JP2018520195A5

JP2018520195A5 -

Info

Publication number: JP2018520195A5
Application number: JP2018502355A
Authority: JP
Filing date: 2016-07-22
Publication date: 2019-08-15
Anticipated expiration: 2036-07-22

Description

前述から、本発明の特定の実施形態が例示を目的として本明細書に記載されているが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の修正形態が可能であると認識されるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外から制限されない。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
以下の構造（Ｉ）：

（式中、
Ａは、ＮまたはＣであり；
Ｂは、オキソ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、−ＣＯ _２Ｈ、−ＣＯＮＨ _２、アミニルカルボニル、アミニルカルボニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、または−Ｘ−Ｌ ^２ −Ｒ ^ａであり；
Ｘは、−ＮＲ ^ｂ −または−Ｏ−であり；
Ｌ ^１は、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレンであるか、または存在せず；
Ｌ ^２は、アルキレンであるか、または存在せず；
Ｒは、Ｈ、シアノ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ _２Ｈ、−ＣＯＮＨ _２、アミニルカルボニル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルアミニル、またはＣ _１〜Ｃ _６アルコキシであり；
Ｒ ^ａは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ _２、または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＨであり；
Ｒ ^ｂは、各出現において独立して、ＨまたはＣ _１〜Ｃ _６アルキルであり；
Ｒ ^１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ^２ａ、Ｒ ^２ｂおよびＲ ^２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルアミニル、−ＮＲ ^ｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ ^ｂ、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルコキシ、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ _２〜Ｃ _６アルキニル、Ｃ _２〜Ｃ _６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；

は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目２）
Ｂが、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｌ ^１が、アルキレンであるか、または存在しない、項目１または２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４）
前記化合物が、以下の構造（ＩＡ）：

（式中、
Ｇ ^１は、ＮまたはＣＨであり；
Ｇ ^２は、ＮＲ ^ｃまたはＣＨＲ ^ｃであり；
Ｒ ^ｃは、Ｈ、アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミニル、アミノカルボニルアミニル、またはヘテロアリールカルボニルであり；
Ｒ ^３ａおよびＲ ^３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルコキシ、Ｃ _２〜Ｃ _６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ ^３ａとＲ ^３ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ ^３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルコキシ、Ｃ _２〜Ｃ _６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ ^３ｂは、Ｒ ^４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ^４ａおよびＲ ^４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルコキシ、Ｃ _２〜Ｃ _６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ ^４ａとＲ ^４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ ^４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルコキシ、Ｃ _２〜Ｃ _６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ ^４ｂは、Ｒ ^３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
ｍ ^１およびｍ ^２は、それぞれ独立して、１、２、または３であり；
ｎは、０〜５の整数である）
を有する、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
前記化合物が、以下の構造（ＩＡａ）または（ＩＡｂ）：

（式中、ｐ ^１は、０〜３の整数である）を有する、項目４に記載の化合物。
（項目６）
前記化合物が、以下の構造（ＩＡｃ）、（ＩＡｄ）、または（ＩＡｅ）：

のうちの１つを有する、項目４または５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ^ｃが、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミニル、アミノカルボニルアミニル、またはヘテロアリールカルボニルである、項目４〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
アルキルカルボニルが、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、ヒドロキシル、またはアミノで置換される、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ^ｃが、以下の構造：

（式中、ｐ ^２は、１〜３の整数である）
のうちの１つを有する、項目４〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｂが、アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、または−Ｘ−Ｌ ^２ −Ｒ ^ａである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｂが、−Ｘ−Ｌ ^２ −Ｒ ^ａである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ^ａが、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｌ ^１が、アルキレンであるか、または存在しない、項目１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
前記化合物が、以下の構造（ＩＢ）または（ＩＣ）：

（式中、
Ｈは、Ｒ ^３ａ、Ｒ ^３ｂ、Ｒ ^４ａ、およびＲ ^４ｂの１つまたはそれよりも多くで任意選択的に置換される５または６員のヘテロアリール環を示し；
Ｇ ^１は、ＮまたはＣＨであり；
Ｇ ^２は、ＮＲ ^ｃまたはＣＨＲ ^ｃであり；
Ｒ ^ｃは、Ｈ、アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミニル、アミノカルボニルアミニル、またはヘテロアリールカルボニルであり；
Ｒ ^３ａおよびＲ ^３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルコキシ、Ｃ _２〜Ｃ _６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ ^３ａとＲ ^３ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ ^３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルコキシ、Ｃ _２〜Ｃ _６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ ^３ｂは、Ｒ ^４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ^４ａおよびＲ ^４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルコキシ、Ｃ _２〜Ｃ _６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ ^４ａとＲ ^４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ ^４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルコキシ、Ｃ _２〜Ｃ _６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ ^４ｂは、Ｒ ^３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
ｍ ^１およびｍ ^２は、それぞれ独立して、１、２、または３であり；
ｎは、０〜５の整数である）
のうちの１つを有する、項目１０〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｈが、ピロリジニルまたはピリジニルである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
前記化合物が、以下の構造（ＩＢａ）または（ＩＢｂ）：

