JP2018515466A - 多環式インドリン化合物及びインドレニン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は2015年4月30日に出願された米国仮出願第62/154,792号(その全体が引用することにより本明細書の一部をなす)の優先権の利益を主張する。
R1は各々独立してハロゲン化物であり、
R2、R3及びZ1は各々独立して水素、アルキル又は窒素保護基であり、
Z2は水素、アルキル、窒素保護基又は式-C(=)O-R4の部分であり、
式中、R4はビオチン、アルキル、ハロアルキル、アルキレン(アルキニル)、NR5Ar1(式中、R5は水素又はアルキルであり、Ar1は任意に置換されたアリールである)であるが、但し最大でZ1及びR3の一方のみが窒素保護基である)。
R2、R3、Z1及びZ2は本明細書に定義されるものであり、
X1及びX2は各々独立して水素、Cl、Br、及びFからなる群から選択されるが、但しX1及びX2のうち少なくとも一方は水素ではない)。幾つかの場合、式AIの化合物において、X2はFである。
式中、
aは1又は2であり、
R1は各々独立してハロゲン化物であり、
Z1及びZ2は各々独立して水素、アルキル、又は窒素保護基である、方法が提供される。幾つかの実施の形態では、金触媒はAu(I)含有有機金属錯体である。具体的な一実施の形態では、金触媒はPh3PAuNTf2である。
aは0、1又は2であり、
R1は各々独立してハロゲン化物、アルキル、又はアルコキシドであり、
Z2は水素、又は窒素保護基である)。幾つかの実施の形態では、aは0又は1である。これらの実施の形態のうち、幾つかの例では、aは1である。また他の実施の形態では、R1は水素又はアルコキシである。R1に適した例示的なアルコキシ基のうち幾つかとして、限定されないが、メトキシ、t-ブトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−ブトキシ、イソ−プロポキシ等が挙げられる。更に他の実施の形態では、Z2は水素、-COAr1、Ns、-SO2Ar1、Ts、Cbz及びCOCF3からなる群から選択され、式中、Ar1は任意に置換されたフェニルである。幾つかの例では、Ar1はハロ置換フェニルである。Ar1に適した任意に置換された例示的なフェニルとして、限定されないが、フェニル、p-クロロフェニル、p-フルオロフェニル等が挙げられる。
aは0、1、又は2であり、
R1は各々独立してハロゲン化物であり、
R2、R3及びZ1は各々独立して水素、アルキル、又は窒素保護基であるが、但し最大でZ1又はR3の一方のみが窒素保護基であり、
Z2は水素、アルキル、窒素保護基、又はカルボニル基である)。幾つかの実施形態では、aは1又は2である。他の実施形態では、R1は独立して水素、Cl、Br、及びFからなる群から選択される。
R2、R3、Z1及びZ2は本明細書に定義されるものであり、
X1及びX2は各々独立して水素、Cl、Br、及びFからなる群から選択されるが、但しX1及びX2のうち少なくとも一方は水素ではない)。幾つかの場合、X2はFである。更に他の場合、X1はClである。
Raはアルキル又はハロアルキルであり、
Ar1はアリール又はヘテロアリールであり、
Y1は下記式の部分:
Y2は下記式の部分:
Y3はシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
Y4はアルキル、ヘテロシクロアルキル又は(ヘテロシクロアルキル)アルキルである。幾つかの特定の場合、Raはメチル、エチル、ヘプチル、トリフルオロメチルである。更に他の場合、Ar1は、4-クロロフェニル、1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル、及び6-クロロピリジン-3-イルからなる群から選択される。また他の場合、Y3は4,4-ジフルオロシクロヘキシル、4-クロロフェニル、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル、1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル、1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アゼチジン-3-イル、6-クロロピリジン-3-イル、及び(モルフォリノ)メチルからなる群から選択される。更に他の場合、Y4はメチル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、及びテトラヒドロフラン-2-イル)メチルからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、Rx、Ry及びRzは各々独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、又は(シクロアルキル)アルキルである。更に他の実施形態では、Rx、Ry及びRzは各々独立してH又はアルキルである。特定の一実施形態では、Rx、Ry及びRzはHである。
aは0、1又は2であり、
R1は各々独立してハロゲン化物、アルキル、又はアルコキシドであり、
Zaは水素、窒素保護基、式-C(=O)Yaの部分又は式-SO2Ybの部分であり、式中、Yaはハロアルキル、アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、Ybはヘテロアリールである)。
式中、
aは1又は2であり、
R1は各々独立してハロゲン化物であり、
Z1及びZ2は各々独立して水素、アルキル、又は窒素保護基である、方法を提供する。幾つかの実施形態では、金触媒はAu(I)含有有機金属錯体である。特定の一実施形態では、金触媒はPh3PAuNTf2である。
