JP2018512866A - S.アウレウスの免疫グロブリン結合タンパク質に対して向けられた抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明によれば、プロテインA(SpA)ドメインおよび免疫グロブリン結合タンパク質(Sbi)ドメインであるSpA−A、SpA−B、SpA−C、SpA−D、SpA−E、Sbi−I、およびSbi−IIからなる群から選択されるIGBPドメインの少なくとも3つを認識する交差特異性CDR結合部位を含む、S.アウレウスの少なくとも1個の野生型免疫グロブリン結合タンパク質(IGBP)に特異的に結合することによりスタフィロコッカス・アウレウスに対抗するモノクローナル抗体が、提供され、ここで、その抗体は、F(ab)2またはF(ab’)2フラグメントに関する標準的な光学干渉測定法により決定されるような5×10−9M未満のKDでSpA−Eに結合する親和性を有する。
特定の態様によれば、抗体は、少なくともSpA−E、SpA−AおよびSpA−Dを認識する。
別の特定の態様によれば、抗体は、少なくともSpA−E、SpA−A、SpA−B、SpA−D、およびSbi−Iを認識する。
別の特定の態様によれば、抗体は、少なくともSpA−E、SpA−A、SpA−B、SpA−C、SpA−D、Sbi−I、およびSbi−IIを認識する。
具体的には、抗体は、野生型SpA(それは、本明細書で同定されるようなアミノ酸配列により特性付けられ、具体的には、それは、SEQ ID 145および146により同定されるコンセンサスアミノ酸配列を含む)を、IgG Fcおよび/またはVH3に対するSpAの結合を低減するような変異を含む変異体SpAKKAAと比較して実質的に同じ親和性で、またはより高い親和性で認識する。具体的には、変異体SpAは、SEQ ID 147により同定される配列を含み場合によりさらにSEQ ID 148により同定される配列を含む少なくとも1個のドメインを含む。具体的には、変異体SpAは、SEQ ID 147により同定される配列を含みさらにSEQ ID 148により同定される配列を含むSpAドメインであるSpAKKAAである。具体的には、結合親和性は、アミノ酸配列SEQ ID 138を含む野生型SpA−Dおよびアミノ酸配列SEQ ID 143を含む変異体SpAKKAAに結合する親和性を比較することにより決定される。
SEQ ID 145:
QQXAFYXXL
式中、
3位のXは、N、S、またはKのいずれかであり、
7位のXは、E、Q、またはNのいずれかであり、かつ
8位のXは、IまたはVのいずれかである。
VH CDR1:YTFXXXYXH(SEQ ID 164)、式中、
4位のX=T、R、Q、P、D、E、G、S、A、Mのいずれか;
5位のX=S、R、A、E、H、L、Gのいずれか;
6位のX=Y、L、R、Hのいずれか;
8位のX=I、Mのいずれか;
VH CDR2:XINPXXXXTXYAQKFQG(SEQ ID 165)、式中、
1位のX=I、Wのいずれか;
5位のX=S、H、N、P、R、M、Gのいずれか;
6位のX=G、V、N、S、L、Y、I、V、Fのいずれか;
7位のX=G、Dのいずれか;
8位のX=S、H、N、R、Gのいずれか;
10位のX=S、H、Nのいずれか;
VH CDR3は、SEQ ID 3、SEQ ID 6、SEQ ID 9、SEQ ID 24、SEQ ID 36、SEQ ID 51、およびSEQ ID 151からなる群から選択される;
VL CDR1(CDR4):XASQXXSXXLX(SEQ ID 166)、式中、
1位のX=R、Qのいずれか;
5位のX=S、Dのいずれか;
6位のX=V、Iのいずれか;
8位のX=S、Nのいずれか;
9位のX=S、Y、Nのいずれか;
11位のX=A、Nのいずれか;
VL CDR2(CDR5):XASXXXX(SEQ ID 167)、式中、
1位のX=G、A、Dのいずれか;
4位のX=T、S、Nのいずれか;
5位のX=R、Lのいずれか;
6位のX=A、Q、Eのいずれか;
7位のX=T、Sのいずれか;
そして
VL CDR3(CDR6)は、SEQ ID 63、SEQ ID 66、SEQ ID 69、SEQ ID 84、SEQ ID 87、SEQ ID 96、およびSEQ ID 111からなる群から選択される。
a)表1において列挙されているCDR1〜CDR3配列の組み合わせのいずれかにより特性付けられるVHドメインおよび表1において列挙されているCDR4〜CDR6配列の組み合わせのいずれかにより特性付けられるVLドメインを含み;
b)表1において列挙されている抗体のいずれかのCDR配列(CDR1〜CDR6)のセットを含み;
c)表1において列挙されている抗体のいずれかであり;または
d)a)〜c)の配列により特性付けられる親抗体の機能的に活性なバリアントであり、
好ましくはここで、
i.機能的に活性なバリアントは、親抗体のCDR1〜CDR6のいずれかの少なくとも1つの機能的に活性なCDRバリアントを含み;かつ/または
ii.機能的に活性なバリアントは、VHおよびVL配列のいずれかのフレームワーク領域中に少なくとも1つの点変異を含み;
そしてさらにここで、
iii.機能的に活性なバリアントは、親抗体と同じエピトープに結合する特異性を有し;かつ/または
iv.機能的に活性なバリアントは、親抗体のヒト、ヒト化、キメラもしくはマウスおよび/もしくは親和性成熟バリアントである。
a)親CDR配列中の1、2もしくは3個の点変異;および/または
b)親CDR配列の4つのC末端もしくは4つのN末端もしくは4つの中央アミノ酸位置のいずれかにおける1もしくは2個の点変異;および/または
c)親CDR配列との少なくとも60%の配列同一性;
の少なくとも1つを含み、好ましくはここで、機能的に活性なCDRバリアントは、あらゆるCDR配列中に1または2個の点変異を含む。
i)
A)抗体は、以下:
a)SEQ ID 13のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 14のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 15のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 73のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 74のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 75のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体は、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個は、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1は、アミノ酸配列SEQ ID 13からなり;
b)親CDR2は、アミノ酸配列SEQ ID 14からなり;
c)親CDR3は、アミノ酸配列SEQ ID 15からなり;
d)親CDR4は、アミノ酸配列SEQ ID 73からなり;
e)親CDR5は、アミノ酸配列SEQ ID 74からなり;
f)親CDR6は、アミノ酸配列SEQ ID 75からなり;
ii)
A)抗体は、以下:
a)SEQ ID 31のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 32のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 33のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 91のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 92のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 93のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体は、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個は、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1は、アミノ酸配列SEQ ID 31からなり;
b)親CDR2は、アミノ酸配列SEQ ID 32からなり;
c)親CDR3は、アミノ酸配列SEQ ID 33からなり;
d)親CDR4は、アミノ酸配列SEQ ID 91からなり;
e)親CDR5は、アミノ酸配列SEQ ID 92からなり;
f)親CDR6は、アミノ酸配列SEQ ID 93からなり;
iii)
A)抗体は、以下:
a)SEQ ID 40のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 41のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 42のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 100のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 101のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 102のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体は、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個は、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1は、アミノ酸配列SEQ ID 40からなり;
b)親CDR2は、アミノ酸配列SEQ ID 41からなり;
c)親CDR3は、アミノ酸配列SEQ ID 42からなり;
d)親CDR4は、アミノ酸配列SEQ ID 100からなり;
e)親CDR5は、アミノ酸配列SEQ ID 101からなり;
f)親CDR6は、アミノ酸配列SEQ ID 102からなり;
iv)
A)抗体は、以下:
a)SEQ ID 43のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 44のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 45のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 103のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 104のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 105のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体は、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個は、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1は、アミノ酸配列SEQ ID 43からなり;
b)親CDR2は、アミノ酸配列SEQ ID 44からなり;
c)親CDR3は、アミノ酸配列SEQ ID 45からなり;
d)親CDR4は、アミノ酸配列SEQ ID 103からなり;
e)親CDR5は、アミノ酸配列SEQ ID 104からなり;
f)親CDR6は、アミノ酸配列SEQ ID 105からなり;
v)
A)抗体は、以下:
