JP2018513143A - Rna及び水溶性の治療有効化合物を標的細胞に送達するための脂質粒子製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)少なくとも1つのカチオン性及び/又はpH応答性脂質と、
(ii)少なくとも1つの水溶性の治療有効化合物と、
(iii)RNAと
を含む脂質粒子に関する。
(i)200nm未満、又は
(ii)約200nm〜約1000nm、好ましくは約200nm〜約800nm、より好ましくは約300nm〜約600nmの範囲
の平均直径を有する。
(i)少なくとも1つのカチオン性脂質及び少なくとも1つの水溶性の治療有効化合物を含むコロイド状脂質分散体を準備する工程と、
(ii)少なくとも1つのカチオン性脂質及び少なくとも1つの水溶性の治療有効化合物を含む脂質分散体にRNAを添加する工程と
を含む方法に関する。一実施形態では、本方法は、コロイド状脂質分散体を透析する工程を含む。
化学療法は、複数種のがんに対する管理の標準的なものである。最も一般的な化学療法剤は、がん細胞の主な性質の1つである急速な分裂を行う細胞を死滅させることによって作用する。したがって、例えばアルキル化剤、代謝拮抗薬、アントラサイクリン、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、及び細胞分裂又はDNA合成のいずれかに影響する他の抗腫瘍剤等の従来の化学療法薬との組合せは、サプレッサー細胞を除去することによって本発明の治療効果を顕著に改善することも、又は腫瘍細胞を、免疫により媒介される殺傷に対しより感受性にすることによって、若しくは免疫系の細胞を更に活性化することによって免疫系を再活性化することもある。化学療法薬と、ワクチン接種に基づく、免疫療法の薬物との相乗的抗がん作用は、複数の研究で実証されている(例えばQuoix等、2011: Therapeutic vaccination with TG4010 and first-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a controlled phase 2B trial. Lancet Oncol. 12(12): 1125〜33頁を参照されたい; Liseth等、2010: Combination of intensive chemotherapy and anticancer vaccines in the treatment of human malignancies: the hematological experience. J Biomed Biotechnol. 2010: 6920979も参照されたい; Hirooka等、2009: A combination therapy of gemcitabine with immunotherapy for patients with inoperable locally advanced pancreatic cancer. Pancreas 38(3): e69〜74も参照されたい)。基本的に併用治療に適した数百の化学療法薬が入手可能である。本発明と組み合わせることができる化学療法薬の幾つかの(非限定的な)例はカルボプラチン(パラプラチン)、シスプラチン(プラチノール、プラチノールAQ)、シクロホスファミド(シトキサン、ネオサール)、ドセタキセル(タキソテール)、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エルロチニブ(タルセバ)、エトポシド(ベプシド)、フルオロウラシル(5-FU)、ゲムシタビン(ジェムザール)、メシル酸イマチニブ(グリーベック)、イリノテカン(カンプトサール)、メソトレキセート(フォレックス(Folex)、メキセート(Mexate)、アメトプテリン)、パクリタキセル(タキソール、アブラキサン)、ソラフィニブ(ネクサバール)、スニチニブ(スーテント)、トポテカン(ハイカムチン)、ビンクリスチン(オンコビン、ビンカサールPFS)及びビンブラスチン(ベルバン(Velban))である。
がんの外科手術は、腫瘍を除去する手術であるが、これは依然としてがん処置の基礎となっている。外科手術は、残存する腫瘍細胞を全て除去するために、他のがん処置と組み合わせることができる。外科的方法を、それに続く免疫療法処置と組み合わせることは、数え切れない程繰り返し実証されてきた有望なアプローチである。
放射線治療は依然としてがん処置の重要な要素であり、全がん患者の約50%がその疾患経過において放射線治療を受けている。放射線治療の主な目的は、がん細胞からその増殖(細胞分裂)能を奪うことである。がんを処置するために使用される種類の放射線は、光子放射線(X線及びガンマ線)及び粒子放射線(電子、プロトン及び中性子ビーム)である。放射線をがんの箇所に照射する2つの方法がある。外部ビーム放射線は、体の外部から、高エネルギー光線(光子、プロトン又は粒子放射線)を腫瘍の箇所に向けることによって照射される。内部放射線又はブラキセラピーは、体の内部から、直接腫瘍部位内へ、カテーテル又はシード内に封入された放射線源によって照射される。本発明と組み合わせて適用され得る放射線治療法は、例えば分割法(分割レジメンで照射される放射線治療、例えば、1.5から3Gyの一日分割量が数週にわたり施される)、3次元原体放射線治療(3DCRT;肉眼的腫瘍体積への放射線の照射)、強度変調放射線治療(IMRT;複数の放射線ビームのコンピュータ制御による強度の変調)、画像誘導放射線治療(IGRT;補正を可能にする放射線治療前イメージングを含む手法)、及び体幹部定位放射線治療(SRBT、僅か数回の処置に分割して、各回で非常に高い線量を照射する)である。放射線治療の総説については、Baskar等、2012: Cancer and radiation therapy: current advances and future directions. Int. J Med Sci. 9(3): 193〜199頁を参照されたい。
抗体(好ましくは、モノクローナル抗体)は、様々な機構によって、がん細胞に対しその治療効果を上げる。抗体は、アポトーシス又はプログラム細胞死を生ずる上で直接的な効果を有し得る。抗体は、例えば成長因子受容体等のシグナル伝達経路の成分をブロックし、腫瘍細胞の増殖を効果的に停止させることができる。モノクローナル抗体は、それを発現する細胞において、抗イディオタイプ抗体形成を起こすことがある。間接的な効果には、単球及びマクロファージ等の細胞傷害性を有する細胞を動員することが含まれる。このタイプの抗体媒介性の細胞殺傷は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)と呼ばれる。抗体は又、補体に結合し、補体依存性細胞傷害性(CDC)として知られる直接的な細胞障害性をもたらす。外科的な方法を、免疫療法の薬物又は方法と組み合わせることは、例えばGadri等、2009: Synergistic effect of dendritic cell vaccination and anti-CD20 antibody treatment in the therapy of murine lymphoma. J Immunother. 32(4): 333〜40頁に実証されているように、成功したアプローチである。以下の一覧に、本発明と組み合わせて使用することができる抗がん抗体、及び抗体の標的候補(括弧内)の非限定的な例を幾つか示す:アバゴボマブ(CA-125)、アブシキシマブ(CD41)、アデカツムマブ(EpCAM)、アフツズマブ(CD20)、アラシズマブ(Alacizumab)ペゴル(VEGFR2)、ペンテト酸アルツモマブ(CEA)、アマツキシマブ(MORAb-009)、アナツモマブ・マフェナトクス(Anatumomab mafenatox) (TAG-72)、アポリズマブ(HLA-DR)、アルシツモマブ(CEA)、バビツキシマブ(ホスファチジルセリン)、ベクツモマブ(CD22)、ベリムマブ(BAFF)、ベバシズマブ(VEGF-A)、ビバツズマブ(Bivatuzumab)・メルタンシン(CD44 v6)、ブリナツモマブ(CD19)、ブレンツキシマブ・ベドチン(CD30 TNFRSF8)、カンツズマブ・メルタンシン(ムチンCanAg)、カンツズマブ・ラブタンシン(MUC1)、カプロマブ・ペンデチド(前立腺癌細胞)、カルルマブ(CNTO888)、カツマキソマブ(EpCAM、CD3)、セツキシマブ(EGFR)、シタツズマブ・ボガトクス(Citatuzumab bogatox) (EpCAM)、シクスツムマブ(IGF-1受容体)、クローディキシマブ(Claudiximab) (クローディン)、クリバツズマブ・テトラキセタン(MUC1)、コナツムマブ(TRAIL-R2)、ダセツズマブ(CD40)、ダロツズマブ(インスリン様増殖因子I受容体)、デノスマブ(RANKL)、デツモマブ(detumomab) (Bリンパ腫細胞)、ドロジツマブ(DR5)、エクロメキシマブ(GD3ガングリオシド)、エドレコロマブ(EpCAM)、エロツズマブ(SLAMF7)、エナバツズマブ(PDL192)、エンシツキシマブ(NPC-1C)、エプラツズマブ(CD22)、エルツマキソマブ(HER2/neu、CD3)、エタラシズマブ(インテグリンαvβ3)、ファーレツズマブ(葉酸受容体1)、FBTA05(CD20)、フィクラツズマブ(SCH 900105)、フィギツムマブ(IGF-1受容体)、フランボツマブ(糖タンパク質75)、フレソリムマブ(TGF-β)、ガリキシマブ(CD80)、ガニツマブ(IGF-I)、ゲムツズマブ・オゾガマイシン(CD33)、ゲボキズマブ(IL-1β)、ギレンツキシマブ(カルボニックアンヒドラーゼ9(CA-IX))、グレンバツムマブ・ベドチン(GPNMB)、イブリツモマブ・チウキセタン(CD20)、イクルクマブ(VEGFR-1)、イゴボマ(Igovoma) (CA-125)、インダツキシマブ(Indatuximab)・ラブタンシン(SDC1)、インテツムマブ(CD51)、イノツズマブ・オゾガマイシン(CD22)、イピリムマブ(CD152)、イラツムマブ(CD30)、ラベツズマブ(CEA)、レクサツムマブ(TRAIL-R2)、リビビルマブ(Libivirumab) (B型肝炎表面抗原)、リンツズマブ(CD33)、ロルボツズマブ・メルタンシン(CD56)、ルカツムマブ(CD40)、ルミリキシマブ(CD23)、マパツズマブ(TRAIL-R1)、マツズマブ(EGFR)、メポリズマブ(IL-5)、ミラツズマブ(CD74)、ミツモマブ(GD3ガングリオシド)、モガムリズマブ(CCR4)、モキセツモマブ・パスドトクス(pasudotox) (CD22)、ナコロマブ・タフェナトクス(Nacolomab tafenatox) (C242抗原)、ナプツモマブ・エスタフェナトクス(5T4)、ナルナツマブ(RON)、ネシツムマブ(EGFR)、ニモツズマブ(EGFR)、ニボルマブ(IgG4)、オファツムマブ(CD20)、オララツマブ(PDGF-R