（式中、Ｒ ^ｄは、各出現において独立して、Ｈ、ハロ、またはヒドロキシルであり、ｐ ^３は、０〜３の整数である）
のうちの１つを有する、項目１４に記載の化合物。
（項目１７）
前記化合物が、以下の構造（ＩＢｃ）、（ＩＢｄ）、（ＩＢｅ）、または（ＩＢｆ）：

のうちの１つを有する、項目１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｘが、ＮＨである、項目１１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｌ ^２が、存在しない、項目１１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｌ ^２が、アルキレンである、項目１１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｂが、以下の構造：

のうちの１つを有する、項目１１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
前記化合物が、以下の構造（ＩＤ）：

（式中、ｐ ^３は、０〜３の整数である）
を有する、項目１１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ^ａが、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ _２、または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＨである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
前記化合物が、以下の構造（ＩＤａ）：

を有する、項目２２または２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｘが、ＮＨである、項目２２〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｂが、アルキルである、項目１０に記載の化合物。
（項目２７）
アルキルが、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ _２、または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＨで置換される、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｂが、ヘテロアリールアルキルである、項目１０に記載の化合物。
（項目２９）
前記ヘテロアリールアルキルが、ピロリジニルアルキルまたはピリジニルアルキルである、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｂが、オキソである、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
前記化合物が、以下の構造（ＩＥ）：

（式中、
Ｇ ^１は、ＣＨであり；
Ｇ ^２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ ^３ａおよびＲ ^３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルコキシ、Ｃ _２〜Ｃ _６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ ^３ａとＲ ^３ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ ^３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルコキシ、Ｃ _２〜Ｃ _６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ ^３ｂは、Ｒ ^４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ^４ａおよびＲ ^４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルコキシ、Ｃ _２〜Ｃ _６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ ^４ａとＲ ^４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ ^４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ _２、−ＣＯ _２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルコキシ、Ｃ _２〜Ｃ _６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ ^４ｂは、Ｒ ^３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
ｍ ^１およびｍ ^２は、それぞれ独立して、１、２、または３である）
を有する、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
前記化合物が、以下の構造（ＩＥａ）、（ＩＥｂ）、（ＩＥｃ）、または（ＩＥｄ）：

のうちの１つを有する、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
前記化合物が、以下の構造（ＩＥｅ）、（ＩＥｆ）、（ＩＥｇ）、（ＩＥｈ）、（ＩＥｉ）、（ＩＥｊ）、（ＩＥｋ）、または（ＩＥｌ）：

のうちの１つを有する、項目３１または３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ ^１が、アリールである、項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ ^１が、フェニルである、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ ^１が、ナフチルである、項目３４に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ ^１が、１つまたはそれよりも多くの置換基で置換される、項目３４〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ ^１が、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _２〜Ｃ _６アルケニル、Ｃ _２〜Ｃ _６アルキニル、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアミニル、シクロアルキルアミニル、アリール、ヘテロアリール、ホスフェート、ホスホアルコキシ、ボロン酸、ボロン酸エステル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、もしくはＣ _１〜Ｃ _６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換され、ここで、Ｒは、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルである、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ ^１が、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、もしくはメトキシ、またはそれらの組み合わせで置換される、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ ^１が、以下の構造：

のうちの１つを有する、項目３４〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ ^１が、ヘテロアリールである、項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ ^１が、以下の構造：

のうちの１つを有する、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ ^２ｃが、Ｈである、項目１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ ^２ａおよびＲ ^２ｂが、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、またはアルコキシである、項目１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ ^２ａが、フルオロ、クロロ、またはメトキシである、項目１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ ^２ｂが、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシル、またはＣＦ _３である、項目１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒが、Ｈである、項目１〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４８）
Ｅが、以下の構造：

（式中、

は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ ^８’ ）−、−ＮＲ ^８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ） _２ −、または−ＮＲ ^８Ｓ（＝Ｏ） _２ −であり；
Ｒ ^８は、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ ^８’ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ _１〜Ｃ _６アルキルであり；