a)SEQ ID 46のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 47のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 48のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 106のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 107のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 108のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体は、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個は、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1は、アミノ酸配列SEQ ID 46からなり;
b)親CDR2は、アミノ酸配列SEQ ID 47からなり;
c)親CDR3は、アミノ酸配列SEQ ID 48からなり;
d)親CDR4は、アミノ酸配列SEQ ID 106からなり;
e)親CDR5は、アミノ酸配列SEQ ID 107からなり;
f)親CDR6は、アミノ酸配列SEQ ID 108からなり;
そして
vi)
A)抗体は、以下:
a)SEQ ID 58のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 59のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 60のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 118のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 119のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 120のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体は、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個は、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1は、アミノ酸配列SEQ ID 58からなり;
b)親CDR2は、アミノ酸配列SEQ ID 59からなり;
c)親CDR3は、アミノ酸配列SEQ ID 60からなり;
d)親CDR4は、アミノ酸配列SEQ ID 118からなり;
e)親CDR5は、アミノ酸配列SEQ ID 119からなり;
f)親CDR6は、アミノ酸配列SEQ ID 120からなる。
本発明によれば、S.アウレウス感染またはコロニー形成のリスクがある、またはそれを患っている対象の処置における使用のための抗体であって、対象における感染を制限するためまたは前記の感染の結果もたらされる疾患状態を改善するためまたはS.アウレウス疾患の病態形成、例えば肺炎、敗血症、菌血症、創傷感染、膿瘍、手術部位感染、眼内炎、フルンケル症、カルブンケル症、心内膜炎、腹膜炎、骨髄炎もしくは関節感染を阻害するために対象に有効量の抗体を投与することを含む処置における使用のための抗体が、さらに提供される。
具体的には、医薬製剤は、抗体を唯一の有効物質として、または他の有効物質(単数または複数)との組み合わせもしくは有効物質(単数または複数)のカクテル、例えば、例えばさらにS.アウレウスを標的とする1種類以上のさらなる抗体、例えばOPK抗体もしくは少なくとも1種類の毒素を標的とする抗体を投与するための組み合わせもしくはカクテルで含むことができる。具体的には、抗体のカクテルは、混合物中の本明細書で記載された1種類以上の抗体および場合によりさらなる有効物質を含む。
本発明によれば、場合により標識を有する抗体および/または標識を有するさらなる診断試薬を含有する本明細書で記載された抗体の診断製剤が、さらに提供される。
本発明によれば、本明細書で記載された抗体の軽鎖および/または重鎖を発現するためのコード配列を含む組み換え発現カセットまたはプラスミドが、さらに提供される。
特に好ましいのは、宿主細胞およびそのような宿主細胞を利用する生成法であり、その宿主細胞は、以下のものを含む:
−抗体軽鎖を発現するためのコード配列を組み込む本発明のプラスミドまたは発現カセット;および
−抗体重鎖を発現するためのコード配列を組み込む本発明のプラスミドまたは発現カセット。
本発明によれば、さらに親抗体の機能的に活性なバリアント抗体を生成する方法が提供され、その親抗体は、表1において列挙されているCDR配列により特性付けられる抗体のいずれかであり、その方法は、親抗体のフレームワーク領域(FR)もしくは定常ドメインのいずれかまたはCDR配列のいずれかにおいて少なくとも1個の点変異を設計してバリアント抗体を得ること、ならびに10−8M未満、好ましくは5×10−9M未満のKDでSpAおよび/またはSbiに結合するその親和性によりバリアント抗体の機能活性を決定することを含み、ここで、機能活性を決定したら、機能的に活性なバリアント抗体が、組み換え生成法による生成のために選択される。
(a)非ヒト動物を、スタフィロコッカス・アウレウスの野生型IGBPの3次元構造で免疫し;
(b)単離されたB細胞から不死化された細胞株を形成し;
(c)その細胞株をスクリーニングして、そのIGBPおよび場合により異なるSpAもしくはSbiドメインまたはバリアントであるさらなるIGBPに結合するモノクローナル抗体を産生する細胞株を同定し;そして
(d)モノクローナル抗体、またはその抗体のヒト化もしくはヒト形態、またはそのモノクローナル抗体と同じエピトープ結合特異性を有するその誘導体を生成する。
(a)非ヒト動物を、スタフィロコッカス・アウレウスの野生型IGBPで免疫し、抗体を産生しているB細胞を単離し;
(b)単離されたB細胞から不死化された細胞株を形成し;
(c)その細胞株をスクリーニングして、そのIGBPおよび場合により異なるSpAもしくはSbiドメインまたはバリアントであるさらなるIGBPに結合するモノクローナル抗体を産生する細胞株を同定し;そして
(d)モノクローナル抗体、またはその抗体のヒト化もしくはヒト形態、またはそのモノクローナル抗体と同じエピトープ結合特異性を有するその誘導体を生成する。
具体的には、本明細書で記載されたような抗体は、図1において列挙されている抗体のいずれかのCDR1〜6を含む。しかし、代替の態様によれば、抗体は、異なるCDRの組み合わせを含むことができ、例えばここで、図1において列挙されている抗体は、図1において列挙されている抗体のいずれかの、ある抗体の少なくとも1個のCDR配列、例えば1、2、3、4、5、または6個のCDR配列および異なる抗体の少なくとも1個のさらなるCDR配列を含む。特定の例によれば、抗体は、1、2、3、4、5、または6個のCDR配列を含み、ここでそのCDR配列は、1より多くの抗体、例えば2、3、4、5、または6個の異なる抗体のCDRの組み合わせである。例えば、CDR配列は、好ましくは図1において列挙されている抗体のいずれかのCDR1〜3の1、2、または3個全ておよび図1において列挙されている同じまたはいずれかの他の抗体のCDR4〜6の1、2、または3個全てを含むように組み合わせられることができる。
用語“キメラ”は、抗体に関して用いられる際、重鎖および軽鎖のアミノ酸配列のそれぞれの一部分が特定の種由来の抗体または特定のクラスに属する抗体における対応する配列に相同性であり、一方でその鎖の残りの区分が別の種またはクラスにおける対応する配列に相同性である抗体を指す。典型的には、軽鎖および重鎖両方の可変領域は、ある哺乳類種由来の抗体の可変領域を模しており、一方で定常部分は、別の種由来の抗体の配列に相同性である。例えば、可変領域は、例えばヒト細胞調製物由来の定常領域との組み合わせで、非ヒト宿主生物からの容易に利用可能なB細胞またはハイブリドーマを用いる現在既知の源に由来することができる。
用語“ヒト化”は、抗体に関して用いられる際、実質的に非ヒト種からの免疫グロブリンに由来する抗原結合部位を有する分子を指し、ここで、その分子の残りの免疫グロブリン構造は、ヒト免疫グロブリンの構造および/または配列に基づいている。抗原結合部位は、定常ドメイン上に融合した完全な可変ドメインを含むか、または可変ドメイン中の適切なフレームワーク領域上に移植された相補性決定領域(CDR)のみを含むかのどちらであることもできる。抗原結合部位は、野生型であるか、または例えば1以上のアミノ酸置換により改変されていることができ、好ましくはヒトの免疫グロブリンにより近く似るように改変されていることができる。ヒト化抗体のある形態は、全てのCDR配列を保持している(例えば、マウス抗体からの6個のCDR全部を含有するヒト化マウス抗体)。他の形態は、元の抗体に関して変更されている1個以上のCDRを有する。
用語“ヒト”は、抗体に関して用いられる際、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列由来の可変および定常領域を有する抗体を含むように理解されている。本明細書で記載されるようなヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によりコードされていないアミノ酸残基(例えば、インビトロでランダムもしくは部位特異的変異誘発により、またはインビボで体細胞突然変異により導入された変異)を、例えばCDR中に含むことができる。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリンライブラリーから、または1以上のヒト免疫グロブリンに関してトランスジェニックである動物から単離された抗体を含む。
CDR配列の“機能的に活性なバリアント”という用語は、本明細書で用いられる際、“機能的に活性なCDRバリアント”として理解され、抗体の“機能的に活性なバリアント”は、本明細書で用いられる際、“機能的に活性な抗体バリアント”として理解される。機能的に活性なバリアントは、1個以上のアミノ酸の挿入、削除もしくは置換によるこの配列(親抗体または親配列)の改変、またはアミノ酸配列中の1個以上のアミノ酸残基、もしくはヌクレオチド配列内の1個以上のヌクレオチドの化学的誘導体化、または当該配列の遠位端のいずれかもしくは両方での化学的誘導体化、例えばCDR配列において、N末端および/またはC末端の1、2、3、もしくは4個のアミノ酸、および/または中央の(すなわちCDR配列の中央における)1、2、3、もしくは4個のアミノ酸の化学的誘導体化の結果としてもたらされる配列で、その改変は、この配列の活性に影響を及ぼさず、特にそれを損なわないことを意味する。選択された標的抗原に対する特異性を有する結合部位の場合、抗体の機能的に活性なバリアントは、なお予め決定された結合特異性を有するであろうが、これは、例えば特定のエピトープに対する細かい特異性、親和性、結合力、KonまたはKoff比等を変更するように、変更されていることができるであろう。例えば、親和性成熟抗体は、特に機能的に活性なバリアント抗体として理解されている。従って、親和性成熟抗体中の改変されたCDR配列は、機能的に活性なCDRバリアントとして理解されている。例えば親抗体よりも多くのIGBPドメイン(例えば異なる株由来の異なるタイプのドメインまたはドメインバリアント)を標的とするように交差特異性を広げるような、または標的の1以上とのその反応性を増大させるようなさらなる改変が、変異誘発によりなされることができる。機能活性の特定の指標は、IGBPのいずれかの天然のリガンド、すなわちIgG−Fcまたは血清免疫グロブリンへの結合を阻害するような競合的結合と考えられる。