α)、オナルツズマブ(ヒト散乱因子(scatter factor)受容体キナーゼ)、オポルツズマブ・モナトクス(Oportuzumab monatox) (EpCAM)、オレゴボマブ(CA-125)、オキセルマブ(OX-40)、パニツムマブ(EGFR)、パトリツマブ(HER3)、ペムツモマ(Pemtumoma) (MUC1)、ペルツズマブ(HER2/neu)、ピンツモマブ(Pintumomab) (腺癌抗原)、プリツムマブ(Pritumumab) (ビメンチン)、ラコツモマブ(Racotumomab) (N-グリコリルノイラミン酸)、ラドレツマブ(Radretumab) (フィブロネクチンのエキストラドメイン-B)、ラフィビルマブ(Rafivirumab) (狂犬病ウイルス糖タンパク質)、ラムシルマブ(VEGFR2)、リロツムマブ(HGF)、リツキシマブ(CD20)、ロバツムマブ(IGF-1受容体)、サマリズマブ(CD200)、シブロツヅマブ(Sibrotuzumab) (FAP)、シルツキシマブ(IL-6)、タバルマブ(BAFF)、タカツズマブ・テトラキセタン(アルファ-フェトプロテイン)、タプリツモマブ・パプトクス(Taplitumomab paptox) (CD19)、テナツモマブ(Tenatumomab) (テネイシンC)、テプロツムマブ(CD221)、チシリムマブ(Ticilimumab) (CTLA-4)、ティガツズマブ(TRAIL-R2)、TNX-650 (IL-13)、トシツモマブ(CD20)、トラスツズマブ(HER2/neu)、TRBS07 (GD2)、トレメリムマブ(CTLA-4)、ツコツズマブ・セルモロイキン(EpCAM)、ウブリツキシマブ(Ublituximab) (MS4A1)、ウレルマブ(4-1BB)、ボロシキシマブ(インテグリンα5β1)、ボツムマブ(腫瘍抗原CTAA16.88)、ザルツムマブ(EGFR)、ザノリムマブ(CD4)。
抗原をコードする本発明の医薬組成物等の本発明の医薬組成物を、サイトカイン、ケモカイン、共刺激分子及び/又はその融合タンパク質と組み合わせて使用して、有益な免疫調節又は腫瘍阻害効果を誘発することは、本発明の別の実施形態である。免疫細胞の腫瘍への浸潤を増加させ、抗原提示細胞の腫瘍排出リンパ節への移動を促進するために、C、CC、CXC及びCX3C構造を有する種々のケモカインを使用してもよい。幾つかの最も有望なケモカインは、例えばCCR7並びにそのリガンドのCCL19及びCCL21、更にはCCL2、CCL3、CCL5及びCCL16である。他の例はCXCR4、CXCR7及びCXCL12である。更には、例えばB7リガンド(B7.1及びB7.2)等の共刺激分子又は制御分子が有用である。他のサイトカイン、例えば、特にインターロイキン(例えばIL-1からIL17)、インターフェロン(例えばIFNアルファ1からIFNアルファ8、IFNアルファ10、IFNアルファ13、IFNアルファ14、IFNアルファ16、IFNアルファ17、IFNアルファ21、IFNベータ1、IFNW、IFNE1及びIFNK)、造血因子、TGF (例えばTGF-α、TGF-β、及びTGFファミリーの他のメンバー)、最後に、それだけに限らないが、4-1BB、4-1BB-L、CD137、CD137L、CTLA-4GITR、GITRL、Fas、Fas-L、TNFR1、TRAIL-R1、TRAIL-R2、p75NGF-R、DR6、LT.ベータ.R、RANK、EDAR1、XEDAR、Fn114、Troy/Trade、TAJ、TNFRII、HVEM、CD27、CD30、CD40、4-1BB、OX40、GITR、GITRL、TACI、BAFF-R、BCMA、RELT及びCD95 (Fas/APO-1)、糖質コルチコイドにより誘導されるTNFR関連タンパク質、TNF受容体関連アポトーシス媒介タンパク質(TNF receptor-related apoptosis-mediating protein) (TRAMP)及び細胞死受容体6 (DR6)を含めた、腫瘍壊死因子ファミリーの受容体及びそれらのリガンドのメンバー並びに他の刺激性分子等も有用である。特にCD40/CD40L及びOX40/OX40Lは、T細胞の生存及び増殖に直接影響するので、併用免疫療法の重要な標的である。総説については、Lechner等、2011: Chemokines, costimulatory molecules and fusion proteins for the immunotherapy of solid tumors. Immunotherapy 3 (11)、1317〜1340頁を参照されたい。
研究者達は、クロストリジウム・ノビイ(Clostridium novyi)等の嫌気性菌を使用して、低酸素腫瘍の内部を食べ尽くさせてきた。嫌気性菌はその後、腫瘍の酸素がある側に接触すると死滅するはずで、つまり、身体の他の部分にとっては無害である。別の戦略は、無毒性プロドラッグを毒性薬物に変換できる酵素で形質転換しておいた嫌気性菌を使用することである。腫瘍の壊死性及び低酸素の領域で細菌が増殖することで、酵素は腫瘍でのみ発現する。こうして、全身適用されたプロドラッグは、腫瘍においてのみ、毒性薬物へと代謝される。これが効果的であることは、非病原性嫌気性菌のクロストリジウム・スポロゲネス(Clostridium sporogenes)を用いて実証されている。
相補的がん治療における標的候補の別の大きなグループにはキナーゼ阻害剤が含まれる。がん細胞の増殖及び生存は、キナーゼ活性の脱制御と密接に連動しているからである。正常なキナーゼ活性を回復し、ひいては腫瘍成長を低減するために、広範な阻害剤が使用されている。標的となるキナーゼのグループには、受容体チロシンキナーゼ、例えばBCR-ABL、B-Raf、EGFR、HER-2/ErbB2、IGF-IR、PDGFR-α、PDGFR-β、c-Kit、Flt-4、Flt3、FGFR1、FGFR3、FGFR4、CSF1R、c-Met、RON、c-Ret、ALK、細胞質チロシンキナーゼ、例えばc-SRC、c-YES、Abl、JAK-2、セリン/スレオニンキナーゼ、例えばATM、オーロラA&B、CDK、mTOR、PKCi、PLK、b-Raf、S6K、STK11/LKB1及び脂質キナーゼ、例えばPI3K、SK1が含まれる。低分子キナーゼ阻害剤は、例えばPHA-739358、ニロチニブ、ダサチニブ、並びにPD166326、NSC 743411、ラパチニブ(GW-572016)、カネルチニブ(CI-1033)、セマキシニブ(SU5416)、バタラニブ(PTK787/ZK222584)、スーテント(SU11248)、ソラフェニブ(BAY 43-9006)及びレフルノミド(SU101)である。更なる情報については、例えばZhang等、2009: Targeting cancer with small molecule kinase inhibitors. Nature Reviews Cancer 9、28〜39頁を参照されたい。
Toll様受容体(TLR)ファミリーのメンバーは、自然免疫と適応免疫とを繋ぐ重要な因子であり、多くのアジュバントの効果が、TLRの活性化に依存する。多数の確立された、がんに対するワクチンに、ワクチン応答をブーストするために、TLRのリガンドが組み込まれている。TLR2、TLR3、TLR4に加え、特にTLR7及びTLR8が、受動免疫療法アプローチのがん治療のために検討されてきた。密接に関連するTLR7及びTLR8は、免疫細胞、腫瘍細胞及び腫瘍微小環境に影響することによって抗腫瘍応答に寄与し、又ヌクレオシドアナログ構造によって活性化され得る。TLRは全て、単独型の免疫療法又はがんワクチンアジュバントとして使用されてきており、本発明の製剤及び方法と相乗的に組み合わせることができる。更なる情報については、van Duin等、2005: Triggering TLR signaling in vaccination. Trends in Immunology、27(1):49〜55頁を参照されたい。
腫瘍により媒介される回避機構及び免疫抑制の影響を受ける免疫調節受容体を標的とする治療に加え、腫瘍環境を標的とする治療もある。血管新生阻害剤は、腫瘍が生存のために必要とする、広範囲にわたる血管成長(血管新生)を妨げる。その増加する栄養需要及び酸素需要を満たすために腫瘍細胞によって促進される血管新生は、例えば、様々な分子を標的とすることによってブロックできる。本発明と組み合わせることができる、血管新生を媒介する分子又は血管新生阻害剤の非限定的な例は、可溶性VEGF (VEGFアイソフォームのVEGF121及びVEGF165、受容体のVEGFR1、VEGFR2、並びに共役受容体のニューロピリン1及びニューロピリン2) 1及びNRP-1、アンジオポエチン2、TSP-1及びTSP-2、アンジオスタチン及び関連する分子、エンドスタチン、バソスタチン、カルレティキュリン、血小板因子-4、TIMP及びCDAI、Meth-1及びMeth-2、IFN-α、IFN-β及びIFN-γ、CXCL10、IL-4、IL-12及びIL-18、プロトロンビン(クリングルドメイン-2)、アンチトロンビンIII断片、プロラクチン、VEGI、SPARC、オステオポンチン、マスピン、カンスタチン、プロリフェリン関連タンパク質、レスチン、並びに薬物、例えばベバシズマブ、イトラコナゾール、カルボキシアミドトリアゾール、TNP-470、CM101、IFN-α、血小板因子-4、スラミン、SU5416、トロンボスポンジン、VEGFRアンタゴニスト、血管新生抑制ステロイド+ヘパリン、軟骨由来の血管新生阻害因子、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、2-メトキシエストラジオール、テコガラン(tecogalan)、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン、プロラクチンα Vβ3阻害剤(prolactinα Vβ3 inhibitor)、リノミド、タスキニモドである。総説については、Schoenfeld及びDranoff 2011: Anti-angiogenesis immunotherapy. Hum Vaccin. (9):976〜81頁を参照されたい。
低分子標的治療薬は、一般に、がん細胞内で変異し過剰発現した、元来は不可欠であったタンパク質の酵素ドメインの阻害剤である。重要な非限定的な例は、チロシンキナーゼ阻害剤のイマチニブ(グリーベック/グリベック)及びゲフィチニブ(イレッサ)である。低分子、例えば、幾つかのキナーゼを標的とするリンゴ酸スニチニブ及び/又はトシル酸ソラフェニブの、がん治療用のワクチンと組み合わせた使用も、過去の特許出願US2009004213に記述されている。
