JP2018513843A - グルコース制御立体配座スイッチを含むインスリン類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、助成金番号DK040949として米国国立衛生研究所との共同契約のもと、政府支援を受けて行われた。米国政府は本発明に対して一定の権利を有する。
配列ID番号:1(ヒトプロインスリン)
Phe−Val−Asn−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Phe−Phe−Tyr−Thr−Pro−Lys−Thr−Arg−Arg−Glu−Ala−Glu−Asp−Leu−Gln−Val−Gly−Gln−Val−Glu−Leu−Gly−Gly−Gly−Pro−Gly−Ala−Gly−Ser−Leu−Gln−Pro−Leu−Ala−Leu−Glu−Gly−Ser−Leu−Gln−Lys−Arg−Gly−Ile−Val−Glu−Gln−Cys−Cys−Thr−Ser−Ile−Cys−Ser−Leu−Tyr−Gln−Leu−Glu−Asn−Tyr−Cys−Asn
配列ID番号:2(ヒトA鎖)
Gly−Ile−Val−Glu−Gln−Cys−Cys−Thr−Ser−Ile−Cys−Ser−Leu−Tyr−Gln−Leu−Glu−Asn−Tyr−Cys−Asn
配列ID番号:3(ヒトB鎖)
Phe−Val−Asn−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Phe−Phe−Tyr−Thr−Pro−Lys−Thr
配列ID番号:4
Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Phe−Phe−Try−Thr−Lys−Pro−Thr
配列ID番号:5
Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Phe−Phe−Try−Thr−Lys−Pro−Thr−Glu−Glu
配列ID番号:6
Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−Xaa4−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Phe−Phe−Try−Thr−Pro−Orn−Thr
配列ID番号:7
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Xaa3−Pro−Xaa4−Thr−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はα−D−マンノピラノシド、α−D−グルコピラノシド、またはN−アセチル−β−D−ガラクトピラノシドから成る群から選択されるOβ−ThrB27結合またはOβ−SerB27結合単糖類ピラノシドであるか、またはXaa3は上記の単糖類サブユニットを1もしくはそれ以上含むOβ−ThrB27結合またはOβ−SerB27結合二糖類であり、Xaa4はリジン、オルニチン、アルギニン、ジ−アミノ−酪酸、ジ−アミノ−プロピオン酸、ノルロイシン、アミノ酪酸、アミノプロピオン酸、アラニン、グルタミン酸であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:8
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Xaa3−Xaa4−Pro−Thr−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はα−D−マンノピラノシド、α−D−グルコピラノシド、またはN−アセチル−β−D−ガラクトピラノシドから成る群から選択されるOβ−ThrB27結合またはOβ−SerB27結合単糖類ピラノシドであるか、またはXaa3は上記の単糖類サブユニットを1もしくはそれ以上含むOβ−ThrB27結合またはOβ−SerB27結合二糖類であり、Xaa4はリジン、アルギニン、オルニチン、ジ−アミノ−酪酸、ジ−アミノ−プロピオン酸、アラニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:9
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Xaa3−Pro−Xaa4−Thr−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はα−D−マンノピラノシド、α−D−グルコピラノシド、またはN−アセチル−β−D−ガラクトピラノシドから成る群から選択されるNβ−AsnB27結合またはNγ−GlnB27結合単糖類ピラノシドであるか、またはXaa3は上記の単糖類サブユニットを1もしくはそれ以上含むNβ−AsnB27結合またはNγ−GlnB27結合二糖類であり、Xaa4はリジン、オルニチン、アルギニン、ジ−アミノ−酪酸、ジ−アミノ−プロピオン酸、ノルロイシン、アミノ酪酸、アミノプロピオン酸、アラニン、グルタミン酸であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:10
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Xaa3−Xaa4−Pro−Thr−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はα−D−マンノピラノシド、α−D−グルコピラノシド、またはN−アセチル−β−D−ガラクトピラノシドから成る群から選択されるNβ−AsnB27結合またはNγ−GlnB27結合単糖類ピラノシドであるか、またはXaa3は上記の単糖類サブユニットを1もしくはそれ以上含むNβ−AsnB27結合またはNγ−GlnB27結合二糖類であり、Xaa4はリジン、アルギニン、オルニチン、ジ−アミノ−酪酸、ジ−アミノ−プロピオン酸、アラニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:11
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Xaa3−Pro−Xaa4−Thr−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3は側鎖アミノ基がジオール含有試薬と結合した、リジン、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、またはジ−アミノプロピオン酸のDまたはL立体異性体の誘導体であり、Xaa4はアルギニン、アラニン、またはグルタミン酸であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:12
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Xaa3−Xaa4−Pro−Thr−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3は側鎖アミノ基がジオール含有試薬と結合した、リジン、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、またはジ−アミノプロピオン酸のDまたはL立体異性体の誘導体であり、Xaa4はアルギニン、アラニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:13
