JP2018516362A - 雄性被検体における減量度を予測するためのバイオマーカー - Google Patents

雄性被検体における減量度を予測するためのバイオマーカー Download PDF

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Abstract

被検体に１種以上の食事介入を適用することによって雄性被検体において達成可能な減量度を予測するための方法であって、被検体から得られた１つ以上のサンプル中の１種以上のバイオマーカーのレベルを判定するステップを含み、バイオマーカーが性ホルモン結合グロブリン、β−２−ミクログロブリン、及び血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１から選択される、方法。【選択図】なし

Description

本発明は、数多くのバイオマーカーと、個体の性特異的な減量の経過（weightloss trajectory）を判定するのに使用できるバイオマーカーの組み合わせとを提供し、更には食事介入を最適化する方法を提供する。
肥満は、世界の多くの地域で流行の域に達している慢性的な代謝異常である。肥満は、重度の併存症、例えば、２型糖尿病、心臓血管疾患、脂質異常症、及びある種の癌に関係する主要な危険因子である（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎ Ｔｅｃｈ Ｒｅｐ Ｓｅｒ．２０００；８９４：ｉ−ｘｉｉ，１〜２５３）。
低カロリー食事介入は減量に非常に効率的である可能性があり、その上、この減量には一般的に肥満関連の併存症、特に２型糖尿病のリスクの改善が伴うと長い間認識されている（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎ Ｔｅｃｈ Ｒｅｐ Ｓｅｒ．２０００；８９４：ｉ−ｘｉｉ，１〜２５３）。経験的データが示唆するところによれば、初期体重の少なくとも１０％を減量すると、肥満関連の併存症のリスクがかなり減少する（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎ Ｔｅｃｈ Ｒｅｐ Ｓｅｒ．２０００；８９４：ｉ−ｘｉｉ，１〜２５３）。しかし、減量能力は個体間で大きく異なる。
いくつかの研究（例えば、Ｇｈｏｓｈ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ（Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ），（２０１１）１９（２）：４５７〜４６３）では、患者集団のうちある程度は低カロリー食による減量に失敗することが例示されている。低カロリー食による減量に失敗すると、減量を期待することが難しくなり、結果として、不順守、脱落、及び概して食事介入の失敗につながる。
またいくつかの研究が示すところによれば、当該技術分野には、血漿中の特定のバイオマーカーのレベルをモニタリングすることを含む、減量をモニタリングするための方法がある（例えば、Ｌｉｊｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ．２０１２ Ｊａｎ，１２９（１）：７４〜９；Ｃｕｇｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎ Ｅｍｅｒｇ Ｍｅｄ．２０１２ Ｊｕｎ，７（３）：２３７〜４２；並びにＢｌａｄｂｊｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｎｕｔｒ．２０１０ Ｄｅｃ，１０４（１２）：１８２４〜３０）。しかし、これらの方法では、特定の被検体が達成可能な減量度の予測又は指標は得られない。バイオマーカーレベルと減量との相関関係を見る予測値は存在しない。
食事介入（例えば、低カロリー食）の計画及び設計を成功させる解決方法は、減量の経過を予測する方法が利用できることによって成立する。このような方法は、被検体の生活習慣を（例えば、食生活の変更によって）変更するのを助けること、及び被検体をその生物学的な減量能力に従って適合した治療群に階層化することには有用であろう。
米国特許出願第２０１１／０１２４１２１号には、減量の成功を予測するための方法が開示されている。開示されている方法には、例えば、胃バンディングなどの減量療法を受ける又は受けることを検討している患者を選択すること、カロリー摂取に対する患者の１つ以上のホルモン応答を測定すること、及びホルモン応答に基づいて減量療法の成功を予測することが含まれている。測定されるホルモンは、例えば、膵臓ホルモンなどの胃腸ホルモンである。
欧州特許出願第２４２０８４３号には、ダイエット期間の前後でアンジオテンシンＩ転換酵素（ＡＣＥ）のレベルを測定することによって、被検体が計画的な減量の後に減量を維持する可能性を判定するための方法が開示されている。
しかし未だに、被検体の減量度を正確に予測するための方法が必要とされている。更に、雄性と雌性では脂肪の貯蔵及び代謝に関し異なる機序を有することが広く知られている（Ｐｏｗｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｕｌｋｉｎ，．Ｂｒ Ｊ Ｎｕｔｒ．２００８；９９：９３１〜４０；Ｍｉｔｔｅｎｄｏｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ（Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ）．２００９；１７：１８７２〜７；Ｍｅｎｅｇｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ（Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ）．２００９；１７：１９５１〜６）が、これらの生物学的な性特異的な差異は、減量研究においてほとんど欠落している。
したがって、本発明の目的は、容易に検出することができ、かつ被検体における減量についての性特異的な予測を容易にできる、バイオマーカーを提供することであった。このようなバイオマーカーを用いれば、食事介入を行なう前の被検体の体重の経過を予測することができる。これらのバイオマーカーを用いれば、食事介入を最適化して、生活習慣改善法を支援することができる。
本発明では、雄性被検体に１種以上の食事介入を適用することによって達成できる減量度を予測するために、１つ以上のバイオマーカーのレベルを詳しく調べる。特に、本発明は、食事介入前、例えば、低カロリー食による食事介入前に、被検体の体重の経過について正確に予測することを可能にする、性特異的なバイオマーカーを提供する。したがって、一態様では、本発明により、被検体に１種以上の食事介入を適用することによって達成可能な雄性被検体において減量度を予測するための方法が提供され、かかる方法は、被験体から得られた１つ以上のサンプル中の１つ以上のバイオマーカーのレベルを判定することを含み、かかるバイオマーカーは、性ホルモン結合グロブリン、β−２−ミクログロブリン、及び血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１から選択される。
一実施形態では、方法は、１つ以上のサンプル中の性ホルモン結合グロブリンのレベルを判定するステップを含む。
一実施形態では、方法は、１つ以上のサンプル中の性ホルモン結合グロブリン及び血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１のレベルを判定するステップを含む。
別の実施形態では、方法は、１つ以上のサンプル中の性ホルモン結合グロブリン及びβ−２−ミクログロブリンのレベルを判定するステップを含む。
別の実施形態では、方法は、１つ以上のサンプル中のβ−２−ミクログロブリン及び血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１のレベルを判定するステップを含む。
別の実施形態では、方法は、１つ以上のサンプル中の性ホルモン結合グロブリン、β−２−ミクログロブリン、及び血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１のレベルを判定するステップを含む。
一実施形態では、１つ以上のサンプル（例えば、血漿サンプル）を血液から得る。
１つ以上のバイオマーカーのレベルを基準値と比較してもよい。比較は、被検体が達成できると予測される減量度を示す。基準値は、食事介入を以前に受けたことがある被検体集団における１つ以上のバイオマーカーの値（例えば、平均値）に基づいてもよい。
