応をもたらし、そこでは繰り返しの適用が可能なべきである。さらに、治療されるべき皮膚領域における活性成分に関連する重篤な副作用は回避されることが好ましかった。

目的の解決
上記目的（単数または複数）は、水酸化カリウム（ＫＯＨ）の剤、特に薬学的に許容可能な組成物における水酸化カリウム（ＫＯＨ）の剤の提供および使用、ならびにそれぞれ、それぞれ組成物の全量（重量％）に対して、適応に関連した適切な量（例えば約０．０１〜１５重量％までの、特に０．１〜１０重量％までの、最も好ましくは０．１〜５重量％までの量）で水酸化カリウム（ＫＯＨ）を含む（好ましくは主の活性剤として含む）水溶液を含むかまたは特に当該水溶液からなる組成物の提供および使用によって解決される。

そのような薬学的に許容可能なＫＯＨおよび水酸化カリウム（ＫＯＨ）を含むそのような薬学的に許容可能な溶液は本技術分野において知られており、それぞれ水と水酸化カリウムとの混合により、または予め調製された市販の溶液の希釈により容易に製造することができる。そのような溶液はアルカリ性であり、好ましくは８〜１５、より好ましくは９．５〜１５、最も好ましくは１３〜１５の間のｐＨ値を示す。

上記活性剤および該活性剤を含む組成物はそれぞれ、治療されるべき領域上へのスプレー、滴下、塗布（ｓｐｒｅａｄｉｎｇ）により適用してもよい。

好ましくは、治療されるべき領域は、皮膚、特に頭皮、頭の／頭皮、頭上の皮膚、顔、首、鼻の中の皮膚、手および腕／前腕のおよびデコルテ（ｄｅｃｏｌｔｅｅ）上の皮膚、ならびにそれらの組み合わせから選択される。

任意選択的に、さらなる添加剤が、本発明で使用される組成物に、例えば組成物の全量（重量％）に対して０．０１〜５重量％の量／濃度で、組み込まれてもよい。

そのようなさらなる添加剤は、界面活性剤、例えば非イオン界面活性剤、特にＯ／Ｗ特性を有し、９〜２０のＨＬＢ値を有する界面活性剤を含む群から選択されてもよい。そのような界面活性剤は、Ｃ_１−Ｃ_１５−アルキル−Ｃ_{８−２２−}脂肪アルコールエーテル類またはＣ_１−Ｃ_１５−アルキル−Ｃ_{１２−２２−}脂肪酸エステル類、または（ポリ）オキシル化−Ｃ_{８−２２−}脂肪アルコール類および（ポリ）オキシル化Ｃ_{８−２２−}脂肪酸エステル類、特にＣ_１０−Ｃ_１８−脂肪アルコール類またはそれぞれ８〜２５のエトキシル化（ＥＯ）度および／またはプロポキシル化（ＰＯ）度を有するそれらの（ポリ）エトキシル化および／または−（ポリ）−プロポキシル化誘導体（＝脂肪アルコールエトキシレートおよび／または−プロポキシレート）、あるいはこれらの混合物である。そのような化合物の具体的な代表例は、例えば、ラウレス（９）（ヒドロキシポリエトキシドデカン＝マクロゴールラウリルエーテル（９））またはポリオキシエチル化セチルおよび／またはステアリルエーテル、例えばポリオキシエチル化（２０）もしくは（２５）セチルステアリルエーテル（セテアレス（２０）もしくは（２５））またはポリオキシエチレン（１０）もしくは８２０）セチルエーテル（セテス（１０）もしくは（２０））またはポリオキシエチル化（１０）ステアリルエーテル（ステアレス（１０））、またはポリオキシエチル化（１０）オレイルエーテル（オレス（１０））である。

非イオン性界面活性剤のさらなる例には、非イオン性グルコシド類、例えば、グルコース、メチルグルコースまたはサッカロースならびに飽和および／または部分不飽和Ｃ_{１２−２２}−脂肪酸またはＣ_{８−２２−}脂肪アルコールのエステル類およびエーテル類、それぞれ８〜２５のＥＯ−およびＰＯ−度を有するＣ_１２−Ｃ_１８脂肪酸およびＣ_１２−Ｃ_１８脂肪アルコールのポリオキシエチル化および／またはポリオキシプロピル化糖エステル類または糖エーテル類である。