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Xaa3−Pro−Xaa4−Thr−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3は側鎖硫黄原子がジオール含有試薬に結合したシステインまたはホモシステインのDまたはL立体異性体の誘導体であり、Xaa4はアルギニン、ジ−アミノ−酪酸、ジ−アミノ−プロピオン酸、ノルロイシン、アミノ酪酸、アミノプロピオン酸、アラニン、またはグルタミン酸であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:14
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Xaa3−Xaa4−Pro−Thr−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3は側鎖硫黄原子がジオール含有試薬に結合したDまたはL立体異性体の誘導体であり、Xaa4はアルギニン、オルニチン、ジ−アミノ−酪酸、ジ−アミノ−プロピオン酸、アラニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:15
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Pro−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はリジン、オルニチン、アルギニン、ジ−アミノ−酪酸、ジ−アミノ−プロピオン酸、ノルロイシン、アミノ酪酸、アミノプロピオン酸、アラニン、またはグルタミン酸であり、Xaa4はα−D−マンノピラノシド、α−D−グルコピラノシド、またはN−アセチル−β−D−ガラクトピラノシドから成る群から選択されたOβ−ThrB31結合またはOβ−SerB31結合単糖類ピラノシドであり、またはXaa4は1もしくはそれ以上の上記単糖類サブユニットを含むOβ−ThrB31結合またはOβ−SerB31結合二糖類であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:16
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Pro−Xaa4−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はリジン、アルギニン、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、ジ−アミノプロピオン酸、アラニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa4はα−D−マンノピラノシド、α−D−グルコピラノシド、またはN−アセチル−β−D−ガラクトピラノシドから成る群から選択されたOβ−ThrB31結合またはOβ−SerB31結合単糖類ピラノシドであり、またはXaa4は1もしくはそれ以上の上記単糖類サブユニットを含むOβ−ThrB31結合またはOβ−SerB31結合二糖類であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:17
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Pro−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はリジン、オルニチン、アルギニン、ジ−アミノ−酪酸、ジ−アミノ−プロピオン酸、ノルロイシン、アミノ酪酸、アミノプロピオン酸、アラニン、またはグルタミン酸であり、Xaa4はα−D−マンノピラノシド、α−D−グルコピラノシド、またはN−アセチル−β−D−ガラクトピラノシドから成る群から選択されたNβ−AsnB30結合またはNγ−GlnB30結合単糖類ピラノシドであり、またはXaa4は1もしくはそれ以上の上記単糖類サブユニットを含むNβ−AsnB30結合またはNγ−GlnB30結合二糖類であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:18
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Pro−Xaa4−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はリジン、アルギニン、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、ジ−アミノプロピオン酸、アラニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa4はα−D−マンノピラノシド、α−D−グルコピラノシド、またはN−アセチル−β−D−ガラクトピラノシドから成る群から選択されたNβ−AsnB30結合またはNγ−GlnB30結合単糖類ピラノシドであり、Xaa4は1もしくはそれ以上の上記単糖類サブユニットを含むNβ−AsnB30結合またはNγ−GlnB30結合二糖類であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:19
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Pro−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はアラニン、アルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa4は側鎖アミノ基がジオール含有試薬と結合した、リジン、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、またはジ−アミノプロピオン酸のDまたはL立体異性体の誘導体であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:20
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Pro−Xaa4−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はアラニン、アルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa4は側鎖アミノ基がジオール含有試薬と結合した、リジン、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、またはジ−アミノプロピオン酸のDまたはL立体異性体の誘導体であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:21
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Pro−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はアラニン、アルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa4は側鎖硫黄原子がジオール含有試薬と結合した、システインまたはホモシステインのDまたはL立体異性体の誘導体であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:22