一実施形態では、性ホルモン結合グロブリンのレベルが判定され、サンプル中の性ホルモン結合グロブリンのレベルが基準値と比較して増加していると、被検体における減量度が優れていることを示す。
別の実施形態では、β−２−ミクログロブリンのレベルが判定され、サンプル中のβ−２−ミクログロブリンのレベルが基準値と比較して減少していると、被検体における減量度が優れていることを示す。
別の実施形態では、血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１のレベルが判定され、サンプル中の血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１のレベルが基準値と比較して増加していると、被検体における減量度が優れていることを示す。
別の実施形態では、性ホルモン結合グロブリン、β−２−ミクログロブリン、及び血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１のそれぞれのレベルが決定され、サンプル中のβ−２−ミクログロブリンレベルが減少しており、血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１及び性ホルモン結合グロブリンレベルが増加していると、被検体における減量度が優れていることを示す。
好ましくは、食事介入は低カロリー食である。一実施形態では、低カロリー食は約６００〜約１２００ｋｃａｌ／日のカロリー摂取量を含んでいる。低カロリー食には、少なくとも１種のダイエット食品を与えることが含まれていてもよい。好ましくは、ダイエット食品はＯｐｔｉｆａｓｔ（登録商標）又はＭｏｄｉｆａｓｔ（登録商標）である。また低カロリー食には、例えば、最大で約４００ｇ／日の野菜を与えることが含まれていてもよい。
一実施形態では、ダイエット食にはＯｐｔｉｆａｓｔ（登録商標）又はＭｏｄｉｆａｓｔ（登録商標）などの製品が含まれていてもよい。低カロリー食には、全エネルギー摂取量が約２．５ＭＪ（６００ｋｃａｌ／日）となるよう非でんぷん質の野菜が３回に分けて補給されてもよい。低カロリー食には、１日あたり少なくとも２Ｌの水、又はエネルギーを含まないその他の飲料が更に補給されてもよい。
別の実施形態では、ダイエット食は、例えば、４６．４％の炭水化物、３２．５％のタンパク質、並びに合わせて２０．１％の脂質、ビタミン、ミネラル、及び微量元素を含み、２．１ＭＪ／日（５１０ｋｃａｌ／日）であってもよい。低カロリー食には、全エネルギー摂取量が約２．５ＭＪ（６００ｋｃａｌ／日）となるよう非でんぷん質の野菜が３回に分けて補給されてもよい。低カロリー食には、１日あたり少なくとも２Ｌの水、又はエネルギーを含まないその他の飲料が更に補給されてもよい。
一実施形態では、低カロリー食の期間は最長で１２週間であり、例えば、６〜１２週間である。
一実施形態では、本方法には、１つ以上のバイオマーカーのレベルを被検体の１つ以上の身体測定値及び／又は生活習慣特性と組み合わせることが更に含まれている。一実施形態では、身体測定は体重、身長、年齢、及び体格指数からなる群から選択され、生活習慣特性は被検体が喫煙者であるか又は非喫煙者であるかである。
一実施形態では、本方法には、１つ以上のバイオマーカーのレベルを、年齢及び体格指数を含む、１つ以上の身体測定値と組み合わせることが更に含まれている。
一実施形態では、減量度を、食事介入を適用することによって被検体が達成すると予測される体格指数（ＢＭＩ）によって表す。これはＢＭＩ２と呼称され、式（１）を用いて計算することもできる。
ｂｍｉ２ｉ＝ｃ１＊ｂｍｉ１ｉ＋ｃ２＊年齢ｉ−ｃ３＊性ホルモン結合グロブリンｉ＋ｃ４＊β−２−ミクログロブリンｉ−ｃ５＊血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１ｉ；
（１）
［式中、ＢＭＩ１は、食事介入前の被検体の体格指数であり、ＢＭＩ２は、食事介入後の被検体に予測される体格指数であり、ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、及びｃ５は正の整数である］。
更なる態様によると、本発明は、雄性被検体に対する１種以上の食事介入を最適化する方法を提供し、方法は、被検体が達成できる減量度を、本明細書に定義される方法により予測するステップと、被検体に食事介入を適用するステップと、を含む。
更なる態様では、本発明は、雄性被検体が食事介入により達成するであろうと期待される体格指数（ＢＭＩ２）を予測する方法であって、被検体から得られた１つ以上のサンプル中の性ホルモン結合グロブリン、β−２−ミクログロブリン、及び血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１のレベルを判定するステップと、上記の通りの式（１）を使用してＢＭＩ２を予測するステップと、を含む、方法を提供する。
本発明の更なる態様では、雄性被検体の生活習慣の変更を選択するための方法であって、（ａ）本明細書で定義される方法を実施するステップと、（ｂ）予測される減量度に基づいて生活習慣の好適な改善を選択するステップと、を含む方法が提供される。
一実施形態では、生活習慣の変更には食事介入が含まれる。食事介入には、少なくとも１種のダイエット食品を被検体に与えることが含まれていてもよい。例えば、食事介入は低カロリー食であってもよい。低カロリー食には、脂肪の摂取の低減及び／又は低脂肪食品の摂取の増加が含まれていてもよい。単に一例として、低脂肪食品としては、全粒小麦粉及びパン、ポリッジオーツ麦、高繊維朝食用シリアル、全粒米及びパスタ、野菜及び果実、乾燥豆及びレンズ豆、ベークドポテト、ドライフルーツ、クルミ、白身魚、ニシン、サバ、イワシ、キッパー、ピルチャード、サケ、並びに脂肪の少ない白身肉を挙げることもできる。
本発明の更なる態様では、減量用に低カロリー食の一部として使用されるダイエット食品が提供され、かかるダイエット食品は、本明細書で説明する方法により、ある程度の減量を達成すると予測される雄性被検体に与えられる。
一態様では、ダイエット食品には、Ｏｐｔｉｆａｓｔ（登録商標）又はＭｏｄｉｆａｓｔ（登録商標）などの製品が含まれていてもよい。低カロリー食には、全エネルギー摂取量が約２．５ＭＪ（６００ｋｃａｌ／日）となるよう非でんぷん質の野菜が３回に分けて補給されてもよい。低カロリー食には、１日あたり少なくとも２Ｌの水、又はエネルギーを含まないその他の飲料が更に補給されてもよい。
別の態様では、ダイエット食品は、例えば、４６．４％の炭水化物、３２．５％のタンパク質、並びに合わせて２０．１％の脂肪、ビタミン、ミネラル、及び微量元素という組成からなり、２．１ＭＪ／日（５１０ｋｃａｌ／日）であってもよい。低カロリー食には、全エネルギー摂取量が約２．５ＭＪ（６００ｋｃａｌ／日）となるよう非でんぷん質の野菜が３回に分けて補給されてもよい。低カロリー食には、１日あたり少なくとも２Ｌの水、又はエネルギーを含まないその他の飲料が更に補給されてもよい。
本発明の更なる態様では、肥満又は肥満関連疾患の治療で用いるダイエット食品が提供され、かかるダイエット食品は、本明細書で定義される方法によってある程度の減量を達成すると予測される雄性被検体に与えられる。
本発明の更なる態様では、減量用の低カロリー食におけるダイエット食品の使用が提供され、かかるダイエット食品は、本明細書で定義される方法によってある程度の減量を達成すると予測される雄性被検体に与えられる。
本発明の更なる態様では、プログラム可能なコンピュータに本明細書で説明する方法によって雄性被検体が達成できる減量度を予測させるための、コンピュータで実行可能な命令を含む、コンピュータプログラム製品が提供される。
本発明の更なる態様では、ユーザからの１つ以上のバイオマーカーのレベルを所与として、プログラム可能なコンピュータに減量度を予測させるための、コンピュータで実行可能な命令を含む、コンピュータプログラム製品が提供され、かかるバイオマーカーは、性ホルモン結合グロブリン、β−２−ミクログロブリン、及び血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１から選択される。
本発明の更なる態様では、食事介入の後に雄性被検体が達成できる減量度を予測するためのキットが提供され、かかるキットは、抗性ホルモン結合グロブリン抗体、抗β−２−ミクログロブリン抗体、及び抗血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１抗体からなる群から選択された２種以上の抗体を含む。
一実施形態では、キットは、抗性ホルモン結合グロブリン抗体、抗β−２−ミクログロブリン抗体、及び抗血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１抗体を更に含む。