界面活性剤は、上記組成物の全量に対して、０．０１〜３重量％、好ましくは０．１〜２重量％、特に０．５〜１．８重量％の量で存在することができる。

特定の実施態様において、本発明の剤または組成物は、添加剤（単数または複数）として、１２〜１８のＨＬＢ（親水性・親油性バランス）値を有する１種または複数種の非イオン性界面活性剤、特にＣ_１０−Ｃ_１８−脂肪アルコール類またはそれらの上記のような（ポリ）エトキシル化および／または−（ポリ）−プロポキシル化誘導体を０．１〜２重量％、さらに含んでいてもよい。

さらなる任意の添加剤は、特に水酸化カリウムを含む溶液の薬理学的特性をその濃度に関連して保証するために、保存剤、例えばアルコール類、または高分子添加剤、例えばゲル化剤、または塩から選択することができる。

概して、そのような添加剤は不要であり、好ましくは、そのような添加剤は、水酸化カリウム（ＫＯＨ）の薬学的に許容可能な剤および組成物、特に本発明で使用されるそれぞれの水性組成物には含まれない。

特に、特定の場合において、ゲル化剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースまたはポリアクリレート類は本発明において使用される剤／組成物内において不要であり、従って好ましくは、ゲル化剤が望ましくない場合にはその中に含まれない。

好ましい実施態様において、組成物の全量に対して３〜７重量％、特に５重量％ＫＯＨの量の、水酸化カリウムを含む水溶液、特に水および水酸化カリウムからなる水溶液であって、好ましくはさらなる添加剤を含まない水溶液が、本発明により日光角化症の治療において使用される。

別の好ましい実施態様において、水酸化カリウムを含む水溶液、特に各々組成物の全量に対して、３〜７重量％、好ましくは５重量％の量の水酸化カリウム、および０．１〜２重量％の１種または複数種の１２〜１８のＨＬＢ値を有する非イオン性界面活性剤を含む水溶液が、本発明により日光角化症の治療において使用される。

それぞれ、本発明の、および本発明により使用される剤／組成物は、所望の量の、薬学的に活性な成分としての、好ましくは唯一の（主の）活性成分としての水酸化カリウム（ＫＯＨ）、および水を含む（水溶液）。同一の適応（日光角化症）に関連するさらなる公知の活性剤、例えばイブプロフェン、フルオロウラシル、ジクロフェナク、二酸化ジュウテリウム、イミキモド（４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン）、ハメリア（パテンス）抽出物または他のケラチン分解活性な剤、例えばビタミン−Ａ−酸またはサリチル酸および／またはそれらの薬学的に許容可能な誘導体またはそれらの組み合わせもしくは上記剤との組み合わせが、本発明の組成物および本発明により使用される組成物に、必要に応じてまたは何らかの理由で望ましい場合に、含まれていてもよい。しかしながら、そのようなさらなる公知の活性成分、特に上記のような活性成分は、通常は必要ではなく、本発明による水酸化カリウム（ＫＯＨ）を有する本発明の剤／水性組成物は、好ましくは、そのようなさらなる活性剤を含まない。

特に、本発明において使用されるような剤／組成物は、好ましくは、ジクロフェナク、二酸化ジュウテリウム、フルオロウラシル、イミキモド、ハメリア（パテンス）抽出物またはそれらのもしくはそれらとの組み合わせからなる群から選択される、日光角化症に対して活性であるさらなる剤を含まない。

他方、より高い量、例えば３重量％超のポリオキシル化脂肪アルコール類、特に例えば日光角化症に関しておそらく薬学的に活性な量のＰＥＧ化された（７−１１−ポリエチレングリコール）−Ｃ_{１２−１６}−脂肪アルコールエーテル類（マクロゴール）、例えばポリオキシ（エトキシル化（９）−Ｃ_１２−脂肪アルコール（ヒドロキシポリエトキシ（７−１１）−ドデカン）を省略することが可能である。

しかしながら、本発明のおよび本発明で使用される組成物／剤は、組成物の全量に対して、それら（上記のようなポリオキシル化脂肪アルコール類）をより低い量、例えば２．５重量％まで（例えば０．１〜２重量％、または１〜１．８重量％）含んでいてもよい。

本発明はまた、剤の用途、または水酸化カリウム（ＫＯＨ）および水、特に医薬用途用に精製された水からなる組成物に関し、ここで、水酸化カリウムは、０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％の量、特に５重量％の量で存在する。