本発明の別の態様は、上記β−ラクタム抗生物質に対するメチシリン耐性黄色ブドウ球菌の感受性を再感作することが可能な本発明の化合物を含む抗生物質組成物を提供する。幾つかの実施形態では、抗生物質組成物はβ−ラクタム抗生物質を更に含む。好適なβ−ラクタム抗生物質は当業者によく知られており、例示的なβ−ラクタム抗生物質は、Merck Index, 15th Ed., Edited by Maryadele J O'Neil,Royal Society of Chemistry, 2013、及びPhysicians' DeskReference(すなわち、「PDR」) 67th Ed.,2013に見ることができ、これらはいずれもその全体が引用することにより本明細書の一部をなす。幾つかの実施形態では、抗生物質組成物は本明細書に記載されるインドリン化合物及び/又はインドレニンアルカロイド化合物を含む。
両方の窒素基の保護(例えば、Boc保護基を使用する)の後、例えばラジカル臭素化による化合物7a(式中、Xは5-ブロモ-7-フルオロであり、Arは4-クロロフェニルである)のメチル基の選択的な臭素化が続き、臭化物化合物10aを生成した。
又は
スキーム1-1 ATIの合成。試薬及び条件:(a)TFA、NaCNBH3、THF/MeOH、0℃;(b)PhSH、K2CO3、CH3CN、60℃;(c)K2CO3、MeOH、THF、H2O;d)i. 15、CH2Cl2、23℃;ii. TFA、CH2Cl2、0℃;(e)i. N,N'-ジ-Boc-1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン、CH2Cl2、23℃;ii. 濃HCl、THF、0℃;(f)i. tert-ブチルブロモ酢酸、Et3N、CH2Cl2、0℃;ii. TFA、CH2Cl2、0℃。Tfa、トリフルオロアセトアミド;TFA、トリフルオロ酢酸;Cls、4-クロロ−ベンゼンスルホニル。
15a(Z=-C(=O)CH3);15b(Z=-(=O)(CH2)2CCH);15c(Z=-C(=O)CH2NHC(=O)OtBu);CH);15d(Z=-C(=O)CH2NH3 +・-OC(=O)CF3);15e(Z=-C(=O)(CH2)5NHC(=O)-CH2CH2Y1);15f(Z=-C(=O)(CH2)3Y2);15g(Z=-C(=O)(CH2)2CO2H);16a(Z=-C(=O)CF3);16b(Z=-C(=O)CH3);16c(Z=-C(=O)CH2CH3);16d(Z=-C(=O)(CH2)2CCH);16e(Z=-C(=O)(CH2)6CH3);16f(Z=-C(=O)(4,4-ジフルオロシクロヘキシル));16g(Z=-C(=O)CH2((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル));16h(Z=-C(=O)(1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル));16i(Z=-C(=O)(1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アゼチジン-3-イル));16j(Z=-C(=O)(4-クロロフェニル));16k(Z=
試薬及び条件:(a)スクシンイミジルエステル、TEA、DCM;(b)TFA:DCM(1:1)。
スキーム1-2 アシル-ATIの合成。
17a(R=テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)、
17b(R=(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)、及び、
17c(R=メチル)
スキーム1-3.尿素-ATIの合成。
スキーム1-4 TFA-ATI類似体の合成。試薬及び条件:a)BF3ジエチルエーテラート、硫化ジメチル、DCM、0℃;b)塩化スルホニルとTEA、塩化アシルとTEA、クロロホルメートとTEA、イソシアネート又は1',1-カルボニルジイミダゾール活性化アミン、DCM。
スキーム1-8 N-ベンジルATIの作製。試薬及び条件:a)スクシンイミジルエステル、DCM、0℃;b)Boc2O、DCM、0℃;c)3,5-ジヒドロキシベンズアルデヒド、NaCNBH3、AcOH、MeOH、0℃;d)TFA:DCM(1:1)、0℃。
スキーム2-1
スキーム2-2.試薬及び条件:a)K2CO3、THF:H2O(10:1);b)塩化アシル、TEA、DCM;c)RCOOH、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、TEA、DCM;d)RSO2Cl、TEA、DCM;e)RCH2Br、TEA、DCM。
10当量のHA
DEC、95℃、12時間
IPrAuCl(4 mg、6.9 μmol)及びDCE(0.15 mL)の入った20mL容の封止管に、AgBF4(1 mg、6.9 μmol)のトルエン(0.3mL)溶液を添加した。結果として得られる混合物を5分間撹拌した。用意した触媒の溶液に、アルキニルインドール10a(30 mg、69 μmol)のDCE(3 mL)溶液、続いてメタノール(28 μL、0.69 mmol)を添加した。反応溶液を95℃で12時間撹拌した後、25℃に冷却した。溶液をシリカゲルのショートプラグを通して濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(50:1の後7:1のヘキサン/EtOAc)による精製によって、白色固形物として消費されなかった出発原料10a(5.4 mg、18%)、及び白色固形物として純生成物11a(14.5 mg、66%)が得られた。
Claims (26)
- 下記式の化合物:
aは0、1、又は2であり、
R1は各々独立してハロゲン化物であり、
R2、R3及びZ1は各々独立して水素、アルキル、又は窒素保護基であるが、但し最大でZ1又はR3の一方のみが窒素保護基であり、
Z2は水素、アルキル、窒素保護基、ヘテロアルキル、又はカルボニル基である)。 - aが1又は2である、請求項1に記載の化合物。
