JP2018511631A5

JP2018511631A5 -

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Publication number: JP2018511631A5
Application number: JP2017553933A
Authority: JP
Filing date: 2016-04-15
Publication date: 2019-05-09
Anticipated expiration: 2036-04-15

Description

本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
以下の構造（Ｉ）：

（式中、
Ａは、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環であり；
Ｇ ^１およびＧ ^２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ ^１は、結合またはＮＲ ^５であり；
Ｌ ^２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ ^１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ^２ａ、Ｒ ^２ｂ、およびＲ ^２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルアミニル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルコキシ、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルコキシ；Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキニル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ ^３ａおよびＲ ^３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルコキシ、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ ^３ａとＲ ^３ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；あるいはＲ ^３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルコキシ、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ ^３ｂは、Ｒ ^４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ^４ａおよびＲ ^４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルコキシ、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ ^４ａとＲ ^４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；あるいはＲ ^４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルコキシ、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ ^４ｂは、Ｒ ^３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ^５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍ ^１およびｍ ^２は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目２）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ａ）：

（式中、

は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ ^８’ ）−、−ＮＲ ^８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ） _２ −、または−ＮＲ ^８Ｓ（＝Ｏ） _２ −であり；
Ｒ ^８は、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ ^８’ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ _１〜Ｃ _６アルキルであり；

が、二重結合である場合、Ｒ ^９およびＲ ^１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ ^９とＲ ^１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；

が、三重結合である場合、Ｒ ^９は、存在せず、Ｒ ^１０は、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、または（Ｉ’ｅ）：

のうちの１つを有する、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ａが、５、６、または７員の複素環式環またはヘテロアリール環である、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ａが、以下の構造：

（式中、
Ｒ ^６は、各出現において独立して、Ｈ、ハロ、アミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｘは、ＯまたはＣＨ _２であり；
ｎは、０、１、または２である）
のうちの１つを有する、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ^１が、アリールである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ^１が、フェニルである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ^１が、ナフチルである、項目６に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ^１が、１つまたはそれを超える置換基で置換されている、項目６〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ^１が、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ボロン酸、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ホスフェート、ホスホアルコキシ、もしくはＣ _１〜Ｃ _６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されており、ここで、Ｒは、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ^１が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、もしくはメトキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ^１が、ヘテロアリールである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ^１が、窒素を含む、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ^１が、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、またはキノリニルである、項目１２または１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ^１が、１つまたはそれを超える置換基で置換されている、項目１２または１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ^１が、ヒドロキシル、ハロ、もしくはＣ _１〜Ｃ _６アルキル、またはそれらの組み合わせで置換されている、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ^１が、以下の構造：

のうちの１つを有する、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ^２ｃが、Ｈである、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ^２ａおよびＲ ^２ｂが、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、またはアルコキシである、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ^２ａが、フルオロ、クロロ、またはメトキシである、項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ ^２ｂが、クロロ、フルオロ、またはＣＦ _３である、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、項目２〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｑが、−Ｓ（＝Ｏ） _２ −である、項目２〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｑが、−ＮＲ ^８Ｃ（＝Ｏ）−である、項目２〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｑが、−ＮＲ ^８Ｓ（＝Ｏ） _２ −である、項目２〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ^９およびＲ ^１０が、それぞれＨである、項目２〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｅが、以下の構造：

のうちの１つを有する、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｅが、以下の構造：

を有する、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｌ ^１が、結合である、項目１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｌ ^２が、結合である、項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ ^３ａ、Ｒ ^３ｂ、Ｒ ^４ａ、およびＲ ^４ｂが、それぞれＨである、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
前記化合物が、以下の構造：