親和性成熟は、それにより標的抗原に関する増大した親和性を有する抗体が生成されるプロセスである。当該技術で利用可能な親和性成熟ライブラリーを調製および/または使用するあらゆる1以上の方法が、本明細書で開示される本発明の様々な態様に従って親和性成熟抗体を生成するために用いられることができる。典型的なそのような親和性成熟法および使用、例えばランダム変異誘発、細菌変異誘発株継代、部位特異的変異誘発、変異ホットスポットターゲッティング(mutational hotspots targeting)、倹約変異誘発(parsimonious mutagenesis)、抗体シャフリング(shuffling)、軽鎖シャフリング、重鎖シャフリング、CDR1および/またはCDR1変異誘発、ならびに本明細書で開示されている本発明の様々な態様に従う方法および使用の実施を受け入れられる親和性成熟ライブラリーを生成および使用する方法は、例えば、以下:Prassler et al. (2009); Immunotherapy, Vol. 1(4), pp. 571-583; Sheedy et al. (2007), Biotechnol. Adv., Vol. 25(4), pp. 333-352;国際公開第2012/009568号;国際公開第2009/036379号;国際公開第2010/105256号;米国特許出願公開第2002/0177170号;国際公開第2003/074679号において開示されている方法を含む。
用語“実質的に同じ機能活性”または“実質的に同じ生物学的活性”は、本明細書で用いられる際、実質的に同じ活性が、比較可能な抗体または親抗体に関して決定された活性の少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、少なくとも90%、例えば少なくとも100%、または少なくとも125%、または少なくとも150%、または少なくとも175%、または例えば200%までであることにより示されるような活性を指す。
a)抗体の生物学的に活性なフラグメントであり、そのフラグメントは、その分子の配列の少なくとも50%、好ましくは少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%、最も好ましくは少なくとも97%、98%もしくは99%を含み;
b)少なくとも1アミノ酸の置換、付加および/もしくは欠失によりその抗体から得られ、ここで、機能的に活性なバリアントは、その分子もしくはその一部、例えば抗体に対して少なくとも50%の配列同一性、好ましくは少なくとも60%、より好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにもっと好ましくは少なくとも90%、さらにもっと好ましくは少なくとも95%、最も好ましくは少なくとも97%、98%もしくは99%の配列同一性を有し;かつ/または
c)抗体もしくはその機能的に活性なバリアントおよびさらにそのポリペプチドもしくはヌクレオチド配列に対して異種である少なくとも1個のアミノ酸もしくはヌクレオチドからなる。
“中性”アミノ酸が、下記でそれらのそれぞれの3文字および1文字コードならびに極性と共に示されている:
アラニン:(Ala、A) 非極性、中性;
アスパラギン:(Asn、N) 極性、中性;
システイン:(Cys、C) 非極性、中性;
グルタミン:(Gln、Q) 極性、中性;
グリシン:(Gly、G) 非極性、中性;
イソロイシン:(Ile、I) 非極性、中性;
ロイシン:(Leu、L) 非極性、中性;
メチオニン:(Met、M) 非極性、中性;
フェニルアラニン:(Phe、F) 非極性、中性;
プロリン:(Pro、P) 非極性、中性;
セリン:(Ser、S) 極性、中性;
スレオニン:(Thr、T) 極性、中性;
トリプトファン:(Trp、W) 非極性、中性;
チロシン:(Tyr、Y) 極性、中性;
バリン:(Val、V) 非極性、中性;および
ヒスチジン:(His、H) 極性、陽性(10%) 中性(90%)。
アルギニン:(Arg、R) 極性、陽性;および
リジン:(Lys、K) 極性、陽性。
アスパラギン酸:(Asp、D) 極性、陰性;および
グルタミン酸:(Glu、E) 極性、陰性。
SEQ ID 147
KKXAFYXXL
ここで
第3位のXは、N、S、またはKのいずれかであり
第7位のXは、E、Q、またはNのいずれかであり、そして
第8位のXは、IまたはVのいずれかである。
SEQ ID 148
QRNGFIQSLKAAPSXS
ここで
第15位のXは、QまたはVのいずれかである。
SEQ ID 146
QRNGFIQSLKDDPSXS
ここで
第15位のXは、QまたはVのいずれかである。
ハイブリドーマ法において、マウスまたは他の適切な宿主細胞、例えばハムスターが、免疫処置のために用いられたタンパク質に特異的に結合するであろう抗体を産生する、または産生することができるリンパ球を引き出すために免疫される。あるいは、リンパ球は、インビトロで免疫されることができる。次いで、リンパ球は、適切な融合剤、例えばポリエチレングリコールを用いてメラノーマ細胞と融合させられてハイブリドーマ細胞を形成する。
抗体をコードしている核酸は、あらゆる適切な特徴(characteristics)を有し、あらゆる適切な特色(features)またはその組み合わせを含むことができる。従って、例えば、抗体をコードしている核酸は、DNA、RNA、またはそのハイブリッドの形態であることができ、非天然存在塩基、改変された主鎖、例えば核酸の安定性を促進するホスホロチオエート主鎖、または両方を含むことができる。核酸は、好都合には、標的宿主細胞(単数または複数)中での所望の発現、複製、および/または選択を促進する特色を含む本発明の発現カセット、ベクターまたはプラスミド中に組み込まれることができる。そのような特色の例は、複製起点構成要素、選択遺伝子構成要素、プロモーター構成要素、エンハンサーエレメント構成要素、ポリアデニル化配列構成要素、終結構成要素等を含み、その数多くの適切な例が知られている。
具体的には、本明細書で記載されるような対象における疾患状態を処置する、防止する、または遅延させるための方法は、病気の起因物としてのS.アウレウスの病態形成に干渉することにより、ここで、その病態形成は、例えば特定の病毒性因子または毒素により対象の細胞膜上に孔を形成する段階を含む。
一態様において、本明細書で記載される抗体は、例えば疾患を修正または防止する単独療法としての、対象に投与される唯一の療法的に有効な薬剤である。
一態様において、方法は、固体支持体を、抗体が固体支持体の表面に結合することを可能にする条件において、標的、例えば本発明の抗体により標的とされるIGBPドメインの少なくとも1つと特異的に複合体を形成する過剰量の特定のタイプの抗体フラグメントと接触させることを含む。次いで、結果として得られる、抗体が結合している固体支持体は、体液試料と、生物学的流体中の標的が抗体に結合して標的−抗体複合体を形成するように、接触させられる。複合体は、検出可能なマーカーで標識されることができる。あるいは、標的または抗体のどちらかが、複合体の形成前に標識されることができる。例えば、検出可能なマーカー(標識)は、抗体にコンジュゲートしていることができる。次いで、複合体は、検出および定量的に決定され、それにより、生物学的流体試料中の標的を検出し、その濃度を定量的に決定することができる。
1.プロテインA(SpA)ドメインおよび免疫グロブリン結合タンパク質(Sbi)ドメインであるSpA−A、SpA−B、SpA−C、SpA−D、SpA−E、Sbi−I、およびSbi−IIからなる群から選択されるIGBPドメインの少なくとも3つを認識する交差特異性CDR結合部位を含む、S.アウレウスの野生型免疫グロブリン結合タンパク質(IGBP)に特異的に結合することによりスタフィロコッカス・アウレウスに対抗する、またはそれを中和するモノクローナル抗体;ここで、その抗体は、F(ab)2フラグメントに関する標準的な光学干渉測定により決定されるような5×10−9M未満のKDでSpA−Eに結合する親和性を有する。
3.定義1または2の抗体であって、IGBPドメインの少なくとも3つをそれぞれ5×10−9M未満のKDで、好ましくはIGBPの少なくとも4または5つをそれぞれ5×10−9M未満のKDで認識する抗体。
6.定義1〜5のいずれかの抗体であって、SpAおよび場合によりSbiのIgG−Fcへの結合に競合する抗体。
8.定義1〜6のいずれかの抗体であって、完全長モノクローナル抗体、結合部位を組み込む少なくとも1個の抗体ドメインを含むその抗体フラグメント、または結合部位を組み込む少なくとも1個の抗体ドメインを含む融合タンパク質である抗体;特にここで、その抗体は、ランダム化された、または人工アミノ酸配列を含む非天然存在抗体である。
a)表1において列挙されているCDR1〜CDR3配列の組み合わせのいずれかにより特性付けられるVHドメインおよび表1において列挙されているCDR4〜CDR6配列の組み合わせのいずれかにより特性付けられるVLドメインを含み;
b)表1において列挙されている抗体のいずれかのCDR配列(CDR1〜CDR6)のセットを含み;
c)表1において列挙されている抗体のいずれかであり;または
d)a)〜c)の配列により特性付けられる親抗体の機能的に活性なバリアントであり、
好ましくはここで、
i.機能的に活性なバリアントは、親抗体のCDR1〜CDR6のいずれかの少なくとも1つの機能的に活性なCDRバリアントを含み;かつ/または
ii.機能的に活性なバリアントは、VHおよびVL配列のいずれかのフレームワーク領域中に少なくとも1つの点変異を含み;
そしてさらにここで、
iii.機能的に活性なバリアントは、親抗体と同じエピトープに結合する特異性を有し;かつ/または
iv.機能的に活性なバリアントは、親抗体のヒト、ヒト化、キメラもしくはマウスおよび/もしくは親和性成熟バリアントである抗体。
a)親CDR配列中の1、2もしくは3個の点変異;および/または
b)親CDR配列の4つのC末端もしくは4つのN末端または4つの中央アミノ酸位置のいずれかにおける1もしくは2個の点変異;および/または
c)親CDR配列との少なくとも60%の配列同一性;
の少なくとも1つを含み、好ましくは、機能的に活性なCDRバリアントが、あらゆるCDR配列中に1または2個の点変異を含む抗体。
i)
A)抗体は、以下:
a)SEQ ID 13のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 14のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 15のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 73のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 74のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 75のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体は、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個は、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1は、アミノ酸配列SEQ ID 13からなり;
b)親CDR2は、アミノ酸配列SEQ ID 14からなり;
c)親CDR3は、アミノ酸配列SEQ ID 15からなり;
d)親CDR4は、アミノ酸配列SEQ ID 73からなり;
e)親CDR5は、アミノ酸配列SEQ ID 74からなり;
f)親CDR6は、アミノ酸配列SEQ ID 75からなり;
ii)
A)抗体は、以下:
a)SEQ ID 31のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 32のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 33のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 91のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 92のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 93のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体は、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個は、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1は、アミノ酸配列SEQ ID 31からなり;
