JP2018516590A - 測定対象物質の急速検出のためのバイオセンサーシステム - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の例示的な実施形態は、典型的には哺乳動物免疫系、例えば、免疫細胞の成分である生きている操作されたバイオセンサー細胞を含む。本発明のある特定の実施形態では、バイオセンサー細胞がヒトまたはマウスB細胞である。B細胞またはBリンパ球は、抗体を分泌することによって適応免疫系の体液性免疫成分中で機能するリンパ球サブタイプの白血球の型である。本発明の他の実施形態では、バイオセンサー細胞がヒトまたはマウスT細胞である。T細胞またはTリンパ球は、適応免疫系の一部として細胞媒介性免疫で中心的役割を果たすリンパ球の別の型である。T細胞は、細胞表面上のT細胞レセプターの存在のために他のリンパ球と区別可能である。本発明の他の実施形態では、バイオセンサー細胞がマスト細胞である。マスト細胞は、また、免疫及び神経免疫系の一部である骨髄系幹細胞に由来する顆粒白血球として公知の白血球の型である。白血球の別の型であり、外観及び機能の双方でマスト細胞とほぼ同じである好塩基性細胞を含む他の型の細胞が、本発明に適合する。
本発明の例示的な実施形態は、生きている操作されたバイオセンサー細胞によって生成されるまたは発現されるレポータータンパク質または酵素などのレポーターエレメントを含む。レポータータンパク質は、生きている操作されたバイオセンサー細胞の細胞質ゾル中のある特定の所定の変化に応答して検出可能なシグナルを放出する。本発明のある特定の実施形態では、レポータータンパク質が、ヒドロ虫類のAequorea Victoriaに由来するエクオリンなどの生物発光タンパク質である。エクオリンは、幅広いシグナル伝達経路の活性化に応答して光シグナルを生じさせるために生きているバイオセンサー細胞を操作するのに以前より用いられている;このため、生細胞中のエクオリンの生成を操作するためのさまざまな方法が、当業者によく知られている。特に、当業者は、好適な遺伝子物質をバイオセンサー細胞に導入するために、例えば、細菌プラスミドベクターまたはウイルス性ベクターなどの任意の好適な遺伝子送達ビヒクルを選択して、用いてよい。バイオセンサー細胞内でのレポータータンパク質の生成は、その後、導入される遺伝子物質の発現によって制御される。当業者であれば、また、他の発光タンパク質または他の型のレポータータンパク質、酵素、及び分子を本発明のさまざまな代替の実施形態に組み込み、利用してよいと理解する。
本発明の例示的な実施形態は、生きている操作されたバイオセンサー細胞によって発現されるシグナル伝達経路を含む。シグナル伝達経路は、生きている操作された細胞の細胞質ゾル内で少なくとも1つの生物学的プロセスを制御し、少なくとも1つの生物学的プロセスは、それが生じる場合、レポータータンパク質に検出可能なシグナルを放出させる。本発明のある特定の実施形態では、シグナル伝達経路が、レセプタータンパク質などの細胞表面シグナル伝達分子の活性化に応答して細胞内Ca2+濃度の増大が誘発される任意の生化学的経路である。本発明に用いられるバイオセンサー細胞は、細胞表面シグナル伝達分子の活性化に応答して細胞質Ca2+の増大を生じさせることができる一組の生細胞から選択してよい。例えば、B細胞、T細胞、及びマスト細胞には、それぞれB細胞レセプター、T細胞レセプター、及びFcイプシロンレセプター(マスト細胞)などの細胞表面シグナル伝達分子の活性化に応答してCa2+濃度の増大を誘発する能力がある。
本発明の例示的な実施形態は、ディテクター分子などの少なくとも1つの型のディテクターエレメントを含み、それぞれのディテクター分子は、特異的な標的測定対象物質に結合するように適合される。ディテクター分子は、いずれかの方法でもバイオセンサー細胞によって発現されない可溶性抗体としてよい。本発明に用いられる特定のディテクター分子は、明白に対象の標的測定対象物質を特定するその能力に基づいて選択される。例示的な実施形態では、ディテクター分子が感染因子などの特定の測定対象物質に特異的である市販のIgGなどの可溶性抗体である。別の例示的な実施形態では、ディテクター分子が、例えば、抗自己抗原抗体に特異的であるビオチン化自己抗原分子などの所定の測定対象物質に特異的であるビオチン化分子(またはストレプトアビジン系分子)である。本発明に従ったディテクターまたは標的分子は、自己免疫疾患に関連した自己抗原または自己抗体を含んでよい。代表的な自己免疫疾患または障害としては、関節リウマチ(RA)、若年性RA(JRA)、1型糖尿病、全身紅斑性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、グレーブス病、強皮症、小児脂肪便症、クローン病、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、グッドパスチャー症候群、アジソン病、ウェゲナー肉芽腫症、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆菅炎、自己免疫性肝炎、リウマチ性多発性筋痛、側頭動脈炎/巨細胞動脈炎、及びギランバレー症候群が挙げられる。ディテクターまたは標的分子は、また、腫瘍特異的抗原もしくは腫瘍関連抗原またはかかる抗原に対する抗体;または、EGF、ペプチドホルモンなどの生物学的活性分子を含んでよく、インスリン及び成長ホルモン、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン、TNF等、またはかかる生物学的活性分子に対する抗体が挙げられる。