併用治療アプローチにおいて本発明の製剤と共に使用できる、ウイルスをベースとした幾つかのがんワクチンが入手可能又は開発中である。このようなウイルスベクターを使用する利点の1つは、ウイルス感染の結果として炎症反応が起き、免疫活性化に必要な危険シグナルを生ずる形で免疫応答を開始するという、ウイルスベクター本来の能力である。理想的ウイルスベクターとは安全であり、且つ抗腫瘍性の特異的応答をブーストできるように、抗ベクター免疫応答を導入しないウイルスベクターのことである。組換えウイルス、例えばワクシニアウイルス、単純ヘルペスウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス及びアビポックスウイルスは、動物腫瘍モデルで使用されてきており、その有望な結果に基づき、ヒト臨床試験が開始されている。ウイルスをベースとした特に重要なワクチンは、ウイルス様粒子(VLP)、つまり、ウイルスの外側のコートに由来するある特定のタンパク質を含有する小型粒子である。ウイルス様粒子は、ウイルス由来の遺伝物質を一切含有しないので感染を引き起こすことはできないが、それらのコート上に腫瘍抗原を提示するように構築することはできる。VLPは、種々のウイルス、例えばB型肝炎ウイルス、又はパルボウイルス科(例えばアデノ随伴ウイルス)、レトロウイルス科(例えばHIV)及びフラビウイルス科(例えばC型肝炎ウイルス)を含めた他のウイルスファミリーから派生させることができる。一般的な総説については、Sorensen及びThompsen 2007: Virus-based immunotherapy of cancer: what do we know and where are we going? APMIS 115(11):1177〜93頁を参照されたい;がんに対するウイルス様粒子は、Buonaguro等、2011: Developments in virus-like particle-based vaccines for infectious diseases and cancer. Expert Rev Vaccines 10(11):1569〜83頁;及びGuillen等、2010: Virus-like particles as vaccine antigens and adjuvants: application to chronic disease, cancer immunotherapy and infectious disease preventive strategies. Procedia in Vaccinology 2 (2)、128〜133頁に総説されている。
マルチエピトープの使用により、ワクチン接種に関し有望な結果が示されている。迅速な配列決定技術が知的アルゴリズムシステムと組み合わさると、腫瘍のミュータノームの利用が可能になり、本発明と組み合わせることができる個別に変更されたワクチンのためのマルチエピトープを得ることが可能となる。更なる情報については、2007: Vaccination of metastatic colorectal cancer patients with matured dendritic cells loaded with multiple major histocompatibility complex class I peptides. J Immunother 30: 762〜772頁;更にCastle等、2012: Exploiting the mutanome for tumor vaccination. Cancer Res 72 (5):1081〜91頁を参照されたい。
例えば、腫瘍抗原ワクチン接種とT細胞移入との組合せは、Rapoport等、2011: Combination immunotherapy using adoptive T-cell transfer and tumor antigen vaccination on the basis of hTERT and survivin after ASCT for myeloma. Blood 117(3):788〜97頁に報告されている。
ペプチドは、細胞表面受容体、又は腫瘍の周りの、影響を受けた細胞外マトリックスに結合し得る。これらのペプチド(例えば、RGD)に結合させた放射性核種はいずれ、その核種が近傍で崩壊した場合にはがん細胞を死滅させる。特に、これら結合モチーフのオリゴマー又はマルチマーは、腫瘍特異性及びアビディティーの増強をもたらすことがあるので大変興味深い。非限定的な例については、Yamada 2011: Peptide-based cancer vaccine therapy for prostate cancer, bladder cancer, and malignant glioma. Nihon Rinsho 69(9): 1657〜61頁を参照されたい。
相乗効果を得るために本発明と組み合わせることができるがん治療が、他にも多数ある。非限定的な例は、アポトーシス、高熱を標的とする処置、ホルモン療法、テロメラーゼ療法、インスリン強化療法、遺伝子治療及び光線力学的治療である。
材料及び方法
エタノール注入法及び更なる処理によるZAを含むコロイド状脂質分散体の調製
1,2-ジ-O-オクタデセニル-3-トリメチルアンモニウムプロパン(DOTMA)、1,2-ジ-(9Z-オクタデセノイル)-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)は、Avanti Polar Lipids社(アラバスター、アラバマ)から購入した。コレステロール(純度99%)は、Sigma社(セントルイス、ミズーリ)から入手した。ゾレドロン酸は、CHEMOS GmbH社(レーゲンスタウフ、ドイツ)から入手した。RNAseフリーのリン酸緩衝食塩水、hepes緩衝液は、Ambion社(ダルムシュタット、ドイツ)から購入した。RNAseフリー水は、B-Braun社(メルスンゲン、ドイツ)から購入した。全ての試薬は分析グレードであった。コロイドは、改変されたエタノール注入法によって、以下のプロトコールに従い調製した:
・HEPES緩衝液100mM、pH4.0中のゾレドロン酸水溶液(0.66、1.33、2.0、3.33、6.67、10.0、20mg/ml)1.5mlを、50mlガラスビーカーに移した。ビーカーをマグネティックスターラーに載せ、溶液を、IKA big squidモデルのスターラー(IKA社、ケーニッヒスヴィンター、ドイツ)を使用して400rpmで撹拌した。
・エタノール中の脂質溶液(DOTMA/DOPE;2:1モル比、並びにDOTMA及びDOPEの全脂質濃度はそれぞれ270mM及び135mM)0.492mlを、無水エタノールで0.666mlに更に希釈し(DOTMA及びDOPEについて、それぞれ200mM及び100mM)、シリンジ(シリンジのタイプ: Omnifix(登録商標)-F 1ml滅菌プラスチックシリンジ、B. Braun社;メルズンゲン、ドイツ、針: 27Gのサイズの微細針)で、撹拌中のゾレドロン酸溶液に注入した。
・脂質注入後、懸濁液を10分撹拌した。
・10分後、RNAseフリー水3mlをコロイドに添加した。脂質及びZAの分散体を20分撹拌した。
・得られたコロイド状分散体の粗分散体は、Minisart 0.45μm CE膜(Sartorius Stedim Biotech GmbH社、ゲッティンゲン、ドイツ)を通過させた。
遊離のゾレドロン酸及びエタノール残渣を除去するために、濾過されたコロイドを以下のように透析した:
・各1mlのコロイドを、RNAsesフリーSlide-A-Lyzer 10K透析カセット(Thermo Fisher Scientific GmbH社、ドライアイヒ、ドイツ)を使用して、200mlのPBSに対して透析した。
・透析は室温で24時間、400rpmの撹拌速度で行った。コロイドを、更なる物理化学的キャラクタリゼーションのために滅菌ファルコンチューブに回収した。
保持されたゾレドロン酸は、HPLCによって定量した。HPLCシステムは、G1311Bクォータナリポンプ、G4212B DAD (ダイオードアレイ検出器)検出器、G1367EオートサンプラAS Hip、G1330Bカラムオーブンサーモスタット及びLC用ChemStationリビジョンB.04.02 (Agilent technologies社、コロラド、USA)からなっていた。固定相はxSelect CSH (C18)カラム(150mm×4.6mm×3.5μm) (Waters社、エシュボルン、ドイツ)であった。移動相は、メタノール(20%)と、5mMテトラブチルアンモニウムブロミド(TCI Deutschland GmbH社、エシュボルン、ドイツ)含有リン酸緩衝液30mM (80%)との、pH7.2に調整した混合物とした。移動相のpHの決定には、inoLab pH 7310P pHメーター(WTW社、ヴァイルハイム、ドイツ)を使用した。流速及びカラムオーブン温度は、1mL/分及び50℃とした。検出波長は215nmとした。注入体積は25μlに達した。遊離のゾレドロン酸は、再生セルロース膜を備え、MWCOが30KDの高回収率ウルトラセル(Millipore社、シュヴァルバッハ/Ts.、ドイツ)を使用し、以下の工程に従って測定した:
・0.1M NaOH溶液、続いてPBSを、濾過により膜を通過させて、あらゆる保存剤を除去する。
・500μlのコロイド試料を0.5mLウルトラセルチューブに移す。
・試料を、40゜固定角ローター遠心分離機Pico 21 (Thermoscientific社、オスターオーデ、ドイツ)を使用して室温で14000×g、15分遠心分離する。
・定量するために濾液をHPLCガラスバイアルに回収する。
・HPLCによって、濾液におけるゾレドロン酸濃度を上述のように測定する。
保持効率%=[(透析したコロイドにおけるZAの合計-透析したコロイドにおける遊離のZA/透析したコロイドにおけるZAの合計]×(100)。
必要とされるカチオン性脂質/RNA(モル/塩基)の比に応じて、計算された体積のZA/脂質コロイドを、計算された体積のRNA/PBSに添加した。混合物を少なくとも15分インキュベートして、LNPを形成させた。
コロイド状脂質分散体を、上記のエタノール注入法によって調製した。脂質組成は、2/1モル比のDOTMA/DOPEであった。ZAを20mg/mlの濃度で100mMのHEPES緩衝液に溶解させ、5MのNaOHを用いてpHを約4に調整した。脂質濃度は、約12mMであった。保持された及び遊離のゾレドロン酸をHPLCによって定量した。遊離のゾレドロン酸は、再生セルロース膜を備え、MWCOが30KDの高回収率ウルトラセルを使用して測定した。試料は、40゜固定角ローター遠心分離機Pico 21を使用して室温で15分、4000×gで遠心分離した。濾液は、定量するためにHPLCバイアルに回収した。