b)親CDR2は、アミノ酸配列SEQ ID 32からなり;
c)親CDR3は、アミノ酸配列SEQ ID 33からなり;
d)親CDR4は、アミノ酸配列SEQ ID 91からなり;
e)親CDR5は、アミノ酸配列SEQ ID 92からなり;
f)親CDR6は、アミノ酸配列SEQ ID 93からなり;
iii)
A)抗体は、以下:
a)SEQ ID 40のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 41のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 42のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 100のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 101のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 102のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体は、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個は、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1は、アミノ酸配列SEQ ID 40からなり;
b)親CDR2は、アミノ酸配列SEQ ID 41からなり;
c)親CDR3は、アミノ酸配列SEQ ID 42からなり;
d)親CDR4は、アミノ酸配列SEQ ID 100からなり;
e)親CDR5は、アミノ酸配列SEQ ID 101からなり;
f)親CDR6は、アミノ酸配列SEQ ID 102からなり;
iv)
A)抗体は、以下:
a)SEQ ID 43のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 44のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 45のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 103のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 104のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 105のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体は、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個は、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1は、アミノ酸配列SEQ ID 43からなり;
b)親CDR2は、アミノ酸配列SEQ ID 44からなり;
c)親CDR3は、アミノ酸配列SEQ ID 45からなり;
d)親CDR4は、アミノ酸配列SEQ ID 103からなり;
e)親CDR5は、アミノ酸配列SEQ ID 104からなり;
f)親CDR6は、アミノ酸配列SEQ ID 105からなり;
v)
A)抗体は、以下:
a)SEQ ID 46のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 47のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 48のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 106のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 107のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 108のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体は、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個は、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1は、アミノ酸配列SEQ ID 46からなり;
b)親CDR2は、アミノ酸配列SEQ ID 47からなり;
c)親CDR3は、アミノ酸配列SEQ ID 48からなり;
d)親CDR4は、アミノ酸配列SEQ ID 106からなり;
e)親CDR5は、アミノ酸配列SEQ ID 107からなり;
f)親CDR6は、アミノ酸配列SEQ ID 108からなり;
そして
vi)
A)抗体は、以下:
a)SEQ ID 58のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 59のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 60のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 118のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 119のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 120のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体は、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個は、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1は、アミノ酸配列SEQ ID 58からなり;
b)親CDR2は、アミノ酸配列SEQ ID 59からなり;
c)親CDR3は、アミノ酸配列SEQ ID 60からなり;
d)親CDR4は、アミノ酸配列SEQ ID 118からなり;
e)親CDR5は、アミノ酸配列SEQ ID 119からなり;
f)親CDR6は、アミノ酸配列SEQ ID 120からなる抗体。
17.定義1〜12のいずれかに従う抗体をコードする単離された核酸。
19.定義18の発現カセットまたはプラスミドを含む宿主細胞。
21.親抗体の機能的に活性なバリアント抗体を生成する方法であって、その親抗体が、表1において列挙されているCDR配列により特性付けられる抗体のいずれかであり、その方法が、親抗体のフレームワーク領域(FR)もしくは定常ドメインのいずれかまたはCDR配列のいずれかにおいて少なくとも1個の点変異を設計してバリアント抗体を得ること、ならびにバリアント抗体の機能活性を10−8M未満、好ましくは9×10−9M未満のKDでSpAおよび/またはSbiに結合するその親和性により決定することを含み、ここで、機能活性を決定したら、機能的に活性なバリアント抗体が、組み換え生成法による生成のために選択される方法。
S.アウレウスの2種類のIgG結合タンパク質であるSpAおよびSbiは、多ドメインタンパク質であり、それぞれ5つおよび2つのIgG結合ドメインを含有する(図3)。SpAドメインA〜Eは、63〜91%のアミノ酸配列同一性を共有しており、2つのSbiドメインは、互いに対してもSpAドメインに対してもはるかに相同性が低い(27〜32%)(図4A、B)。これらのドメインは、異なるS.アウレウス株において高度に保存されており、SpAは、C末端において5つのIgG結合ドメインの外側で配列のバリエーションを示す(SEQ ID:121〜134)。S.アウレウスIgG結合タンパク質に結合するモノクローナル抗体の選択および特性付けを支援するため、プロテインA(SpA)の5つのIgG結合ドメインおよびSbiの2つのドメインを、大腸菌Tuner DE3細胞において組み換えにより生成させた。7つのドメインのDNA配列を、スタフィロコッカス・アウレウスUSA300_TCH1516株の公開されたゲノム配列から得て(SEQ ID 135〜141)、大腸菌での発現のために最適化した。C末端のGly−Gly−Cysアミノ酸を、それぞれの遺伝子に、ビオチンによる部位特異的標識を可能にするために付加した。pET16bにおいてクローニングされた発現プラスミドを、大腸菌Tuner DE3において形質転換し、細胞を、37℃において、0.6〜1.0のOD600に達するまで増殖させ、0.5mM IPTGにより37℃で4時間誘導した。細胞のペレットを、benzonase、rLysosyme(Novagen)およびプロテアーゼ阻害剤(Roche)を含有する50mMトリス、pH7.5+150mM NaClおよび0.05% Tween 20(緩衝液A)中で再懸濁し、細胞を、超音波処理により破壊した。透明になった溶解物を、緩衝液Aで平衡化したIgG−セファロースFF親和性マトリックス(Tricorn 10/50カラム中に5mlが充填されたもの、GE Healthcare)上に装填した。そのカラムを、緩衝液Aで、続いて5mM酢酸ナトリウムpH5.0で洗浄し、タンパク質を、0.5M酢酸ナトリウムpH3.4で溶離した。標的タンパク質を含有する画分を中和し、還元し[10mMジチオスレイトール(DTT)で4℃において約2時間]、さらに50mMリン酸ナトリウムpH7.2+150mM NaCl中で平衡化したSuperdex 75(16/60、GE Healthcare)ゲル濾過カラムを用いて精製した。タンパク質を、純度(SDS−PAGEにより)および単量体状態(サイズ排除により)に関して、ならびに機能性、すなわち(FcおよびVH3ドメインによる)IgG1への結合に関して、実施例2において記載されているようにアッセイした。全てのタンパク質は、C末端システインにおいて、スルフヒドリル反応試薬EZ−Link ビオチン−BMCC(Thermo Scientific)を用いて標識された。未標識タンパク質に関して、遊離のCysを、ヨードアセトアミドでブロッキングした。
SpAおよびSbi結合モノクローナル抗体を、国際公開第2009/036379A2号、国際公開第2010105256号および国際公開第2012009568号に従って開発した酵母ベースの抗体提示ライブラリーから選択した。
抗SpA抗体の生きたS.アウレウス細菌に対する結合が、TCH1516(USA300 MRSA株)を用いて、フローサイトメトリーにより試験された。Fc結合へのあらゆる可能性のある干渉を排除するため、そしてその結合がCDR領域により媒介されていることを証明するため、抗体は、FabまたはF(ab’)2フラグメントのどちらかとして試験された。特に、(陰性対照抗体を含め)試験された抗体はいずれも、Fab領域を介してSpAに結合することが知られているVH3ファミリーに属していなかった(Sasso et. al., 1991)。
IgGのSpAに対する結合の阻害は、おそらくS.アウレウスのIgG結合タンパク質による免疫回避機序に対抗するための抗SpA mAbの重要な作用方式である。これが、2つの異なるアッセイ系において試験された。
ヒト血清は、SpAにそれらのFc領域を介して結合することができる10〜14mg/mlのIgGを含有する。細菌が血清に囲まれておりSpAがそれらのFcを介して結合した血清IgGに占められている場合に、抗SpA mAbが、細菌表面上のSpAに結合して可能性のあるオプソニン化貪食作用を媒介することができるかどうか、という疑問に取り組んだ。これは、ヒト血清の存在下でS.アウレウスに結合する蛍光色素標識された抗SpA mAbを用いるフローサイトメトリーベースのアッセイにおいて試験された。このアッセイに関して、S.アウレウスTCH1516を、1%カサミノ酸を補ったRPMI中で対数増殖期の中間まで増殖させた。その培養物を、0.5%BSAおよび0.01%アジ化ナトリウムを補ったHBSSで洗浄した。1×106個の細菌を、346倍希釈したヒト血清(PAA)(結果としておおよそ35μg/mlの総IgGを与える)と共に氷上で30分間インキュベートし、血清IgGの細菌表面へのFcに媒介される結合を可能にした。このプレインキュベーションの後、細菌を、1〜10nMの濃度範囲(0.15〜1.5μg/ml)の蛍光色素標識された抗SpA完全IgGで暗所において氷上で45分間染色した。試料を0.01%アジ化ナトリウムを補ったHBSSで洗浄し、5μM SYTO 62(Life Technologies)で室温において10分間染色し、次いでiCyt eclipseフローサイトメーターを用いて測定した。データを、FCS Expressソフトウェア(バージョン4、フロー研究版)を用いて分析した。これらの実験において用いられた濃度は、1:200、1:80および1:20の特定の抗体対総血清IgGの比率に対応する。ヒトにおけるこれらの比率は、mAbを2.5〜25mg/kg体重の用量で投与することにより達成されることができる。