本発明の意図される使用は、試験される試料内に存在するまたは存在する可能性があるさまざまな測定対象物質の検出である。本発明の例示的な実施形態では、検出される測定対象物質が、その測定対象物質に特異的である可溶性抗体などのディテクター分子に結合する。試験される試料は、(i)牛肉、豚肉、子羊肉、バイソン、家禽の肉などの食肉、及び海産食物;及び(ii)植物及び野菜を含む多くの食物源から採取してよい。試験される試料は、また、水、消費可能液、保存液、及び血液などの体液などの多くの他の源から採取してよい。検出される可能性がある測定対象物質は、ディテクターまたはディテクター分子、例えば、化学物質、毒素、及び感染因子例えば、ウイルス、細菌、及び他の生物学的物質または薬剤に特異的に結合する実質的に任意のものを含む。本発明の例示的な実施形態では、他の感染因子(Salmonella、Listeria、及びCampylobacterなど)及び汚染物質が本発明で検出される可能性があるが、特定の感染因子はEscherichia coliである。本発明を用いて、Escherichia coli O157H7、O26、O45、O103、O111、O121、及びO145の全てが、別々のアッセイまたはマルチプレックスアッセイのいずれかで、検出される可能性がある。
本発明の例示的な実施形態が、さまざまな非抗体シグナル伝達エレメントを含む。それぞれのシグナル伝達エレメントは、ディテクター分子を受け入れる、すなわち、これと結合するように適合され、それ自体が対象の特定の測定対象物質を受け入れる、すなわち、これと結合するように適合される。1つの実施形態では、シグナル伝達エレメントが、膜貫通キメラ融合タンパク質であり、これは、バイオセンサー細胞内に操作され、当該細胞の表面上に発現され、シグナル伝達経路を活性化し、この結果、最終的にレポータータンパク質が検出可能なシグナルを放出するように適合される。別の実施形態では、シグナル伝達エレメントが、可溶性キメラ融合タンパク質であり、これは、天然レセプターまたはレセプタータンパク質などの細胞表面シグナル伝達因子に結合するように適合され、シグナル伝達経路を活性化し、この結果、最終的にレポータータンパク質が検出可能なシグナルを放出するように適合される。さらに別の実施形態では、シグナル伝達エレメントが、バイオセンサー細胞内に操作され、当該細胞によって発現される可溶性キメラ融合タンパク質である。可溶性キメラ融合タンパク質は、その後、細胞外空間に分泌され/排出され、それは、天然レセプターまたはレセプタータンパク質などの細胞表面シグナル伝達因子に結合し、シグナル伝達経路を活性化し、この結果、最終的にレポータータンパク質が検出可能なシグナルを放出するように適合される。
図1a〜bを参照すると、本発明の例示的な実施形態に従った第1のバイオセンサー100が、上記に記載したとおり、エクオリン104を生成するように操作され、CTZ106で充填され、エクオリン/CTZ複合体を形成するジャーカットT細胞102を含む。この特定のバイオセンサーは、また、IgGbp−CD3ζ(配列番号5〜6)である膜貫通非抗体シグナル伝達エレメント108を発現するように操作されるが、膜貫通非抗体シグナル伝達エレメントFcγRI−CD3ζ(配列番号11〜12)もまた、バイオセンサー100と用いてよい。バイオセンサー細胞102は、また、少なくとも1つのシグナル伝達経路110を含み、その活性化の結果、細胞内Ca2+112が増大する。図1bに示したとおり、標的測定対象物質116(例えば、E.coli 0157)が結合している十分な数のディテクター分子114(例えば、可溶性抗体)が、膜貫通非抗体シグナル伝達エレメント108に結合されている場合、シグナル伝達経路110が活性化され、細胞内Ca2+112が増大し、エクオリン/CTZ複合体が、立体構造変化を受け、光のシグナル(光子)118を放出し、光電子増倍管120によって検出され、スパイク122が試験装置(以下の説明を参照)にグラフで表示され、試験される試料内の標的測定対象物質116の存在を示す。当該表示は、標的測定対象物質116に関して質的及び量的なもの両方としてよい。
図2a〜bを参照すると、本発明の例示的な実施形態に従った第2のバイオセンサー200が、上記に記載したとおり、エクオリン204を生成するように操作され、CTZ 206で充填され、エクオリン/CTZ複合体を形成するMC/9(ATCC(登録商標)CRL−8306(商標))マスト細胞202を含む。この特定のバイオセンサーは、IgGbp−IgE(配列番号13〜14)である可溶性非抗体シグナル伝達エレメント208に結合する天然Fcイプシロンレセプター(すなわち、FcεRI)207を発現するが、非抗体シグナル伝達エレメントFcγRI−IgE(配列番号15〜16)もまた、バイオセンサー200と用いてよい。図2bに示したとおり、標的測定対象物質216(例えば、E.coli0157)が結合している十分な数のディテクター分子214(例えば、可溶性抗体)が、以前天然Fcイプシロンレセプター207に結合した非抗体シグナル伝達エレメント208に結合している場合、シグナル伝達経路210が活性化され、細胞内Ca2+212が増大し、エクオリン/CTZ複合体が、立体構造変化を受け、光のシグナル(光子)218を放出し、光電子増倍管220によって検出され、スパイク222が試験装置(以下の説明を参照)にグラフで表示され、試験される試料内の標的測定対象物質216の存在を示す。当該表示は、標的測定対象物質216に関して質的及び量的なもの両方としてよい。
