JP2018517681A - 診断マーカーとしてのb細胞枯渇 - Google Patents
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Abstract
Description
急性リンパ芽球性白血病(ALL)は、造血器官の進行性の悪性新生物であり、典型的には、骨髄、循環血液、リンパ節、脾臓、肝臓及び他の器官における多数の未成熟造血細胞(特にリンパ芽球)によって特徴づけられる。病気の進行中、骨髄にリンパ芽球が蓄積し、最終的に正常な造血細胞の大部分が置換され、その結果、貧血、及び感染と出血に対する感受性の増加が生じる。他の典型的な症状としては、発熱、関節及び骨の痛み、ならびにリンパ節、脾臓及び肝臓の腫脹が挙げられる。ALLの全発生率は、年間で1.1/100,000である。発生率は、小児期にピークを迎え、年齢の増加とともに連続的に減少する。35歳から発生率は再び上昇し、80歳(2.3/100,000人/年)から2番目のピークが観察される(Hoelzer and Gokbuget;Der Onkologe 12(2006); 983−1002(非特許文献1))。ALLの病因はまだ解明されていないが、最も注意深く研究され、最も特徴付けられた新生物の1つである。ALLサブグループは、主に免疫表現型検査、細胞遺伝学及び分子遺伝学によって定義される。74%の症例を有するB細胞系の急性リンパ芽球性白血病(ALL)が、ALLの大半を占める。全てのALLの70%はB前駆細胞ALLであり、4%は成熟B細胞ALLである。T細胞系ALLは全ALLの26%をカバーしている(Hoelzer and Gokbuget;Der Onkologe 12(2006); 983−1002(非特許文献1))。
本発明は、B細胞枯渇剤の投与を含むALLの治療のための方法及び使用に関する。ALLの長期生存者の数を維持するまたは増加させるための使用及び方法もまた想定される。本明細書で提供される使用及び方法は、患者(または患者群)の血液中のB細胞の数が所定期間内にml血清あたりB細胞1個未満に留まるかまたは1個未満に低下することを含む。
(a)患者または患者群にB細胞枯渇剤を投与する工程、
及び(b)前記患者または前記患者群の血液中のB細胞の数がB細胞枯渇剤による初期治療後の第1の所定期間内にml血清あたりB細胞1個未満に留まるかまたは1個未満に低下するかどうかを判定するまたは監視する工程
を含む方法に関する。
(c)前記患者または前記患者群の血液中のB細胞の数がB細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にml血清あたりB細胞1個未満に留まるかまたは1個未満に低下するように、B細胞枯渇剤を調整する工程
を含むことができる。
(a)B細胞枯渇剤を投与する工程、
及び(b)前記患者の血液中のB細胞の数がB細胞枯渇剤による初期治療後の第1の所定期間内にml血清あたりB細胞1個未満に留まるかまたは1個未満に低下するかどうかを判定するまたは監視する工程
を含む。
本発明者らは、B細胞枯渇剤であるブリナツモマブ(blinatumomab)で治療したALL患者において、定義された期間(8日)内の(末梢)B細胞枯渇と約29ヶ月以上の生存との間の相関を発見した。対照的に、本発明者らは、B細胞の枯渇に22日を要し、持続しなかった患者においては、約29ヶ月未満で死亡する傾向があることを観察した。従って、本発明者らは、B細胞枯渇が特定の時間枠内で患者(または患者群)において良好に達成され得るとき、患者(または患者群)はALLの長期生存者となる傾向があり、及び/またはその後のALL治療に有利に応答する傾向があると結論づけた。理論に縛られることを望むものではないが、観察された相関は、その後のALL治療をT細胞媒介性抗癌活性によりさらに増強し得る、(末梢)B細胞のクリアランスを示す患者におけるT細胞及び/またはTEM細胞集団の増殖に起因し得ると推測される。従って、本明細書で提供される手段及び方法は、熟練した医師が、所与のB細胞枯渇剤による有益な治療成果の可能性を迅速に評価し、これにより、応答しない患者に対するALLの治療剤の投与を低減することを可能にする。従って、本発明は、副作用のリスクを低減し、適切な薬剤で治療するための貴重な時間を節約し、医薬への不要な曝露を防止する、オーダーメイドALL治療法のための手段及び方法を提供する。