病原体のオプソニン化貪食作用性の取り込みおよび食作用性の殺傷の増進は、細菌性病原体に対して産生された抗体の一般的な作用方式である。グラム陽性生物に対して、それは、グラム陽性細胞壁のために補体に媒介される殺傷が不可能であるため、主な抗細菌機序である。従って、酵母プラットフォーム由来の哺乳類細胞に発現された抗SpA抗体が専門の食細胞の存在下でS.アウレウスの取り込みおよび殺傷に寄与することができるかどうかを評価することは、重要である。S.アウレウスの生存が、新しく単離されたヒト多形核細胞(PMN)を用いるインビトロOPKアッセイにおいて決定された。S.アウレウス TCH1516および同質遺伝子的ΔspAΔsbi変異体(特異性対照として用いられた)を、1%カサミノ酸を補ったRPMI中で対数増殖期の中間まで増殖させた。次いで、その培養物を、アッセイ緩衝液(2mM L−グルタミンおよび2mg/ml重炭酸ナトリウムを補ったRPMI中50g/Lヒトアルブミン(Albiomin、Biotest))で洗浄し、8.6×104CFU/mlに希釈した。細菌(20μl)を、100μg/mlの濃度の試験および対照IgGで37℃において攪拌しながら15分間事前にオプソニン化した。ヒト全血から2段階Percoll勾配遠心分離により精製されたヒトPMN(Rouha et al., 2015)を、1.7×107細胞/mlに希釈し、ハーフエリア平底96ウェルプレート中に25μlの体積中で蒔いた。細胞を、(37℃、5%CO2で)15分間沈降させた後、事前にオプソニン化された細菌を細胞層に75μlの体積中で添加した。細菌およびPMNを、525×gにおいて8分間の遠心分離により密集させた(同調させた)。37℃および5%CO2において1時間のインキュベーション後、プレートを氷上に置くことにより反応を停止させた。ウェルの内容物を、1%サポニンの存在下で強く再懸濁し、食細胞を溶解させた。完全な細胞溶解を確実にするための氷上での追加の10分間のインキュベーション工程の後、試料を水中で系列希釈し、100μlをトリプチックソイ寒天(TSA)プレート上に2通りでまき、次の日のCFUの計数のために37℃で一夜インキュベートした。
病原体特異的抗体を、それらが感染症からの保護に寄与するかどうかを決定するため、インビボモデルにおいて試験した。SpA特異的抗体は、いくつかの作用方式、例えばSpAの病毒性因子機能(例えばIgG−Fc結合)の阻害ならびに表面に発現されたSpAを標的とすることによるS.アウレウスの食作用性の取り込みおよび殺傷の増進を有し得る。
参考文献
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1]F(ab)2フラグメントに関する標準的な光学干渉測定法により決定される5×10−9M未満のKDで野生型SpA−Eに特異的に結合するCDR結合部位を含み、該CDR結合部位が、交差特異性であり、さらに少なくともSpA−AおよびSpA−Dを認識する、スタフィロコッカス・アウレウスに対抗するモノクローナル抗体。
[態様2]CDR結合部位が、さらにSpA−B、SpA−C、Sbi−I、およびSbi−IIの少なくとも1つを認識する、態様1に記載の抗体。
[態様3]免疫グロブリン結合タンパク質(IGBP)ドメインの少なくとも3つ、好ましくはIGBPドメインの少なくとも4つ、5つ、または6つを認識し、好ましくはIGBPドメインの少なくとも3つをそれぞれF(ab)2フラグメントに関する標準的な光学干渉測定法により決定される5×10−9M未満のKDで認識し、好ましくはIGBPの少なくとも4つまたは5つをそれぞれ5×10−9M未満のKDで認識する、態様1または2に記載の抗体。
[態様4]少なくともSpA−E、SpA−AおよびSpA−Dを、それぞれF(ab)2フラグメントに関する標準的な光学干渉測定法により決定されるような5×10−9M未満のKDで認識する、態様1〜3のいずれかに記載の抗体。
[態様5]野生型SpAを、変異体SpAKKAAと比較して、少なくとも実質的に同じ親和性で、または実質的により高い親和性で認識する、態様1〜4のいずれかに記載の抗体。
[態様6]SpAおよび場合によりSbiのIgG−Fcへの結合に競合する、態様1〜5のいずれかに記載の抗体。
[態様7]完全長モノクローナル抗体、結合部位を組み込む少なくとも1個の抗体ドメインを含むその抗体フラグメント、または結合部位を組み込む少なくとも1個の抗体ドメインを含む融合タンパク質であり、特にここで、抗体が、ランダム化された、または人工のアミノ酸配列を含む非天然存在抗体である、態様1〜6のいずれかに記載の抗体。
[態様8]少なくとも抗体重鎖可変領域(VH)および抗体軽鎖領域(VL)を含み、抗体が、表1において列挙されているCDR1〜CDR3配列のいずれか(または前記のいずれかの機能的に活性なCDRバリアント)により特性付けられ、かつ場合によりさらに表1において列挙されているCDR4〜CDR6配列のいずれか(または前記のいずれかの機能的に活性なCDRバリアント)により特性付けられ、そのCDR配列が、Kabatの番号付けシステムに従って示されている、態様1〜7のいずれかに記載の抗体。
[態様9]a)表1において列挙されているCDR1〜CDR3配列の組み合わせのいずれかにより特性付けられるVHドメインおよび表1において列挙されているCDR4〜CDR6配列の組み合わせのいずれかにより特性付けられるVLドメインを含み;
b)表1において列挙されている抗体のいずれかのCDR配列(CDR1〜CDR6)のセットを含み;
c)表1において列挙されている抗体のいずれかであり;または
d)a)〜c)の配列により特性付けられる親抗体の機能的に活性なバリアントであり、
好ましくはここで、
i.該機能的に活性なバリアントが、親抗体のCDR1〜CDR6のいずれかの少なくとも1つの機能的に活性なCDRバリアントを含み;かつ/または
ii.該機能的に活性なバリアントが、VHおよびVL配列のいずれかのフレームワーク領域中に少なくとも1つの点変異を含み;
そしてさらにここで、
iii.該機能的に活性なバリアントが、親抗体と同じエピトープに結合する特異性を有し;かつ/または
iv.該機能的に活性なバリアントが、親抗体のヒト、ヒト化、キメラもしくはマウスおよび/もしくは親和性成熟バリアントである、
態様8に記載の抗体。
[態様10]表1において列挙されているCDR配列のいずれかの機能的に活性なCDRバリアントを含み、ここで該機能的に活性なCDRバリアントが、以下:
a)親CDR配列中の1、2もしくは3個の点変異;および/または
b)親CDR配列の4つのC末端もしくは4つのN末端、もしくは4つの中央アミノ酸位置のいずれかにおける1もしくは2個の点変異;および/または
c)親CDR配列との少なくとも60%の配列同一性;
の少なくとも1つを含み、好ましくはここで、該機能的に活性なCDRバリアントが、あらゆるCDR配列中に1または2個の点変異を含む、態様8または9に記載の抗体。
[態様11]群のメンバーi)〜vi)からなる群から選択され、ここで、
i)
A)抗体が、以下:
a)SEQ ID 13のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 14のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 15のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 73のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 74のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 75のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体が、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個が、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1が、アミノ酸配列SEQ ID 13からなり;
b)親CDR2が、アミノ酸配列SEQ ID 14からなり;
c)親CDR3が、アミノ酸配列SEQ ID 15からなり;
d)親CDR4が、アミノ酸配列SEQ ID 73からなり;
e)親CDR5が、アミノ酸配列SEQ ID 74からなり;
f)親CDR6が、アミノ酸配列SEQ ID 75からなり;
ii)
A)抗体が、以下:
a)SEQ ID 31のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 32のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 33のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 91のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 92のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 93のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体が、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個が、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1が、アミノ酸配列SEQ ID 31からなり;
b)親CDR2が、アミノ酸配列SEQ ID 32からなり;
c)親CDR3が、アミノ酸配列SEQ ID 33からなり;
d)親CDR4が、アミノ酸配列SEQ ID 91からなり;
e)親CDR5が、アミノ酸配列SEQ ID 92からなり;
f)親CDR6が、アミノ酸配列SEQ ID 93からなり;
iii)
A)抗体が、以下:
a)SEQ ID 40のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 41のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 42のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 100のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 101のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 102のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体が、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個が、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1が、アミノ酸配列SEQ ID 40からなり;
b)親CDR2が、アミノ酸配列SEQ ID 41からなり;
c)親CDR3が、アミノ酸配列SEQ ID 42からなり;
d)親CDR4が、アミノ酸配列SEQ ID 100からなり;