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Pro−Xaa4−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はアラニン、アルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa4は側鎖硫黄原子がジオール含有試薬と結合した、システインまたはホモシステインのDまたはL立体異性体の誘導体であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:23
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Pro−Xaa3−Thr−Xaa4−Xaa5
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はリジン、オルニチン、アルギニン、ジ−アミノ−酪酸、ジ−アミノ−プロピオン酸、ノルロイシン、アミノ酪酸、アミノプロピオン酸、アラニン、またはグルタミン酸であり、Xaa4はα−D−マンノピラノシド、α−D−グルコピラノシド、またはN−アセチル−β−D−ガラクトピラノシドから成る群から選択されたOβ−ThrB31結合またはOβ−SerB31結合単糖類ピラノシドであり、Xaa4は1もしくはそれ以上の上記単糖類サブユニットを含むOβ−ThrB31結合またはOβ−SerB31結合二糖類であり、Xaa5はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerを表す。
配列ID番号:24
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa4−Pro−Thr−Xaa4−Xaa5
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はリジン、アルギニン、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、ジ−アミノプロピオン酸、アラニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa4はα−D−マンノピラノシド、α−D−グルコピラノシド、またはN−アセチル−β−D−ガラクトピラノシドから成る群から選択されたNβ−AsnB31結合またはNγ−GlnB31結合単糖類ピラノシドであり、またはXaa4は1もしくはそれ以上の上記単糖類サブユニットを含むNβ−AsnB31結合またはNγ−GlnB31結合二糖類であり、Xaa5はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerを表す。
配列ID番号:25
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Pro−Xaa3−Thr−Xaa4−Xaa5
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はリジン、オルニチン、アルギニン、ジ−アミノ−酪酸、ジ−アミノ−プロピオン酸、ノルロイシン、アミノ酪酸、アミノプロピオン酸、アラニン、またはグルタミン酸であり、Xaa4はα−D−マンノピラノシド、α−D−グルコピラノシド、またはN−アセチル−β−D−ガラクトピラノシドから成る群から選択されたNβ−AsnB31結合またはNγ−GlnB31結合単糖類ピラノシドであり、Xaa4は1もしくはそれ以上の上記単糖類サブユニットを含むNβ−AsnB31結合またはNγ−GlnB31結合二糖類であり、Xaa5はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerを表す。
配列ID番号:26
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Pro−Thr−Xaa4−Xaa5
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はリジン、オルニチン、アルギニン、ジ−アミノ−酪酸、ジ−アミノ−プロピオン酸、ノルロイシン、アミノ酪酸、アミノプロピオン酸、アラニン、またはグルタミン酸であり、Xaa4はα−D−マンノピラノシド、α−D−グルコピラノシド、またはN−アセチル−β−D−ガラクトピラノシドから成る群から選択されたNβ−AsnB31結合またはNγ−GlnB31結合単糖類ピラノシドであり、Xaa4は1もしくはそれ以上の上記単糖類サブユニットを含むNβ−AsnB31結合またはNγ−GlnB31結合二糖類であり、Xaa5はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerを表す。
配列ID番号:27
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Pro−Xaa3−Thr−Xaa4−Xaa5
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はリジン、オルニチン、アルギニン、ジ−アミノ−酪酸、ジ−アミノ−プロピオン酸、ノルロイシン、アミノ酪酸、アミノプロピオン酸、アラニン、またはグルタミン酸であり、Xaa4はアラニン、アルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa5は側鎖アミノ基がジオール含有試薬に結合したリジン、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、またはジ−アミノプロピオン酸のDまたはL立体異性体の誘導体であり、Xaa5(含めた場合)は選択的にGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerである。
配列ID番号:28
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Pro−Thr−Xaa4−Xaa5
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はアラニン、アルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa4はアラニン、アルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa5は側鎖アミノ基がジオール含有試薬に結合したリジン、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、またはジ−アミノプロピオン酸のDまたはL立体異性体の誘導体であり、Xaa5(含めた場合)は選択的にGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerである。
配列ID番号:29
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Pro−Xaa3−Thr−Xaa4−Xaa5