急性リンパ球性白血病または急性リンパ性白血病としても知られている「急性リンパ芽球性白血病」、即ち「ALL」は、一般に、癌性の未成熟白血球(リンパ芽球とも呼ばれる)の過剰産生及び/または蓄積を特徴とする急性型の白血病を指す。本明細書中で使用されるように、用語「ALL」は、急性、難治性及び再発ALLを含む。本明細書で使用される「難治性ALL」という用語は、化学療法及び/または造血幹細胞移植(HSCT)等の従来のまたは標準的ALL治療法に対するALLの耐性を意味する、即ち、従来のまたは標準的ALL治療法は、最終的に全てのALL患者を治すことはできない。本明細書で使用される用語「再発ALL」は、患者が寛解を享受した後にALL疾患の徴候及び症状が再び現れることを意味する。例えば、ALL患者は、化学療法及び/またはHSCTを用いた従来のALL治療の後、ALLの徴候または症状を伴わずに寛解になり得、2年間寛解したままであるが、その後再発し、もう一度ALLの治療しなければならない。本明細書で使用される用語「ALL」は、ALLを有する患者における微小残存病変(MRD)、即ち治療中の、または患者が寛解状態にあるときの治療後における、患者に残る少数の癌性リンパ芽球の存在も含む。
本発明の使用及び方法は、患者(または患者群)に(治療上有効な量の)B細胞枯渇剤を投与することを含む。
(a)
のCD3 CDR−H1、
のCD3 CDR−H2及び
のCD3 CDR−H3として示される重鎖の抗CD3 CDR;ならびに/または
(b)
のCD3 CDR−L1、
のCD3 CDR−L2及び
のCD3 CDR−L3として示される軽鎖の抗CD3 CDR;ならびに/または
(c)
のCD19 CDR−H1、
のCD19 CDR−H2及び
のCD19 CDR−H3として示される重鎖の抗CD19 CDR;ならびに/または
(d)
のCD19 CDR−L1、
のCD19 CDR−L2及び
のCD19 CDR−L3として示される軽鎖の抗CD19 CDR
を含む。
または、ブリナツモマブは、
(a)SEQ ID NO:3(ヌクレオチド配列はSEQ ID NO:4に示される)に示されるCD19可変重鎖;及び/または
(b)SEQ ID NO:5(ヌクレオチド配列はSEQ ID NO:6に示される)に示されるCD19可変軽鎖;及び/または
(c)SEQ ID NO:7(ヌクレオチド配列はSEQ ID NO:8に示される)に示されるCD3可変重鎖;及び/または
(d)SEQ ID NO:9(ヌクレオチド配列はSEQ ID NO:10に示される)に示されるCD3可変軽鎖
を含む。
さらにまたは、ブリナツモマブは、以下:
(a)SEQ ID NO:1に示されるアミノ酸配列;
(b)SEQ ID NO:2に示される核酸配列によってコードされるアミノ酸配列;
(c)(b)の核酸配列と少なくとも70%、80%、90%、95%または99%の同一性を有する核酸配列によってコードされるアミノ酸配列であって、CD3及びCD19に特異的に結合することができるアミノ酸配列;及び
(d)(b)のヌクレオチド配列に対する遺伝暗号の結果として縮重した核酸配列によってコードされるアミノ酸配列であって、CD3及びCD19に特異的に結合することができるアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
B細胞枯渇剤としてのブリナツモマブの代替物は、CD3×CD19抗体であり、そのCD3結合分子は、好ましくは、以下:
(a)WO2008/119567のSEQ ID NO:27に示されるCDR−L1、WO2008/119567のSEQ ID NO:28に示されるCDR−L2及びWO2008/119567のSEQ ID NO:29に示されるCDR−L3;
(b)WO2008/119567のSEQ ID NO:117に示されるCDR−L1、WO2008/119567のSEQ ID NO:118に示されるCDR−L2及びWO2008/119567のSEQ ID NO:119に示されるCDR−L3;ならびに
(c)WO2008/119567のSEQ ID NO:153に示されるCDR−L1、WO2008/119567のSEQ ID NO:154に示されるCDR−L2、及びWO2008/119567のSEQ ID NO:155に示されるCDR−L3
から選択されるCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3を含むVL領域を含み、及び/または、以下:
(a)WO2008/119567のSEQ ID NO:12に示されるCDR−H1、WO2008/119567のSEQ ID NO:13に示されるCDR−H2、及びWO2008/119567のSEQ ID NO:14に示されるCDR−H3;
(b)WO2008/119567のSEQ ID NO:30に示されるCDR−H1、WO2008/119567のSEQ ID NO:31に示されるCDR−H2、及びWO2008/119567のSEQ ID NO:32に示されるCDR−H3;
(c)WO2008/119567のSEQ ID NO:48に示されるCDR−H1、WO2008/119567のSEQ ID NO:49に示されるCDR−H2及びWO2008/119567のSEQ ID NO:50に示されるCDR−H3;