図3a〜bを参照すると、本発明の例示的な実施形態に従った第3のバイオセンサー300が、上記に記載したとおり、エクオリン304を生成するように操作され、CTZ306で充填され、エクオリン/CTZ複合体を形成するMC/9(ATCC(登録商標)CRL−8306(商標))マスト細胞302を含む。この特定のバイオセンサーは、IgGbp−IgE(配列番号13〜14)である非抗体シグナル伝達エレメント308に結合する天然Fcイプシロンレセプター(すなわち、FcεRI)307を発現するが、非抗体シグナル伝達エレメントFcγRI−IgE(配列番号15〜16)もまた、バイオセンサー300と用いてよい。この特定の実施形態では、バイオセンサー細胞302がさらに、IgGbp−IgEを発現し、この非抗体シグナル伝達エレメントを細胞外空間に排出するように操作され、それは、細胞表面上に発現される天然FcεRIに結合する。図3bに示したとおり、標的測定対象物質316(例えば、E.coli 0157)が結合している十分な数のディテクター分子314(例えば、可溶性抗体)が、以前天然Fcイプシロンレセプター307に結合した非抗体シグナル伝達エレメント308に結合している場合、シグナル伝達経路310が活性化され、細胞内Ca2+312が増大し、エクオリン/CTZ複合体が、立体構造変化を受け、光のシグナル(光子)318を放出し、光電子増倍管320によって検出され、スパイク322が試験装置(以下の説明を参照)にグラフで表示され、試験される試料内の標的測定対象物質316の存在を示す。当該表示は、標的測定対象物質316に関して質的及び量的なもの両方としてよい。
図4を参照すると、本発明の例示的な実施形態に従った第4のバイオセンサー400が、エクオリンを生成し、mSA−CD3ζ(配列番号17〜18)である膜貫通非抗体シグナル伝達エレメント408を発現するように、操作されているバイオセンサー細胞402を含む。非抗体シグナル伝達エレメントmSA−CD3ζ(単量体ストレプトアビジン−CD3ζ)は、標的分子416、例えば、表皮成長因子(EGF)に特異的に結合するビオチン化ディテクター分子414に結合する。抗標的分子抗体417、例えば、抗EGFは、上記に記載したとおり、複数のシグナル伝達エレメントを集中させ、シグナル伝達を誘発する標的多量体を生成する。他の実施形態では、単量体ストレプトアビジン成分が、ビオチン化成分と置換され、代替の結合手段を用いてよい。
図5を参照すると、本発明の例示的な実施形態に従った第5のバイオセンサー500が、エクオリンを生成し、mSA−CD3ζ(配列番号17〜18)である膜貫通非抗体シグナル伝達エレメント508を発現するように、操作されているバイオセンサー細胞502を含む。非抗体シグナル伝達エレメントmSA−CD3ζ(単量体ストレプトアビジン−CD3ζ)は、いくつかの実施形態では自己抗原分子であるビオチン化ディテクター分子514に結合する。ビオチン化ディテクター分子514は、いくつかの実施形態では抗自己抗原分子である標的分子516に特異的に結合する。血清試料中の自己抗体は、上記に記載したとおり、複数のシグナル伝達エレメントを集中させ、シグナル伝達を誘発する標的多量体を生成する。他の実施形態では、単量体ストレプトアビジン成分が、ビオチン化成分と置換され、代替の結合手段を用いてよい。
本発明のバイオセンサーの設計及び構築の結果、培養されると、バイオセンサー細胞の混合された集団が得られた。いくつかの細胞は操作された因子を発現しなかったが、他のものはさまざまなレベルで因子を発現した。成功した電気穿孔及び遺伝子挿入ののちに、バイオセンサー細胞を培養し、混合された集団として生物学的応答(フラッシュシグナル)を試験した。フローサイトメーターを用いて単一細胞選別を実施した。細胞を分離し、及びその後、高レベルの所望のタンパク質を発現したものを選択する分析のために増殖させた。このプロセスのために、蛍光標識抗体を用いて、バイオセンサー細胞のさまざまなレセプターを標的にし、これにより選別プロセスを可能にした。シグナル伝達について個々のクローンを選別し、最もよいクローンを選択した。このプロセスを通して、最も好適なクローンを特定し、分離した。以下に記載されたとおり、蛍光活性化細胞選別(FACS)及び細胞外タンパク質の生細胞染色を実施した。