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はアルギニン、ノルロイシン、アミノ酪酸、アミノプロピオン酸、アラニン、またはグルタミン酸であり、Xaa4はアラニン、アルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa5は側鎖アミノ基がジオール含有試薬に結合したリジン、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、またはジ−アミノプロピオン酸のDまたはL立体異性体の誘導体である。
配列ID番号:30
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Pro−Thr−Xaa4−Xaa5
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はアラニン、アルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa4はアラニン、アルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa5は側鎖アミノ基がジオール含有試薬に結合したリジン、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、またはジ−アミノプロピオン酸のDまたはL立体異性体の誘導体である。
配列ID番号:31
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Pro−Xaa3−Thr−Xaa4−Xaa5
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はリジン、オルニチン、アルギニン、ジ−アミノ−酪酸、ジ−アミノ−プロピオン酸、ノルロイシン、アミノ酪酸、アミノプロピオン酸、アラニン、またはグルタミン酸であり、Xaa4はアラニン、アルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa5は側鎖硫黄原子がジオール含有試薬に結合したシステインまたはホモシステインのDまたはL立体異性体の誘導体である。
配列ID番号:32
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Pro−Thr−Xaa4−Xaa5
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はアラニン、アルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa4はアラニン、アルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa5は側鎖硫黄原子がジオール含有試薬に結合したシステインまたはホモシステインのDまたはL立体異性体の誘導体である。
配列ID番号:33
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Xaa4−Thr−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はプロリン、アルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa4は側鎖アミノ基がジオール含有試薬と結合した、リジン、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、またはジ−アミノプロピオン酸のDまたはL立体異性体の誘導体であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:34
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Xaa4
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はプロリン、アルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa4は側鎖アミノ基がジオール含有試薬に結合したリジン、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、またはジ−アミノプロピオン酸のDまたはL立体異性体の誘導体である。
配列ID番号:35
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Xaa4−Thr−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はプロリン、リジン、オルニチン、アルギニン、ジ−アミノ−酪酸、ジ−アミノ−プロピオン酸、ノルロイシン、アミノ酪酸、アミノプロピオン酸、アラニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa4は側鎖硫黄原子がジオール含有試薬と結合した、システインまたはホモシステインのDまたはL立体異性体の誘導体であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:36
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Xaa4
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はプロリン、リジン、オルニチン、アルギニン、ジ−アミノ−酪酸、ジ−アミノ−プロピオン酸、ノルロイシン、アミノ酪酸、アミノプロピオン酸、アラニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa4は側鎖硫黄原子がジオール含有試薬に結合したシステインまたはホモシステインのDまたはL立体異性体の誘導体である。
配列ID番号:37
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Xaa4−Thr−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3は側鎖硫黄原子がジオール含有試薬に結合したシステインまたはホモシステインのDまたはL立体異性体の誘導体であり、Xaa4はリジン、プロリン、アルギニン、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ノルロイシン、アミノ酪酸、アミノプロピオン酸、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、またはジ−アミノプロピオン酸であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:38
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Xaa4
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3は側鎖硫黄原子がジオール含有試薬に結合したシステインまたはホモシステインのDまたはL立体異性体の誘導体であり、Xaa4はリジン、プロリン、アルギニン、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ノルロイシン、アミノ酪酸、アミノプロピオン酸、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、またはジ−アミノプロピオン酸である。