上記組成物／剤は、特に例えばスワブ、スパチュラ等のような適切な適用手段と連係して、可逆的に開／閉できる適切な外用ボトル（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｂｏｔｔｌｅ）から、該組成物／剤を導出することにより、皮膚領域上に適用することができる。投薬またはスプレーデバイスまたは当業者に公知の他の適用形態を使用することもできる。

本発明のまたは本発明により使用される組成物または剤は、医薬品または医療品の形態で使用してもよい。

本発明の医療品は、上記のような組成物または生成物を含む製品、組成物またはデバイスを意味し、人体におけるまたは人体上でのそれらの主要な活性は、薬理学的または免疫学的手段によって提供されるものでも、代謝作用によって提供されるものでもないが、それらの作用はそれらによってサポートされていてもよい。

本発明の薬学的な剤および薬学的に活性な剤／組成物はそれぞれ、薬理学的、免疫学的または代謝的作用によって生理学的な機能に作用するまたは当該機能を修正するために人体におけるまたは人体上での使用に関して規定された物質または物質の組成物またはそのような物質／組成物を含むデバイスを特に意味する。

本発明の上記組成物／剤を適用するために、それは、日光角化症の治療において、（流体）水性組成物のそれを必要とする人体の皮膚への特定の（皮膚）適用のための適用デバイスと一緒に、好ましくは活性成分として水酸化カリウム（ＫＯＨ）を含む（特に、０．１〜１０重量％、より好ましくは０．５〜５重量％の量で、最も好ましくは５重量％の量で含む）水溶液からなる、適用製品に、特に医療品または医薬品に、含ませてもよく、ここで、上記の適用デバイスは流体組成物／剤を含み、リバーシブルのキャップおよび適切な出口を示し、流体組成物／剤の導出を可能にする容器を含む。

適用の様式／種類
本発明に従って、上記のような剤または組成物を、治療を必要とする皮膚領域に、ペインティング（ｐａｉｎｔｉｎｇ）のように適切な適用デバイスを用いる滴下、スプレー、塗布により適用する。必要な活性剤の量は、病変／皮膚損傷のサイズ、色、深さに依存し、任意選択的に当業者および／または医師が決定することができる。適用用量は、例えば０．１〜１０滴または０．０１〜０．５ ｍｌ／適用速度で、変化し得る。その結果として、約数平方ミリメートル〜約数平方センチメートルの治療されるべき皮膚領域の病変がカバーされる。それにより、上記状態の改善が驚くほどに急速な様式で達成される。

患者としては、本明細書に記載されるような治療を必要とする状態にある哺乳動物、特にヒトが適格である。本発明により使用されるような組成物は、好ましくはヒトに関連する。

本発明において、日光角化症を示す皮膚領域が、明らかに急速な反応のために刺激される。特定の理論に束縛されるわけではないが、アルカリ性環境に基づく初期の刺激が、局面、隆起または斑の物理的な剥脱除去を開始し、それにより、患部の皮膚細胞の細胞増殖の正常化を改善することを助けると推測することができる。

本発明の意味の範囲内において、日光角化症は、非前悪性であるが潜在的に前悪性の種の（しかしながら、特定の条件において悪性状態に進行し得る）、過剰に増殖性の状態または疾患を意味する。従って、そのような悪性疾患および転移を回避するためには、日光角化症の治療が推奨され、重要であり、従ってそれらの予防の適切な手段であり得る。

上記疾患は、アシドーシスに関連し得る他の皮膚障害、例えば皮膚炎、乾癬または日焼けのような炎症性疾患（角化症に関連する状態においては当てはまらない）と対照的である。従って、そのような非酸性の状態を、重篤な副作用を生じることなく、アルカリ性の剤または溶液を用いて治療し得ることは、非常に驚くべきことであった。

剤／組成物の製造
薬学的に許容可能なＫＯＨならびに水酸化カリウム（ＫＯＨ）および担体を含む薬学的に許容可能な溶液は本技術分野において知られており、それぞれ、水をその後担体および水酸化カリウムとの混合することにより、または予め調製された市販の溶液を希釈することにより容易に製造することができる。そのような溶液はアルカリ性であり、好ましくは８〜１５、より好ましくは９．５〜１５、最も好ましくは１３〜１５の間のｐＨ値を示す。必要に応じて、１種または複数種の上記のような添加剤を撹拌下で添加してもよい。得られた流体は、続いて、本技術分野において知られるような適切な容器に充填してもよい。