減量度の予測
本発明は、一態様では、雄性被検体に１種以上の食事介入を適用することによって達成できる減量度を予測する方法に関する。特定の実施形態では、本方法を用いて、被検体の減量能力について情報に基づいた予測を行い、それに応じて１種以上の食事介入を選択又は調整してもよい。例えば、食事介入が低カロリー食である場合、本方法を用いて、被検体にとって適切な食事を選択すること、又は減量度に影響する１日当たりのカロリー摂取量若しくは特定の食事の期間を調整すること、又は被検体にとって現実的な見込みを設定することによって低カロリー食の順守を高めることが可能になる。また本方法を用いて、被検体の生活習慣の変更を支援してもよい。
本方法によって、当業者に、どの被検体が特定の食事介入（例えば、低カロリー食）からほぼ間違いなく効果を得るかを評価するための有用なツールが提供される。したがって、本方法によって、食事介入、例えば、低カロリー食及び生活習慣の変更を最適化することができる。
本明細書で定義される減量は、パラメータ、例えば、体重（例えば、キログラム）、体格指数（例えば、ｋｇｍ−２）、又はウエスト周囲（例えば、センチメートル）、又はウエストヒップ比（例えば、センチメートル）の減少を指す場合がある。減量の計算は、食事介入の終了時の前述のパラメータのうちの１つ以上の値を、食事介入の開始時の前述のパラメータの値から差し引くことによって行なってもよい。好ましくは、減量度を、食事介入を適用することによって被検体が達成すると予測される体格指数によって表す。
減量度を、被検体の体重（例えば、キログラム）又は体格指数（ｋｇｍ−２）の割合として表現してもよい。例えば、被検体は、自身の初期体重の少なくとも１０％、自身の初期体重の少なくとも８％、又は自身の初期体重の少なくとも５％を減らすと予測され得る。単に一例として、被検体は、自身の初期体重の５〜１０％を減らすと予測される場合がある。
一実施形態では、割合を肥満関連疾患と対応付けてもよい。例えば、初期体重の少なくとも１０％程度の減量であれば、肥満関連の併存症のリスクがかなり減少することになる。
本明細書で定義される方法を用いて予測される減量度に基づいて、被検体を１つ以上のグループ又はカテゴリに階層化してもよい。例えば、被検体を、有意な量の体重を減らすと予測されるか否かに従って階層化してもよい。
被検体
好ましくは被検体は哺乳動物、好ましくはヒトである。被検体は、あるいはヒト以外の哺乳動物（例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、又はブタなど）であってもよい。一実施形態では、被検体はコンパニオンアニマル、例えば、イヌ又はネコであってもよい。本発明によると、被検体は雄性である。
サンプル
本発明は、被検体から得られる１つ以上のサンプル中の１つ以上のバイオマーカーのレベルを判定するステップを含む。
好ましくは、サンプルは血液由来である。サンプルは、血液分画を含有してよく、又は全血であってもよい。サンプルには、好ましくは血漿又は血清、最も好ましくは血漿が含まれている。被検体からサンプルを採取するための技術は当該技術分野においてよく知られている。
食事介入
用語「食事介入」が意味するのは、被検体の食生活に変化をもたらす、被検体に適用される外部要因である。一実施形態では、食事介入は低カロリー食である。
好ましくは、低カロリー食は、約６００〜約１５００ｋｃａｌ／日のカロリー摂取、より好ましくは約６００〜約１２００ｋｃａｌ／日、最も好ましくは約８００ｋｃａｌ／日のカロリー摂取を構成する。一実施形態では、低カロリー食は、１日当たりの所定量（グラム単位）の野菜を含んでよく、好ましくは、約４００ｇ／日、例えば、約２００ｇ／日の野菜を含んでよい。
低カロリー食は、少なくとも１種のダイエット食品を与えることが含まれていてもよい。ダイエット食品は、食事代替食品又は補助食品（例えば、被検体の食欲を抑制し得るもの）であってもよい。ダイエット食品には、食品製品、飲料、ペットフード製品、補助食品、栄養補助食品、食品添加物、又は栄養配合物を含めることができる。
一実施形態では、ダイエット食にはＯｐｔｉｆａｓｔ（登録商標）又はＭｏｄｉｆａｓｔ（登録商標）などの製品が含まれていてもよい。低カロリー食には、全エネルギー摂取量が約２．５ＭＪ（６００ｋｃａｌ／日）となるよう非でんぷん質の野菜が３回に分けて補給されてもよい。低カロリー食には、１日あたり少なくとも２Ｌの水、又はエネルギーを含まないその他の飲料が更に補給されてもよい。
別の実施形態では、ダイエット食は、例えば、４６．４％の炭水化物、３２．５％のタンパク質、並びに合わせて２０．１％の脂質、ビタミン、ミネラル、及び微量元素を含み、２．１ＭＪ／日（５１０ｋｃａｌ／日）であってもよい。低カロリー食には、全エネルギー摂取量が約２．５ＭＪ（６００ｋｃａｌ／日）となるよう非でんぷん質の野菜が３回に分けて補給されてもよい。低カロリー食には、１日あたり少なくとも２Ｌの水、又はエネルギーを含まないその他の飲料が更に補給されてもよい。
一実施形態では、低カロリー食の期間は最長で１２週間である。好ましくは、低カロリー食の期間は６〜１２週間、好ましくは８〜１０週間、例えば、８週間である。
サンプル中の１つ以上のバイオマーカーのレベルの判定
一実施形態では、１つ以上のバイオマーカーのレベルを食事介入の前に判定する。別の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーのレベルを食事介入の前後で判定する。バイオマーカーのレベルを、食事介入期間中に、所定の時間に判定してもよい。これらの所定の時間は、食事介入期間中に周期的なもの（例えば、毎日又は３日ごと）であってもよく、又は試験中の被検体、分析されるサンプルのタイプ、及び／若しくは達成すると予測される減量度によって異なってもよい。
食事介入の前に得たとき、バイオマーカーのレベルを「空腹時レベル」と言うことがある。食事介入の後に得たとき、バイオマーカーのレベルを「カロリー摂取時レベル」と言うことがある。例えば、バイオマーカーのレベルを、空腹時に判定してもよく、又は空腹時及びカロリー摂取後に判定してもよい。最も好ましくは、各バイオマーカーの空腹時レベルを判定する。
サンプル中の個々のバイオマーカー種のレベルを当該技術分野で知られている任意の好適な方法によって測定又は判定してもよい。例えば、質量分析法（ＭＳ）、アプタマー又は抗体検出法、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、を用いてもよい。他の分光法、クロマトグラフィ法、標識技術、又は定量化学的な方法を用いてもよい。
一実施形態では、１つ以上のバイオマーカーのレベルを、バイオマーカーの１つ以上を標識する試薬を用いてサンプルを染色することによって判定してもよい。「染色」は典型的に、顕微鏡法（例えば、可視光又は蛍光を用いるもの）によるバイオマーカーの検出を可能にする組織学的方法である。好ましくは、バイオマーカーを免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）によってサンプル中に検出する。ＩＨＣでは、バイオマーカーを、１つ以上のバイオマーカーに特異的に結合する抗体によって検出することができる。好適な抗体が知られており、又は周知の技術を用いて生成することもできる。抗体レベルを検出するための好適な試験方法としては、これらに限定されないが、イムノアッセイ、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ、ラジオイムノアッセイ、ウェスタンブロッティング及び免疫沈降が挙げられる。
抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、又は検出されるバイオマーカーに特異的に結合するという条件でそれらのフラグメントであってもよい。抗体を、標準的な技術（動物に標的抗原を用いて免疫すること及び血清から抗体を分離することを含む）によって得てもよい。モノクローナル抗体を、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５（１９７５）が最初に説明したハイブリドーマ法によって作製してもよく、又は組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照）によって作製してもよい。またモノクローナル抗体をファージ抗体ライブラリから分離することを、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４〜６２８（１９９１）及びＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１〜５９７（１９９１）に記載される技術を用いて行なってもよい。また抗体はキメラ又はヒト化抗体であってもよい。抗体について以下で更に説明する。