配列ID番号:39
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3は側鎖硫黄原子がジオール含有試薬に結合したシステインまたはホモシステインのDまたはL立体異性体の誘導体である。
配列ID番号:40
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Xaa4−Thr−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3は側鎖アミノ基がジオール含有試薬と結合した、リジン、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、またはジ−アミノプロピオン酸のDまたはL立体異性体の誘導体であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:41
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Xaa4
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3は側鎖アミノ基がジオール含有試薬に結合したリジン、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、またはジ−アミノプロピオン酸のDまたはL立体異性体の誘導体であり、Xaa4はリジン、プロリン、アルギニン、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ノルロイシン、アミノ酪酸、アミノプロピオン酸、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、またはジ−アミノプロピオン酸である。
配列ID番号:42
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3は側鎖アミノ基がジオール含有試薬に結合したリジン、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、またはジ−アミノプロピオン酸のDまたはL立体異性体の誘導体である。
配列ID番号:43
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Xaa4−Thr−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はプロリン、アルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa4は側鎖アミノ基がジオール含有試薬と結合した、リジン、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、またはジ−アミノプロピオン酸のDまたはL立体異性体の誘導体であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:44
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Xaa4
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はプロリン、アルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa4は側鎖アミノ基がジオール含有試薬に結合したリジン、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、またはジ−アミノプロピオン酸のDまたはL立体異性体の誘導体である。
配列ID番号:45
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Xaa4−Thr−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はリジン、オルニチン、アルギニン、ジ−アミノ−酪酸、ジ−アミノ−プロピオン酸、ノルロイシン、アミノ酪酸、アミノプロピオン酸、アラニン、またはグルタミン酸であり、Xaa3はアラニン、アルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa4は側鎖硫黄原子がジオール含有試薬と結合した、システインまたはホモシステインのDまたはL立体異性体の誘導体であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:46
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Xaa4
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はリジン、オルニチン、アルギニン、ジ−アミノ−酪酸、ジ−アミノ−プロピオン酸、ノルロイシン、アミノ酪酸、アミノプロピオン酸、アラニン、またはグルタミン酸であり、Xaa3はアラニン、アルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸であり、Xaa4は側鎖硫黄原子がジオール含有試薬に結合したシステインまたはホモシステインのDまたはL立体異性体の誘導体である。
配列ID番号:47
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Xaa4−Thr−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はα−D−マンノピラノシド、α−D−グルコピラノシド、またはN−アセチル−β−D−ガラクトピラノシドから成る群から選択されるOβ−ThrB28結合またはOβ−SerB28結合単糖類ピラノシドであるか、またはXaa3は上記の単糖類サブユニットを1もしくはそれ以上含むOβ−ThrB28結合またはOβ−SerB28結合二糖類であり、Xaa4はアルギニン、オルニチン、ジ−アミノ−酪酸、ジ−アミノ−プロピオン酸、プロリン、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン、またはグルタミン酸であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:48
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Xaa4−Thr−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はα−D−マンノピラノシド、α−D−グルコピラノシド、またはN−アセチル−β−D−ガラクトピラノシドから成る群から選択されるNβ−AsnB28結合またはNγ−GlnB28結合単糖類ピラノシドであるか、またはXaa3は上記の単糖類サブユニットを1もしくはそれ以上含むNβ−AsnB28結合またはNγ−GlnB28結合二糖類であり、Xaa4はアルギニン、オルニチン、ジ−アミノ−酪酸、ジ−アミノ−プロピオン酸、プロリン、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン、またはグルタミン酸であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:49