(d)WO2008/119567のSEQ ID NO:66に示されるCDR−H1、WO2008/119567のSEQ ID NO:67に示されるCDR−H2、及びWO2008/119567のSEQ ID NO:68に示されるCDR−H3;
(e)WO2008/119567のSEQ ID NO:84に示されるCDR−H1、WO2008/119567のSEQ ID NO:85に示されるCDR−H2、及びWO2008/119567のSEQ ID NO:86に示されるCDR−H3;
(f)WO2008/119567のSEQ ID NO:102に示されるCDR−H1、WO2008/119567のSEQ ID NO:103に示されるCDR−H2、及びWO2008/119567のSEQ ID NO:104に示されるCDR−H3;
(g)WO2008/119567のSEQ ID NO:120に示されるCDR−H1、WO2008/119567のSEQ ID NO:121に示されるCDR−H2及びWO2008/119567のSEQ ID NO:122に示されるCDR−H3;
(h)WO2008/119567のSEQ ID NO:138に示されるCDR−H1、WO2008/119567のSEQ ID NO:139に示されるCDR−H2、及びWO2008/119567のSEQ ID NO:140に示されるCDR−H3;
(i)WO2008/119567のSEQ ID NO:156に示されるCDR−H1、WO2008/119567のSEQ ID NO:157に示されるCDR−H2及びWO2008/119567のSEQ ID NO:158に示されるCDR−H3;ならびに
(j)WO2008/119567のSEQ ID NO:174に示されるCDR−H1、WO2008/119567のSEQ ID NO:175に示されるCDR−H2及びWO2008/119567のSEQ ID NO:176に示されるCDR−H3
から選択されるCDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3を含むVH領域を含む。
CD3×CD19抗体のCD3結合分子は、好ましくは、WO2008/119567のSEQ ID NO:35、39、125、129、161もしくは165に示されるVL領域からなる群から選択されるVL領域を含み;及び/またはSEQ ID NO:15、19、33、37、51、55、69、73、87、91、105、109、123、127、141、145、159、163、177もしくは181に示されるVH領域からなる群から選択されるVH領域を含む。
CD3×CD19抗体のCD3結合分子は、好ましくは、以下からなる群から選択されるVL領域及びVH領域を含み得る:
(a)WO2008/119567のSEQ ID NO:17または21に示されるVL領域、及びWO2008/119567のSEQ ID NO:15または19に示されるVH領域;
(b)WO2008/119567のSEQ ID NO:35または39に示されるVL領域、及びWO2008/119567のSEQ ID NO:33または37に示されるVH領域;
(c)WO2008/119567のSEQ ID NO:53または57に示されるVL領域、及びWO2008/119567のSEQ ID NO:51または55に示されるVH領域;
(d)WO2008/119567のSEQ ID NO:71または75に示されるVL領域、及びWO2008/119567のSEQ ID NO:69または73に示されるVH領域;
(e)WO2008/119567のSEQ ID NO:89または93に示されるVL領域、及びWO2008/119567のSEQ ID NO:87または91に示されるVH領域;
(f)WO2008/119567のSEQ ID NO:107または111に示されるVL領域、及びWO2008/119567のSEQ ID NO:105または109に示されるVH領域;
(g)WO2008/119567のSEQ ID NO:125または129に示されるVL領域、及びWO2008/119567のSEQ ID NO:123または127に示されるVH領域;
(h)WO2008/119567のSEQ ID NO:143または147に示されるVL領域、及びWO2008/119567のSEQ ID NO:141または145に示されるVH領域;
(i)WO2008/119567のSEQ ID NO:161または165に示されるVL領域、及びWO2008/119567のSEQ ID NO:159または163に示されるVH領域;ならびに
(j)WO2008/119567のSEQ ID NO:179または183に示されるVL領域、及びWO2008/119567のSEQ ID NO:177または181に示されるVH領域。