のうちの１つを有する、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の実質的に精製されたアトロプ異性体。
（項目３４）
項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
（項目３５）
前記薬学的組成物が経口投与のために製剤化されている、項目３４に記載の薬学的組成物。
（項目３６）
前記薬学的組成物が注射のために製剤化されている、項目３４に記載の薬学的組成物。
（項目３７）
がんの処置方法であって、有効量の項目３４〜３６のいずれか１項に記載の薬学的組成物を該処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目３８）
前記がんが、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳＧ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異によって媒介される、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、項目３７に記載の方法。
（項目４０）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を調節する方法であって、該ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質を項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物と反応させる工程を含む、方法。
（項目４１）
細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該細胞集団を項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
（項目４２）
増殖の阻害を前記細胞集団の細胞生存度の減少として測定する、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳＧ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行う方法であって、
該被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定する工程；および
該被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、該被験体に治療有効量の項目３４〜３６のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程
を含む、方法。
（項目４４）
前記障害ががんである、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質を調製する方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体を項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物と反応させて標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳＧ１２Ｃタンパク質を得る工程を含む、方法。
（項目４７）
腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の項目３４〜３６のいずれか１項に記載の薬学的組成物を該阻害を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
概要
簡潔に述べれば、本発明は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、および／またはＮＲＡＳタンパク質を調整することができる化合物（その立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体、およびプロドラッグが含まれる）を提供する。いくつかの例では、本化合物は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位でシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子剤として作用する。がんなどの種々の疾患または状態の処置のためのかかる化合物の使用方法も提供する。 The present invention provides, for example, the following:
(Item 1)
The following structure (I):

(In the formula,
A is a carbocyclic ring, a heterocyclic ring or a heteroaryl ring;
G ¹ and G ² are each independently N or CH;
L ¹ is a bond or NR ⁵ ;
L ² is a bond or alkylene;
R ¹ is aryl or heteroaryl;
R ^2a , R ^2b and R ^2c are each independently H, amino, halo, hydroxyl, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkylaminyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C ₆ _alkoxy, C 1 -C ₆ _haloalkoxy; C 3 -C ₈ cycloalkyl, _{heterocyclylalkyl,} C 1 -C ₆ _alkynyl, C 1 -C ₆ alkenyl, aminyl alkyl, aminyl alkyl, cyanoalkyl , Carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, aminylcarbonyl, heteroaryl or aryl;
R ^3a and R ^3b are each independently H, -OH, -NH ₂ , -CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C ₆ haloalkoxy, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, heterocyclylalkyl, C ₁ -C ₆ alkynyl, hydroxylalkyl, alkoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or amy Or R ^3a and R ^3b together form a carbocyclic ring or a heterocyclic ring; or R ^3a is H, -OH, -NH ₂ , -CO ₂ H, halo, _cyano, C 1 -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ _haloalkyl, C 1 -C ₆ haloalkoxy, _{C 3} C ₈ cycloalkyl, heterocyclylalkyl, C ₁ -C ₆ alkynyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminyl alkyl, aminyl alkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminyl carbonyl alkyl or aminyl carbonyl,, R ^3b And taken together with R ^4b form a carbocyclic or heterocyclic ring;
R ^4a and R ^4b are each independently H, -OH, -NH ₂ , -CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C ₆ haloalkoxy, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, heterocyclylalkyl, C ₁ -C ₆ alkynyl, hydroxylalkyl, alkoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or amy Or R ^4a and R ^4b together form a carbocyclic ring or a heterocyclic ring; or R ^4a is H, -OH, -NH ₂ , -CO ₂ H, halo, _cyano, C 1 -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ _haloalkyl, C 1 -C ₆ haloalkoxy, _{C 3} C ₈ cycloalkyl, heterocyclylalkyl, C ₁ -C ₆ alkynyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminyl alkyl, aminyl alkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminyl carbonyl alkyl or aminyl carbonyl,, R ^4b And taken together with R ^3b form a carbocyclic or heterocyclic ring;
R ⁵ is independently at each occurrence H, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl or heterocycloalkyl;
m ¹ and m ² are each independently 1, 2 or 3;
E is an electrophilic moiety capable of forming a covalent bond with the cysteine residue at position 12 of the KRAS, HRAS, or NRAS G12 C variant protein)
Or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer or prodrug thereof.
(Item 2)
The compound has the following structure (I'a):

(In the formula,

Represents a double bond or a triple bond;
Q is —C (= O) —, —C (= NR ^{8 ′} ) —, —NR ⁸ C (= O) —, —S (= O) ₂ —, or —NR ⁸ S (= O) ₂ -And
R ⁸ represents H, C ₁ -C ₆ alkyl, hydroxyl alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, Or heterocycloalkyl;
R ^{8 ′} is H, —OH, —CN, or C ₁ -C ₆ alkyl;