脂質のモル分率が異なるZAを含むコロイド状脂質分散体を、対照としてのPBS、RNA及びTriton x100と混合した。脂質組成は、2/1モル比のDOTMA/DOPEであった。ZA/脂質分散体は、計算された体積のZAを含む脂質分散体を計算された体積のRNAと、2mM、4mM及び6mMの3つの異なる脂質濃度で混合することによって調製した。ZA/脂質分散体及びRNAは、1:1の比(v/v)で混合した。カチオン性脂質/RNA電荷比(モル/塩基)は、1:2であった。PBS及びTriton x100については、計算されたRNA体積を、10%の生理学的PBS又はTriton x100水溶液で置き換えた。ZA及びRNAを含むLNPは、30分室温でインキュベートした。その後、0.1M NaOH溶液、続いてPBSを、濾過により膜を通過させて、事前にあらゆる保存剤を除去した0.5mLのウルトラセルチューブにこれらを移した。試料は、40゜固定角ローター遠心分離機Pico 21 (Thermoscientific社、オスターオーデ、ドイツ)を使用して、室温で15分、4000×gで遠心分離した。濾液は、定量するためにHPLCガラスバイアルに回収した。濾液におけるゾレドロン酸濃度の測定は、HPLCによって上述のように行った。
LNPの脂質組成は2:1モル比のDOTMA/DOPEであり、正/負(カチオン性脂質/RNAヌクレオチド)比が1.3:2であるRNAを含有していた。最終脂質濃度は、0.3mMであった。アセンブリー後に、クライオTEM測定前に、製剤をRTで30分インキュベートした。グロー放電した穴あきカーボン支持フィルム3mm EMグリッド(銅、300メッシュ、3.5ミクロン穴/1ミクロンフィルム、Quantifoil、Plano社、イエナ、ドイツ)に3μlの試料を適用した。適用直後に、試料をブロットし(1.5秒、ブロット力-1、単一ブロッティング、湿度90%、15℃)、自動プランジ凍結システム(Vitrobot, Mark II, FEI社、アイントホーフェン、オランダ)によって液体エタン中で凍結させた。ガラス状試料は、液体窒素中で保存した。低温移送は、単一の傾斜液体窒素凍結移送ホルダー(model 626、Gatan社、プレザントン、USA)によって行った。加速電圧300kVに調整されたTecnai F30顕微鏡(FEI社、アイントホーヴェン、オランダ)が低線量の透過型クライオ電子顕微鏡検査に使用されている。データの収集は、UltraScan US4000 CCDカメラ(Gatan社、プレザントン、USA)で実施した。ピクセルサイズは、標本レベルの0.15〜1nmの間であった。画像は、Digital Micrographソフトウェア(Gatan社、プレザントン、USA)によって取得し、更なるデータ処理を行うことなく示した。
提供されたバフィーコートを、Universitatsmedizin Mainzの「Transfusions-Zentrale」から得、フィコール-ハイパック密度勾配での密度遠心分離によって末梢血単核球(PBMC)を単離した。
以下のモノクローナル抗体(mAb)を使用した:FITC標識抗CD83(HB15e、BD Pharmingen社)、PE標識抗CD86(IT2.2、BD Pharmingen社)、APC標識抗HLA-DR(G46-6、BD Pharmingen社)。固定可能な生細胞染色色素(fixable viability dye) eFluor506 (eBioscience社)を使用して、生細胞率を常に評価した。
保持した化合物、ZAの機能性を確認するために、ZAを負荷したiDCを、凍結保存してあったPBLと共培養した後、γ9δ2 T細胞の増幅を評価した。
RNAがLNP中で結合していても完全な状態のままであるかどうか、ルシフェラーゼをコードするRNAの翻訳を生物発光によって調べた。ここでは、2×10^5個のiDCを96ウェルプレートに播種し、24時間指定した通りにインキュベートした。インキュベーション後、試料を遠心分離し(300g、5分)、上清を廃棄した。ルシフェラーゼアッセイ系(Bright Glo(商標)、Promega社)では、細胞ペレットを100μLの標準培地(Pen/Strepを含まない)に再懸濁し、100μLのアッセイ基質溶液を各ウェルに添加した。発光は、10分インキュベートした後に発光読み取り装置(Tecan Infinite M200)で測定した。
製剤/物質が、インキュベーション後にDCの成熟をもたらすか否かを評価するために、フローサイトメトリー解析を行った。そこで、iDCを、指定した通りに48ウェルプレート中の標準培地に播種し(1mL及び1ウェル当たり1×10^6個のDC)、一晩、約20時間、又は24時間並びに48時間インキュベートした。インキュベーション後に細胞を回収、洗浄し、抗CD83、抗CD86及び抗HLA-DRのmABによって染色した。成熟についての陽性対照として、以下のサイトカインを含有するいわゆる「成熟カクテル」を使用した:IL-4(500U/mL)、GM-CSF(800U/mL)、IL-1β(10ng/mL)、TNF-a(10ng/mL)、IL-6(1000U/mL)及びPGE-2(1μg/mL)。解析では、これらのマーカーの発現は陰性対照、つまり刺激無し(標準培地のみにおける細胞)に対して規格化した。
また、LNPが標的細胞のサイトゾル区画にZAを送達し、続いてIPPの蓄積をもたらすかどうかについても評価した。そこで、1mL(標準培地)当たり1×10^6個のiDCを、指定した通りに播種し、細胞培養物中の最終ZA濃度について0.1〜125μMの用量範囲で一晩、約20時間インキュベートした。インキュベーション後に、試料の細胞を回収、洗浄した。抽出するため、乾燥細胞ペレットに氷冷アセトニトリル(300μL)及び水(200μL)を添加した。5〜10分後に、試料を遠心分離にかけた(13,000×g、1分)。次いで、可溶性上清を新しいチューブに移し、真空遠心機で乾燥させた。IPPのマススペクトロメトリー分析まで、試料を-20℃で保存した。
メスの6〜12週齡Balb/cマウスを、ヨハネス・グーテンベルク大学マインツのZentrale Versuchtiereinrichtung(ZVTE)の施設内飼育から得、通常の実験室条件において概日明暗サイクルの下、標準的なマウス用固形飼料及び水道水に自由にアクセスできるように飼った(地域議会の動物実験倫理委員会(コブレンツ/ラインラント-プファルツ、ドイツ、G 12-1-081)によって承認を受けている)。マウスはイソフルオランで麻酔し、指定した溶液を後眼窩に注射した。
ルシフェラーゼ(Luc)をコードするRNAの取り込み及び翻訳の評価は、IVIS Spectrumイメージングシステム(Caliper Life Sciences社、アラメダ、カリフォルニア、USA)を使用した非侵襲性のin vivo生物発光イメージングによって行った。指定した溶液を注射した6時間後に、マウスにD-ルシフェリンの水溶液を腹腔内投与した(150mg/kg体重)。5分後、放射された光子を1分間集光した。関心領域(ROI)で測定された生物発光シグナルは、Living Imageソフトウェア(Caliper Life Sciences社)を使用して定量し、マウスのグレースケール写真上にカラースケールのイメージとして重ねて表示した。定量では、それぞれの器官又は組織から取得された生物発光シグナルは、シグナルを放射していない領域からのバックグラウンドの発光を差し引くことによって規格化した。
指定した溶液を注射した24時間後に、マウスを頚椎脱臼により安楽死させ、脾臓を取り出した。脾細胞は、脾臓をコラゲナーゼ(1mg/ml; Roche社)で5分間消化し、続いて、1mlシリンジのプランジャーを使用して脾臓を70μmナイロンセルストレーナー(BD Biosciences社、ハイデルベルク、ドイツ)に通すことによって得た。メッシュをPBSによって洗浄し、1500rpmで5分間の遠心分離工程の後、細胞は、室温で5分間、赤血球溶解(RBC)させ、ペレットは低浸透圧性緩衝液(KHCO3/NH4Cl/EDTA)に懸濁した。そして追加の遠心分離工程の後、細胞を10mlのPBS/5%FCSに懸濁した。脾細胞試料は、蛍光体標識モノクローナル抗体(mAb)のF4-80、CD40、CD86、NK1.1、CD11c、CD8(全てBD Pharmingen社、ハイデルベルク、ドイツから)と4℃で30分インキュベートし、PBSで洗浄し、300μlのPBS/5%FCSに懸濁した。0.75×106個の細胞に関するフローサイトメトリーのデータを、FACSCalibur解析用フローサイトメーター(BD Biosciences社)により取得し、FlowJo (Tree Star社)ソフトウェアで解析した。
指定した溶液を注射した24時間後に、マウスを屠殺し、指定した組織(例えば脾臓)を採取した。脾細胞は、FACSアッセイによる脾臓DC成熟測定用プロトコールに従い、赤血球溶解せずに調製した。イソペンテニルピロリン酸(IPP)の分解を防ぐために氷冷アセトニトリル(300μl)、並びに0.25nmol/LのNaF及びNa3VO4を含有する水(200μl)を使用して、5×106個の脾細胞を抽出した(5分)。13,000×gで1分間の遠心分離の後、可溶性上清の抽出物を新しいエッペンドルフチューブに移し、真空遠心機で乾燥させ、続いてIPPのマススペクトメトリー(MS)分析まで-20℃で保存した。
試料は、2%メタノール中の0.28%(v/v)ヘキシルアミンに溶解させた。細胞抽出液中のIPPのモル量は、6490トリプル四重極マススペクトロメーターを備えたAgilent 1290 Infinity UHPLC(JetStream Technology社、陰イオンエレクトロスプレーイオン化)によって決定した。IPPは非常に親水性が高い化合物であるため、逆相カラム中にこの化合物を保持するためには、ヘキシルアミンをイオンペア剤として使用する必要があった。HPLC分離は、Poroshell 120 EC-C18カラム(2.1×50mm、2.7μm)、並びに2.8% (v/v)ヘキシルアミン、メタノール中の1%酢酸(1:50で水中、溶離液A)及びアセトニトリル(溶離液B)からなる溶離液系を使用して行った。流速は0.4mL/分、注入体積は20μLとした。HPLC分離後、IPPの陰イオンマススペクトルは、エレクトロスプレーイオン化(ESI)源を備えた6490トリプル四重極マススペクトロメーター(Agilent technologies社、コロラド、USA)を使用して取得した。選択反応モニタリング(SRM)を使用して試料中の化合物を分析し、特徴的なフラグメントイオンに基づいて定量した。標準曲線は、合成IPPを使用して作成した。試料の濃度は、SRMクロマトグラムのピーク面積及び標準曲線を用いて決定した。
治療的に活性な物質及びRNAを含む脂質粒子の形成及びキャラクタリゼーション
コロイドにおけるZAの形成及び保持
ZAを含むコロイド状脂質分散体をエタノール注入法によって調製した。この方法では、脂質のエタノール溶液が針を通過して水性媒体中に速やかに滴下され、媒体全体にリン脂質が分散され、小胞形成が促進される。この非限定的な実施例では、コロイド状組成物は、2:1モル比のDOTMA/DOPEであった。エタノール性脂質溶液をHEPES緩衝液pH4のZA溶液に注入するとコロイドが形成された。水相中の総脂質濃度は12mMであったが、開始ZA濃度は、それぞれ0.4、1、2、3、4及び6mg/mlであった。得られた粗分散体は、0.45μm CE(セルロースエステル)膜を通して濾過した。それ以上の濾過又は押出成形は実施しなかった。続いて、遊離のZAを除去するため、コロイドを透析した。その結果、初発のZA濃度の増加に伴い、ZAの絶対量の増加が保持された(図1)。