最適な成長条件を確実にするためにさまざまな細胞株にさまざまな培養培地調合物を用いた。完全マスト細胞培地(DMEM−Sigma,カタログ番号D5796;1×Pen/Strep;10%FBS;10%T−Stim Supplement;50μM β−メルカプトエタノール)中でMC/9マスト細胞を培養した。完全RPMI培地(RPMI−ThermoFisher;10%FBS;1×Pen/Strep)中でジャーカットT細胞を培養した。電気穿孔構築物の特性に応じて、細胞培養の選択のためにさまざまな抗生物質を用いた。電気穿孔の2〜3日後、成長培地に好適な抗生物質を添加し、線状化DNA構築物をうまく統合した細胞を選択した。最適な細胞成長のために細胞濃度を4.0x105〜1.0x106細胞/mLに維持した。以下のとおり、長期保存のためにさまざまな細胞株及びクローンを処理し、液体窒素中にストックを凍結させた:(i)150RCFで10分間、細胞を遠心分離し、上澄みを廃棄した;(ii)5.0x105細胞/mLの濃度で凍結培地(RPMI;50%FBS;10%DMSO)中に細胞ペレットを再懸濁させた;及び(iii)2mL Nunc Cryo−バイアル中に1mLの体積を分取し、長期保存のために液体窒素に移す前に、−80℃で24時間、凍結させた。
50mLコニカルチューブ中で150RCFで10分間、本発明のバイオセンサー細胞を遠心分離した。上澄みを廃棄し、充填培地(RPMI;10%抗体枯渇FBS;1×pen/strep;0.1%プルロニックF68及び1.5mMセレンテラジン)中に25,000細胞/180μLの濃度でペレットを再懸濁させた。さらに、また、例えば、100,000細胞/180μL及び400,000細胞/180μLなどのさまざまな濃度で細胞を充填させた。室温で、穏やかに振とう/揺動させながら24〜26時間、細胞を充填させた。使用前に、さらに他の抗体枯渇システムを用いて市販の抗体枯渇FBSを精製してよい。
本発明のバイオセンサー細胞は、高濃度より低濃度でより効率的に充填されることを示した。例えば、400,000細胞/180μLに対して25,000細胞/180μLの密度で細胞を充填すると、検出可能なシグナルが2倍増大するという結果を示した。400,000細胞/180μL及び25,000細胞/180μLの双方で、ジャーカット−FcγRI−CD3ζクローンP5G7細胞を充填させ、その後、それぞれの反応で400,000細胞/180μLで試験した。23nMの抗E.coliO111 mAbと一晩E.coli O111細菌培養を用いた。低濃度で充填させたバイオセンサー細胞では、試験される同じ数の細菌細胞に対してより高いシグナルを与えた。バイオセンサー細胞密度は、最適な病原体検出が見込まれるよう充填後に細胞を濃縮することによってほとんど変化する。ディテクター分子が可溶性抗体である場合、標的病原体及び抗体の質に応じて、病原体検出にさまざまな濃度を用いた。150RCFで10分間、遠心分離によってバイオセンサー細胞を濃縮し、所望の体積の試験培地中に細胞ペレットを再懸濁させる。充填培地は、また、試験培地としての役割を果たしてよい。ある特定の例では、通常のFBSの培地への添加が生物学的応答を誘発し、その結果、通常のFBS中の高濃度の抗体のため、バイオセンサーシグナル(フラッシュ)が生じた。このため、充填プロセスで市販の抗体枯渇FBSを用い、抗体により誘発されるシグナルをそれを完全に除去することなく減少させた。市販の抗体枯渇FBS中の微量の抗体をさらに枯渇させるために付加的な方法を用いた。
本発明の例示的な実施形態では、測定対象物質バイオアッセイが、バイオセンサー細胞及び測定対象物質(例えば、病原体)に特異的である可溶性モノクローナル抗体(mAb)でフォーマットが作られる。これらの実施形態では、バイオアッセイの特異性が、直接に可溶性抗体の標的測定対象物質への選択的結合に関係しており、バイオセンサーの特異性及び感度は、生物発光の検出及び測定によって決定される。このプロセスでは、バイオセンサー細胞を、光放出分子である、セレンテラジン(CTZ)を用いて最初に充填させる。その後、選択される可溶性抗体及び分析される試料を添加する。標的病原体が試料中に存在する場合、それは可溶性抗体と相互作用し、バイオセンサー細胞によって発現される融合タンパク質に結合し、最終的にシグナルカスケードを誘発し、その結果、バイオセンサー細胞からの光放出が生じる。放出された光は、試験装置中の光電子増倍管(PMT)によって検出され、バイオセンサー細胞によって放出されるシグナル、1秒当たりの光子カウントとして示される。以下に記載されたとおり、可溶性抗体及び標的病原体に基づいて病原体を検出するために、さまざまな方法が開発されている。以下に詳細が記載された3つの方法は、(i)ディテクター分子(例えば、抗体)の瞬時添加;(ii)ディテクター分子(例えば、抗体)でバイオセンサー細胞をコーティングすること;及び(iii)抗体で測定対象物質(例えば、細菌)をコーティングすることを含む。
本発明のバイオアッセイ態様は、本明細書では、ベンチトップまたはポータブル試験システム及び装置との使用のために設計された試験サブユニットまたは試験カートリッジ、例えば、参照により本明細書にその全体が組み込まれる米国特許出願第13/711,296号(米国特許第9,023,640号)に開示されているもので実施してよい。試験カートリッジは、単一使用、使い捨て商品としてよく、試料及びバイオセンサーの双方を受け入れ、バイオセンサーを試験カートリッジに導入すると、予測可能で制御された方法で試料及びバイオセンサーが混合される。試験カートリッジはさらに試験試料及びバイオセンサーを受け入れるための反応チャンバを含み、反応チャンバは、所定の内部形態を有し、さらに、全体のシグナルと雑音の比を改善する目的のためにバックグラウンドノイズを最小化または除去するように適合される。混合プロセス中に試験試料及びバイオセンサーへのせん断力損害を最小化するために反応チャンバ中に少なくとも1つのスタビライザーを配置してよい。