And R ⁹ and R ¹⁰ each independently represent H, halo, cyano, carboxyl, C ₁ -C ₆ alkyl, alkoxycarbonyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, aryl, Heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or hydroxylalkyl, or alternatively R ⁹ and R ¹⁰ together form a carbocyclic ring, heterocyclic ring or heteroaryl ring;

Is a triple bond, R ⁹ is absent and R ¹⁰ is H, C ₁ -C ₆ alkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl or hydroxylalkyl)
The compound according to item 1, having
(Item 3)
The compound has the following structure (I'b), (I'c), (I'd) or (I'e):

3. A compound according to item 2 having one of:
(Item 4)
4. The compound according to any one of the preceding items, wherein A is a 5, 6 or 7 membered heterocyclic ring or heteroaryl ring.
(Item 5)
A has the following structure:

(In the formula,
R ⁶ is independently at each occurrence H, halo, amino, cyano, aryl, heteroaryl, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxylalkyl, alkoxyalkyl, Nylalkyl, alkylaminoalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl;
X is O or CH ₂ ;
n is 0, 1 or 2)
5. A compound according to item 4 having one of:
(Item 6)
R ¹ is aryl, a compound according to any one of claims 1 to 5.
(Item 7)
7. The compound according to item 6, wherein R ¹ is phenyl.
(Item 8)
7. The compound according to item 6, wherein R ¹ is naphthyl.
(Item 9)
9. The compound according to any one of items 6-8, wherein R ¹ is substituted with one or more substituents.
(Item 10)
R ¹ is halo, amino, hydroxyl, C ₁ -C ₆ alkyl, cyano, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, alkylaminyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl, heteroaryl, boronic acid , -OC (= O) R, phosphate, phosphoalkoxy, or C ₁ -C ₆ alkylcarbonyloxy, or a combination thereof, wherein R is C ₁ -C ₆ alkyl 9. The compound according to 9.
(Item 11)
11. The compound according to item 10, wherein R ¹ is substituted with fluoro, chloro, hydroxyl, methyl, isopropyl, cyclopropyl, trifluoromethyl or methoxy, or a combination thereof.
(Item 12)
R ¹ is heteroaryl, A compound according to any one of claims 1 to 5.
(Item 13)
13. The compound according to item 12, wherein R ¹ comprises nitrogen.
(Item 14)
14. The compound according to any one of items 12 or 13, wherein R ¹ is indazolyl, indolyl, benzimidazole, benzotriazole or quinolinyl.
(Item 15)
14. The compound according to any one of items 12 or 13, wherein R ¹ is substituted with one or more substituents.
(Item 16)
16. The compound according to item 15, wherein R ¹ is substituted with hydroxyl, halo, or C ₁ -C ₆ alkyl, or a combination thereof.
(Item 17)
R ¹ has the following structure:

16. A compound according to any one of the claims 1-15, having one of:
(Item 18)
18. The compound according to any one of the clauses 1-17, wherein R ^2c is H.
(Item 19)
19. The compound according to any one of items 1-18, wherein R ^2a and R ^2b are each independently halo, haloalkyl, alkyl or alkoxy.
(Item 20)
20. The compound according to any one of items 1-19, wherein R ^2a is fluoro, chloro or methoxy.
(Item 21)
21. The compound according to any one of items 1 to 20 , wherein R ^2b is chloro, fluoro or CF ₃ .
(Item 22)
The compound according to any one of items 2 to 21, wherein Q is -C (= O)-.
(Item 23)
22. The compound according to any one of items 2 to 21 , wherein Q is —S (= O) ₂ —.
(Item 24)
22. The compound according to any one of items 2 to 21 , wherein Q is —NR ⁸ C (= O) —.
(Item 25)
22. The compound according to any one of items 2 to 21 , wherein Q is —NR ⁸ S (= O) ₂ —.
(Item 26)
26. The compound according to any one of paragraphs 2-25, wherein R ⁹ and R ¹⁰ are each H.
(Item 27)
E has the following structure:

26. A compound according to any one of items 1 to 26, having one of:
(Item 28)
E has the following structure:

26. The compound according to any one of the preceding items, which comprises:
(Item 29)
29. The compound according to any one of items 1-28, wherein L ¹ is a bond.
(Item 30)
30. The compound according to any one of items 1-29, wherein L ² is a bond.
(Item 31)
^{^R ^3a,} R 3b, R ^4a and ^{R 4b,} it is each H, A compound according to any one of claims 1 to 30.
(Item 32)
The compound has the following structure:

The compound according to item 1, having one of the following:
(Item 33)
34. Substantially purified atropisomer of a compound according to any one of paragraphs 1-32.
(Item 34)
42. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of paragraphs 1 to 33 and a pharmaceutically acceptable carrier.
(Item 35)
35. The pharmaceutical composition according to item 34, wherein the pharmaceutical composition is formulated for oral administration.
(Item 36)
35. The pharmaceutical composition according to item 34, wherein the pharmaceutical composition is formulated for injection.
(Item 37)
A method of treating cancer comprising administering an effective amount of the pharmaceutical composition according to any one of items 34 to 36 to a subject in need of said treatment.
(Item 38)
The method according to paragraph 37, wherein the cancer is mediated by a KRAS G12C mutation, an HRAS G12 C mutation, or an NRAS G12 C mutation.
(Item 39)
The method according to item 37, wherein the cancer is hematologic cancer, pancreatic cancer, MYH-related polyposis, colorectal cancer, or lung cancer.
(Item 40)
A method of modulating the activity of a KRAS, HRAS or NRAS G12 C variant protein, comprising the step of reacting the KRAS G12 C variant protein with a compound according to any one of paragraphs 1 to 33.
(Item 41)
34. A method of inhibiting the growth of a cell population comprising the step of contacting said cell population with a compound according to any one of items 1-33.
(Item 42)
42. A method according to item 41, wherein inhibition of proliferation is measured as a decrease in cell viability of said cell population.
(Item 43)
A method of performing said treatment in a subject in need of treatment of a disorder mediated by KRAS G12C mutation, HRAS G12C mutation, or NRAS G12C mutation,
Determining whether the subject has a G12C mutation of KRAS, HRAS, or NRAS;
Administering to said subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition according to any one of paragraphs 34 to 36, if said subject is determined to have the G12C mutation of KRAS, HRAS, or NRAS.
Method, including.
(Item 44)
The method according to item 43, wherein the disorder is cancer.
(Item 45)
The method according to item 44, wherein the cancer is hematologic cancer, pancreatic cancer, MYH-related polyposis, colorectal cancer, or lung cancer.
(Item 46)
A method for preparing a labeled KRAS, HRAS or NRAS G12C mutant protein, which is prepared by reacting a KRAS, HRAS or NRAS G12 C mutant with a compound according to any one of items 1 to 33 and labeling Obtaining a KRAS, HRAS, or NRAS G12 C protein.
(Item 47)
37. A method of inhibiting tumor metastasis, comprising administering an effective amount of the pharmaceutical composition according to any one of items 34 to 36 to a subject in need thereof.
SUMMARY Briefly stated, the present invention provides compounds (stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, tautomers, and pros thereof, which are capable of modulating the G12 C variant KRAS, HRAS, and / or NRAS proteins. Provide drugs). In some instances, the compound acts as an electrophile capable of forming a covalent bond with a cysteine residue at position 12 of a KRAS, HRAS, or NRAS G12 C variant protein. Also provided are methods of using such compounds for the treatment of various diseases or conditions such as cancer.