ＩＨＣの２つの一般的な方法が利用できる。直接及び間接アッセイである。第１のアッセイによれば、標的抗原への抗体の結合を直接判定する。この直接アッセイは、標識試薬、例えば、蛍光タグ又は酵素標識一次抗体（更なる抗体相互作用を伴うことなく視覚化することができる）を用いる。
典型的な間接アッセイでは、未結合の一次抗体が抗原に結合した後、標識の付与された二次抗体が一次抗体に結合する。二次抗体に酵素標識が結合している場合、発色基質又は蛍光発生基質を付加することで抗原が可視化される。複数の二次抗体が一次抗体上の異なるエピトープと反応し得ることから、シグナル増幅が生じる。
ＩＨＣのために用いる一次及び／又は二次抗体を、検出可能な部分により標識してもよい。多数の標識を利用可能であり、例えば、放射性同位体、コロイド金粒子、蛍光標識、及び種々の酵素基質標識が挙げられる。蛍光標識としては、希土類キレート（ユウロピウムキレート）、テキサスレッド、ローダミン、フルオレセイン、ダンシル、リサミン、ウンベリフェロン、フィコクリセリン及びフィコシアニン、並びに／又は前述のいずれか１つ以上のものの誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。周知の技術を用いて抗体を蛍光標識することができる。
例えば、米国特許第４，２７５，１４９号に開示されているものなどの、種々の酵素基質標識を利用可能である。酵素は概して、微視的に検出することが（例えば、可視光の下で）可能な発色基質の化学的変化を触媒する。例えば、酵素は基質の色変化を触媒可能であり、又は基質の蛍光若しくは化学発光を変更可能である。酵素標識の例としては、ルシフェラーゼ（例えば、ホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ；米国特許第４，７３７，４５６号）、ルシフェリン、２，３−ジヒドロフタルアジネジオン、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ウレアーゼ、ペルオキシダーゼ（例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ））、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、サッカリドオキシダーゼ（例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）、複素環オキシダーゼ（例えば、ウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ）、ラクトペルオキシダーゼ、及びミクロペルオキシダーゼなどが挙げられる。抗体に酵素を結合するための技術はよく知られている。
典型的に、本方法には画像内の染色領域を検出するステップが含まれる。バイオマーカーに対応付けられた染色に対応する画像中の画素を、色変換法によって特定してもよい。これは例えば米国特許６，５５３，１３５号及び米国特許６，４０４，９１６号に開示されている。このような方法では、対象とする染色された対象物を、染色に対応付けられる特有の色を識別することによって特定してもよい。本方法には、画像の画素を異なる色空間に変換すること、及び背景の染色を抑制するために閾値を適用することが含まれていてもよい。例えば、ＲＧＢ信号値のうちの２つの比率を作成して、色情報を区別するための手段としてもよい。特定の染色を背景から区別することを、特定の信号比に対する最小値の存在によって行なってもよい。例えば、主に赤い染色に対応する画素を、赤色を青色で割った比（Ｒ／Ｂ）が最小値よりも大きいことによって特定してもよい。
Ｋｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ、２０１３ Ｄｅｃ；９８（６）：１３８５〜９４は、アビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼ法の使用、及び２名のそれぞれの研究者による、陽染した細胞数の計数を説明している。
本発明では、アプタマーベースの検出法を使用することもできる。バイオマーカーを特異的に認識するアプタマーは、標準的な核酸合成技術を用いて合成でき、又は例えば、試験管内人工進化法（ＳＥＬＥＸ：Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｇａｎｄｓ ｂｙ Ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）技術を用いて、ランダム配列巨大プールから選択してもよい。
アプタマーは、ステム、ループ、四重鎖、シュードノット、バルジ又はヘアピンの組み合わせを有する独特な三次構造で折り畳まれている一本鎖ＤＮＡ又はＲＮＡ配列であってよい。アプタマーの分子認識は、標的化合物との芳香環のスタッキング、静電及びファンデルワールス相互作用又は水素結合などの分子間相互作用から生じる。加えて、アプタマーとその標的との間の特異的な相互作用は、誘導適合機構によって補完されるため、アプタマーがその標的に対して固有の折り畳み構造を取る必要がある。アプタマーは、色素などの標識分子と連結するように、又は種々の用途のビーズ若しくは基質の表面上に固定化するように修飾され得る。
アプタマーは、ナノテクノロジー、マイクロアレイ、マイクロ流体、質量分析法及び所与のサンプルを定量化するための他の技術と組み合わせることができる。
一実施形態では、バイオマーカーレベルを基準値と比較する。この場合、サンプル中のバイオマーカーレベルと基準値とを同じ分析方法を用いて判定する。
性ホルモン結合グロブリン
性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）又は性ステロイド結合グロブリン（ＳＳＢＧ）は、血中でアンドロゲン及びエストロゲンを輸送し、標的組織への接触を制御する糖タンパク質である。
性ステロイドの、血漿分布、代謝クリアランス、及び生体利用性を制御する他、ＳＨＢＧは、いくつかの組織の血管外区画、及び特定の上皮細胞の細胞質に蓄積し、アンドロゲン及びエストロゲンの作用に影響する。
哺乳動物では、ＳＨＢＧコード遺伝子は主に肝臓で発現するものの、睾丸などのその他の組織においても低レベルで発現する。
サンプル中のＳＨＢＧレベルを判定する方法は、当該技術分野で知られている。例えば、Ｓｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．は、ＩＭＭＵＬＩＴＥ １０００ ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を使用して、血漿ＳＨＢＧレベルを測定する、固相化学発光免疫測定法の使用を記載している（ＪＣＥＭ；２００９；９４（１２）；４７９３〜４８００）。
Ｂｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．は、種々の試験のＳＨＢＧレベルの対照を含むメタ分析を記載する。ＳＨＢＧレベルは、それぞれＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ及びＡｕｔｏＤｅｌｆｉａより市販の電気化学発光免疫測定、及び蛍光免疫測定を用いて判定された（Ｂｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．；２０１４；ＰＬｏＳ ＯＮＥ；９（７）；ｅ１００４０９）。
サンプル中のＳＨＢＧレベルは、好ましくは１Ｌ当たりのナノモル数（ｎｍｏｌ／Ｌ）で測定される。
ヒトＳＨＢＧタンパク質の例は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｐ０４２７８のヒトＳＨＢＧタンパク質である。これにより示されるアミノ酸配列の長さは４０２残基であり、第１番目〜第２９番目のアミノ酸残基がシグナル配列を形成する。
β−２−ミクログロブリン
β−２−ミクログロブリン（β２ミクログロブリン、Ｂ２ｍ）は、ＭＨＣクラスＩ分子の構成要素であり、全ての有核細胞に存在する。ヒトＢ２ｍは、９９残基のアミノ酸からなる単一のポリペプチド鎖から構成される低分子量タンパク質（ＭＷ約１１６００）である。ヒトＢ２ｍは、Ｂ２Ｍ遺伝子によりコードされる。