本発明のバイオアッセイの例示的な実施形態では、ディテクター分子が、可溶性抗体であり、可溶性抗体及び試験される試料がバイオセンサー細胞の試験試料への導入直前に一緒に混合される。この実施形態では、充填されたバイオセンサー細胞が遠心分離され、充填培地中の約400,000細胞/180μL(単一反応に好適である)に濃縮される。180μL(約400,000細胞)アリコートの充填されたバイオセンサー細胞が、その後、リザーバーカードの長ループ部分に入れられる。陽性対照のために、RPMI培地中の30μLの抗CD3ε抗体が、リザーバーカードの短ループ部分に入れられる。リザーバーカードは、その後、試験カートリッジベースに固定される。抗E.coliO111(標的病原体が、E.coliO111である)などの2μL体積の標的病原体に対する抗体(0.5mg/mLで)が、カートリッジ混合チャンバ中で28μLの試験される試料と混合される。試験カートリッジベースを試験装置に挿入し、充填されたバイオセンサー細胞を反応チャンバに注入し、反応が開始される。結果として生じるシグナルは、試験期間の終わりに4〜8分間記録され、30μLの抗CD3ε抗体が、リザーバーの短ループから反応チャンバに注入され、陽性対照反応として2分間、記録される。別の陽性対照として、抗CD3ε抗体ではなく、30μLの0.61mMジギトニンを用いることができる。用いられる抗体に特異的でない所定の病原体を用いて陰性対照試験を実施することができる。
本発明のバイオアッセイの別の例示的な実施形態では、ディテクター分子が可溶性抗体であり、バイオセンサー細胞が、バイオセンサー細胞と試験される試料を混合する前の期間に可溶性抗体でコーティングされる。この実施形態では、充填されたバイオセンサー細胞が遠心分離され、充填培地中の約400,000細胞/180μL(1つの反応に好適な)に濃縮される。180μL(約400,000細胞)アリコートのバイオセンサー細胞が、その後、エッペンドルフ型チューブ中で、抗E.coliO111(標的病原体が、E.coliO111である)などの2μL体積の標的病原体に対する抗体(0.5mg/mLで)と混合される。抗体と混合されるバイオセンサー細胞は、室温で10分間、インキュベートし、その後、リザーバーカードの長ループ部分に入れられる。陽性対照のために、RPMI培地中の30μLの抗CD3ε抗体が、リザーバーカードの短ループ部分に入れられる。リザーバーカードは、その後、試験カートリッジベースに固定される。30μL体積の試験される試料が、反応チャンバに添加される。試験カートリッジベースを試験装置に挿入し、バイオセンサー細胞を混合チャンバに注入し、反応が開始される。結果として生じるシグナルは、試験期間の終わりに4〜8分間記録され、30μLの抗CD3ε抗体が、リザーバーの短ループから反応チャンバに注入され、陽性対照反応として2分間記録される。別の陽性対照として、抗CD3ε抗体ではなく、30μLの0.61mMジギトニンを用いることができる。用いられる抗体に特異的でない所定の病原体を用いて陰性対照試験を実施することができる。
本発明のバイオアッセイの別の例示的な実施形態では、ディテクター分子が可溶性抗体であり、測定対象物質(例えば、病原細菌)が、バイオセンサーと試験される試料を混合する前の期間に可溶性抗体でコーティングされる。この実施形態では、充填されたバイオセンサー細胞が遠心分離され、充填培地中の約400,000細胞/180μL(1つの反応に好適な)に濃縮される。180μL(約400,000細胞)アリコートのバイオセンサー細胞が、リザーバーカードの長ループ部分に入れられる。陽性対照のために、RPMI培地中の30μLの抗CD3ε抗体が、リザーバーカードの短ループ部分に入れられる。リザーバーカードは、その後、カートリッジベースに固定される。抗E.coliO111(標的病原体が、E.coliO111である)などの2μL体積の標的病原体に対する抗体(0.5mg/mLで)が、エッペンドルフ型チューブ中で28μLの試験される試料と混合される。試料は、室温で10分間、インキュベートし、その後、カートリッジ混合チャンバに添加する。カートリッジをPMTに挿入し、バイオセンサー細胞を混合チャンバに注入し、反応が開始される。結果として生じるシグナルは、試験期間の終わりに4〜8分間記録され、30μLの抗CD3ε抗体が、リザーバーの短ループから反応チャンバに注入され、陽性対照反応として2分間記録される。別の陽性対照として、抗CD3ε抗体ではなく、30μLの0.61mMジギトニンを用いることができる。用いられる抗体に特異的でない所定の病原体を用いて陰性対照試験を実施することができる。
Claims (56)
- (a)生きている操作されたバイオセンサー細胞であって、哺乳動物免疫系の細胞成分に由来する、前記生きている操作されたバイオセンサー細胞;
(b)レポータータンパク質であって、前記生きている操作されたバイオセンサー細胞内で操作され、前記生きている操作されたバイオセンサー細胞によって発現され、前記生きている操作されたバイオセンサー細胞中のある特定の所定の細胞質ゾルの変化に応答して検出可能なシグナルを放出する、前記レポータータンパク質;