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Xaa4−Thr−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はアルギニン、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、ジ−アミノプロピオン酸、プロリン、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン、またはグルタミン酸であり、Xaa4はα−D−マンノピラノシド、α−D−グルコピラノシド、またはN−アセチル−β−D−ガラクトピラノシドから成る群から選択されるOβ−ThrB29結合またはOβ−SerB29結合単糖類ピラノシドであるか、またはXaa3は1もしくはそれ以上の上記単糖類サブユニットを含むOβ−ThrB29結合またはOβ−SerB29結合二糖類であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:50
Xaa1−Phe−Val−Glu−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Xaa2−Phe−Tyr−Thr−Xaa3−Xaa4−Thr−Xaa5−Xaa6
式中、Xaa1は天然のPheB1のαアミノ基であるか、選択的にフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりPheB1のαアミノ基に結合したフェニルボロン酸構造のハロゲン化誘導体であり、Xaa2はフェニルアラニン、ペンタ−フルオロ−Phe、2−クロロ−Phe、2−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、2−メチル−Phe、またはシクロヘキサニルアラニンであり、Xaa3はアルギニン、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、ジ−アミノプロピオン酸、プロリン、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン、またはグルタミン酸であり、Xaa4はα−D−マンノピラノシド、α−D−グルコピラノシド、またはN−アセチル−β−D−ガラクトピラノシドから成る群から選択されるNβ−AsnB29結合またはNγ−GlnB29結合単糖類ピラノシドであるか、またはXaa3は1もしくはそれ以上の上記単糖類サブユニットを含むNβ−AsnB29結合またはNγ−GlnB29結合二糖類であり、Xaa5−Xaa6は選択的にB鎖の1または2残基伸長を表し、式中、Xaa5(含めた場合)はGlu、Gln、Gly、Ala、またはSerとすることができ、Xaa5−Xaa6(含めた場合)は少なくとも1つの伸長位がグルタミン酸であるなどの同じアミノ酸の組み合わせから選択される。
配列ID番号:51
Xaa1−Gly−Ile−Val−Glu−Gln−Cys−Cys−Xaa2−Ser−Ile−Cys−Ser−Xaa3−Xaa4−Gln−Leu−Xaa5−Asn−Tyr−Cys−Xaa6
式中、Xaa1はフェニルボロン酸構造またはペプチド結合または選択的にアシルリンカーによりGlyA1のα−アミノ基に結合したフェニルボロン酸のハロゲン化物誘導体であり、Xaa2はトレオニン、アラニン、ヒスチジン、グルタミン、アルギニン、またはグルタミン酸であり、Xaa3はLeuまたはTrpであり、Xaa4はチロシン、アラニン、またはグルタミン酸であり、Xaa5はグルタミン酸、グルタミン、またはアルギニンであり、Xaa6はアスパラギン、アスパラギン酸、アラニン、またはグリシンである。
配列ID番号:52
Gly−Ile−Val−Xaa1−Gln−Cys−Cys−Xaa2−Ser−Ile−Cys−Ser−Xaa3−Xaa4−Gln−Leu−Xaa4−Asn−Tyr−Cys−Xaa5
式中、Xaa1はフェニルボロン酸構造またはリジン、オルニチン、ジ−アミノ酪酸、またはジ−アミノプロピオン酸の側鎖アミノ基に結合したフェニルボロン酸のハロゲン化物誘導体であり、Xaa2はトレオニン、アラニン、ヒスチジン、グルタミン、アルギニン、またはグルタミン酸であり、Xaa3はLeuまたはTrpであり、Xaa4はチロシン、アラニン、またはグルタミン酸であり、Xaa5はグルタミン酸、グルタミン、またはアルギニンであり、Xaa6はアスパラギン、アスパラギン酸、アラニン、またはグリシンである。
配列ID番号:53
Xaa1−Ile−Val−Glu−Gln−Cys−Cys−Xaa2−Ser−Ile−Cys−Ser−Xaa3−Xaa4−Gln−Leu−Xaa4−Asn−Tyr−Cys−Xaa5
式中、Xaa1は側鎖アミノ基が選択的にハロゲン修飾を含み、選択的にアシルリンカーにより結合したフェニルボロン酸で誘導体化されたD−リジン、L−リジン、D−オルニチン、L−オルニチン、D−ジ−アミノ−プロピオン酸、L−ジ−アミノプロピオン酸から選択される塩基性残基であり、Xaa2はトレオニン、アラニン、ヒスチジン、グルタミン、アルギニン、またはグルタミン酸であり、Xaa3はLeuまたはTrpであり、Xaa4はチロシン、アラニン、またはグルタミン酸であり、Xaa5はグルタミン酸、グルタミン、またはアルギニンであり、Xaa6はアスパラギン、アスパラギン酸、アラニン、またはグリシンである。
GlyA1のα−アミノ基がFPAで修飾されたインスリン類似体を調整するため、3段階のプロトコールを開発した。
4−カルボキシ−3−フルオロ−フェニルボロン酸ピナコールエステル(PBA、Combi−Blocks[米国カリフォルニア州San Diego]から購入)のカップリングしやすい種への活性化は、N−ヒドロキシスクシナミド(NHS)(Sigma Aldrich[米国ミズーリ州St. Louis])により行った。この工程を以下のとおり説明する。この目的を達するため、PBA(300mg、1.126mmol)を4.4mLの酢酸エチルに溶解し、4℃で20分間インキュベートした。この反応混合物に、131mg(1.14mmol)のNHSおよび247mg(1.86mmol)のジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)(Sigma Aldrich[米国ミズーリ州St. Louis])を加えた。この溶液は室温で一晩攪拌した。N,N’−ジシクロへキシル尿素の副産物は、Eppendorf(登録商標)微量遠心管に入れ、13,500rpmで5分間遠心分離により除去した。前記溶媒は減圧留去した。PBA−N−ヒドロキシスクシニミドエステルは、アセトンおよびn−ヘキサンを用いた再結晶により精製した。生成物はアセトニトリル中30mg/mlとした。