サンプル中のＢ２ｍレベルの判定方法は、当該技術分野で知られている。例えば、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ ｅｔ ａｌ．（Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１３，５：１１２）は、ＣａｌＢｉｏｔｅｃｈ，Ｓｐｒｉｎｇ Ｖａｌｌｅｙ，ＣＡ，ＵＳＡ．から市販のＥＬＩＳＡアッセイの使用を記載している。Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；２０１１；９（２）；１３３〜１３６）は、市販のＯＲＧ ５ ＢＭ免疫測定法の使用を記載している（Ｏｒｇｅｎｔｅｃ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ ＧｍｂＨ）。
サンプル中のＢ２ｍレベルは、好ましくは、１Ｌ当たりのミリグラム数（ｍｇ／Ｌ）、又は１ｍＬ当たりのマイクログラム数（μｇ／ｍＬ）で測定される。
β−２−ミクログロブリンタンパク質の例は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｐ６１７６９のヒトβ−２−ミクログロブリンタンパク質である。これにより示される配列は１１９残基のアミノ酸を有し、第１番目〜第２０番目のアミノ酸残基がシグナルペプチドを形成する。
血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１（ＰＯＮ１）
パラオキソナーゼ（ＰＯＮ）酵素ファミリーは、３種類のメンバー、ＰＯＮ１、ＰＯＮ２、及びＰＯＮ３からなり、これらの遺伝子は、染色体７ｑ２１−２上で互いに隣接して位置する。
ＰＯＮは、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化と、細胞の酸化ストレスとを遅らせることができる。
ヒトにおいて、ＰＯＮ１及びＰＯＮ３遺伝子は多くの細胞型で生成され、それらのタンパク質産物は、循環血液中で高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）に結合しているのが見られる（Ｓｉｅｒｋｓｍａ ｅｔ ａｌ．；Ａｌｃｏｈｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．２６：１４３０〜１４３５）。
血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１（ＰＯＮ１）も、当該技術分野において芳香族エステラーゼ１又は血清アリールジアルキルホスファターゼ１として知られている。ＰＯＮ１は、パラオキソナーゼ活性及びアリールエステラーゼ活性を両方有する。ＰＯＮ１は、脂質過酸化物及びＬＤＬの蓄積を防止することが報告されているＨＤＬ−関連性酵素である（ｖａｎ Ｈｉｍｂｅｒｇｅｎ ｅｔ ａｌ；Ｎｅｔｈ Ｊ Ｍｅｄ．２００６ Ｆｅｂ；６４（２）：３４〜８）。
ＰＯＮ１タンパク質レベルは、市販の免疫測定法を用い測定することができる。例えば、Ｌｏｕｅｄ ｅｔ ａｌ．は、サンプル中のＰＯＮ１タンパク質レベルの濃度を測定する際の、Ｕｓｃｎ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．の免疫測定法の使用を記載している（Ｌｏｕｅｄ ｅｔ ａｌ．；Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ（２０１３）；１１０；１２７２〜１２８）。
ＰＯＮレベルは、酵素活性レベルとして測定できる。例えば、ＰＯＮ１活性レベルの測定法は当該技術分野で既知である。
ＰＯＮ１パラオキソナーゼ活性は、例えば、Ｄｕｒｓｕｎ ｅｔ ａｌ．（Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．１ ｐｐ．１０４〜１０８，２００６）により記載される通り、パラオキソン（Ｏ，Ｏ−ジエチル−Ｏ−ｐ−ニトロフェニルホスフェート）の、ｐ−ニトロフェノールへの酵素加水分解速度により測定することもできる。ｐ−ニトロフェノールのレベルは、４１２ｎｍでの吸光度の増加を測定することにより、分光光度計を使用して測定することもできる。
ＰＯＮ１アリールエステラーゼ活性は、例えば、Ｔｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｕｇｕｓｔ ２０１３ ｖｏｌ．５９ ｎｏ．８ １２５１〜１２５９）に記載される通り、２７０ｎｍにて分光計で吸光度を測定することにより、酢酸フェニルの酵素加水分解速度をもとに測定され得る。
ＰＯＮ１タンパク質の例は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｐ２７１６９のヒトＰＯＮ１タンパク質である。これにより示されるアミノ酸配列の長さは３５５残基であり、第１番目のアミノ酸残基が開始メチオニンを形成する。
バイオマーカーの組み合わせ
本発明の方法において、個々のバイオマーカーが予測値を有し得る一方、本方法の品質及び／又は予測能力は、複数のバイオマーカーからの値を組み合わせることによって改善され得る。
したがって、本発明の方法は、本明細書で定義されるものから少なくとも２種のバイオマーカーの濃度を判定することが伴ってもよい。例えば、方法は、性ホルモン結合グロブリン及びβ−２−ミクログロブリン；性ホルモン結合グロブリン及び血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１；β−２−ミクログロブリン及び血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１；並びに性ホルモン結合グロブリン、β−２−ミクログロブリン及び血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１、のレベルを判定することを含み得る。
性ホルモン結合グロブリン、β−２−ミクログロブリン、及び血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１を含むバイオマーカーの組み合わせを検出することを含む方法が特に好ましい。
特に好ましい実施形態では、方法は、性ホルモン結合グロブリン、β−２−ミクログロブリン、及び血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１のそれぞれのレベルを判定することを含み、β−２−ミクログロブリンのレベルの低下と、血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１及び性ホルモン結合グロブリンレベルの上昇は、被検体における減量度が優れていることが示される。
基準又は対照との比較
本方法には、被検サンプル中の個々のバイオマーカーのレベルを１つ以上の基準値又は対照値と比較するステップが更に含まれていてもよい。基準値を、食事介入に従って体重を減らす被検体の所定の能力に対応付けてもよい。いくつかの実施形態では、基準値は、ある食事介入に従う被検体又は被検体のグループについて以前に得た値である。基準値は、食事介入に従う被検体群からの平均レベル（例えば、平均又は中央レベル）に基づいてもよい。
身体測定値及び／又は生活習慣特性とバイオマーカーレベルとの組み合わせ
一実施形態では、本方法には更に、１つ以上のバイオマーカーのレベルを被検体の１つ以上の身体測定値及び／又は生活習慣特性と組み合わせることが含まれる。この情報を組み合わせることによって、被検体が達成できる減量度に関し、改善された予測モデルが提供される。
当該技術分野で知られるように、身体測定は被検体の測定である。一実施形態では、身体測定は、年齢（年）、体重（キログラム）、身長（センチメートル）、及び体格指数（ｋｇｍ−２）からなる群から選択される。他の身体測定も当業者に知られている。
用語「生活習慣特性」が意味するのは被検体が行なう任意の生活習慣の選択であり、これには、生活習慣、動機づけ、又は好みのアンケートから得られる全ての食事摂取量データ、活動性尺度又はデータが含まれる。一実施形態では、生活習慣特性は被検体が喫煙者であるか又は非喫煙者であるかである。これは本明細書では被検体の喫煙状態とも言う。
好ましい実施形態では、被検体由来のサンプルについて性ホルモン結合グロブリン、β−２−ミクログロブリン、及び血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１のレベルが判定され、これらのレベルは、被検体により達成され得る減量を予測する目的で、被検体の年齢及び体格指数と組み合わせられる。好ましくは、減量度を、食事介入を適用することによって被検体が達成することが予測される体格指数によって表す。
一実施形態では、予測される体格指数（ＢＭＩ２）は下式（１）によって一般的に表される。
ｂｍｉ２ｉ＝ｃ１＊ｂｍｉ１ｉ＋ｃ２＊年齢ｉ−ｃ３＊性ホルモン結合グロブリンｉ＋ｃ４＊β−２−ミクログロブリンｉ−ｃ５＊血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１ｉ；