RNA及びZAを含むLNPのサイズ、厚さ、及び顕微鏡組織を視覚化及び決定するために、クライオ透過型電子顕微鏡(クライオTEM)イメージングを使用した。とりわけ、LNPは、カチオン性脂質/RNA電荷比1.3/2で、ZA分率0.01mg/mlで形成され、調査した。カチオン性ZAコロイド状分散体にRNAを複合体形成させた後に得られた製剤は、図4に示すような組織化されたラメラ状構造を形成する。200〜400nmの範囲のLNPの合計サイズが確認され、(多数の画像を分析した際に)1列に約2〜20のラメラを有する明確なラメラ状の内部組織が識別可能であった。1列に組織化されたラメラの平均数は、5〜15の間であった。RNA及びZAは、このラメラ状構造によって保持され得る。
治療的に活性な物質及びRNAを含む脂質粒子中のRNA及び治療的活性な物質の機能性
ZA及びRNAを含むLNP製剤とインキュベーションした後の樹状細胞(DC)におけるin vitro転写(IVT)されたルシフェラーゼ(Luc) RNAの発現
抗原等のタンパク質をコードし、ZAコロイド状分散体に結合しているRNAが完全なままであり、樹状細胞(DC)において、抗原等の機能的なタンパク質に翻訳され得たか否かを決定した。酵素ルシフェラーゼ(Luc)をコードするRNAを、ZAコロイド状分散体とインキュベートした。生じたルシフェラーゼRNA及びZAを含むLNPを樹状細胞とインキュベートし、ルシフェラーゼの発現を、ルシフェラーゼの基質であるルシフェリンの代謝速度を秒当たりのカウント(cps)で示すことで、発光を介して評価した。LNP(すなわち、ZAコロイド状分散体に結合しているルシフェラーゼ(Luc) RNA)又は裸のRNA(すなわち、ZAコロイド状分散体に結合していないルシフェラーゼRNA)とインキュベートした樹状細胞における発光測定の結果の通り、LNPとインキュベートした樹状細胞のみがルシフェラーゼシグナルを示した。図5は、RNAの結合後のLNP製剤とのインキュベーション後のDCにおけるルシフェラーゼIVT-RNAの発現を示す。両方の場合において、RNAのトランスフェクション効率が有意に改善され、完全なRNAがLNPによって標的細胞に送達され、そこで取り込まれ、タンパク質(ここではルシフェラーゼ)に翻訳されることが実証されている。このことから、樹状細胞は、ZAコロイド状分散体に結合しているRNAを壊さずにLNPを取り込み得ること、及びLNPは、タンパク質(ここではルシフェラーゼ)をコードするRNAが翻訳され得るほど十分に安定であったことが示される。このように、LNP、したがって本発明の粒子は、樹状細胞において、選んだ抗原等のタンパク質の翻訳を誘導するために使用できる。このことにより、LNP、したがって本発明の粒子は、免疫療法、例えば腫瘍ワクチン接種のために使用できることが更に示される。
LNP(すなわち、ZAコロイド状分散体に結合しているRNA)による、in vitroでの樹状細胞(DC)の成熟への影響を、陽性対照(IL-4、GM-CSF、IL-1β、TNF-α、IL-6及びPGE-2を含有する成熟カクテル)、裸のRNA及びZAコロイド状分散体(すなわち、コロイド状分散体に封入されたゾレドロン酸(ZA))と比較して決定した。成熟マーカーCD83、CD86及びHLA-DRの相対的発現を、フローサイトメトリーを使用して決定し、LNPによって誘導された樹状細胞の成熟を評価した。相対的発現を解析するために、CD83、CD86及びHLA-DRの発現を陰性対照(標準培地中の細胞)に対して規格化した。その結果、LNPは、裸のRNA及びZAコロイド状分散体と比べて、CD83、CD86及びHLA-DRの発現をはっきりと増加させるとをもたらす。CD86及びHLA-DRに関しては、LNPによって誘導された発現は、陽性対照と同等であった。LNPによって誘導された相対的発現について測定された上昇は、CD83では1.5倍〜3倍の間、CD86では2.0倍〜3.5倍の間、HLA-DRでは1.5倍〜2.0倍の間であった。このことから、LNPは樹状細胞の成熟を誘導し、したがって免疫応答を調節できることが示される。
保持された治療剤が送達後も機能的なままか否かを試験するために、LNPによって送達されたゾレドロン酸(ZA)の機能性を評価した。特に、ゾレドロン酸がVγ9Vδ2 T細胞の増幅を誘導する能力を試験した(Castella, B.、Riganti, C.、Fiore, F.、Pantaleoni, F.、Canepari, M. E.、Peola, S.、Foglietta, M.、Palumbo, A.、Bosia, A.、Coscia, M.、Boccadoro, M.、Massaia, M. (2011)、The Journal of Immunology 187(4)、1578〜90頁)。LNPによる、Vγ9Vδ2細胞の増幅率への影響を調べるために、ゾレドロン酸(ZA)を負荷した未熟樹状細胞を、Vγ9Vδ2 T細胞を含む末梢血リンパ球と共培養した。7日間共培養した後、抗CD3抗体及び抗TCR-Vδ2抗体により細胞を染色して、Vγ9Vδ2細胞の頻度及びそれらの増幅をフローサイトメトリーにより評価した。LNP(すなわち、ZAコロイド状分散体に結合しているRNA)、ZAコロイド状分散体(すなわち、コロイド状分散体に封入されたZA)、及び遊離のゾレドロン酸(ZA)は、陰性対照(ゾレドロン酸(ZA)無し)と比べて、Vγ9δ2 T細胞の割合の増加をもたらす。解析では、Vγ9δ2 T細胞の増幅率は、7日間の培養期間前におけるVγ9δ2 T細胞の全細胞量を、7日間の培養期間後におけるVγ9δ2 T細胞の全細胞量で除することによって決定した。LNPによる処置は、約60倍のVγ9δ2 T細胞の増幅率を生じ、ZAコロイド状分散体処置は、約40倍のVγ9δ2 T細胞の増幅率を生じ、遊離のゾレドロン酸(ZA)処置は、約15倍のVγ9δ2 T細胞の増幅率を生じた。したがって、LNPにより誘導されるVγ9δ2 T細胞の増幅は非常に効率が高く、保持されたゾレドロン酸が非常に機能的であること、及びゾレドロン酸の送達特性が良好であることが示唆される。
治療的に活性な物質及びRNAを含む脂質粒子のin vivoでの機能性
LNPを適用すると脾臓においてルシフェラーゼ(Luc)が発現する
in vitroの結果をin vivoで検証するために、ルシフェラーゼ(Luc)をコードするRNAを含有するLNP(20μg RNA/マウスに相当)をBalb/cマウスに注射した。LNP中のルシフェラーゼ(Luc) RNAの翻訳は、ルシフェリンの存在下で生物発光イメージングを使用して検出した。LNP(すなわち、ZAコロイド状分散体に結合しているルシフェラーゼ(Luc) RNA)を適用すると、脾臓においてルシフェラーゼが発現した。LNP(すなわち、ZAコロイド状分散体に結合しているルシフェラーゼ(Luc) RNA)を注射すると、裸のルシフェラーゼ(Luc) RNAを注射した場合よりも、有意に強い発光シグナルが誘導された。このことから、捕捉されたゾレドロン酸(ZA)は、in vivoでのRNA取り込み及び翻訳に負の影響を及ぼさないことが示される。捕捉されたゾレドロン酸(ZA)はむしろ、抗原等のタンパク質をコードするRNAの発現を増強する。
in vivoで、LNPを注射すると脾臓樹状細胞及びマクロファージ細胞が成熟するか否かを試験するために、LNP処置したマウスの脾細胞を調製した。続いて、樹状細胞及びマクロファージにおける成熟マーカーCD40及びCD86の表面発現の量を、フローサイトメトリーによって測定した。陰性対照(処置無し)と比べたCD40及びCD86のシグナルの増加は、ルシフェラーゼ(Luc)、又はゾレドロン酸コロイド状分散体に結合されたインフルエンザヘマグルチニンA (InfHA) RNA (LNP Luc-RNA又はLNP infHA-RNA)、及びルシフェラーゼ(Luc)、又はコロイド状分散体に結合されたインフルエンザヘマグルチニンA (InfHA) RNA(すなわち、ZA無し)(空のコロイド状分散体+Luc-RNA又は空のコロイド状分散体+InfHA-RNA)の存在下での樹状細胞において及びマクロファージ細胞集団においてのみ検出された。これと対照的に、陰性対照(処置無し)と比べたCD40及びCD86のシグナルの増加は、ZAコロイド状分散体、空のコロイド状分散体又は遊離のRNA (遊離のLuc-RNA若しくは遊離のInfHA-RNA)の存在下での樹状細胞において及びマクロファージ細胞集団においては検出されなかった。これらの結果から、in vivoで、LNP(すなわち、ZAコロイド状分散体に結合しているRNA)による処置が、樹状細胞及びマクロファージの成熟を誘導することが示唆される。インフルエンザヘマグルチニンAをコードするRNA (InfHA-RNA)のみならず、ルシフェラーゼをコードするRNA (Luc-RNA)も、樹状細胞及びマクロファージの成熟を誘導したことから、成熟誘導は、コードされるタンパク質とは独立であると考えられる。したがって、脾臓樹状細胞及びマクロファージの成熟を誘導するために、あらゆるRNAをコロイド状分散体に結合させることができる。これは、脾臓樹状細胞及びマクロファージの成熟を一般的に誘導するための、並びに脾臓樹状細胞及びマクロファージに抗原を導入するための有用な方法になり、これは特に、ワクチン接種又は他の免疫療法アプローチにとって有用である。
LNPによって供給されたRNAは機能的に活性であることを示した後に、LNPに保持されたゾレドロン酸の機能をin vivoで試験した。ゾレドロン酸は、in vitroで種々の細胞株において、及びin vivoで腫瘍組織においてイソペンテニルピロリン酸(IPP)の蓄積を誘導することが示されており、別の起源のがんの臨床アウトカムの改善と直接関連している可能性がある(Mitrofan, L.M.、Pelkonen, J.、Monkkonen, J.、(2009)、Bone、45、1153〜60頁)。したがって、脾臓におけるIPP蓄積について、LNP製剤の注射後、マススペクトメトリーを用いて調べた。ゾレドロン酸(ZA)コロイド状分散体及びZAコロイド状分散体に結合しているルシフェラーゼ(Luc) RNA(Luc-RNA LNP)で処理すると、陰性対照(処置無し)、遊離のルシフェラーゼ(Luc) RNA(遊離のRNA)、空のコロイド状分散体及びルシフェラーゼ(Luc)をコードするRNAに結合している空のコロイド状分散体と比べて、脾臓におけるIPP濃度が有意に増加した。このことから、LNPによって送達されたゾレドロン酸は、in vivoでの送達後も機能的なままであることが示唆される。したがって、in vivoデータはin vitroデータの結果を裏付けるものであり、これから、ZAコロイド状分散体粒子に結合しているRNAを薬物送達に使用できることが示される。要約すると、ZAコロイド状分散体に結合しているRNAは、個体における免疫応答を誘導/調節するための、抗原等のタンパク質をコードするRNAの導入、及び薬物送達に有用である。