- R1が各々独立して水素、Cl、Br、及びFからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 下記式の請求項1に記載の化合物:
R2、R3、Z1及びZ2は請求項1に定義されるものであり、
X1及びX2は各々独立して水素、Cl、Br、及びFからなる群から選択されるが、但しX1及びX2のうち少なくとも一方は水素ではない)。 - X2がFである、請求項4に記載の化合物。
- X1がClである、請求項4に記載の化合物。
- Z2が、-C(=O)Ra、-C(=O)[CH2]2CCH、-C(=O)CH2NH-tBoc、-C(=O)CH2NH2、-C(=O)[CH2]5NHC(=O)[CH2]2-Y1、-C(=O)[CH2]3Y2、-C(=O)[CH2]2CO2H、-C(=O)CF3、-C(=O)Y3、-tBoc、-SO2-Ar1、-C(=O)NHY4、及び式-C(=NRx)-NRyRzのグアニジン誘導体からなる群の部分から選択され、式中、
Rx、Ry及びRzは、各々独立してH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、及びヘテロアルキルからなる群から選択され、
Raはアルキル又はハロアルキルであり、
Ar1はアリール又はヘテロアリールであり、
Y1は5,5-ジフルオロ-7,9-ジメチル-5H-4λ4,5λ4-ジピロロ[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]ジアザボリニン-3-イルであり、
Y2は(3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イルであり、
Y3はシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
Y4はアルキル、ヘテロシクロアルキル又は(ヘテロシクロアルキル)アルキルである、請求項1に記載の化合物。 - Raがメチル、エチル、ヘプチル、トリフルオロメチルである、請求項7に記載の化合物。
- Ar1が、4-クロロフェニル、1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル、及び6-クロロピリジン-3-イルからなる群から選択される、請求項7に記載の化合物。
- Y3が4,4-ジフルオロシクロヘキシル、4-クロロフェニル、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル、1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル、1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アゼチジン-3-イル、6-クロロピリジン-3-イル、及び(モルフォリノ)メチルからなる群から選択される、請求項7に記載の化合物。
- Y4がメチル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、及びテトラヒドロフラン-2-イル)メチルからなる群から選択される、請求項7に記載の化合物。
- 下記式の化合物:
aは0、1又は2であり、
R1は各々独立してハロゲン化物、アルキル、又はアルコキシドであり、
Zaは水素、窒素保護基、ヘテロアルキル、式-C(=O)Yaの部分又は式-SO2Ybの部分であり、式中、Yaはハロアルキル、アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、Ybはヘテロアリールである)。 - aが0又は1である、請求項12に記載の化合物。
- R1がハロゲン化物、又はアルコキシドである、請求項12に記載の化合物。
- Zaが水素、-COAr1、Ns、-SO2Ar1、Ts、Cbz及びCOCF3からなる群から選択され、式中、Ar1は任意に置換されたフェニルである、請求項12に記載の化合物。
- Yaが(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル、式-CH2NHC(=O)O-tBuの部分、1-メチルピペリジン-4-イル、(モルフォリノ)メチル、ピリジン-3-イル、6-クロロ−ピリジン-3-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、2-メチルオキサゾール-4-イルからなる群から選択される、請求項12に記載の化合物。
- Ybが1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルである、請求項12に記載の化合物。
- 請求項1〜16に記載の化合物のいずれか1つを含む、抗生物質組成物。
- β−ラクタム抗生物質を更に含む、請求項18に記載の抗生物質組成物。
- β−ラクタマーゼ阻害剤若しくは他の耐性修飾物質、又はそれらの組み合わせを更に含む、請求項19に記載の抗生物質組成物。
- 被験体において細菌感染症を治療する方法であって、かかる治療を必要とする前記被験体に治療的有効量の請求項1〜16に記載の化合物のいずれか1つを投与することを含む、方法。
- 下記式:
式中、
aは1又は2であり、
R1は各々独立してハロゲン化物であり、
Z1及びZ2は各々独立して水素、アルキル、又は窒素保護基である、方法。 - 前記金触媒がAu(I)含有有機金属錯体である、請求項11に記載の方法。
- 前記金触媒がPh3PAuNTf2である、請求項11に記載の方法。
- 被験体においてMRSA感染症を治療する方法であって、MRSA感染症を患う前記被験体に対して、治療的有効量の請求項1〜16に記載の化合物のいずれか1つを投与することを含む、方法。
- β−ラクタムがアモキシシリン、クラブラン酸、セファゾリン、メロペネム、又はそれらの組み合わせを含む、請求項25に記載の化合物。
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