(c)前記生きている操作されたバイオセンサー細胞内に操作される、または前記生きている操作されたバイオセンサー細胞内で自然に生じるシグナル伝達経路であって、前記生きている操作されたバイオセンサー細胞の細胞質ゾル内で生物学的プロセスを制御し、前記生物学的プロセスは、それが生じる場合、前記レポータータンパク質に検出可能なシグナルを放出させる、前記シグナル伝達経路;
(d)少なくとも1つの型のディテクター分子であって、それぞれのディテクター分子は、特定の測定対象物質に結合するように適合される、前記ディテクター分子;
(e)少なくとも1つの測定対象物質であって、前記測定対象物質に特異的である前記ディテクター分子に結合する、前記測定対象物質;
(f)前記生きている操作されたバイオセンサー細胞によって発現される複数の膜貫通非抗体シグナル伝達エレメントであって、それぞれのシグナル伝達エレメントは、ディテクター分子を受け入れるように適合される、前記膜貫通非抗体シグナル伝達エレメント;及び
(g)十分な数の測定対象物質が、膜貫通非抗体シグナル伝達エレメントにそれ自体が結合している十分な数のディテクター分子に結合している場合、シグナル伝達エレメントの集合が前記バイオセンサー細胞表面に生じ、前記シグナル伝達経路が活性化され、前記生物学的プロセスが生じ、前記検出可能なシグナルが前記レポータータンパク質によって放出されること、
を含む、測定対象物質の急速検出のためのシステム。 - 前記生きている操作された細胞がB細胞またはT細胞に由来し、前記レポータータンパク質がエクオリンであり、前記シグナル伝達経路が細胞内カルシウムの増大を含み、前記ディテクター分子が食物媒介病原体に結合する抗体であり、前記測定対象物質が食物媒介病原体であり、前記複数のシグナル伝達エレメントが細菌性IgG結合タンパク質の部分への結合を通じて抗体を受け入れるように適合される、請求項1に記載のシステム。
- 前記バイオセンサー細胞がB細胞またはT細胞に由来する、請求項1に記載のシステム。
- 前記レポータータンパク質がエクオリンであり、前記検出可能なシグナルが青色光のフラッシュである、請求項1に記載のシステム。
- 前記シグナル伝達経路によって制御される前記生物学的プロセスがさらに細胞内カルシウムの増大を含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記非抗体シグナル伝達エレメントが前記バイオセンサー細胞によって発現されるキメラ融合タンパク質であり、前記融合タンパク質がさらに
(a)前記少なくとも1つの型のディテクター分子に結合するように適合されるタンパク質の少なくとも1つの成分;及び
(b)前記バイオセンサー細胞が由来した1つの型の免疫細胞の表面に正常に発現されるレセプター複合体の少なくとも1つの成分
を含む、請求項1に記載のシステム。 - 前記少なくとも1つの型のディテクター分子に結合するように適合される前記タンパク質の前記少なくとも1つの成分が、細菌性抗体結合タンパク質に由来する、請求項6に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つの型のディテクター分子に結合するように適合される前記タンパク質の前記少なくとも1つの成分が、FcRレセプタータンパク質または他のレセプタータンパク質に由来する抗体結合ドメインである、請求項6に記載のシステム。
- 前記免疫細胞の表面に正常に発現される前記レセプター複合体の前記少なくとも1つの成分が、IgM;Igα/β;IgE;CD19;CD3ζ、またはこれらの組み合わせである、請求項6に記載のシステム。
- 前記非抗体シグナル伝達エレメントが、配列番号1、3、5、7、9、11、及び17からなる群から選択されるDNA配列と少なくとも95%同一性を有するDNA配列によってコードされる、請求項1に記載のシステム。
- 前記非抗体シグナル伝達エレメントが、配列番号2、4、6、8、10、12、及び18からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するキメラ融合タンパク質である、請求項1に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのディテクター分子が可溶性抗体である、請求項1に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのディテクター分子が、可溶性IgGである、請求項1に記載のシステム。
- 前記測定対象物質が食物媒介感染因子である、請求項1に記載のシステム。
- 前記測定対象物質が細菌またはウイルスのいずれかである、請求項1に記載のシステム。
- 請求項1に記載のシステムと前記測定対象物質を含有する試料を接触させること、及びシグナルが前記レポータータンパク質によって放出される場合、前記測定対象物質を検出することを含む、測定対象物質の検出方法。
- 前記システムのエレメント(b)、(c)、及び(f)をコードする1つ以上のポリヌクレオチドで免疫細胞をトランスフェクトするまたは形質転換することを含む、請求項1に記載のシステムの作製方法。
- (a)生きている操作されたバイオセンサー細胞であって、哺乳動物免疫系の細胞成分に由来し、表面に複数の少なくとも1つの所定の型のレセプター分子を発現する、前記生きている操作されたバイオセンサー細胞;