エタノール注入法及び更なる処理によるZAを含むコロイド状脂質分散体の調製
(実施例5.1)
1,2-ジ-O-オクタデセニル-3-トリメチルアンモニウムプロパン(DOTMA)、1,2-ジ-(9Z-オクタデセノイル)-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)は、Avanti Polar Lipids社(アラバスター、アラバマ)から購入した。コレステロール(純度99%)はSigma社(セントルイス、ミズーリ)から入手した。ゾレドロン酸はCHEMOS GmbH社(レーゲンスタウフ、ドイツ)から入手した。RNAseフリーのリン酸緩衝食塩水はAmbion社(ダルムシュタット、ドイツ)から購入した。RNAseフリー水はB-Braun社(メルスンゲン、ドイツ)から購入した。試薬は全て分析グレードであった。コロイドは、改変されたエタノール注入法によって、以下のプロトコールに従い調製した:
・50mlガラスビーカーで、ゾレドロン酸20mg/mlのPBS緩衝液、pH7.4中の水溶液0.25mlを、スクロース10%水溶液1.25mlに添加した。
・ビーカーをマグネティックスターラーに載せ、溶液を、IKA big squidモデルのスターラー(IKA社、ケーニッヒスヴィンター、ドイツ)を使用して、400rpmで撹拌した。
・エタノール中の脂質溶液(DOTMA/DOPE;2:1モル比、並びにDOTMA及びDOPEの全脂質濃度はそれぞれ200mM及び100mM)0.600mlを、シリンジ(シリンジのタイプ: Omnifix(登録商標)-F 1ml滅菌プラスチックシリンジ、B. Braun社;メルズンゲン、ドイツ、針: 27Gのサイズの微細針)で、撹拌中のゾレドロン酸溶液に注入した。
・脂質注入後、懸濁液を10分撹拌した。10分後、RNAseフリー水3mlをコロイドに添加した。脂質及びZAの分散体を20分撹拌した。
1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウム-プロパン(DOTAP)、1,2-ジ-(9Z-オクタデセノイル)-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)は、Avanti Polar Lipids社(アラバスター、アラバマ)から購入した。コレステロール(純度99%)はSigma社(セントルイス、ミズーリ)から入手した。ゾレドロン酸はCHEMOS GmbH社(レーゲンスタウフ、ドイツ)から入手した。RNAseフリーのリン酸緩衝食塩水、hepes緩衝液は、Ambion社(ダルムシュタット、ドイツ)から購入した。RNAseフリー水はB-Braun社(メルスンゲン、ドイツ)から購入した。試薬は全て分析グレードであった。コロイドは、改変されたエタノール注入法によって、以下のプロトコールに従い調製した:
・HEPES緩衝液100mM、pH4.0中のゾレドロン酸水溶液(0.5、1、2.0、4、8、10.0、20mg/ml)1.5mlを、50mlガラスビーカーに移した。ビーカーをマグネティックスターラーに載せ、溶液を、IKA big squidモデルのスターラー(IKA社、ケーニッヒスヴィンター、ドイツ)を使用して400rpmで撹拌した。
・エタノール中の脂質溶液(DOTAP/DOPE;2:1モル比、並びにDOTAP及びDOPEの全脂質濃度はそれぞれ180mM及び90mM)0.500mlを、無水エタノールで0.600mlに更に希釈し(DOTAP及びDOPEについて、それぞれ200mM及び100mM)、シリンジ(シリンジのタイプ: Omnifix(登録商標)-F 1ml滅菌プラスチックシリンジ、B. Braun社;メルズンゲン、ドイツ、針: 27Gのサイズの微細針)で、撹拌中のゾレドロン酸溶液に注入した。
・脂質注入後、懸濁液を10分撹拌した。
・10分後、RNAseフリー水3mlをコロイドに添加した。脂質及びZAの分散体を20分撹拌した。
1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(DOEPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)は、Avanti Polar Lipids社(アラバスター、アラバマ)から購入した。コレステロール(純度99%)はSigma社(セントルイス、ミズーリ)から入手した。ゾレドロン酸はCHEMOS GmbH社(レーゲンスタウフ、ドイツ)から入手した。RNAseフリーのリン酸緩衝食塩水、hepes緩衝液は、Ambion社(ダルムシュタット、ドイツ)から購入した。RNAseフリー水はB-Braun社(メルスンゲン、ドイツ)から購入した。試薬は全て分析グレードであった。コロイドは、改変されたエタノール注入法によって、以下のプロトコールに従い調製した:
・HEPES緩衝液100mM、pH4.0中のゾレドロン酸水溶液(0.5、1、2.0、4、8、10.0、20mg/ml)1.5mlを、50mlガラスビーカーに移した。ビーカーをマグネティックスターラーに載せ、溶液を、IKA big squidモデルのスターラー(IKA社、ケーニッヒスヴィンター、ドイツ)を使用して400rpmで撹拌した。
・エタノール中の脂質溶液(DOEPC/DOPC;2:1モル比、並びにDOEPC及びDOPCの全脂質濃度はそれぞれ200mM及び100mM)0.500mlを、無水エタノールで0.600mlに更に希釈し(DOEPC及びDOPCについて、それぞれ200mM及び100mM)、シリンジ(シリンジのタイプ: Omnifix(登録商標)-F 1ml滅菌プラスチックシリンジ、B. Braun社;メルズンゲン、ドイツ、針: 27Gのサイズの微細針)で、撹拌中のゾレドロン酸溶液に注入した。
・脂質注入後、懸濁液を10分撹拌した。
10分後、RNAseフリー水3mlをコロイドに添加した。脂質及びZAの分散体を20分撹拌した。
エタノール注入法及び更なる処理によるZAを含むコロイド状脂質分散体の調製
(実施例6.1)
1,2-ジ-O-オクタデセニル-3-トリメチルアンモニウムプロパン(DOTMA)、1,2-ジ-(9Z-オクタデセノイル)-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)は、Avanti Polar Lipids社(アラバスター、アラバマ)から購入した。コレステロール(純度99%)はSigma社(セントルイス、ミズーリ)から入手した。ゾレドロン酸はCHEMOS GmbH社(レーゲンスタウフ、ドイツ)から入手した。RNAseフリーのリン酸緩衝食塩水はAmbion社(ダルムシュタット、ドイツ)から購入した。RNAseフリー水はB-Braun社(メルスンゲン、ドイツ)から購入した。試薬は全て分析グレードであった。コロイドは、改変されたエタノール注入法によって、以下のプロトコールに従い調製した:
・HEPES緩衝液100mM、pH4.0中のゾレドロン酸20mg/mlの水溶液0.5mlを、1mlのHEPES緩衝液100mM、pH7.0と混合し、50mlガラスビーカーに移した。ビーカーをマグネティックスターラーに載せ、溶液を、IKA big squidモデルのスターラー(IKA社、ケーニッヒスヴィンター、ドイツ)を使用して400rpmで撹拌した。
・エタノール中の脂質溶液(DOTMA/DOPE;1:1モル比、並びにDOTMA及びDOPEの全脂質濃度はそれぞれ135mM及び135mM)0.492mlを、シリンジ(シリンジのタイプ: Omnifix(登録商標)-F 1ml滅菌プラスチックシリンジ、B. Braun社;メルズンゲン、ドイツ、針: 27Gのサイズの微細針)で、撹拌中のゾレドロン酸溶液に注入した。
・脂質注入後、懸濁液を10分撹拌した。
・10分後、RNAseフリー水3mlをコロイドに添加した。脂質及びZAの分散体を20分撹拌した。
・得られたコロイド状分散体の粗分散体は、Minisart 0.45μm CE膜(Sartorius Stedim Biotech GmbH社、ゲッティンゲン、ドイツ)を通過させた。
遊離のゾレドロン酸及びエタノール残渣を除去するために、濾過されたコロイドを以下のように透析した:
・各1mlのコロイドを、RNAsesフリーSlide-A-Lyzer 10K透析カセット(Thermo Fisher Scientific GmbH社、ドライアイヒ、ドイツ)を使用して、200mlのPBSに対して透析した。
・透析は室温で24時間、400rpmの撹拌速度で行った。コロイドを、更なる物理化学的キャラクタリゼーションのために滅菌ファルコンチューブに回収した。
保持されたゾレドロン酸は、HPLCによって定量した。HPLCシステムは、G1311Bクォータナリポンプ、G4212B DAD (ダイオードアレイ検出器)検出器、G1367EオートサンプラAS Hip、G1330Bカラムオーブンサーモスタット、及びLC用ChemStationリビジョンB.04.02 (Agilent technologies社、コロラド、USA)からなっていた。固定相はxSelect CSH (C18)カラム(150mm×4.6mm×3.5μm) (Waters社、エシュボルン、ドイツ)であった。移動相は、メタノール(20%)と、5mMテトラブチルアンモニウムブロミド(TCI Deutschland GmbH社、エシュボルン、ドイツ)含有リン酸緩衝液30mM (80%)との、pH7.2に調整した混合物とした。移動相のpHの決定には、inoLab pH 7310P pHメーター(WTW社、ヴァイルハイム、ドイツ)を使用した。流速及びカラムオーブン温度は、1mL/分及び50℃とした。検出波長は215nmとした。注入体積は25μlに達した。遊離のゾレドロン酸は、再生セルロース膜を備え、MWCOが30KDの高回収率ウルトラセル(Millipore社、シュヴァルバッハ/Ts.、ドイツ)を使用し、以下の工程に従って測定した:
・0.1M NaOH溶液、続いてPBSを、濾過により膜を通過させて、あらゆる保存剤を除去する。
・500μlのコロイド試料を0.5mLウルトラセルチューブに移す。
・試料を、40゜固定角ローター遠心分離機Pico 21 (Thermoscientific社、オスターオーデ、ドイツ)を使用して室温で15分、4000×gで遠心分離する。
・定量するために濾液をHPLCガラスバイアルに回収する。
・HPLCによって、濾液におけるゾレドロン酸濃度を上述のように測定する。
保持効率%=[(透析したコロイドにおけるZAの合計-透析したコロイドにおける遊離のZA/透析したコロイドにおけるZAの合計]×(100)。
必要とされるカチオン性脂質/RNA(モル/塩基)の比に応じて、計算された体積のZA/脂質コロイドを、計算された体積のRNA/PBSに添加した。混合物を少なくとも15分インキュベートして、LNPを形成させた。