［式中、ＢＭＩ１は、食事介入前の被検体の体格指数であり、ＢＭＩ２は、食事介入後の被検体に予測される体格指数であり、ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、及びｃ５は正の整数である］。
ｃ１〜ｃ５の値は典型的に、１）モデルにおける全ての変数の測定単位と、２）対象とされる被検体の出自（民族的背景）によって異なる。係数ｃ１〜ｃ５はそれぞれ、特定の被検体コホートに対して容易に判定することができる。当業者であれば分かるように、食事介入（例えば、低カロリー食）を、対象とする被検体コホートに適用してもよく、本明細書で定義する通りのバイオマーカーのレベルを判定してもよく、そしてｃ１〜ｃ５の値に到達するために、常用の統計的方法を用いてもよい。このような常用の統計的方法には、ブートストラップ法による較正を伴う複数の線形回帰が含まれていてもよい。同じ推定を、一般化線形若しくは加法モデル、又は種々の推定アルゴリズム、例えば、弾性ネット、投げ縄、ベイズ的アプローチなどを用いた任意の他の回帰関連モデルを用いて、得ることができる。
一実施形態では、被検体はヨーロッパ人である。
被検体の階層化
本発明の方法によって予測される減量度を、１つ以上の所定の閾値と比較してもよい。このような閾値を用いて、被検体を、予測される減量度（例えば、減量度は、低い、中間程度、高い及び／又は非常に高いと予測される）を示すカテゴリに階層化してもよい。閾値から逸脱する程度は、どの被検体が特定の介入から最も効果を得るのかを判定するのに有用である。このようにして、食事介入及び生活習慣の変更を最適化することができ、被検体によって達成される減量の現実的な期待を設定することができる。
一実施形態では、カテゴリには減量抵抗性の被検体及び易減量性の被検体が含まれる。
用語「減量抵抗性」は、減量について予測された度合いが規定値に満たないことを意味する。好ましくは「減量抵抗性」は、被検体の減量割合が所定の値よりも低いものとして定義する。例えば、被検体に予測される減量が、被検体に期待される減量の１０パーセンタイル、１５パーセンタイル、２０パーセンタイル、又は３０パーセンタイルよりも少ない場合などである。
好ましくは減量度を、ＢＭＩ単位数の低下によって表す。ここで、ＢＭＩ低下＝（（ＢＭＩ１−ＢＭＩ２）＊１００）／ＢＭＩ１であり、ＢＭＩ１は食事介入前の被検体の体格指数であり、ＢＭＩ２は食事介入後の被検体に予測される体格指数である。
用語「易減量性」は、減量に関係して予測された度合いが規定値を超過することを意味する。好ましくは「易減量性」は、減量割合が所定の閾値を上回る被検体として定義される。例えば、被検体は、予測された減量度の８５パーセンタイル、８０パーセンタイル、又は７５パーセンタイルを超過して減量するものと予測される。
「減量予測」は、試験されるものとして同じ食事介入を受けた被検体の母集団のデータから得ることができる。
別の実施形態では、被検体をカテゴリ「易減量性」又は「減量抵抗性」に階層化してもよい。これらのカテゴリは、肥満又は肥満関連疾患についての被検体のリスク低減を示し、例えば、リスクの小幅、中程度、大幅及び／又は非常に大幅な低減を示す。リスク低減が小幅、中程度、及び大幅な群は、絶対的減量という観点で定義してもよい。絶対的減量は、肥満又は特定の肥満関連疾患に対する臨床基準に関している。
例えば、目的が肥満者の２型糖尿病に関するリスクを減らすことである場合、「非常に大幅なリスク低減」は、食事介入後に少なくとも１０％の体重を減らすと予測されるものとして定義することもできる。これは、Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎ Ｔｅｃｈ Ｒｅｐ Ｓｅｒ．２０００；８９４：ｉ−ｘｉｉ，１〜２５３）に記載の基準に準拠する。また肥満の人の体重が１％減少するたびに、最高及び最低血圧の低下、並びに低密度リポタンパク質コレステロールの低下が起こり、したがって心血管疾患及び脂質異常症のリスクがそれぞれ減る。
被検体の生活習慣の変更を選択するための方法
更なる態様では、本発明によって、被検体の生活習慣を変更するための方法が提供される。被検体における生活習慣の変更は、本明細書で説明する任意の変更であってもよく、例えば、食事の変更、もっと運動すること、異なる作業及び／又は生活環境などである。
好ましくは、変更は、本明細書で説明するように食事介入である。より好ましくは、食事介入には少なくとも１種のダイエット食品を与えることが含まれる。このダイエット食品は好ましくは、以前に摂取されていないか、又は被検体によって異なる量で摂取されていたものである。ダイエット食品は本明細書で説明するようなものであってもよい。また被検体の生活習慣を変更することには、被検体が自分の生活習慣を変える必要性を示すこと（例えば、もっと運動するように又は喫煙をやめるように指示すること）が含まれる。
例えば、被検体が低カロリー食で減量すると予測されない場合、変更には被検体の生活習慣においてもっと運動することが含まれていてもよい。
ダイエット食品の利用
一態様では、本発明によって、減量用の低カロリー食の一部として用いるダイエット食品が提供される。ダイエット食品は、本明細書で説明する方法によってある程度の減量を達成すると予測される被検体に与えられる。
別の態様では、本発明は、肥満又は肥満関連疾患の治療で用いるダイエット食品を提供し、かかるダイエット食品は、本明細書で説明する方法によってある程度の減量を達成すると予測される被検体に与えられる。
肥満関連疾患は、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、脳卒中、高コレステロール、循環器疾患、インスリン抵抗性、冠動脈心疾患、内臓脂肪症候群、高血圧、及び脂肪肝からなる群から選択され得る。更なる態様では、本発明は、減量用の低カロリー食におけるダイエット食品の使用を提供し、かかるダイエット食品は、本明細書で説明する方法によってある程度の減量を達成すると予測される被検体に与えられる。
キット
更なる態様では、本発明によって、被検体に１種以上の食事介入を適用することによって達成できる減量度を予測するためのキットが提供される。
キットは、抗性ホルモン結合グロブリン抗体、及び／又は抗β−２−ミクログロブリン抗体、及び／又は抗血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１抗体を含む。キットは、好ましくはかかる抗体を少なくとも２種類含む。
好ましくは、キットは、抗性ホルモン結合グロブリン抗体及び抗β−２−ミクログロブリン抗体及び抗血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１抗体を含む。
用語「抗体」には抗体フラグメントが含まれる。このようなフラグメントには、全抗体のうち標的物質に対するその結合活性を保持するフラグメント、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）、及びＦ（ａｂ’）２フラグメント、並びに一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、融合タンパク質、及び他の合成タンパク質であって抗体の抗原結合部位を含むものが含まれる。更に、抗体及びそのフラグメントはヒト化抗体であってもよい。当業者であれば、本キットに必要な抗体を作製する当該技術分野の方法が分かる。
コンピュータプログラム製品
本明細書で説明する方法を、汎用ハードウェア（例えば１つ以上のコンピュータプロセッサ）上で実行されるコンピュータプログラムとして実装してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する機能を、デバイス（例えば、スマートフォン、タブレット末端又はパーソナルコンピュータ）によって実装してもよい。
一態様では、本発明によって、プログラム可能なコンピュータに本明細書で説明するバイオマーカーのレベルに基づいて減量度を予測させるための、コンピュータで実行可能な命令を含むコンピュータプログラム製品が提供される。
別の態様では、本発明は、ユーザからの１つ以上のバイオマーカーのレベルを所与として、デバイスに減量度を予測させるための、コンピュータで実行可能な命令を含む、コンピュータプログラム製品を提供し、かかるバイオマーカーは、性ホルモン結合グロブリン、β−２−ミクログロブリン、及び血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１から選択される。