(b)レポータータンパク質であって、前記生きている操作されたバイオセンサー細胞内に操作され、前記生きている操作されたバイオセンサー細胞内によって発現され、前記生きている操作されたバイオセンサー細胞中のある特定の所定の細胞質ゾル変化に応答して検出可能なシグナルを放出する、前記レポータータンパク質;
(c)前記生きている操作されたバイオセンサー細胞内に操作される、または前記生きている操作されたバイオセンサー細胞内で自然に生じるシグナル伝達経路であって、前記生きている操作されたバイオセンサー細胞の細胞質ゾル内で生物学的プロセスを制御し、前記生物学的プロセスは、それが生じる場合、前記レポータータンパク質に検出可能なシグナルを放出させる、前記シグナル伝達経路;
(d)少なくとも1つの型のディテクター分子であって、それぞれのディテクター分子は、特定の測定対象物質に結合するように適合される、前記ディテクター分子;
(e)少なくとも1つの測定対象物質であって、前記測定対象物質に特異的である前記ディテクター分子に結合する、前記測定対象物質;
(f)複数の可溶性非抗体シグナル伝達エレメントであって、それぞれの可溶性シグナル伝達エレメントは、前記生きている操作されたバイオセンサー細胞の表面のレセプター分子及びディテクター分子に結合するように適合される、前記可溶性非抗体シグナル伝達エレメント;及び
(g)結合十分な数の測定対象物質が、十分な数のディテクター分子に結合し、それ自体が前記細胞表面レセプター分子に結合している十分な数の非抗体シグナル伝達エレメントに結合している場合、前記レセプター分子の集合が生じ、前記シグナル伝達経路が活性化され、前記生物学的プロセスが生じ、前記検出可能なシグナルが前記レポータータンパク質によって放出されること
を含む、測定対象物質の急速検出のためのシステム。 - 前記バイオセンサー細胞がマスト細胞に由来する、請求項15に記載のシステム。
- 前記バイオセンサー細胞の表面に発現される前記少なくとも1つの所定の型のレセプター分子が、FcεRIである、請求項18に記載のシステム。
- 前記レポータータンパク質がエクオリンであり、前記検出可能なシグナルが青色光のフラッシュである、請求項18に記載のシステム。
- 前記シグナル伝達経路によって制御される前記生物学的プロセスがさらに細胞内カルシウムの増大を含む、請求項18に記載のシステム。
- それぞれの非抗体シグナル伝達エレメントが、GSASGSG(配列番号19)リンカーでIgE定常ドメインに融合される細菌性IgG結合ドメインを含む可溶性キメラ融合タンパク質である、請求項18に記載のシステム。
- それぞれの非抗体シグナル伝達エレメントが、GSASGSG(配列番号19)リンカーでIgE定常ドメインに融合されるFcγRI抗体結合ドメインを含む可溶性キメラ融合タンパク質である、請求項18に記載のシステム。
- 前記非抗体シグナル伝達エレメントが、配列番号13及び15からなる群から選択されるDNA配列と少なくとも95%同一性を有するDNA配列によってコードされる、請求項18に記載のシステム。
- 前記非抗体シグナル伝達エレメントが、配列番号14及び16からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するキメラ融合タンパク質である、請求項18に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのディテクター分子が可溶性抗体である、請求項18に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つのディテクター分子が、可溶性IgGである、請求項18に記載のシステム。
- 前記測定対象物質が食物媒介感染因子である、請求項18に記載のシステム。
- 前記測定対象物質が細菌またはウイルスのいずれかである、請求項18に記載のシステム。
- 測定対象物質の検出方法であって、請求項18に記載のシステムと前記測定対象物質を含有する試料を接触させること、及びシグナルが前記レポータータンパク質によって放出される場合、前記測定対象物質を検出することを含む、前記測定対象物質の検出方法。
- 前記システムのエレメント(b)、(c)、及び(f)をコードする1つ以上のポリヌクレオチドで免疫細胞をトランスフェクトするまたは形質転換することを含む、請求項18に記載のシステムの作製方法。
- (a)生きている操作された細胞であって、免疫細胞に由来する、前記生きている操作された細胞;
(b)レポータータンパク質であって、前記免疫細胞内に操作され、前記免疫細胞によって発現され、前記免疫細胞中のある特定の所定の細胞質ゾル変化に応答して検出可能なシグナルを放出する、前記レポータータンパク質;
(c)前記免疫細胞内に操作される、または前記免疫細胞内で自然に生じるシグナル伝達経路であって、前記免疫細胞の細胞質ゾル内で生物学的プロセスを制御し、前記生物学的プロセスは、それが生じる場合、前記レポータータンパク質に検出可能なシグナルを放出させる、前記シグナル伝達経路;及び
(d)分析される試料中の測定対象物質に直接に結合する、または前記測定対象物質及び少なくとも1つの抗体または他のディテクター分子の複合体を通じて分析される試料中の測定対象物質に間接に結合する複数の非抗体シグナル伝達エレメントであって、前記結合された非抗体シグナル伝達エレメントは、その後、前記バイオセンサー細胞と協働し、直接にまたは間接に前記シグナル伝達経路を活性化する、前記非抗体シグナル伝達エレメント