コロイド状脂質分散体を、上記のエタノール注入法によって調製した。脂質組成は、2/1モル比のDOTMA/DOPEであった。ZAを20mg/mlの濃度で100mMのHEPES緩衝液に溶解させ、5MのNaOHを用いてpHを約4に調整した。脂質濃度は、約12mMであった。保持された及び遊離のゾレドロン酸をHPLCによって定量した。遊離のゾレドロン酸は、再生セルロース膜を備え、MWCOが30KDの高回収率ウルトラセルを使用して測定した。試料は、40゜固定角ローター遠心分離機Pico 21を使用して室温で15分、4000×gで遠心分離した。濾液は、定量するためにHPLCバイアルに回収した。
脂質のモル分率が異なるZAを含むコロイド状脂質分散体を、対照としてのPBS、RNA及びTriton x100と混合した。脂質組成は、2/1モル比のDOTMA/DOPEであった。ZA/脂質分散体は、計算された体積のZAを含む脂質分散体を計算された体積のRNAと、2mM、4mM及び6mMの3つの異なる脂質濃度で混合することによって調製した。ZA/脂質分散体及びRNAは、1:1の比(v/v)で混合した。カチオン性脂質/RNA電荷比(モル/塩基)は、1:2であった。PBS及びTriton x100については、計算されたRNA体積を、10%の生理学的PBS又はTriton x100水溶液で置き換えた。ZA及びRNAを含むLNPは、30分室温でインキュベートした。その後、0.1M NaOH溶液、続いてPBSを、濾過により膜を通過させて、事前にあらゆる保存剤を除去した0.5mLのウルトラセルチューブにこれらを移した。試料は、40゜固定角ローター遠心分離機Pico 21 (Thermoscientific社、オスターオーデ、ドイツ)を使用して、室温で15分、4000×gで遠心分離した。濾液は、定量するためにHPLCガラスバイアルに回収した。濾液におけるゾレドロン酸濃度の測定は、HPLCによって上述のように行った。
1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウム-プロパン(DOTAP)、1,2-ジ-(9Z-オクタデセノイル)-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)は、Avanti Polar Lipids社(アラバスター、アラバマ)から購入した。コレステロール(純度99%)はSigma社(セントルイス、ミズーリ)から入手した。ゾレドロン酸はCHEMOS GmbH社(レーゲンスタウフ、ドイツ)から入手した。RNAseフリーのリン酸緩衝食塩水、hepes緩衝液は、Ambion社(ダルムシュタット、ドイツ)から購入した。RNAseフリー水はB-Braun社(メルスンゲン、ドイツ)から購入した。試薬は全て分析グレードであった。コロイドは、改変されたエタノール注入法によって、以下のプロトコールに従い調製した:
・HEPES緩衝液100mM、pH4.0中のゾレドロン酸20mg/mlの水溶液0.5mlを、1mlのHEPES緩衝液100mM、pH7.0と混合し、50mlガラスビーカーに移した。ビーカーをマグネティックスターラーに載せ、溶液を、IKA big squidモデルのスターラー(IKA社、ケーニッヒスヴィンター、ドイツ)を使用して400rpmで撹拌した。
・エタノール中の脂質溶液(DOTAP/DOPE;2:1モル比、並びにDOTAP及びDOPEの全脂質濃度はそれぞれ180mM及び90mM)0.492mlを、シリンジ(シリンジのタイプ: Omnifix(登録商標)-F 1ml滅菌プラスチックシリンジ、B. Braun社;メルズンゲン、ドイツ、針: 27Gのサイズの微細針)で、撹拌中のゾレドロン酸溶液に注入した。
・脂質注入後、懸濁液を10分撹拌した。
・10分後、RNAseフリー水3mlをコロイドに添加した。脂質及びZAの分散体を20分撹拌した。
・得られたコロイド状分散体の粗分散体は、Minisart 0.45μm CE膜(Sartorius Stedim Biotech GmbH社、ゲッティンゲン、ドイツ)を通過させた。
遊離のゾレドロン酸及びエタノール残渣を除去するために、濾過されたコロイドを以下のように透析した:
・各1mlのコロイドを、RNAsesフリーSlide-A-Lyzer 10K透析カセット(Thermo Fisher Scientific GmbH社、ドライアイヒ、ドイツ)を使用して、200mlのPBSに対して透析した。
・透析は室温で24時間、400rpmの撹拌速度で行った。コロイドを、更なる物理化学的キャラクタリゼーションのために滅菌ファルコンチューブに回収した。
保持されたゾレドロン酸は、HPLCによって定量した。HPLCシステムは、G1311Bクォータナリポンプ、G4212B DAD(ダイオードアレイ検出器)検出器、G1367EオートサンプラAS Hip、G1330Bカラムオーブンサーモスタット、及びLC用ChemStationリビジョンB.04.02(Agilent technologies社、コロラド、USA)からなっていた。固定相はxSelect CSH(C18)カラム(150mm×4.6mm×3.5μm)(Waters社、エシュボルン、ドイツ)であった。移動相は、メタノール(20%)と、5mMテトラブチルアンモニウムブロミド(TCI Deutschland GmbH社、エシュボルン、ドイツ)含有リン酸緩衝液30mM (80%)との、pH7.2に調整した混合物とした。移動相のpHの決定には、inoLab pH 7310P pHメーター(WTW社、ヴァイルハイム、ドイツ)を使用した。流速及びカラムオーブン温度は、1mL/分及び50℃とした。検出波長は215nmとした。注入体積は25μlに達した。遊離のゾレドロン酸は、再生セルロース膜を備え、MWCOが30KDの高回収率ウルトラセル(Millipore社、シュヴァルバッハ/Ts.、ドイツ)を使用し、以下の工程に従って測定した:
・0.1M NaOH溶液、続いてPBSを、濾過により膜を通過させて、あらゆる保存剤を除去する。
・500μlのコロイド試料を0.5mLウルトラセルチューブに移す。
・試料を、40゜固定角ローター遠心分離機Pico 21(Thermoscientific社、オスターオーデ、ドイツ)を使用して室温で15分、4000×gで遠心分離する。
・定量するために濾液をHPLCガラスバイアルに回収する。
・HPLCによって、濾液におけるゾレドロン酸濃度を上述のように測定する。
保持効率%=[(透析したコロイドにおけるZAの合計-透析したコロイドにおける遊離のZA/透析したコロイドにおけるZAの合計]×(100)。
必要とされるカチオン性脂質/RNA(モル/塩基)の比に応じて、計算された体積のZA/脂質コロイドを、計算された体積のRNA/PBSに添加した。混合物を少なくとも15分インキュベートして、LNPを形成させた。
コロイド状脂質分散体を、上記のエタノール注入法によって調製した。脂質組成は、2/1モル比のDOTMA/DOPEであった。ZAを20mg/mlの濃度で100mMのHEPES緩衝液に溶解させ、5MのNaOHを用いてpHを約4に調整した。脂質濃度は、約12mMであった。保持された及び遊離のゾレドロン酸をHPLCによって定量した。遊離のゾレドロン酸は、再生セルロース膜を備え、MWCOが30KDの高回収率ウルトラセルを使用して測定した。試料は、40゜固定角ローター遠心分離機Pico 21を使用して室温で15分、4000×gで遠心分離した。濾液は、定量するためにHPLCバイアルに回収した。
脂質のモル分率が異なるZAを含むコロイド状脂質分散体を、対照としてのPBS、RNA及びTriton x100と混合した。脂質組成は、2/1モル比のDOTMA/DOPEであった。ZA/脂質分散体は、計算された体積のZAを含む脂質分散体を計算された体積のRNAと、2mM、4mM及び6mMの3つの異なる脂質濃度で混合することによって調製した。ZA/脂質分散体及びRNAは、1:1の比(v/v)で混合した。カチオン性脂質/RNA電荷比(モル/塩基)は、1:2であった。PBS及びTriton x100については、計算されたRNA体積を、10%の生理学的PBS又はTriton x100水溶液で置き換えた。ZA及びRNAを含むLNPは、30分室温でインキュベートした。その後、0.1M NaOH溶液、続いてPBSを、濾過により膜を通過させて、事前にあらゆる保存剤を除去した0.5mLのウルトラセルチューブにこれらを移した。試料を、40゜固定角ローター遠心分離機Pico 21 (Thermoscientific社、オスターオーデ、ドイツ)を使用して、室温で15分、4000×gで遠心分離した。濾液は、定量するためにHPLCガラスバイアルに回収した。濾液におけるゾレドロン酸濃度の測定は、HPLCによって上述のように行った。
1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(DOEPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)は、Avanti Polar Lipids社(アラバスター、アラバマ)から購入した。コレステロール(純度99%)はSigma社(セントルイス、ミズーリ)から入手した。ゾレドロン酸はCHEMOS GmbH社(レーゲンスタウフ、ドイツ)から入手した。RNAseフリーのリン酸緩衝食塩水、hepes緩衝液は、Ambion社(ダルムシュタット、ドイツ)から購入した。RNAseフリー水はB-Braun社(メルスンゲン、ドイツ)から購入した。試薬は全て分析グレードであった。コロイドは、改変されたエタノール注入法によって、以下のプロトコールに従い調製した:
・HEPES緩衝液100mM、pH4.0中のゾレドロン酸20mg/mlの水溶液0.5mlを、1mlのHEPES緩衝液100mM、pH7.0と混合し、50mlガラスビーカーに移した。ビーカーをマグネティックスターラーに載せ、溶液を、IKA big squidモデルのスターラー(IKA社、ケーニッヒスヴィンター、ドイツ)を使用して400rpmで撹拌した。
・エタノール中の脂質溶液(DOEPC/DOPC;2:1モル比、並びにDOEPC及びDOPCの全脂質濃度はそれぞれ180mM及び90mM)0.492mlを、シリンジ(シリンジのタイプ: Omnifix(登録商標)-F 1ml滅菌プラスチックシリンジ、B. Braun社;メルズンゲン、ドイツ、針: 27Gのサイズの微細針)で、撹拌中のゾレドロン酸溶液に注入した。
・脂質注入後、懸濁液を10分撹拌した。
・10分後、RNAseフリー水3mlをコロイドに添加した。脂質及びZAの分散体を20分撹拌した。
ZA=ゾレドロン酸
LNP=脂質ナノ粒子
Luc=ルシフェラーゼ
infHA=インフルエンザヘマグルチニンA
IPP=イソペンテニルピロリン酸
DOTMA=1,2-ジ-O-オクタデセニル-3-トリメチルアンモニウムプロパン