e)親CDR5が、アミノ酸配列SEQ ID 101からなり;
f)親CDR6が、アミノ酸配列SEQ ID 102からなり;
iv)
A)抗体が、以下:
a)SEQ ID 43のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 44のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 45のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 103のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 104のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 105のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体が、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個が、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1が、アミノ酸配列SEQ ID 43からなり;
b)親CDR2が、アミノ酸配列SEQ ID 44からなり;
c)親CDR3が、アミノ酸配列SEQ ID 45からなり;
d)親CDR4が、アミノ酸配列SEQ ID 103からなり;
e)親CDR5が、アミノ酸配列SEQ ID 104からなり;
f)親CDR6が、アミノ酸配列SEQ ID 105からなり;
v)
A)抗体が、以下:
a)SEQ ID 46のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 47のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 48のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 106のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 107のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 108のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体が、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個は、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1が、アミノ酸配列SEQ ID 46からなり;
b)親CDR2が、アミノ酸配列SEQ ID 47からなり;
c)親CDR3が、アミノ酸配列SEQ ID 48からなり;
d)親CDR4が、アミノ酸配列SEQ ID 106からなり;
e)親CDR5が、アミノ酸配列SEQ ID 107からなり;
f)親CDR6が、アミノ酸配列SEQ ID 108からなり;
そして
vi)
A)抗体が、以下:
a)SEQ ID 58のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 59のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 60のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 118のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 119のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 120のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体が、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個は、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1が、アミノ酸配列SEQ ID 58からなり;
b)親CDR2が、アミノ酸配列SEQ ID 59からなり;
c)親CDR3が、アミノ酸配列SEQ ID 60からなり;
d)親CDR4が、アミノ酸配列SEQ ID 118からなり;
e)親CDR5が、アミノ酸配列SEQ ID 119からなり;
f)親CDR6が、アミノ酸配列SEQ ID 120からなる、
態様8〜10のいずれかに記載の抗体。
[態様12]HC配列SEQ ID 152〜162のいずれか、および場合によりLC配列SEQ ID 163を含む、態様1〜7のいずれかに記載の抗体。
[態様13]対象における感染を制限するため、または前記の感染の結果もたらされる疾患状態を改善するため、またはS.アウレウス疾患の病態形成、例えば肺炎、敗血症、菌血症、創傷感染、膿瘍、手術部位感染、眼内炎、フルンケル症、カルブンケル症、心内膜炎、腹膜炎、骨髄炎もしくは関節感染を阻害するために対象に有効量の抗体を投与することを含む、S.アウレウス感染またはコロニー形成のリスクがある、またはそれを患っている対象の処置における使用のための、態様1〜12のいずれかに記載の抗体。
[態様14]態様1〜12のいずれかに記載の抗体を含み、好ましくは非経口または粘膜配合物を含み、場合により薬学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤を含有する、医薬製剤。
[態様15]高毒素産生MRSA感染症、例えば壊死性肺炎、ならびにフルンケル症およびカルブンケル症における毒素産生を含め、あらゆるS.アウレウス感染症を検出するための診断的使用のための、態様1〜12のいずれかに記載の抗体。
[態様16]態様1〜12のいずれかに記載の抗体の診断製剤であって、場合により該抗体を標識および/または標識を有するさらなる診断試薬と共に含有する、上記診断製剤。
[態様17]態様1〜12のいずれかに記載の抗体をコードする、単離された核酸。
[態様18]態様1〜12のいずれかに記載の抗体の軽鎖および/または重鎖を発現するためのコード配列を含む宿主細胞が、該抗体を生成する条件下で培養または維持される、態様1〜12のいずれかに記載の抗体を生成する方法。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1]F(ab)2フラグメントに関する標準的な光学干渉測定法により決定される5×10−9M未満のKDで野生型SpA−Eに特異的に結合するCDR結合部位を含み、該CDR結合部位が、交差特異性であり、さらに少なくともSpA−AおよびSpA−Dを認識する、スタフィロコッカス・アウレウスに対抗するモノクローナル抗体。
[態様2]CDR結合部位が、さらにSpA−B、SpA−C、Sbi−I、およびSbi−IIの少なくとも1つを認識する、態様1に記載の抗体。
[態様3]免疫グロブリン結合タンパク質(IGBP)ドメインの少なくとも3つ、好ましくはIGBPドメインの少なくとも4つ、5つ、または6つを認識し、好ましくはIGBPドメインの少なくとも3つをそれぞれF(ab)2フラグメントに関する標準的な光学干渉測定法により決定される5×10−9M未満のKDで認識し、好ましくはIGBPの少なくとも4つまたは5つをそれぞれ5×10−9M未満のKDで認識する、態様1または2に記載の抗体。
[態様4]少なくともSpA−E、SpA−AおよびSpA−Dを、それぞれF(ab)2フラグメントに関する標準的な光学干渉測定法により決定されるような5×10−9M未満のKDで認識する、態様1〜3のいずれかに記載の抗体。
[態様5]野生型SpAを、変異体SpAKKAAと比較して、少なくとも実質的に同じ親和性で、または実質的により高い親和性で認識する、態様1〜4のいずれかに記載の抗体。
[態様6]SpAおよび場合によりSbiのIgG−Fcへの結合に競合する、態様1〜5のいずれかに記載の抗体。
[態様7]完全長モノクローナル抗体、結合部位を組み込む少なくとも1個の抗体ドメインを含むその抗体フラグメント、または結合部位を組み込む少なくとも1個の抗体ドメインを含む融合タンパク質であり、特にここで、抗体が、ランダム化された、または人工のアミノ酸配列を含む非天然存在抗体である、態様1〜6のいずれかに記載の抗体。
[態様8]少なくとも抗体重鎖可変領域(VH)および抗体軽鎖領域(VL)を含み、抗体が、表1において列挙されているCDR1〜CDR3配列のいずれか(または前記のいずれかの機能的に活性なCDRバリアント)により特性付けられ、かつ場合によりさらに表1において列挙されているCDR4〜CDR6配列のいずれか(または前記のいずれかの機能的に活性なCDRバリアント)により特性付けられ、そのCDR配列が、Kabatの番号付けシステムに従って示されている、態様1〜7のいずれかに記載の抗体。
[態様9]a)表1において列挙されているCDR1〜CDR3配列の組み合わせのいずれかにより特性付けられるVHドメインおよび表1において列挙されているCDR4〜CDR6配列の組み合わせのいずれかにより特性付けられるVLドメインを含み;
b)表1において列挙されている抗体のいずれかのCDR配列(CDR1〜CDR6)のセットを含み;
c)表1において列挙されている抗体のいずれかであり;または
d)a)〜c)の配列により特性付けられる親抗体の機能的に活性なバリアントであり、
好ましくはここで、
i.該機能的に活性なバリアントが、親抗体のCDR1〜CDR6のいずれかの少なくとも1つの機能的に活性なCDRバリアントを含み;かつ/または
ii.該機能的に活性なバリアントが、VHおよびVL配列のいずれかのフレームワーク領域中に少なくとも1つの点変異を含み;
そしてさらにここで、
iii.該機能的に活性なバリアントが、親抗体と同じエピトープに結合する特異性を有し;かつ/または
iv.該機能的に活性なバリアントが、親抗体のヒト、ヒト化、キメラもしくはマウスおよび/もしくは親和性成熟バリアントである、
態様8に記載の抗体。
[態様10]表1において列挙されているCDR配列のいずれかの機能的に活性なCDRバリアントを含み、ここで該機能的に活性なCDRバリアントが、以下:
a)親CDR配列中の1、2もしくは3個の点変異;および/または
b)親CDR配列の4つのC末端もしくは4つのN末端、もしくは4つの中央アミノ酸位置のいずれかにおける1もしくは2個の点変異;および/または
c)親CDR配列との少なくとも60%の配列同一性;
の少なくとも1つを含み、好ましくはここで、該機能的に活性なCDRバリアントが、あらゆるCDR配列中に1または2個の点変異を含む、態様8または9に記載の抗体。
[態様11]群のメンバーi)〜vi)からなる群から選択され、ここで、
i)
A)抗体が、以下:
a)SEQ ID 13のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 14のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 15のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 73のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 74のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 75のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体が、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個が、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1が、アミノ酸配列SEQ ID 13からなり;
b)親CDR2が、アミノ酸配列SEQ ID 14からなり;
c)親CDR3が、アミノ酸配列SEQ ID 15からなり;
d)親CDR4が、アミノ酸配列SEQ ID 73からなり;