CD3×CD19抗体のCD3結合分子は、好ましくは、WO2008/119567のSEQ ID NO:23、25、41、43、59、61、77、79、95、97、113、115、131、133、149、151、167、169、185または187からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み得る。
CD19×CD3抗体のCD19結合分子は、好ましくは、ブリナツモマブについて本明細書に記載のVH及び/もしくはVL領域またはCDRによって特徴付けられる。
(a)B細胞枯渇剤を患者または患者群に投与する工程、
及び(b)前記患者または前記患者群の血液中のB細胞の数がB細胞枯渇剤での初期治療後の第1の所定期間内にml血清あたりB細胞1個未満に留まるかまたは1個未満に低下するかどうかを判定するまたは監視する工程。
(c)前記患者または前記患者群の血液中のB細胞の数が前記B細胞枯渇剤での初期治療後の所定期間内にml血清あたりB細胞1個未満に留まるかまたは1個未満に低下するように、B細胞枯渇剤を調整する工程
を含む。上述の方法で使用するためのB細胞枯渇剤も提供される。
本発明の方法はさらに、B細胞枯渇剤を「調整する」ことを含むことができる。用語「調整する」は、治療された患者(または患者群)において、ml血清あたり1個以下のB細胞を達成するためのB細胞枯渇剤の意図的な改変を指す。従って、ALL患者の血液中のB細胞の数は、前記患者の血液中のB細胞数がB細胞枯渇剤による初期治療後の(第1の)所定期間内にml血清あたりB細胞1個未満に留まるかまたは1個未満に低下するように、B細胞枯渇剤を伴う投薬量または治療計画を調整するために使用される。調整(意図的な改変)は、投薬量、治療計画、処方等の改変を含むことができる。例えば、患者の血液中のB細胞の数が、(第1の)所定期間内にml血清あたりB細胞1個を超える場合、より高い投薬量のB細胞枯渇剤を投与してもよいし、またはB細胞枯渇剤を長期間にわたって投与してもよい。
本発明の使用及び方法と組み合わせてさらなるALL治療を使用することも考えられる。さらなるALL治療は、一般に、本発明の使用及び方法に、それに先行して、それと同時に、及び/またはその後に適用され得る。
全ての文法的な形態における「治療」という用語は、ALLの治療的または予防的処置を含む。「治療的または予防的処置」は、臨床的及び/もしくは病理学的徴候の完全な予防を目的とする予防的処置、または臨床的及び/もしくは病理的徴候の改善もしくは緩和を目的とした治療的処置を含む。従って、用語「治療」は、ALLの改善または予防も含む。本明細書で使用される「治療」という用語は、病気を和らげることを意図された最も広い意味の医療手順または適用を意味する。この場合、本明細書に記載のB細胞枯渇剤(ALL患者への投与用に調製された)の投与は、患者におけるALLの治療、改善または除去のためのものである。
B細胞枯渇剤を医薬組成物の形態で投与することが想定される。用語「医薬組成物」は、特に、ヒトまたは動物に投与するのに適した組成物、即ち薬学的に許容される成分を含む組成物を指す。好ましくは、医薬組成物は、1つ以上の医薬賦形剤と共にB細胞枯渇剤を含む。この組成物はまた、本明細書の他の箇所に記載されているように、さらなるALL剤を含んでもよい。用語「賦形剤」は、充填剤、バインダ、崩壊剤、コーティング剤、吸着剤、抗付着剤、流動促進剤、防腐剤、抗酸化剤、香味剤、着色剤、甘味剤、溶媒、共溶媒、緩衝剤、キレート剤、増粘剤、界面活性剤、希釈剤、湿潤剤、担体、希釈剤、防腐剤、乳化剤、安定剤または張性調整剤を含む。本発明の医薬組成物は、好ましくは、治療上有効な量のB細胞枯渇剤を含み、様々な形態、例えば、固体、液体、気体または凍結乾燥形態で製剤化することができ、そしてとりわけ、軟膏、クリーム、経皮パッチ、ゲル、パウダー、錠剤、溶液、エアロゾル、顆粒、丸剤、懸濁液、エマルジョン、カプセル剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、抽出物、チンキ剤または液体抽出物等の様々な形態で、または所望の投与方法に特に適した形態であり得る。