が、二重結合である場合、Ｒ ^９およびＲ ^１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ ^９とＲ ^１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；

が、三重結合である場合、Ｒ ^９は、存在せず、且つＲ ^１０は、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する、項目１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４９）
Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
Ｑが、−Ｓ（＝Ｏ） _２ −である、項目４８に記載の化合物。
（項目５１）
Ｑが、−ＮＲ ^８Ｃ（＝Ｏ）−である、項目４８に記載の化合物。
（項目５２）
Ｑが、−ＮＲ ^８Ｓ（＝Ｏ） _２ −である、項目４８に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ ^９およびＲ ^１０の各々が、Ｈである、項目４８〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５４）
Ｅが、以下の構造：

のうちの１つを有する、項目１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５５）
前記化合物が、表１における化合物から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５６）
項目１〜５５のいずれか１項に記載の化合物の実質的に精製されたアトロプ異性体。
（項目５７）
項目１〜５６のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
（項目５８）
前記薬学的組成物が経口投与のために製剤化されている、項目５７に記載の薬学的組成物。
（項目５９）
前記薬学的組成物が注射のために製剤化されている、項目５７に記載の薬学的組成物。
（項目６０）
がんの処置方法であって、有効量の項目５７に記載の薬学的組成物を該処置を必要とする被験体に投与することを含む、方法。
（項目６１）
前記がんが、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳＧ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異によって媒介される、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、項目６０に記載の方法。
（項目６３）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を調節する方法であって、該ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質を項目１〜５６のいずれか１項に記載の化合物と反応させることを含む、方法。
（項目６４）
細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該細胞集団を項目１〜５６のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
（項目６５）
増殖の阻害が、前記細胞集団の細胞生存度の減少として測定される、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳＧ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体における、該障害の該処置方法であって、
該被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定すること；および
該被験体が該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、該被験体に治療有効量の項目５７に記載の薬学的組成物を投与すること
を含む、方法。
（項目６７）
前記障害が、がんである、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体タンパク質を調製する方法であって、該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳＧ１２Ｃ変異体を項目１〜５６のいずれか１項に記載の化合物と反応させて該標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳＧ１２Ｃタンパク質を得ることを含む、方法。
（項目７０）
腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の項目５７に記載の薬学的組成物を該阻害を必要とする被験体に投与することを含む、方法。 From the foregoing, it will be appreciated that, although specific embodiments of the invention have been described herein for purposes of illustration, various modifications are possible without departing from the spirit and scope of the invention. Let's go. Accordingly, the invention is not limited except as by the appended claims.
In certain embodiments, for example, the following items are provided.
(Item 1)
The following structure (I):

(Where
A is N or C;
B is oxo, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heteroarylalkyl, amino, alkylamino, _arylamino, -CO 2 H, -CONH _2, aminyl carbonyl, aminyl carbonyl alkyl, heteroarylamino, halo, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, aryl or ^-X-L 2 -R ^a,;
X is —NR ^b — or —O—;
L ¹ is alkylene, cycloalkylene, heterocyclylene, or absent;
L ² is alkylene or absent;
R is, H, cyano, amino, halo, haloalkyl, hydroxyl, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, aryl, _heteroaryl, -CO 2 H, -CONH _2, aminyl _carbonyl, C 1 -C ₆ alkyl, C It is ₁ -C ₆ alkyl aminyl or _C 1 -C ₆ alkoxy;
R ^a is cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, — (C═O) OH, — (C═O) NH ₂ , or — (C═O) NHOH;
R ^b is independently at each occurrence H or C ₁ -C ₆ alkyl;
R ¹ is aryl or heteroaryl;
R ^2a , R ^2b and R ^2c are each independently H, amino, cyano, halo, hydroxyl, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkylaminyl, —NR ^b (C═O) R ^b, _C 1 -C ₆ _haloalkyl, C 1 -C ₆ _alkoxy, C 3 -C ₈ cycloalkyl, _{heterocyclylalkyl,} C 2 -C ₆ _alkynyl, C 2 -C ₆ alkenyl, aminyl alkyl, aminyl alkyl, Is cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, aminylcarbonyl, heteroaryl, or aryl;

Is a single or double bond that satisfies all valences;
E is an electrophilic moiety capable of forming a covalent bond with the cysteine residue at position 12 of the KRAS, HRAS, or NRAS G12C variant protein)
Or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer or prodrug thereof.
(Item 2)
Item 2. The compound according to item 1, wherein B is cycloalkyl, heterocyclyl, or heteroaryl.
(Item 3)
3. A compound according to any one of items 1 or 2, wherein L ¹ is alkylene or absent.
(Item 4)
Said compound has the following structure (IA):