DOPE=1,2-ジ-(9Z-オクタデセノイル)-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン
DOTAP=1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウム-プロパン
DOEPC=1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン
i.v.=静脈内
DC=樹状細胞
iDC=未熟樹状細胞
PBMC=末梢血単核球
PBL=抹消血リンパ球
mΦ=マクロファージ
Cntr=対照
Claims (44)
- (i)少なくとも1つのカチオン性及び/又はpH応答性脂質と、
(ii)少なくとも1つの水溶性の治療有効化合物と、
(iii)RNAと
を含む脂質粒子。 - 脂質が、少なくとも1つの水溶性の治療有効化合物及びRNAを受容する構造を形成する、請求項1に記載の粒子。
- ラメラ状の内部組織を含む、請求項1又は2に記載の粒子。
- ラメラ状の内部組織が、1列当たり2〜40、好ましくは2〜20、より好ましくは2〜10、特に3〜8のラメラを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の粒子。
- RNAが医薬活性であるか、又は少なくとも1つの医薬活性ペプチド若しくはタンパク質をコードする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の粒子。
- RNAが少なくとも1つの抗原をコードする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の粒子。
- 抗原が、疾患に関連する抗原であるか、又は疾患に関連する抗原、若しくは疾患に関連する抗原を発現する細胞に対する免疫応答を誘発する、請求項6に記載の粒子。
- 治療有効化合物が1000Da未満の分子量を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の粒子。
- 治療有効化合物が免疫療法に有用である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の粒子。
- 治療有効化合物が、γδ T細胞、好ましくはVγ9Vδ2 T細胞を刺激する薬剤である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の粒子。
- γδ T細胞を刺激する薬剤がビスホスホネート、好ましくは窒素含有ビスホスホネート(アミノビスホスホネート)である、請求項10に記載の粒子。
- γδ T細胞を刺激する薬剤が、ゾレドロン酸、クロドロン酸、イバンドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、ミノドロン酸、オルパドロン酸、アレンドロン酸、インカドロン酸及びこれらの塩からなる群から選択される、請求項10又は11に記載の粒子。
- 少なくとも1つのヘルパー脂質を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の粒子。
- ヘルパー脂質が、中性脂質又は負電荷を帯びた脂質である、請求項13に記載の粒子。
- 少なくとも1つのカチオン性脂質が、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(DMEPC)、1,2-ジ-O-オクタデセニル-3-トリメチルアンモニウムプロパン(DOTMA)及び/又は1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウムプロパン(DOTAP)を含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の粒子。
- 少なくとも1つのヘルパー脂質が、1,2-ジ-(9Z-オクタデセノイル)-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、コレステロール(Chol)、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)及び/又は1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)を含む、請求項13〜15のいずれか一項に記載の粒子。
- 約50nm〜約1000nmの範囲の平均直径を有する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の粒子。
- (i)約50nm〜約400nm、好ましくは約50nm〜約200nmの範囲、又は
(ii)約200nm〜約1000nm、好ましくは約200nm〜約800nm、より好ましくは約300nm〜約600nmの範囲
の平均直径を有する、請求項17に記載の粒子。 - 少なくとも1つのカチオン性脂質及び少なくとも1つの水溶性の治療有効化合物を含むコロイド状脂質分散体にRNAを添加することによって得ることができる、請求項1〜18のいずれか一項に記載の粒子。
- 少なくとも1つのカチオン性脂質及び少なくとも1つの水溶性の治療有効化合物を含むコロイド状脂質分散体が、少なくとも1つの水溶性の治療有効化合物を含む水相に、脂質のエタノール溶液を注入することによって得ることができる、請求項19に記載の粒子。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の粒子を含む医薬組成物。
- 粒子を全身投与した後に、RNAの少なくとも一部、及び治療有効化合物の少なくとも一部が、標的細胞、好ましくは同じ標的細胞に送達される、請求項21に記載の医薬組成物。
- RNAの少なくとも一部、及び治療有効化合物の少なくとも一部が、標的細胞のサイトゾルに送達される、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記RNAがペプチド又はタンパク質をコードするRNAであり、標的細胞によって翻訳されて該ペプチド又はタンパク質を産生する、請求項22又は23に記載の医薬組成物。
- 標的細胞が脾臓細胞、好ましくは抗原提示細胞、より好ましくはプロフェッショナル抗原提示細胞、より好ましくは樹状細胞である、請求項22〜24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 粒子を全身投与した後に、脾臓におけるRNA蓄積及び/又はRNA発現が起こる、請求項21〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 粒子を全身投与した後に、肺及び/又は肝臓におけるRNA蓄積及び/又はRNA発現が起こらない、又は本質的に起こらない、請求項21〜26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 粒子を全身投与した後に、脾臓におけるRNA蓄積及び/又はRNA発現が、肺及び/又は肝臓におけるRNA蓄積及び/又はRNA発現の量の少なくとも5倍である、請求項21〜27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 粒子を全身投与した後に、脾臓の抗原提示細胞、好ましくはプロフェッショナル抗原提示細胞におけるRNA蓄積及び/又はRNA発現が起こる、請求項21〜28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗原提示細胞が樹状細胞及び/又はマクロファージである、請求項29に記載の医薬組成物。
- 全身投与が、非経口投与、好ましくは静脈内投与、皮下投与、皮内投与又は動脈内投与によるものである、請求項22〜30のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1つ又は複数の医薬的に許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤を更に含む、請求項21〜31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つのアジュバントを更に含む、請求項21〜32のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 全身投与用に製剤化されている、請求項21〜33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 免疫応答、好ましくはがんに対する免疫応答を誘導又は増強するための、請求項21〜34のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗原が関与する疾患、好ましくはがん疾患の予防的及び/又は治療的処置に使用するための、請求項21〜35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 脾臓の抗原提示細胞、好ましくはプロフェッショナル抗原提示細胞に抗原を送達するための、又は脾臓の抗原提示細胞、好ましくはプロフェッショナル抗原提示細胞に抗原を発現させるための方法であって、請求項21〜34のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法。
- 抗原提示細胞が樹状細胞及び/又はマクロファージである、請求項37に記載の方法。
- 対象において免疫応答、好ましくはがんに対する免疫応答を誘導又は増強するための方法であって、請求項21〜34のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法。
- 対象においてT細胞を刺激、初回刺激及び/又は増幅するための方法であって、請求項21〜34のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法。
- 対象において、抗原が関与する疾患、好ましくはがん疾患を処置又は防止する方法であって、請求項21〜34のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の粒子を製造する方法であって、
(i)少なくとも1つのカチオン性脂質及び少なくとも1つの水溶性の治療有効化合物を含むコロイド状脂質分散体を準備する工程と、
(ii)少なくとも1つのカチオン性脂質及び少なくとも1つの水溶性の治療有効化合物を含む脂質分散体にRNAを添加する工程と
を含む、方法。 - 少なくとも1つのカチオン性脂質及び少なくとも1つの水溶性の治療有効化合物を含むコロイド状脂質分散体が、少なくとも1つの水溶性の治療有効化合物を含む水相に、脂質のエタノール溶液を注入することによって準備される、請求項42に記載の方法。
- カチオン性脂質に由来する正電荷の数を、RNAに由来する負電荷の数で除したものが、0.025〜4の間である、請求項42又は43に記載の方法。
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