再発性/難治性B前駆細胞急性リンパ芽球性白血病(ALL)を有する36人の成人における二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE(登録商標))抗体構築物であるブリナツモマブの活性及び安全性を評価するために第2相研究を行った。主な分析では、25人(69%)の患者で末梢数の完全回復(CR)または部分回復(CRh)を伴う完全寛解が観察され、25人(69%)の患者(23人の応答者及び3人の低細胞性骨髄患者)において微小残存病変(MRD)応答(<10−4)が観察された。この長期追跡分析では、無再発生存期間の中央値は8.8ヶ月(追跡期間の中央値は28.9ヶ月)であり、全生存期間(OS)の中央値は13.0ヶ月(追跡期間の中央値は32.6ヶ月)であった。ブリナツモマブに対するMRD応答は、有意により長いOS(p=0.009)と関連していた。10人の患者(28%)がOS≧30ヶ月と定義された長期生存者であった。6人の長期生存者はブリナツモマブの地固めとして同種異系幹細胞移植(SCT)を受けた。4名の長期生存者(ブリナツモマブ後の治療なしの3名を含む)は、ブリナツモマブの地固めとして同種異系SCTを受けなかった。1人はCD19陰性の再発を3回目のサイクル中に起こし、化学療法、及び化学療法の地固めとしての同種異系SCTにより新たなCRを達成した。神経学的事象またはサイトカイン放出症候群は、3人の長期生存者における一時的なブリナツモマブの中断をもたらし、その全員が成功裏にブリナツモマブを再開した。長期生存者は、OSが<30ヶ月の患者よりも末梢B細胞の迅速なクリアランス及び有意に高いT細胞増殖を有していた。これらのデータは、ブリナツモマブ治療後の長期生存期間が、T細胞の高度な増殖及びMRD応答と関連する可能性があることを示唆している。
再発性/難治性(r/r)B前駆細胞ALLを有する成人患者の予後は悪い。化学療法による治療は、全生存期間(OS)中央値が4.5〜8.4ヶ月になることが報告されており1−5、5年のOS率はわずか7%〜10%である1,2。OSの中央値は、同種異系幹細胞移植(SCT)の後に再発した患者では5.8ヶ月間であり、化学療法単独(事前同種異系SCTなし)の後に再発した患者では10ヶ月間である5。
研究デザイン
この報告書は、再発及び全生存期間の追跡分析を記載する;一次分析の方法は他の箇所で説明されている7。これは、成人急性リンパ芽球性白血病のドイツ研究グループと協力して実施されたr/rB前駆細胞ALLを有する成人患者における、オープンラベル、多施設、探索的、単一群、第2相研究であった。標的集団は、原発性難治性疾患または再発を有する、フィラデルフィア染色体(Ph)陰性及びPh陽性の患者であった。主要除外基準は、ダサチニブまたはイマチニブ治療に適格なPh陽性ALL;ブリナツモマブ治療開始前6週間以内の自己SCT及びブリナツモマブ治療開始前3週間以内の同種異系SCT;臨床的に関連する中枢神経系(CNS)病理、活動性CNS白血病、ブリナツモマブ治療開始前1週間以内の活動性移植片対宿主病(GVHD)及び/もしくはGVHDに対する免疫抑制療法、または活動性感染症の既往歴または存在;であった7。研究プロトコルは、Paul−Ehrlich−Institute及び各研究サイトの独立した倫理委員会によって承認され、書面による同意が全ての患者から得られた。毒性及び有効性のデータは、独立したデータ監視委員会によってレビューされた。ClinicalTrials.gov Identifier(識別子):NCT01209286。
ブリナツモマブの最初の2サイクルを投与して寛解を誘導した。骨髄吸引液または生検材料は、最初のブリナツモマブサイクルの前及び各サイクルの29日目に得られた;細胞形態学及びMRDを中央参照試験所で評価した。末梢血球数が完全に回復した血液学的完全寛解(CR)は、骨髄の芽球が≦5%であり、循環芽球または髄外性疾患の徴候がなく、血小板が>100,000/μLであり、ヘモグロビンが≧11g/dLであり、絶対好中球数(ANC)が>1,500/μLであることにより定義された。末梢血球数が部分的に回復した血液学的完全寛解(CRh)を、末梢血球数のより低い最小値(血小板>50,000/μL、ヘモグロビン≧7g/dL、ANC>500/μL)以外は同じ基準で定義した。MRD応答は、クローン的に再構成された免疫グロブリン及び/またはT細胞レセプター遺伝子に対する対立遺伝子特異的リアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応(感度≧10−4)によってMRD<10−4と定義された9。
以前に記載された方法を用いて11、末梢血単核球を、ブリナツモマブ治療の第1及び第2のサイクルの前及びその最中の様々な時点で単離し、以下の細胞表面マーカーに対する蛍光標識抗体で染色した:CD3+/CD13−/CD14−またはCD3+/CD45+(T細胞);CD3+/CD45RA−/CD197−(エフェクターメモリーT[TEM]細胞);及びCD19+/CD13−/CD14−またはCD19+/CD45+(B細胞)。フローサイトメトリーデータは、FACSCanto II(Becton Dickinson,Heidelberg,Germany)またはNavios 10/3機器(Beckman Coulter,Krefeld,Germany)で収集した。統計は、ソフトウェアFCS Express(De Novo Software,Glendale,CA、USA)またはKaluza(Beckman Coulter)によって分析した。リンパ球亜集団のパーセンテージに、白血球百分率数からの絶対リンパ球数を掛けて、各リンパ球亜集団の絶対細胞数を算出した。完全なデータセット(各サイクルの、事前(=ベースライン)、8日目、15日目、22日目、及び29日目のT細胞及びTEM細胞;各サイクルの3日目にさらにB細胞)を有する患者は、ブリナツモマブ投与計画に関係なく、分析に含めた。