好ましくはバイオマーカーレベルは、空腹時レベルである。コンピュータプログラム製品にユーザからの身体測定値及び／又は生活習慣特性を与えてもよい。本明細書で説明するとき、身体測定値には年齢、体重、身長、及び体格指数が含まれ、生活習慣特性には喫煙状態が含まれる。
特に好ましい実施形態では、ユーザは、性ホルモン結合グロブリン、β−２−ミクログロブリン、及び血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１のレベルを所望により年齢及び体格指数とともにデバイスに入力する。次にデバイスはこの情報を処理して、食事介入からユーザによって達成できる減量度に対する予測を与える。
デバイスは、概してネットワーク上のサーバであってもよい。しかし、バイオマーカーデータ並びに／又は人体計測及び生活習慣データをプロセッサ、中央演算処理装置（ＣＰＵ）などを用いて処理できる限り、任意のデバイスを用いてもよい。デバイスは、例えば、スマートフォン、タブレット端末、又はパーソナルコンピュータであってもよく、またユーザが達成できる減量度を示す情報を出力してもよい。
当業者であれば理解されるように、当業者は、開示される本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書で説明する本発明の全ての特徴を自由に組み合わせることができる。
ここで、本発明の種々の好ましい特徴及び実施形態を非限定的な例として記載する。
本発明を実施するときには、特に断りのない限り、化学、分子生物学、微生物学、組換えＤＮＡ及び免疫学の従来技術を用いており、これは当業者の能力の範囲内である。このような技術は文献に説明されている。例えば、Ｊ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｅ．Ｆ．Ｆｒｉｔｓｃｈ，ａｎｄ Ｔ．Ｍａｎｉａｔｉｓ，１９８９，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂｏｏｋｓ １〜３，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ；Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９５ ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｃｈ．９，１３，ａｎｄ １６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）；Ｂ．Ｒｏｅ，Ｊ．Ｃｒａｂｔｒｅｅ，ａｎｄ Ａ．Ｋａｈｎ，１９９６，ＤＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ：Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ；Ｊ．Ｍ．Ｐｏｌａｋ ａｎｄ Ｊａｍｅｓ Ｏ’Ｄ．ＭｃＧｅｅ，１９９０，Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ；Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ（Ｅｄｉｔｏｒ），１９８４，Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｉｒｌ Ｐｒｅｓｓ；Ｄ．Ｍ．Ｊ．Ｌｉｌｌｅｙ ａｎｄ Ｊ．Ｅ．Ｄａｈｌｂｅｒｇ，１９９２，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ：ＤＮＡ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｐａｒｔ Ａ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＤＮＡ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；及びＥ．Ｍ．Ｓｈｅｖａｃｈ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｒｏｂｅｒ，１９９２ ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ．を参照のこと。これらの一般的なテキストのそれぞれは、参照により本明細書に援用される。
実施例１−血漿バイオマーカーと身体計測値とを組み合わせて使用する、ＬＣＤ後の男性の減量の予測
被検体はＤｉｏｇｅｎｅｓ研究の参加者であった。この研究は、汎ヨーロッパのランダム化し、制御した食事介入研究であり、８つのヨーロッパセンターにおいて、肥満及び過体重家族における減量及び体重維持に対する食事タンパク質及びグリセミック指数の効果を詳しく調べている（Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ ｒｅｖｉｅｗｓ（２００９），１１，７６〜９１）。
８週間のＬＣＤ減量プログラムに組み込んだ過体重／肥満個体のコホートにおいて、減量の経過を調査した（Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ ２０１０）。
試験集団は９３８名のヨーロッパ人から構成され、うち７８２名は８週間のＬＣＤプログラムを終了し、７１４名は生体に対して許容される範囲で必要な測定を全て受けた。各個体の遺伝的な特徴を表１に示す。
Figure 2018516362
８週間の低カロリーの食事介入を開始する直前に、全参加者の空腹時血液を採取し、血漿を得た。複数のバイオマーカーのレベルを判定するにあたって、１５０名の男性の空腹時血漿サンプルを入手可能であった。この食事介入前に、複数回の身体測定も行った。これらの測定のいくつかの相関する例は：年齢、体重、及び身長（これらの測定値から、体重／身長２としてｂｍｉ−体格指数−が求められる）、並びに性別である。
食事介入前に測定された全ての変数を、ｂｍｉ１を所与としたｂｍｉ２の独立した予測値及び予測値の組み合わせとして評価した。本発明者らは、自由に利用できるツール（Ｒソフトウェア）を使用して複数の統計モデルを評価し、男性については以下の予測モデルを得た（交差検定を使用する予測等級をベースとする）：
ｂｍｉ２ｉ＝ｃ１＊ｂｍｉ１ｉ＋ｃ２＊年齢ｉ−ｃ３＊性ホルモン結合グロブリンｉ＋ｃ４＊β−２−ミクログロブリンｉ−ｃ５＊血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１ｉ； （１）
係数ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５は正であり、その値は１）モデルにおける全ての変数の測定単位と、２）対象とされる被検体の出自（民族的背景）によって異なる。
この研究におけるモデルの総合的な説明精度は９３％の全分散であると判定した（調整したＲ２＝０．９３）。表２において、本発明者らは、平均して期待されたｂｍｉ２についての予測モデルの係数が全て有意であったことを示す（ベイズ信頼区間９９％を用いる）。
Figure 2018516362
ＭａｃＬｅｈｏｓｅ ｅｔ ａｌ．（Ｐ２モデル）により提唱されたベイズの回帰モデルの評価を用い計算。
実施例２：予測される減量及び成功閾値による雄性の階層化
用語「減量抵抗性」は、所定の閾値を下回る減量度を有すると予測されることとして解釈される。例として、「減量抵抗性」は、ｂｍｉ単位の減少が、期待されるｂｍｉの減少の３０パーセンタイル又は１５パーセンタイル未満であると予測されたものとして定義することができる（ここで、ｂｍｉの減少＝（ｂｍｉ１−ｂｍｉ２）＊１００％／ｂｍｉ１）。
用語「易減量性」は、所定の閾値を上回る減量度を有すると予測されることとして解釈される。例として、「易減量性」は、ｂｍｉ単位の減少が、期待されるｂｍｉの減少の７０パーセンタイル又は８５パーセンタイル超であると予測されたものとして定義することができる。
当業者は、以前用いたものと同様の食事介入を受けた（対象とする集団由来の）被検体のサンプルに対し、期待される平均値、中央値、又はｂｍｉの減少に関係するその他のパーセンタイルを、得ることができる。
受信者操作特性（ＲＯＣ）曲線は、連続スケールで測定される診断試験について「性能を記載するにあたって最良に開発された統計ツール」である（Ｐｅｐｅ，Ｍ．Ｓ．（２００３）．Ｔｈｅ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅ ６６を参照）。ＲＯＣの使用は、試験結果の二項分類に基づく。本発明者らの場合、「減量抵抗性」の被検体群を定義し、食事介入前に、この群中の被検体の可能性を予測する。本発明者らは、「減量抵抗性」について、減量が初期体重の１０％未満又は８％未満であることに相当する２通りの定義を検討する。