des[B23−B30]−オクタペプチドインスリン(DOI)(pH 7.6で0.1Mの炭酸ナトリウム100μlに5mgを溶解)をアセトニトリル中100μlのPBAのNHS−エステル(30mg/ml)に加えた。前記溶液を25℃で2時間攪拌した。1箇所および2箇所が誘導体化されたDOI分子がいずれも生じた段階で反応を停止し、逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分離し、それぞれを精製した。Waters(登録商標)2535 quaternary−gradientのクロマトグラフィー系をHiggins Analytical(登録商標)Proto 300 C4カラム(10μm、250x20mm)と併用した。0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(TFA、緩衝液A)および0.1% TFAアセトニトリル液(緩衝液B)の2緩衝液混合の移動相を精製に用い、40分で緩衝液Bの勾配を5〜95%とした。タンパク質の溶出時間をWaters 2489 UV/Vis検出器を用い、UV吸光度215nmおよび280nmでモニターした。18分および19.5分でそれぞれ1カップリング分子および2カップリング分子が溶出した。タンパク質生成物の同定は、Applied Biosystems(登録商標)4700 Proteomics Analyzerを用い、MALDI−TOF質量分析により確認した。α−シアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸(α−CHCA)(Sigma−Aldrich、米国ミズーリ州St. Louis)の50%アセトニトリル0.1% TFA飽和溶液を基質として用いた。質量分析では、すでに報告されているとおり、レーザー脱離により無水物が形成したことで2つの水酸基がなくなったことが示された(Hoeg−Jensen, et al)。(1カップリングDOIの質量:4997、2カップリングDOIの質量:5127)前記反応では、B鎖へのカップリング前にA鎖N末端にPBAがカップリングすることが分かった。1カップリングした類似体の同定は、室温で1時間、pH 7.4とし、1xPBSで50mMジチオトレイトール(DTT)による還元後に確認した。タンパク質はMillipore(登録商標)C18 ZipTip(登録商標)ピペットチップを用いて脱塩し、5μL α−CHCA基質に溶出した。個々のポリペプチド鎖の質量はMALDI−TOF質量分析により確認した(PBA結合A鎖の質量:2515、B鎖の質量:2488)。サンプルはLabconco(登録商標)Freezezone 6(登録商標)凍結乾燥器を用いて凍結乾燥した。
Claims (48)
- 単量体グルコース結合構造によるA鎖のN末端またはその付近の修飾と、C末端またはその付近にジオール含有修飾またはαヒドロキシカルボキシレート修飾を含む変異型B鎖とを含むインスリン類似体。
- 請求項1記載のインスリン類似体において、前記ジオール含有修飾はチオール基を含むDアミノ酸の側鎖、またはアミノ基を含むDアミノ酸の側鎖を介して共役する、インスリン類似体。
- 請求項2記載のインスリン類似体において、前記Dアミノ酸は、D−システイン、D−ホモシステイン、D−リジン、D−オルニチン、D−ジアミノ酪酸、またはD−ジアミノプロピオン酸である、インスリン類似体。
- 請求項1〜3のいずれか1つに記載のインスリン類似体において、前記単量体グルコース結合構造は、フェニルボロン酸またはハロゲン修飾フェニルボロン酸誘導体を有する、インスリン類似体。
- 請求項1〜4のいずれか1つに記載のインスリン類似体において、前記単量体グルコース結合構造は、選択的に0〜16炭素原子を有するアシル基であるスペーサー要素を介してインスリンA鎖に共役する、インスリン類似体。
- 請求項1〜5のいずれか1つに記載のインスリン類似体において、前記単量体グルコース結合構造は、αアミノ官能基に結合する、インスリン類似体。
- 請求項6記載のインスリン類似体において、前記単量体グルコース結合構造は、A1位で置換されたD−リジン、D−オルニチン、D−ジアミノ酪酸、またはD−ジアミノプロピオン酸の側鎖アミノ官能基に結合する、インスリン類似体。
- 請求項6記載のインスリン類似体において、前記単量体グルコース結合構造は、A4位で置換されたL−リジン、L−オルニチン、L−ジアミノ酪酸、またはL−ジアミノプロピオン酸の側鎖アミノ官能基に結合する、インスリン類似体。
- 請求項7記載のインスリン類似体において、前記単量体グルコース結合構造は、L−リジン、L−オルニチン、L−ジアミノ酪酸、およびL−ジアミノプロピオン酸から成る群から選択されるA4置換の側鎖アミノ官能基に同時に結合する、インスリン類似体。
- 請求項1〜7のいずれか1つに記載のインスリン類似体において、
前記単量体グルコース結合構造は残基B1のα−アミノ官能基に同時に結合し、または
前記インスリンは残基B1の欠失を有し、かつ前記単量体グルコース結合構造は残基B2のα−アミノ官能基に同時に結合し、または
前記インスリンは残基B1およびB2の欠失を有し、かつ前記単量体グルコース結合構造は残基B3のα−アミノ官能基に同時に結合し、または
前記インスリンは残基B1〜B3の欠失を有し、かつ前記単量体グルコース結合構造は残基B4のα−アミノ官能基に同時に結合する、インスリン類似体。 - 請求項1記載のインスリン類似体において、B鎖は配列ID番号:7〜50のいずれか1つに一致し、A鎖は配列ID番号:51〜53のいずれか1つに一致する、インスリン類似体。
- 請求項11記載のインスリン類似体において、B鎖は配列ID番号:7〜20のいずれか1つに一致し、A鎖は配列ID番号:51〜53のいずれか1つに一致する、インスリン類似体。
- 請求項11記載のインスリン類似体において、前記B鎖は配列ID番号:16を有し、前記A鎖は配列ID番号:51を有する、インスリン類似体。
- 請求項1〜13のいずれか1つに記載のインスリン類似体であって、B24位にシクロヘキサニルアラニンを含む、インスリン類似体。
- 請求項14記載のインスリン類似体であって、2−フルオロ−Phe、2−ブロモ−Phe、2−クロロ−Phe、3−フルオロ−Phe、3−ブロモ−Phe、3−クロロ−Phe、4−フルオロ−Phe、4−ブロモ−Phe、4−クロロ−Phe、およびペンタ−フルオロ−Pheから選択されるB24位のフェニルアラニンの修飾も含む、インスリン類似体。
- 請求項1〜13のいずれか1つに記載のインスリン類似体であって、3−モノ−ヨード−Tyrまたは(3,5)−ジ−ヨード−TyrによるB26位のチロシン修飾を有する、インスリン類似体。
- 請求項1〜13のいずれか1つに記載のインスリン類似体であって、B13位にグルタミンを有する、インスリン類似体。
- 請求項1〜17のいずれか1つに記載のインスリン類似体において、前記ジオール含有修飾は、単糖類、二糖類、またはオリゴ糖である、インスリン類似体。
- 請求項1記載のインスリン類似体において、前記ジオール含有修飾は、Ser、Thr、Asn、Gln、Cys、またはホモシステインの側鎖に結合する、インスリン類似体。
- 請求項19記載のインスリン類似体において、前記ジオール含有修飾は、前記側鎖またはThrB27、ThrB30、または前記B鎖の伸長2残基のアミノ酸を介して結合する、インスリン類似体。
- 請求項20記載のインスリン類似体において、前記ジオール含有修飾は、前記B鎖のC末端アミノ酸を介しては結合しない、インスリン類似体。
- 請求項18記載のインスリン類似体において、前記ジオール含有修飾は、グルコース、マンノース、およびN−アセチル−ガラクトースから選択される単糖類である、インスリン類似体。
- 請求項18記載のインスリン類似体において、前記ジオール含有修飾は、グルコース−グルコース、マンノース−マンノース、グルコース−マンノース、およびマンノース−グルコースから選択される二糖類である、インスリン類似体。