例
本発明を以下の例によりさらに説明するが、本発明は当該例に限定されない。

例１：ＫＯＨ組成物１の製造
本発明による使用のための組成物を、５ｇの水酸化カリウムＰＨ．Ｅｕｒ．を１００ｍｌの水（医薬目的のために精製された）に、それ自体は公知の方法によって溶解することにより製造する。当該溶液を引き続き、適切な容器に充填する。１４という高いアルカリ性のｐＨ値のため、無菌充填は不要である。

例２：ＫＯＨ組成物２の製造
本発明による使用のための組成物を、３ｇの水酸化カリウムＰＨ．Ｅｕｒ．を１００ｍｌの水（医薬目的のために精製された）に、それ自体は公知の方法によって溶解することにより製造する。引き続き、組成物の全量に対して０．６重量％のセテアレス（２５）を撹拌下で添加する。その後、透明な流体溶液を適切な容器中に充填する。１３．５という高いアルカリ性のｐＨ値のため、無菌充填は不要である。

例３：本発明の組成物の適用
日光角化症を患う３４人の患者（２１人の男性、１３人の女性、平均年齢約６８歳）が、１５日の期間の間に、１日に２回、各々の皮膚領域をカバーするのに十分な量で、例１の組成物をそれを塗布することによって、顔においておよび場合によっては同様に体に、適用した。必要に応じて、上記適用を繰り返した。

１５日、１月および１２週後に、それぞれ、ダーモスコーピーにより、初期状態と比較して、病変を評価した。

結果：
７９．４％の患者が、標的治療された病変の完全な消散を示し、３５．３％が第１治療サイクル後に、４４．１％が２サイクル後に示した。治療した病変はいずれも、再発を示さなかった。重篤な副作用は観察されなかった。

Claims (16)

1. 日光角化症の皮膚治療における使用のための、薬学的に許容可能な組成物における水酸化カリウム（ＫＯＨ）の形態にある剤。
2. 上記組成物が、日光角化症の治療における使用のための水酸化カリウム（ＫＯＨ）の水溶液であることを特徴とする、請求項１に記載の剤。
3. アルカリ性であることを特徴とする、請求項２に記載の剤または組成物。
4. 頭皮の／頭皮上の皮膚、顔、首、鼻の中の皮膚、手および腕／前腕のならびにデコルテ上の皮膚、ならびにそれらの組み合わせへの局所適用における使用のための、請求項１〜３のいずれか１つに記載の剤または組成物。
5. 治療されるべき皮膚領域へのスプレー、塗布、滴下による局所適用における使用のための、請求項１〜４のいずれか１つに記載の剤または組成物。
6. 水の他に、水酸化カリウムを含み、後者が、組成物の全量に対して０．１〜１０重量％の量であることを特徴とする、請求項２〜５のいずれか１つに記載の剤または組成物。
7. 上記組成物のｐＨ値が１３〜１５の間であることを特徴とする、請求項２〜６のいずれか１つに記載の剤または組成物。
8. 添加剤（単数または複数）として、０．１〜２重量％の、１２〜１８のＨＬＢ値を有する１種または複数種の非イオン性界面活性剤をさらに含むことを特徴とする、請求項２〜７のいずれか１つに記載の剤または組成物。
9. 水および水酸化カリウムからなり、後者が、組成物の全量に対して０．１〜１０重量％の量であることを特徴とする、請求項２〜７のいずれか１つに記載の剤または組成物。
10. 水酸化カリウム（ＫＯＨ）が主要な活性剤であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１つに記載の剤または組成物。
11. 医療品の形態にあるか、または医薬品の形態にあることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の剤または組成物。
12. 日光角化症の皮膚治療のための組成物を製造するための、薬学的に許容可能な担体における水酸化カリウム（ＫＯＨ）の使用。
13. 上記組成物が、約１２〜１５のｐＨ値を有する水酸化カリウムのアルカリ性水溶液であることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
14. ヒトの、頭皮の／頭皮上の皮膚、顔、首、鼻の中の皮膚、手および腕／前腕のならびにデコルテ上の皮膚、ならびにそれらの組み合わせの日光角化症の局所治療のための、請求項１２または１３に記載の使用。
15. 上記組成物が水のほかに水酸化カリウムを含み、後者が、組成物の全量に対して０．１〜１０重量％の量であることを特徴とする、請求項１２〜１４のいずれか１つに記載の使用。
16. 上記組成物が水および水酸化カリウムからなり、後者が、組成物の全量に対して０．１〜１０重量％の量である、請求項１２〜１４のいずれか１つに記載の使用。