(Where
G ¹ is N or CH;
G ² is NR ^c or CHR ^c ;
R ^c is H, alkyl, alkylcarbonyl, aminocarbonyl, alkylcarbonylaminyl, aminocarbonylaminyl, or heteroarylcarbonyl;
R ^3a and R ^3b are independently at each occurrence H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C. ₆ haloalkoxy, C ₂ -C ₆ alkynyl, hydroxylalkyl, alkoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl; or R ^3a and R ³ ^3b together form an oxo, carbocyclic or heterocyclic ring; or R ^3a is H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ _haloalkyl, C 1 -C ₆ _haloalkoxy, C 2 -C ₆ alkynyl, hydroxyalkyl, A Lucoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl, R ^3b together with R ^4b is a carbocyclic or heterocyclic ring Forming a formula ring;
R ^4a and R ^4b are independently at each occurrence H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C. ₆ haloalkoxy, C ₂ -C ₆ alkynyl, hydroxylalkyl, alkoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl; or R ^4a and R ⁴ ^4b together form an oxo, carbocyclic or heterocyclic ring; or R ^4a is H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ _haloalkyl, C 1 -C ₆ _haloalkoxy, C 2 -C ₆ alkynyl, hydroxyalkyl, A Lucoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl, R ^4b together with R ^3b is a carbocyclic or heterocyclic ring Forming a formula ring;
m ¹ and m ² are each independently 1, 2, or 3;
n is an integer of 0 to 5)
4. The compound according to any one of items 1 to 3, which has
(Item 5)
Said compound has the following structure (IAa) or (IAb):

(Wherein, ^{p 1} is an integer of 0 to 3) with a compound of claim 4.
(Item 6)
The compound has the following structure (IAc), (IAd), or (IAe):

6. A compound according to any one of items 4 or 5 having one of the following.
(Item 7)
Item 7. The compound according to any one of Items 4 to 6, wherein R ^c is alkylcarbonyl, aminocarbonyl, alkylcarbonylaminyl, aminocarbonylaminyl, or heteroarylcarbonyl.
(Item 8)
8. A compound according to item 7, wherein the alkylcarbonyl is substituted with aminocarbonyl, hydroxylaminocarbonyl, hydroxyl, or amino.
(Item 9)
R ^c has the following structure:

( Wherein p ² is an integer of 1 to 3)
9. A compound according to any one of items 4 to 8, having one of the following.
(Item 10)
B is an alkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl alkyl, or ^-X-L 2 -R ^a,, compound of claim 1.
(Item 11)
B is ^-X-L 2 -R ^a, compound of claim 10.
(Item 12)
Item 12. The compound according to Item 11, wherein R ^a is heterocyclyl or heteroaryl.
(Item 13)
13. A compound according to any one of items 10 to 12, wherein L ¹ is alkylene or absent.
(Item 14)
Said compound has the following structure (IB) or (IC):

(Where
H represents a 5- or 6-membered heteroaryl ring optionally substituted with one or more of R ^3a , R ^3b , R ^4a , and R ^4b ;
G ¹ is N or CH;
G ² is NR ^c or CHR ^c ;
R ^c is H, alkyl, alkylcarbonyl, aminocarbonyl, alkylcarbonylaminyl, aminocarbonylaminyl, or heteroarylcarbonyl;
R ^3a and R ^3b are independently at each occurrence H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C. ₆ haloalkoxy, C ₂ -C ₆ alkynyl, hydroxylalkyl, alkoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl; or R ^3a and R ³ ^3b together form an oxo, carbocyclic or heterocyclic ring; or R ^3a is H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ _haloalkyl, C 1 -C ₆ _haloalkoxy, C 2 -C ₆ alkynyl, hydroxyalkyl, A Lucoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl, R ^3b together with R ^4b is a carbocyclic or heterocyclic ring Forming a formula ring;
R ^4a and R ^4b are independently at each occurrence H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C. ₆ haloalkoxy, C ₂ -C ₆ alkynyl, hydroxylalkyl, alkoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl; or R ^4a and R ⁴ ^4b together form an oxo, carbocyclic or heterocyclic ring; or R ^4a is H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ _haloalkyl, C 1 -C ₆ _haloalkoxy, C 2 -C ₆ alkynyl, hydroxyalkyl, A Lucoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl, R ^4b together with R ^3b is a carbocyclic or heterocyclic ring Forming a formula ring;
m ¹ and m ² are each independently 1, 2, or 3;
n is an integer of 0 to 5)
14. A compound according to any one of items 10 to 13, having one of the following.
(Item 15)
Item 15. The compound according to Item 14, wherein H is pyrrolidinyl or pyridinyl.
(Item 16)
Said compound has the following structure (IBa) or (IBb):