- 請求項18記載のインスリン類似体において、前記ジオール含有修飾は分岐オリゴ糖である、インスリン類似体。
- 請求項1〜17のいずれか1つに記載のインスリン類似体において、前記ジオール含有修飾は、1,3−ベンゼンジメタノール、マンニトール、フルクトース、ソルビトール、トリス塩基、Fmoc−3,4−ジヒドロキシ−L−フェニルアラニン、酢酸2−(アセトキシメチル)−4−ヨードブチル、塩酸1(1R,2S,3R,5R)−3−アミノ−5−(ヒドロキシメチル)−1,2−シクロペンタンジオール、2−(N−Fmoc−4−アミノブチル)−1,3−プロパンジオール、2−(4−アミノブチル)−1,3−プロパンジオール、3−アミノ−1−,2−プロパンジオール、2−アミノプロパン−1,3−ジオール、3−メルカプトプロパン−1,2−ジオール、2−アミノ−4−ペンタン−1,3−ジオール、N−アセチル−D−ガラクトサミン、N−アセチルキノボサミン、アロプミリオトキシン267A、アミノシキミ酸、アトルバスタチン、β−D−ガラクトピラノシルアミン、カフェストール、グラフェニン、グリセルアルデヒド、グリセリン酸、3−リン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、臭化水素酸塩、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6,7−ジオール、D−スフィンゴシン、シクロヘキサン−1,2−ジオール、シトシングリコール、4,5−ジヒドロキシ−2,3−ペンタンジオン、ジヒドロキシフェニルエチレングリコール、ジチオエリトリトール、ジチオトレイトール、ドロプロピジン、ジフィリン、flavagline FL3、フロクタフェニン、(3S,4R)−4−メチル−5−ヘキセン−1,3−ジオール、(3S,4R)−4−メチル−5−ヘキセン−2,3−ジオール1,3ブタンジオール、エリスリトール、サリチルヒドロキサム酸、カテコール、cis−1,2−シクロペンタンジオール、シクロヘキサン−1,2−ジオール、1,2−ジヒドロキシベンゼン、ジヒドロキシフェニルエチレングリコール、2,2,4,4−テトラメチル−1,3−シクロブタンジオール、ブチルボロン酸、イソソルビド、N,N−ジメチルスフィンゴシン、スフィンゴシン(2−アミノ−4−オクタデセン−1,3−ジオール)、酒石酸、グアイフェネシン、5β−アンドロスタン−3α,17α−ジオール−11−オン−17β−カルボン酸3−(β−D−グルクロニド)、および(1S−cis)−3−ブロモ−3,5−シクロヘキサジエン−1,2−ジオールから成る群から選択される、インスリン類似体。
- 請求項18記載のインスリン類似体において、前記ジオールは90〜570の分子量を有する、インスリン類似体。
- 医薬組成物であって、請求項1〜26のいずれか1つに記載のインスリン類似体の有効量と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを有し、選択的に皮下注射用に製剤化される、医薬組成物。
- 患者を治療する方法であって、治療を必要とする患者に請求項27記載の医薬組成物を投与する工程を有する方法。
- 請求項27記載の製剤において、前記製剤は、インスリン類似体単量体あたりの亜鉛イオンが0.00〜0.50のモル比で亜鉛イオンを含み、前記製剤のpHはpH7.0〜pH8.0である、製剤。
- 請求項27記載の製剤において、前記製剤は、インスリン類似体単量体あたり亜鉛イオンが0.00〜0.50のモル比で亜鉛イオンを含み、前記製剤のpHはpH3.0〜pH4.2である、製剤。
- 請求項28記載の患者を治療する方法において、前記インスリン類似体製剤はU−5〜U−15の強度で製剤化される、方法。
- 請求項28記載の患者を治療する方法において、前記インスリン類似体製剤はU−40〜U−60の強度で製剤化される、方法。
- 請求項28記載の患者を治療する方法において、前記インスリン類似体製剤はU−100またはそれ以上の強度で製剤化される、方法。
- 請求項33記載の患者を治療する方法において、前記インスリン類似体製剤はU−500またはそれ以上の強度で製剤化される、方法。
- 請求項31〜34のいずれか1つに記載の患者を治療する方法において、投与経路は皮下注射である、方法。
- 請求項31〜34のいずれか1つに記載の患者を治療する方法において、投与経路は腹腔内注射である、方法。
- 請求項31〜34のいずれか1つに記載の患者を治療する方法において、投与経路は静脈内注射である、方法。
- 請求項31〜34のいずれか1つに記載の患者を治療する方法において、投与経路は肺への吸入である、方法。
- 請求項31〜34のいずれか1つに記載の患者を治療する方法において、投与経路は鼻腔内である、方法。
- 請求項31〜34のいずれか1つに記載の患者を治療する方法において、投与経路は非経口である、方法。
- 請求項31〜34のいずれか1つに記載の患者を治療する方法において、投与経路はインスリンポンプにより制御される、方法。
- 請求項39記載の患者を治療する方法において、前記インスリンポンプは、部分的または全体が連続的グルコースモニターと接続したコンピュータ作成アルゴリズムによって制御される、方法。
- 請求項1〜26のいずれか1つに記載のインスリン類似体を調整する方法であって、トリプシンを介した半合成を有し、
(a)A鎖の修飾(すなわち、単量体グルコース結合構造による修飾)はインスリンまたはインスリン類似体のdes−オクタペプチド[B23−B30]フラグメントに導入され、
(b)(前記単量体グルコース結合構造への可逆的結合を可能とする)相補的B鎖の修飾は、N末端残基がグリシンであり、かつ修飾されるとトリプシン開裂部位を含まない6〜10アミノ酸残基長の合成ペプチドに導入される、方法。 - 請求項43記載の方法において、前記インスリンまたはインスリン類似体のdes−オクタペプチド[B23−B30]フラグメントは、親インスリンまたはインスリン類似体のトリプシン消化によって得られる、方法。
- 請求項43記載の方法において、前記インスリンまたはインスリン類似体のdes−オクタペプチド[B23−B30]フラグメントは、大腸菌、酵母、ピキア・パストリス、またはタンパク質の組み換え発現用の他の微生物系で発現する(プロインスリン、プロインスリン類似体、またはCドメインが短縮した、またはCドメインがない対応するミニ−プロインスリン等の)単鎖ポリペプチドのトリプシン消化によって得られる、方法。
- 請求項43記載の方法において、前記インスリンまたはインスリン類似体のdes−オクタペプチド[B23−B30]フラグメントは、選択的に天然フラグメントの連結反応を含む固相化学ペプチド合成によって調整される(プロインスリン、プロインスリン類似体、またはCドメインが短縮した、またはCドメインがない対応するミニ−プロインスリン等の)単鎖ポリペプチドのトリプシン消化によって得られる、方法。
- 単量体グルコース結合構造によるA鎖のN末端またはその付近の修飾と、C末端またはその付近にジオール含有修飾を含む変異型B鎖とを含むインスリン類似体。
- 請求項47記載のインスリン類似体において、前記ジオール含有修飾はL−DOPAまたはD−DOPAである、インスリン類似体。
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