Claims

The following structure (I):

(In the formula,
A is a carbocyclic ring, a heterocyclic ring or a heteroaryl ring;
G ¹ and G ² are each independently N or CH;
L ¹ is a bond or NR ⁵ ;
L ² is a bond or alkylene;
R ¹ is aryl or heteroaryl;
R ^2a , R ^2b and R ^2c are each independently H, amino, halo, hydroxyl, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkylaminyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C ₆ _alkoxy, C 1 -C ₆ _haloalkoxy; C 3 -C ₈ cycloalkyl, _{heterocyclylalkyl,} C 1 -C ₆ _alkynyl, C 1 -C ₆ alkenyl, aminyl alkyl, aminyl alkyl, cyanoalkyl , Carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, aminylcarbonyl, heteroaryl or aryl;
R ^3a and R ^3b are each independently H, -OH, -NH ₂ , -CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C ₆ haloalkoxy, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, heterocyclylalkyl, C ₁ -C ₆ alkynyl, hydroxylalkyl, alkoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or amy Or R ^3a and R ^3b together form a carbocyclic ring or a heterocyclic ring; or R ^3a is H, -OH, -NH ₂ , -CO ₂ H, halo, _cyano, C 1 -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ _haloalkyl, C 1 -C ₆ haloalkoxy, _{C 3} C ₈ cycloalkyl, heterocyclylalkyl, C ₁ -C ₆ alkynyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminyl alkyl, aminyl alkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminyl carbonyl alkyl or aminyl carbonyl,, R ^3b And taken together with R ^4b form a carbocyclic or heterocyclic ring;
R ^4a and R ^4b are each independently H, -OH, -NH ₂ , -CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C ₆ haloalkoxy, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, heterocyclylalkyl, C ₁ -C ₆ alkynyl, hydroxylalkyl, alkoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or amy Or R ^4a and R ^4b together form a carbocyclic ring or a heterocyclic ring; or R ^4a is H, -OH, -NH ₂ , -CO ₂ H, halo, _cyano, C 1 -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ _haloalkyl, C 1 -C ₆ haloalkoxy, _{C 3} C ₈ cycloalkyl, heterocyclylalkyl, C ₁ -C ₆ alkynyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminyl alkyl, aminyl alkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminyl carbonyl alkyl or aminyl carbonyl,, R ^4b And taken together with R ^3b form a carbocyclic or heterocyclic ring;
R ⁵ is independently at each occurrence H, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl or heterocycloalkyl;
m ¹ and m ² are each independently 1, 2 or 3;
E is an electrophilic moiety capable of forming a covalent bond with the cysteine residue at position 12 of the KRAS, HRAS, or NRAS G12 C variant protein)
Or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer or prodrug thereof.

The compound has the following structure (I'a):

(In the formula,

Is a triple bond, R ⁹ is absent and R ¹⁰ is H, C ₁ -C ₆ alkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl or hydroxylalkyl)
A compound according to claim 1 having

The compound has the following structure (I'b), (I'c), (I'd) or (I'e):

A compound according to claim 2, having one of the following:

4. The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein A is a 5, 6 or 7 membered heterocyclic ring or heteroaryl ring.

A has the following structure:

(In the formula,
R ⁶ is independently at each occurrence H, halo, amino, cyano, aryl, heteroaryl, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxylalkyl, alkoxyalkyl, Nylalkyl, alkylaminoalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl;
X is O or CH ₂ ;
n is 0, 1 or 2)
5. A compound according to claim 4, having one of the following:

R ¹ is aryl, a compound according to any one of claims 1 to 5.

The compound according to claim 6, wherein R ¹ is phenyl.

The compound according to claim 6, wherein R ¹ is naphthyl.

R ¹ is substituted with one or more substituents, compounds according to any one of claims 6-8.

R ¹ is halo, amino, hydroxyl, C ₁ -C ₆ alkyl, cyano, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, alkylaminyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl, heteroaryl, boronic acid , -OC (= O) R, phosphate, phosphoalkoxy, or C ₁ -C ₆ alkylcarbonyloxy, or a combination thereof, wherein R is C ₁ -C ₆ alkyl. 10. The compound according to item 9.

11. The compound according to claim 10, wherein R < ¹ > is substituted with fluoro, chloro, hydroxyl, methyl, isopropyl, cyclopropyl, trifluoromethyl or methoxy, or a combination thereof.

R ¹ is heteroaryl, A compound according to any one of claims 1 to 5.

R ¹ comprises a nitrogen compound of claim 12.

The compound according to claim 12 or 13, wherein R ¹ is indazolyl, indolyl, benzimidazole, benzotriazole or quinolinyl.