無再発生存期間は、最初のCRまたはCRhの時点から、任意の原因に起因する血液学的もしくは髄外性の再発または死亡までを測定した。最後の寛解状態評価の時点で、データロック時になお寛解状態にある患者を打ち切った。全生存期間は、最初のブリナツモマブ投与の時点から任意の原因に起因する死亡までを測定した。Kaplan−Meier法を用いて、経時的なRFSとOSの確率を推定し、中央値と95%信頼区間(CI)を提供した。Mantel−Byarテストを実施して、MRD応答達成対MRD応答未達成に関連するOS利点を評価した。事前の同種異系SCTを有する患者と事前の同種異系SCTを有しない患者との間のOSを比較するために、ログランク試験を行った。長期生存者はOS≧30ヶ月の患者と定義された。ブリナツモマブ治療前の臨床的特徴、ブリナツモマブの前/後の同種異系SCTの使用、治療の反応及び再発、ならびに有害事象等の要約統計は、長期生存者について提供された。患者を、OS<30ヶ月、さらなる治療有りでOS≧30ヶ月、及びさらなる治療なしでOS≧30ヶ月にグループ分けした。少なくとも30ヶ月間の長期生存期間の定義は、公開されたデータに基づいており、それは最初の24ヶ月間に発生したほとんどの事象を示している5。
治療応答と生存期間
2010年10月6日から2012年6月19日の間、ドイツの9つのセンターで36人の患者が治療され、追跡調査が続けられた。主な分析について先に述べたように7、CR/CRh率は69%(36例中25例)であった。15人の患者(42%)はCRを達成し、10人の患者(28%)はCRhを達成した。残りの患者は、部分寛解(n=2)または低細胞性骨髄(n=3)であり;あるいは治療困難(n=4)または評価不能(n=2)であった。CR/CRhを有する25人の患者のうち22人(88%)がMRD応答を有した(3人の応答者はMRD応答を達成しなかった)。血液学的部分回復の基準を満たさない骨髄を有する追加の3人の患者は、MRD応答を有した。従って、ブリナツモマブで治療された36人の患者のうち25人(69%)がMRD応答を有していた。
36人の患者のうち10人(28%)は、OSがブリナツモマブ治療開始後30ヶ月以上と定義された長期生存者であった。長期生存者の主な臨床的特徴を表1に要約する。各患者の臨床的特徴の詳細なリストは、補足表1に記載されている。10人の患者のうち、4人が、ブリナツモマブ治療の前に同種異系SCTを受け、6人は受けなかった。スクリーニングでは、骨髄芽球は8%〜97%の範囲であり、年齢は21〜72歳の範囲であった。10人の患者のうちの1人は、フィラデルフィア染色体陽性ALLを有していた。
10名の長期生存者のうち6名が、同種異系SCTを、ブリナツモマブの地固めとして受けた(表2)。6人の患者のうち3人は、ブリナツモマブ治療前に予め同種異系SCTを受けた。この分析の最後の追跡調査では、6人の患者のうち5人がまだ生存していたが、3人の患者は、ブリナツモマブの前に同種異系SCTを受けていた。3人の患者のうちの1人は、ブリナツモマブに対する治療応答として低細胞性骨髄を達成した;他の患者は、ブリナツモマブ治療に対する最良の応答としてCRまたはCRhを達成した。
10人の長期生存者のうちの4人は、ブリナツモマブの地固めとして同種異系SCTを受けなかった。4人全てが、CRまたはCRhを達成して、ブリナツモマブ治療に対する最良の応答となった。これら4人の患者のうちの1人は、2回の事前の同種異系SCTを受けていた。4人の患者はすべて、この分析のための最後の追跡調査時にまだ生存していた。これら4人の患者のうちの2人は、さらなる治療を行わずに進行中の寛解状態にある。ブリナツモマブ治療の開始以来、1人の患者が3.5年生存している(患者は可逆性グレード4CRSを有していた)。もう1人の患者は、ブリナツモマブ治療の開始以来4年間生存している(患者は可逆性グレード3の神経学的事象を有していた)。他の2人の患者は、ブリナツモマブ治療後に再発した。これらの患者のうちの1人は、5サイクルのブリナツモマブを受けた後12ヶ月を超えて2回のCD19陽性の再発を有したが、各再発後、ブリナツモマブに応答し、MRD陰性寛解を伴った(各回3サイクルの再治療)。2人目の患者は、3回目のブリナツモマブのサイクル間にCD19陰性の再発を示した。この患者は、FLAG−IDA化学療法後に新たな寛解を達成し、化学療法の地固めとして同種異系SCTを受けた。患者は46ヶ月の追跡調査でまだ生存していた。中枢神経系の再発は報告されなかった。