を含む、測定対象物質の急速検出のためのバイオセンサー。 - さらに、前記操作された細胞の表面に発現される複数の少なくとも1つの所定の型のレセプター分子を含み、前記少なくとも1つの所定の型のレセプター分子は、前記シグナル伝達経路と相互作用し、前記少なくとも1つの所定の型のレセプター分子は、前記非抗体シグナル伝達エレメントに結合する、請求項33に記載のバイオセンサー。
- 前記操作された細胞の表面に発現される前記少なくとも1つの所定の型のレセプター分子が、FcεRIである、請求項34に記載のバイオセンサー。
- さらに、前記非抗体シグナル伝達エレメントと協働するように適合される少なくとも1つの外因性抗体または他のディテクター分子を含み、前記少なくとも1つの外因性抗体または他のディテクター分子は、また、特定の測定対象物質に結合するように適合される、請求項33に記載のバイオセンサー。
- 前記少なくとも1つの外因性抗体が、可溶性IgGである、請求項36に記載のバイオセンサー。
- 前記免疫細胞が、B細胞、T細胞、またはマスト細胞である、請求項33に記載のバイオセンサー。
- 非抗体シグナル伝達エレメントが、膜貫通キメラ融合タンパク質として前記操作された細胞によって発現される、請求項33に記載のバイオセンサー。
- 非抗体シグナル伝達エレメントが、前記操作された細胞によって生成され、その後、可溶性融合タンパク質として前記操作された細胞から排出される、請求項33に記載のバイオセンサー。
- 前記レポータータンパク質がエクオリンであり、前記検出可能なシグナルが青色光のフラッシュである、請求項33に記載のバイオセンサー。
- 前記シグナル伝達経路によって制御される前記生物学的プロセスがさらに細胞内カルシウムの増大を含む、請求項33に記載のバイオセンサー。
- 前記非抗体シグナル伝達エレメントが、
(a)少なくとも1つの型のディテクター分子に結合するように適合されるタンパク質の少なくとも1つの成分;及び
(b)1つの型の免疫細胞であって、そこから前記生きている操作された細胞が、前記1つの型の免疫細胞の表面に正常に発現されるレセプター複合体の少なくとも1つの成分
を含むキメラ融合タンパク質である、請求項33に記載のバイオセンサー。 - 前記少なくとも1つの型のディテクター分子に結合するように適合される前記タンパク質の前記少なくとも1つの成分が、細菌性抗体結合タンパク質に由来する、請求項43に記載のバイオセンサー。
- 前記少なくとも1つの型のディテクター分子に結合するように適合される前記タンパク質の前記少なくとも1つの成分が、FcRレセプタータンパク質または他のレセプタータンパク質に由来する抗体結合ドメインである、請求項43に記載のバイオセンサー。
- 前記生きている操作された細胞の表面に正常に発現される前記レセプター複合体の前記少なくとも1つの成分が、IgM;Igα/β;IgE;CD19;CD3ζ、またはこれらの組み合わせである、請求項43に記載のバイオセンサー。
- 前記非抗体シグナル伝達エレメントが、配列番号1、3、5、7、9、11、及び17からなる群から選択されるDNA配列と少なくとも95%同一性を有するDNA配列によってコードされる、請求項33に記載のバイオセンサー。
- 前記非抗体シグナル伝達エレメントが、配列番号2、4、6、8、10、12、及び18からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するキメラ融合タンパク質である、請求項33に記載のバイオセンサー。
- それぞれの非抗体シグナル伝達エレメントが、GSASGSG(配列番号19)リンカーでIgE定常ドメインに融合される細菌性IgG結合ドメインを含む可溶性キメラ融合タンパク質である、請求項33に記載のバイオセンサー。
- それぞれの非抗体シグナル伝達エレメント、GSASGSG(配列番号19)リンカーでIgE定常ドメインに融合されるFcγRI抗体結合ドメインを含む可溶性キメラ融合タンパク質である、請求項33に記載のバイオセンサー。
- 前記非抗体シグナル伝達エレメントが、配列番号13及び15からなる群から選択されるDNA配列と少なくとも95%同一性を有するDNA配列によってコードされる、請求項33に記載のバイオセンサー。
- 前記非抗体シグナル伝達エレメントが、配列番号14及び16からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するキメラ融合タンパク質である、請求項33に記載のバイオセンサー。
- 前記測定対象物質が食物媒介感染因子である、請求項33に記載のバイオセンサー。
- 前記測定対象物質が細菌またはウイルスのいずれかである、請求項33に記載のバイオセンサー。
- 配列番号2、4、6、8、10、12、及び18からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するキメラ融合タンパク質。
- 配列番号14及び16からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するキメラ融合タンパク質。
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