A compound according to claim 12 or 13, wherein R ¹ is substituted with one or more substituents.

R ¹ is hydroxyl, halo, or _C 1 -C ₆ alkyl or substituted with a combination thereof is, A compound according to claim 15.

R ¹ has the following structure:

A compound according to any one of claims 1-15, having one of the following:

R ^2c is H, and A compound according to any one of claims 1 to 17.

19. The compound according to any one of claims 1-18, wherein ^R2a and ^R2b are each independently halo, haloalkyl, alkyl or alkoxy.

R ^2a is fluoro, chloro or methoxy, A compound according to any one of claims 1 to 19,.

R ^2b is chloro, fluoro or CF is ₃ A compound according to any one of claims 1 to 20,.

22. The compound according to any one of claims 2 to 21, wherein Q is -C (= O)-.

22. The compound according to any one of claims 2 to 21, wherein Q is -S (= O) _2- .

Q ^{is, -NR 8 C (= O)} - A compound according to any one of claims 2 to 21.

Q ^{_{is, -NR 8 S (= O)}} 2 - A compound according to any one of claims 2 to 21.

R ⁹ and ^{R 10} are each H, A compound according to any one of claims 2 to 25.

E has the following structure:

27. A compound according to any one of the preceding claims, having one of the following:

E has the following structure:

27. A compound according to any one of the preceding claims, having

L ¹ is a bond, compounds according to any one of claims 1 to 28.

L ² is a bond, compounds according to any one of claims 1 to 29.

^{^R ^3a,} R 3b, R ^4a and ^{R 4b,} it is each H, A compound according to any one of claims 1 to 30.

The compound has the following structure:

The compound of claim 1 having one of:

33. A substantially purified atropisomer of a compound according to any one of claims 1-32.

A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 32 or a substantially purified atropisomer according to claim 33 and a pharmaceutically acceptable carrier.

35. The pharmaceutical composition of claim 34, wherein the pharmaceutical composition is formulated for oral administration.

35. The pharmaceutical composition of claim 34, wherein the pharmaceutical composition is formulated for injection.

37. The pharmaceutical composition of any one of claims 34 to 36 for the treatment of cancer .

39. The pharmaceutical composition of claim 37, wherein the cancer is mediated by a KRAS G12C mutation, an HRAS G12 C mutation, or an NRAS G12 C mutation.

39. The pharmaceutical composition of claim 37, wherein the cancer is hematologic cancer, pancreatic cancer, MYH-related polyposis, colorectal cancer, or lung cancer.

KRAS, HRAS or a composition for modulating the activity of NRAS G12C mutant proteins, substantially purified according to the compound or claim 33 according to any one of 請 Motomeko 1-3 2, includes atropisomers, the composition, characterized in that Ru is reacted with the KRAS G12C mutant protein composition.

A composition for inhibiting the growth of a cell population, comprising the atropisomer substantially purified according to the compound or claim 33 according to any one of 請 Motomeko 1-3 2, the composition, characterized in that Ru is contacted with the cell population composition.

Inhibition of growth Ru is measured as a decrease in cell viability of the cell population, the composition of claim 41.

37. The pharmaceutical composition according to any one of claims 34 to 36 for performing said treatment in a subject in need of treatment of a disorder mediated by KRAS G12 C mutation, HRAS G12 C mutation or NRAS G12 C mutation . there is,
The subject KRAS, are determined to have a G12C mutation of HRAS or NRAS,, pharmaceutical compositions.

44. The pharmaceutical composition of claim 43, wherein the disorder is cancer.

45. The pharmaceutical composition of claim 44, wherein the cancer is hematologic cancer, pancreatic cancer, MYH-related polyposis, colorectal cancer, or lung cancer.

Labeled KRAS, a composition for preparing a HRAS or NRAS G12C mutant proteins, substantially according to a compound or claim 33 according to any one of 請 Motomeko 1-3 2 includes purified atropisomers, the composition, KRAS, HRAS or be reacted with NRAS G12C mutant, wherein the obtained labeled KRAS, HRAS, or NRAS G12C protein composition .

The pharmaceutical composition according to any one of claims 34 to 36 for inhibiting tumor metastasis .