10名の長期生存者のうち8名は、神経学的事象、主として頭痛及び震え(ほとんどグレード1)を有し、及び2人はCRS(それぞれグレード2及びグレード4)を有した。探索的投与量決定試験では、3人の患者(8%)がCRSを有し;8人の患者が神経学的事象またはCRSのために治療中断を必要とした7。長期生存者の3人において、グレード3または4の神経学的事象またはCRSが治療中断をもたらした(表3)。3人の患者の全てが、ブリナツモマブ治療に対する最良の応答としてCRまたはCRhを達成し、ブリナツモマブ以外の治療を受けなかった(3人の患者のうち2人はまだ寛解している)。最初の患者は、15μg/m2/日の投与量で、第1の治療サイクルでグレード2の焦点発作を有していた。この患者は、さらなる神経学的有害事象を伴わずに、5μg/m2/日の投与量で、抗けいれん予防を伴う治療を再開した。第2の患者は、30μg/m2/日の投与量でグレード3の脳症を有していた。この患者は、さらなる神経学的有害事象なしに5μg/m2/日の投与量で治療を再開した。第3の患者は、5μg/m2/日の投与量でグレード4のCRSを有していた。患者は治療前に骨髄芽球数が90%であり、デキサメタゾンまたはシクロホスファミドでの前段階治療を受けなかった。患者は、CRSのさらなる発生なしに、5μg/m2/日のブリナツモマブ投与量で、デキサメタゾンによる治療を再開した。1週目の終わりに投与量が15μg/m2/日に増量されたときに、デキサメタゾンによって軽減されたグレード2のCRSが記録された。
治療サイクル1及び2の間の平均細胞数の動態によって分析されたCD3+T細胞の増殖は、サイクル1及びサイクル2の両方においてOS≧30ヶ月の患者において主に観察された(図3A)。注目すべきは、グレード3の神経学的有害事象を有し、5サイクルのブリナツモマブ以外の治療を受けなかった長期生存者において、最も顕著なCD3+T細胞の増殖が観察されたことである(図3A)。広範なT細胞増殖にもかかわらず、この患者はGVHDの症状または徴候を示さなかった。治療としてブリナツモマブのみを受けたグレード4CRSの長期生存者について、T細胞動態は利用できなかった。
CR、完全寛解;CRh、末梢血球数の部分回復を伴うCR;CRS、サイトカイン放出症候群;mo、月
長期生存者は、生存期間が≧30か月の患者と定義された。*患者No.は、補足表1に記載されている患者を指す。†少なくとも追跡調査時に生存/寛解状態で研究終了。‡ブリナツモマブ注入前の5日間まで1日あたり24mgまでのデキサメタゾン、及び/またはブリナツモマブ注入前の4日間まで1日あたり200mg/m2のシクロホスファミド
CR、完全寛解(骨髄で≦5%の芽球、循環芽球または髄外性疾患の証拠無し、血小板>100,000/μL、ヘモグロビン≧11g/dL、及び絶対好中球数>1,500/μL);CRh、末梢血球数の血液学的部分回復を伴うCR(骨髄で≦5%の芽球、循環芽球または髄外性疾患の証拠無し、血小板>50,000/μL、ヘモグロビン≧7g/dL、及び絶対好中球数>500/μL);SCT、幹細胞移植;LDH、乳酸デヒドロゲナーゼ;MRD、微小残存病変;NA,該当なし
*ブリナツモマブは、2週間の無治療間隔で4週間連続注入によって投与した。コホート2a及びコホート3では、患者は第1週に5μg/m2/日、その後15μg/m2/日でブリナツモマブを受けた。コホート2bでは、患者は第1週に5μg/m2/日、第2週に15μg/m2/日、その後30μg/m2/日を受けた。
†低細胞性骨髄
‡フィラデルフィア染色体陽性(プロトコル偏差)
r/rB前駆細胞ALLを有する成人患者における、ブリナツモマブの最初の第2相研究の一次分析に対するこの長期間の追跡分析により、32.6ヶ月の追跡調査で13.0ヶ月の中央値OSが実証された。以前の研究では、r/r ALLを有する患者において化学療法のOSの中央値が8.4ヶ月以下であることが報告されていた1−5。r/r ALLにおける抗CD22モノクローナル抗体薬物コンジュゲートであるイノツズマブオゾガマイシンの最近の公表された結果では、毎週の投与スケジュールでOS中央値7.3ヶ月と報告された12。1つの以前の研究では、再発ALLにおける救済化学療法を受けたOSは、同種異系のSCT後に再発する患者の中では短いことが報告されている5。現在の研究では、36人の患者のうち15人(42%)は、ブリナツモマブを受ける前、同種異系SCTの後に再発したが、事前の同種異系SCTの有無による患者のOSに差はなかった。
Claims (14)