ＲＯＣ曲線の数値付記（Numerical indices）は、曲線を要約するのに頻用される。ＲＯＣ曲線を比較する際の基準として、これらの要約的な尺度（summary measure）を使用する。ＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）は、最も広く使用されている要約的な尺度である。完全なＲＯＣ曲線による完全な診断検査ではＡＵＣの値は１．０になるのに対し、無情報検査ではＡＵＣの値は０．５になる。表３は、バイオマーカーのＲＯＣ ＡＵＣを、「減量抵抗性」であるかの可能性予測について、併せて及び別個に示す。
Figure 2018516362

Claims (27)

  1. 被検体に１種以上の食事介入を適用することによって雄性被検体において達成可能な減量度を予測するための方法であって、
    前記被検体から得られた１つ以上のサンプル中の１種以上のバイオマーカーのレベルを判定するステップを含み、前記バイオマーカーが性ホルモン結合グロブリン、β−２−ミクログロブリン及び血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１から選択される、方法。
  2. 前記方法が、１つ以上のサンプル中の性ホルモン結合グロブリンのレベルを判定するステップを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記方法が、１つ以上のサンプル中のβ−２−ミクログロブリン又は血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１のレベルを判定するステップを更に含む、請求項２に記載の方法。
  4. 前記方法が、１つ以上のサンプル中の性ホルモン結合グロブリン、β−２−ミクログロブリン及び血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１のレベルを判定するステップを含む、請求項３に記載の方法。
  5. 性ホルモン結合グロブリン、β−２−ミクログロブリン及び血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１のそれぞれのレベルが判定され、前記サンプル中の、β−２−ミクログロブリンのレベルの減少と、性ホルモン結合グロブリン及び血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１のレベルの増加とが、前記被検体における減量度が優れていることを示す、請求項４に記載の方法。
  6. 前記１つ以上のサンプルが、血液由来である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記食事介入が、低カロリー食である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記低カロリー食が、約６００〜約１２００ｋｃａｌ／日のカロリー摂取量を含む、請求項７に記載の方法。
  9. 前記低カロリー食が、少なくとも１種のダイエット食品を与えることを含む、請求項７又は８に記載の方法。
  10. 前記低カロリー食が、６〜１２週間の継続期間を有する、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記方法が、前記１つ以上のバイオマーカーのレベルと、前記被検体の１つ以上の身体測定値及び／又は生活習慣特性とを組み合わせるステップを更に含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記身体測定値が年齢及び体格指数を含む、請求項１１に記載の方法。
  13. 減量度が、被検体が食事介入の適用によって達成すると予測される体格指数によって表される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 雄性被検体に対する１種以上の食事介入を最適化する方法であって、
    前記被検体が達成できる減量度を、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法により予測するステップと、
    前記被検体に前記食事介入を適用するステップとを含む、方法。
  15. 雄性被検体が食事介入により達成するであろうと期待される体格指数（ＢＭＩ２）を予測するための方法であって、
    ａ．前記被検体から得られた１つ以上のサンプル中の性ホルモン結合グロブリン、β−２−ミクログロブリン、及び血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１のレベルを判定するステップと、
    ｂ．式（１）
    ｂｍｉ２ｉ＝ｃ１＊ｂｍｉ１ｉ＋ｃ２＊年齢ｉ−ｃ３＊性ホルモン結合グロブリンｉ＋ｃ４＊β−２−ミクログロブリンｉ−ｃ５＊血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１ｉ；
    ［式中、ＢＭＩ１は、前記食事介入前の前記被検体の体格指数であり、ＢＭＩ２は、前記食事介入後の前記被検体に予測される体格指数であり、
    ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、及びｃ５は正の整数である］
    を使用してＢＭＩ２を予測するステップと、
    を含む、方法。
  16. 被検体の生活習慣の改善を選択するための方法であって、
    ａ．請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法を実施するステップと、
    ｂ．ステップ（ａ）で予測される減量度に基づいて、生活習慣の好適な改善を選択するステップと、を含む、方法。
  17. 前記被検体の前記生活習慣の改善に食事介入が含まれる、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記食事介入が、請求項７〜１０のいずれか一項に記載のものである、請求項１７に記載の方法。
  19. 減量用に低カロリー食の一部として使用されるダイエット食品であって、前記ダイエット食品は、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法によってある程度の減量を達成すると予測される雄性被検体に与えられる、ダイエット食品。
  20. 肥満又は肥満関連疾患の治療に使用されるダイエット食品であって、前記ダイエット食品は、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法によってある程度の減量を達成すると予測される雄性被検体に与えられる、ダイエット食品。
  21. 減量用の低カロリー食におけるダイエット食品の使用であって、前記ダイエット食品が、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法によってある程度の減量を達成すると予測される雄性被検体に与えられる、使用。
  22. プログラム可能なコンピュータに請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法を実行させるためのコンピュータで実行可能な命令を含むコンピュータプログラム製品。
  23. プログラム可能なコンピュータに、前記ユーザからの１つ以上のバイオマーカーのレベルを所与として、雄性被検体の減量度を予測させるための、コンピュータで実行可能な命令を含むコンピュータプログラム製品であって、前記バイオマーカーが、性ホルモン結合グロブリン、β−２−ミクログロブリン、及び血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１から選択される、コンピュータプログラム製品。
  24. 前記コンピュータプログラム製品が、前記ユーザからの身体測定値及び／又は生活習慣特性を更に所与とする、請求項２３に記載の製品。
  25. 前記身体測定値が、年齢及び体格指数を含む、請求項２４に記載の製品。
  26. 食事介入の後に雄性被検体が達成できる減量度を予測するためのキットであって、
    ａ．抗性ホルモン結合グロブリン抗体と、
    ｂ．抗β−２−ミクログロブリン抗体と、
    ｃ．抗血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１抗体と、のうちの２種以上を含む、キット。
  27. ａ．抗性ホルモン結合グロブリン抗体と、
    ｂ．抗β−２−ミクログロブリン抗体と、
    ｃ．抗血清パラオキソナーゼ／アリールエステラーゼ１抗体と、を含む、請求項２６に記載のキット。
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