e)親CDR5が、アミノ酸配列SEQ ID 74からなり;
f)親CDR6が、アミノ酸配列SEQ ID 75からなり;
ii)
A)抗体が、以下:
a)SEQ ID 31のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 32のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 33のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 91のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 92のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 93のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体が、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個が、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1が、アミノ酸配列SEQ ID 31からなり;
b)親CDR2が、アミノ酸配列SEQ ID 32からなり;
c)親CDR3が、アミノ酸配列SEQ ID 33からなり;
d)親CDR4が、アミノ酸配列SEQ ID 91からなり;
e)親CDR5が、アミノ酸配列SEQ ID 92からなり;
f)親CDR6が、アミノ酸配列SEQ ID 93からなり;
iii)
A)抗体が、以下:
a)SEQ ID 40のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 41のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 42のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 100のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 101のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 102のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体が、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個が、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1が、アミノ酸配列SEQ ID 40からなり;
b)親CDR2が、アミノ酸配列SEQ ID 41からなり;
c)親CDR3が、アミノ酸配列SEQ ID 42からなり;
d)親CDR4が、アミノ酸配列SEQ ID 100からなり;
e)親CDR5が、アミノ酸配列SEQ ID 101からなり;
f)親CDR6が、アミノ酸配列SEQ ID 102からなり;
iv)
A)抗体が、以下:
a)SEQ ID 43のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 44のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 45のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 103のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 104のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 105のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体が、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個が、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1が、アミノ酸配列SEQ ID 43からなり;
b)親CDR2が、アミノ酸配列SEQ ID 44からなり;
c)親CDR3が、アミノ酸配列SEQ ID 45からなり;
d)親CDR4が、アミノ酸配列SEQ ID 103からなり;
e)親CDR5が、アミノ酸配列SEQ ID 104からなり;
f)親CDR6が、アミノ酸配列SEQ ID 105からなり;
v)
A)抗体が、以下:
a)SEQ ID 46のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 47のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 48のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 106のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 107のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 108のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体が、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個は、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1が、アミノ酸配列SEQ ID 46からなり;
b)親CDR2が、アミノ酸配列SEQ ID 47からなり;
c)親CDR3が、アミノ酸配列SEQ ID 48からなり;
d)親CDR4が、アミノ酸配列SEQ ID 106からなり;
e)親CDR5が、アミノ酸配列SEQ ID 107からなり;
f)親CDR6が、アミノ酸配列SEQ ID 108からなり;
そして
vi)
A)抗体が、以下:
a)SEQ ID 58のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 59のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 60のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 118のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 119のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 120のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体が、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個は、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1が、アミノ酸配列SEQ ID 58からなり;
b)親CDR2が、アミノ酸配列SEQ ID 59からなり;
c)親CDR3が、アミノ酸配列SEQ ID 60からなり;
d)親CDR4が、アミノ酸配列SEQ ID 118からなり;
e)親CDR5が、アミノ酸配列SEQ ID 119からなり;
f)親CDR6が、アミノ酸配列SEQ ID 120からなる、
態様8〜10のいずれかに記載の抗体。
[態様12]HC配列SEQ ID 152〜162のいずれか、および場合によりLC配列SEQ ID 163を含む、態様1〜7のいずれかに記載の抗体。
[態様13]対象における感染を制限するため、または前記の感染の結果もたらされる疾患状態を改善するため、またはS.アウレウス疾患の病態形成、例えば肺炎、敗血症、菌血症、創傷感染、膿瘍、手術部位感染、眼内炎、フルンケル症、カルブンケル症、心内膜炎、腹膜炎、骨髄炎もしくは関節感染を阻害するために対象に有効量の抗体を投与することを含む、S.アウレウス感染またはコロニー形成のリスクがある、またはそれを患っている対象の処置における使用のための、態様1〜12のいずれかに記載の抗体。
[態様14]態様1〜12のいずれかに記載の抗体を含み、好ましくは非経口または粘膜配合物を含み、場合により薬学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤を含有する、医薬製剤。
[態様15]高毒素産生MRSA感染症、例えば壊死性肺炎、ならびにフルンケル症およびカルブンケル症における毒素産生を含め、あらゆるS.アウレウス感染症を検出するための診断的使用のための、態様1〜12のいずれかに記載の抗体。
[態様16]態様1〜12のいずれかに記載の抗体の診断製剤であって、場合により該抗体を標識および/または標識を有するさらなる診断試薬と共に含有する、上記診断製剤。
[態様17]態様1〜12のいずれかに記載の抗体をコードする、単離された核酸。
[態様18]態様1〜12のいずれかに記載の抗体の軽鎖および/または重鎖を発現するためのコード配列を含む宿主細胞が、該抗体を生成する条件下で培養または維持される、態様1〜12のいずれかに記載の抗体を生成する方法。
Claims (18)
- F(ab)2フラグメントに関する標準的な光学干渉測定法により決定される5×10−9M未満のKDで野生型SpA−Eに特異的に結合するCDR結合部位を含み、該CDR結合部位が、交差特異性であり、さらに少なくともSpA−AおよびSpA−Dを認識する、スタフィロコッカス・アウレウスに対抗するモノクローナル抗体。
- CDR結合部位が、さらにSpA−B、SpA−C、Sbi−I、およびSbi−IIの少なくとも1つを認識する、請求項1に記載の抗体。
- 免疫グロブリン結合タンパク質(IGBP)ドメインの少なくとも3つ、好ましくはIGBPドメインの少なくとも4つ、5つ、または6つを認識し、好ましくはIGBPドメインの少なくとも3つをそれぞれF(ab)2フラグメントに関する標準的な光学干渉測定法により決定される5×10−9M未満のKDで認識し、好ましくはIGBPの少なくとも4つまたは5つをそれぞれ5×10−9M未満のKDで認識する、請求項1または2に記載の抗体。
- 少なくともSpA−E、SpA−AおよびSpA−Dを、それぞれF(ab)2フラグメントに関する標準的な光学干渉測定法により決定されるような5×10−9M未満のKDで認識する、請求項1〜3のいずれかに記載の抗体。
- 野生型SpAを、変異体SpAKKAAと比較して、少なくとも実質的に同じ親和性で、または実質的により高い親和性で認識する、請求項1〜4のいずれかに記載の抗体。
- SpAおよび場合によりSbiのIgG−Fcへの結合に競合する、請求項1〜5のいずれかに記載の抗体。
- 完全長モノクローナル抗体、結合部位を組み込む少なくとも1個の抗体ドメインを含むその抗体フラグメント、または結合部位を組み込む少なくとも1個の抗体ドメインを含む融合タンパク質であり、特にここで、抗体が、ランダム化された、または人工のアミノ酸配列を含む非天然存在抗体である、請求項1〜6のいずれかに記載の抗体。
- 少なくとも抗体重鎖可変領域(VH)および抗体軽鎖領域(VL)を含み、抗体が、表1において列挙されているCDR1〜CDR3配列のいずれか(または前記のいずれかの機能的に活性なCDRバリアント)により特性付けられ、かつ場合によりさらに表1において列挙されているCDR4〜CDR6配列のいずれか(または前記のいずれかの機能的に活性なCDRバリアント)により特性付けられ、そのCDR配列が、Kabatの番号付けシステムに従って示されている、請求項1〜7のいずれかに記載の抗体。
- a)表1において列挙されているCDR1〜CDR3配列の組み合わせのいずれかにより特性付けられるVHドメインおよび表1において列挙されているCDR4〜CDR6配列の組み合わせのいずれかにより特性付けられるVLドメインを含み;
b)表1において列挙されている抗体のいずれかのCDR配列(CDR1〜CDR6)のセットを含み;
c)表1において列挙されている抗体のいずれかであり;または