- ALLに罹患している患者群における長期生存者の数を維持するまたは増加させる方法であって、前記患者に(治療上有効な量の)B細胞枯渇剤を投与する工程、及び/または、前記群の(好ましくは全ての)患者の血液中のB細胞の数がB細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にml血清あたりB細胞1個未満に留まるかもしくは1個未満に低下するように、B細胞枯渇剤の治療計画もしくは投薬量を調整する工程を含む、前記方法。
- 患者または患者群におけるALLを治療する方法であって、前記患者または前記患者群の血液中のB細胞の数がB細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にml血清あたりB細胞1個未満に留まるかまたは1個未満に低下するように、前記患者に(治療上有効な量の)B細胞枯渇剤を投与する工程を含む、前記方法。
- 患者または患者群におけるALLを治療する方法であって、(a)前記患者または前記患者群にB細胞枯渇剤を投与する工程、及び(b)前記患者または前記患者群の血液中のB細胞の数がB細胞枯渇剤による初期治療後の第1の所定期間内にml血清あたりB細胞1個未満に留まるかまたは1個未満に低下するかどうかを判定するまたは監視する工程を含む、前記方法。
- (c)前記患者または前記患者群の血液中のB細胞の数がB細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にml血清あたりB細胞1個未満に留まるかまたは1個未満に低下するように、B細胞枯渇剤を調整する工程をさらに含む、請求項3に記載の方法。
- ALLを治療する方法で使用するためのB細胞枯渇剤であって、ALL患者の血液中のB細胞の数がB細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にml血清あたりB細胞1個未満に留まるかまたは1個未満に低下するように投与または調整される、前記B細胞枯渇剤。
- ALLを治療する方法で使用するためのB細胞枯渇剤であって、ALL患者の血液中のB細胞の数がB細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にml血清あたりB細胞1個未満に低下するように投与または調整される、前記B細胞枯渇剤。
- ALL患者群におけるALLを治療する方法で使用するためのB細胞枯渇剤であって、前記方法が、(a)B細胞枯渇剤を投与する工程、及び(b)前記患者の血液中のB細胞の数がB細胞枯渇剤による初期治療後の第1の所定期間内にml血清あたりB細胞1個未満に留まるかまたは1個未満に低下するかどうかを判定するまたは監視する工程を含む、前記B細胞枯渇剤。
- (c)前記ALL患者の血液中のB細胞の数がB細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にml血清あたりB細胞1個未満に留まるかまたは1個未満に低下するように、B細胞枯渇剤を調整する工程をさらに含む、請求項7に記載のB細胞枯渇剤。
- ALLに罹患している患者群における長期生存者の数を維持するまたは増加させる方法で使用するためのB細胞枯渇剤であって、前記方法が、B細胞枯渇剤を投与する工程、及び/または、前記群の患者の血液中のB細胞の数がB細胞枯渇剤による初期治療後の(第1の)所定期間内にml血清あたりB細胞1個未満に低下するように、B細胞枯渇剤の治療計画もしくは投薬量を調整する工程を含む、前記B細胞枯渇剤。
- ALL患者の血液中のB細胞の数がB細胞枯渇剤による初期治療後の(第1の)所定期間内にml血清あたりB細胞1個未満に留まるかまたは1個未満に低下するように、B細胞枯渇剤を伴う投薬量または治療計画を調整するための、ALL患者の血液中のB細胞の数の使用。
- ALL患者の血液中のB細胞の数がB細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にml血清あたりB細胞1個未満に留まるかまたは1個未満に低下するように、B細胞枯渇剤を伴う投薬量または治療計画を調整するための、B細胞の数を決定するためのALL患者の血液サンプルの使用。
- ALLに罹患している患者においてB細胞枯渇剤を伴う投薬量または治療計画を調整する方法であって、B細胞枯渇剤による初期治療後の第1の所定期間内に前記ALL患者の血液中のB細胞の数を観察し、前記患者の血液中のB細胞の数がB細胞枯渇剤による初期治療後の所定期間内にml血清あたりB細胞1個未満に留まるかまたは1個未満に低下するように、前記投薬量または治療計画を調整する工程を含む、前記方法。
- 前記所定期間が15日以下である、先行請求項のいずれか1項に記載のもの。
- 前記第1の期間が、前記B細胞枯渇剤による初期治療の2〜14日後である、先行請求項のいずれか1項に記載のもの。
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