d)a)〜c)の配列により特性付けられる親抗体の機能的に活性なバリアントであり、
好ましくはここで、
i.該機能的に活性なバリアントが、親抗体のCDR1〜CDR6のいずれかの少なくとも1つの機能的に活性なCDRバリアントを含み;かつ/または
ii.該機能的に活性なバリアントが、VHおよびVL配列のいずれかのフレームワーク領域中に少なくとも1つの点変異を含み;
そしてさらにここで、
iii.該機能的に活性なバリアントが、親抗体と同じエピトープに結合する特異性を有し;かつ/または
iv.該機能的に活性なバリアントが、親抗体のヒト、ヒト化、キメラもしくはマウスおよび/もしくは親和性成熟バリアントである、
請求項8に記載の抗体。 - 表1において列挙されているCDR配列のいずれかの機能的に活性なCDRバリアントを含み、ここで該機能的に活性なCDRバリアントが、以下:
a)親CDR配列中の1、2もしくは3個の点変異;および/または
b)親CDR配列の4つのC末端もしくは4つのN末端、もしくは4つの中央アミノ酸位置のいずれかにおける1もしくは2個の点変異;および/または
c)親CDR配列との少なくとも60%の配列同一性;
の少なくとも1つを含み、好ましくはここで、該機能的に活性なCDRバリアントが、あらゆるCDR配列中に1または2個の点変異を含む、請求項8または9に記載の抗体。 - 群のメンバーi)〜vi)からなる群から選択され、ここで、
i)
A)抗体が、以下:
a)SEQ ID 13のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 14のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 15のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 73のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 74のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 75のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体が、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個が、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1が、アミノ酸配列SEQ ID 13からなり;
b)親CDR2が、アミノ酸配列SEQ ID 14からなり;
c)親CDR3が、アミノ酸配列SEQ ID 15からなり;
d)親CDR4が、アミノ酸配列SEQ ID 73からなり;
e)親CDR5が、アミノ酸配列SEQ ID 74からなり;
f)親CDR6が、アミノ酸配列SEQ ID 75からなり;
ii)
A)抗体が、以下:
a)SEQ ID 31のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 32のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 33のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 91のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 92のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 93のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体が、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個が、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1が、アミノ酸配列SEQ ID 31からなり;
b)親CDR2が、アミノ酸配列SEQ ID 32からなり;
c)親CDR3が、アミノ酸配列SEQ ID 33からなり;
d)親CDR4が、アミノ酸配列SEQ ID 91からなり;
e)親CDR5が、アミノ酸配列SEQ ID 92からなり;
f)親CDR6が、アミノ酸配列SEQ ID 93からなり;
iii)
A)抗体が、以下:
a)SEQ ID 40のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 41のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 42のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 100のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 101のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 102のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体が、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個が、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1が、アミノ酸配列SEQ ID 40からなり;
b)親CDR2が、アミノ酸配列SEQ ID 41からなり;
c)親CDR3が、アミノ酸配列SEQ ID 42からなり;
d)親CDR4が、アミノ酸配列SEQ ID 100からなり;
e)親CDR5が、アミノ酸配列SEQ ID 101からなり;
f)親CDR6が、アミノ酸配列SEQ ID 102からなり;
iv)
A)抗体が、以下:
a)SEQ ID 43のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 44のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 45のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 103のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 104のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 105のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体が、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個が、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1が、アミノ酸配列SEQ ID 43からなり;
b)親CDR2が、アミノ酸配列SEQ ID 44からなり;
c)親CDR3が、アミノ酸配列SEQ ID 45からなり;
d)親CDR4が、アミノ酸配列SEQ ID 103からなり;
e)親CDR5が、アミノ酸配列SEQ ID 104からなり;
f)親CDR6が、アミノ酸配列SEQ ID 105からなり;
v)
A)抗体が、以下:
a)SEQ ID 46のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 47のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 48のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 106のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 107のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 108のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体が、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個は、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1が、アミノ酸配列SEQ ID 46からなり;
b)親CDR2が、アミノ酸配列SEQ ID 47からなり;
c)親CDR3が、アミノ酸配列SEQ ID 48からなり;
d)親CDR4が、アミノ酸配列SEQ ID 106からなり;
e)親CDR5が、アミノ酸配列SEQ ID 107からなり;
f)親CDR6が、アミノ酸配列SEQ ID 108からなり;
そして
vi)
A)抗体が、以下:
a)SEQ ID 58のアミノ酸配列からなるCDR1;および
b)SEQ ID 59のアミノ酸配列からなるCDR2;および
c)SEQ ID 60のアミノ酸配列からなるCDR3;
を含み、かつ場合によりさらに以下:
d)SEQ ID 118のアミノ酸配列からなるCDR4;および
e)SEQ ID 119のアミノ酸配列からなるCDR5;および
f)SEQ ID 120のアミノ酸配列からなるCDR6;
を含み、または
B)抗体が、Aの抗体であり、ここでCDRの少なくとも1個は、親CDR中の少なくとも1個の点変異および親CDRとの少なくとも60%の配列同一性を含む親CDRの機能的に活性なCDRバリアントであり、ここで
a)親CDR1が、アミノ酸配列SEQ ID 58からなり;
b)親CDR2が、アミノ酸配列SEQ ID 59からなり;
c)親CDR3が、アミノ酸配列SEQ ID 60からなり;
d)親CDR4が、アミノ酸配列SEQ ID 118からなり;
e)親CDR5が、アミノ酸配列SEQ ID 119からなり;
f)親CDR6が、アミノ酸配列SEQ ID 120からなる、
請求項8〜10のいずれかに記載の抗体。 - HC配列SEQ ID 152〜162のいずれか、および場合によりLC配列SEQ ID 163を含む、請求項1〜7のいずれかに記載の抗体。
- 対象における感染を制限するため、または前記の感染の結果もたらされる疾患状態を改善するため、またはS.アウレウス疾患の病態形成、例えば肺炎、敗血症、菌血症、創傷感染、膿瘍、手術部位感染、眼内炎、フルンケル症、カルブンケル症、心内膜炎、腹膜炎、骨髄炎もしくは関節感染を阻害するために対象に有効量の抗体を投与することを含む、S.アウレウス感染またはコロニー形成のリスクがある、またはそれを患っている対象の処置における使用のための、請求項1〜12のいずれかに記載の抗体。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の抗体を含み、好ましくは非経口または粘膜配合物を含み、場合により薬学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤を含有する、医薬製剤。
- 高毒素産生MRSA感染症、例えば壊死性肺炎、ならびにフルンケル症およびカルブンケル症における毒素産生を含め、あらゆるS.アウレウス感染症を検出するための診断的使用のための、請求項1〜12のいずれかに記載の抗体。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の抗体の診断製剤であって、場合により該抗体を標識および/または標識を有するさらなる診断試薬と共に含有する、上記診断製剤。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の抗体をコードする、単離された核酸。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の抗体の軽鎖および/または重鎖を発現するためのコード配列を含む宿主細胞が、該抗体を生成する条件下で培養または維持される、請求項1〜12のいずれかに記載の抗体を生成する方法。
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