Wherein R ^d is independently at each occurrence H, halo, or hydroxyl, and p ³ is an integer from 0 to 3.
15. A compound according to item 14, having one of the following:
(Item 17)
The compound has the following structure (IBc), (IBd), (IBe), or (IBf):

17. A compound according to any one of items 14 to 16, having one of the following.
(Item 18)
Item 18. The compound according to any one of Items 11 to 17, wherein X is NH.
(Item 19)
L ² is absent The compound according to any one of claims 11 to 18.
(Item 20)
Item 19. The compound according to any one of Items 11 to 18, wherein L ² is alkylene.
(Item 21)
B has the following structure:

21. A compound according to any one of items 11 to 20, having one of the following.
(Item 22)
Said compound has the following structure (ID):

( Wherein p ³ is an integer of 0 to 3)
12. The compound according to item 11, having
(Item 23)
23. The compound according to item 22, wherein R ^a is — (C═O) OH, — (C═O) NH ₂ , or — (C═O) NHOH.
(Item 24)
The compound has the following structure (IDa):

24. A compound according to any one of items 22 or 23, having
(Item 25)
25. A compound according to any one of items 22 to 24, wherein X is NH.
(Item 26)
Item 11. The compound according to Item 10, wherein B is alkyl.
(Item 27)
27. The compound according to item 26, wherein alkyl is substituted with — (C═O) OH, — (C═O) NH ₂ , or — (C═O) NHOH.
(Item 28)
Item 11. The compound according to Item 10, wherein B is heteroarylalkyl.
(Item 29)
29. A compound according to item 28, wherein the heteroarylalkyl is pyrrolidinylalkyl or pyridinylalkyl.
(Item 30)
2. The compound according to item 1, wherein B is oxo.
(Item 31)
Said compound has the following structure (IE):

(Where
G ¹ is CH;
G ² is N or CH;
R ^3a and R ^3b are independently at each occurrence H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C. ₆ haloalkoxy, C ₂ -C ₆ alkynyl, hydroxylalkyl, alkoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl; or R ^3a and R ³ ^3b together form an oxo, carbocyclic or heterocyclic ring; or R ^3a is H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ _haloalkyl, C 1 -C ₆ _haloalkoxy, C 2 -C ₆ alkynyl, hydroxyalkyl, A Lucoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl, R ^3b together with R ^4b is a carbocyclic or heterocyclic ring Forming a formula ring;
R ^4a and R ^4b are independently at each occurrence H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C. ₆ haloalkoxy, C ₂ -C ₆ alkynyl, hydroxylalkyl, alkoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl; or R ^4a and R ⁴ ^4b together form an oxo, carbocyclic or heterocyclic ring; or R ^4a is H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ _haloalkyl, C 1 -C ₆ _haloalkoxy, C 2 -C ₆ alkynyl, hydroxyalkyl, A Lucoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl, R ^4b together with R ^3b is a carbocyclic or heterocyclic ring Forming a formula ring;
m ¹ and m ² are each independently 1, 2, or 3)
31. The compound according to item 30, which has
(Item 32)
The compound has the following structure (IEa), (IEb), (IEc), or (IEd):

32. The compound of item 31, having one of the following:
(Item 33)
The compound has the following structure (IEe), (IEf), (IEg), (IEh), (IEi), (IEj), (IEk), or (IEl):

33. A compound according to any one of items 31 or 32, having one of
(Item 34)
34. A compound according to any one of items 1-33, wherein R ¹ is aryl.
(Item 35)
35. A compound according to item 34, wherein R ¹ is phenyl.
(Item 36)
35. A compound according to item 34, wherein R ¹ is naphthyl.
(Item 37)
R ¹ is one or are replaced in a number of substituents than A compound according to any one of claims 34 to 36.
(Item 38)
R ¹ is halo, amino, hydroxyl, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, cyano, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, alkyl aminyl , cycloalkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkoxy, heterocyclylthio luer mini Le, cycloalkyl aminyl, aryl, heteroaryl, phosphate, Hosuhoarukokishi, boronic acid, boronic acid ester, -OC (= O) R, or _C 1 -C ₆ 38. The compound of item 37 , substituted with alkylcarbonyloxy, or a combination thereof, wherein R is C ₁ -C ₆ alkyl.
(Item 39)
40. The compound of item 38, wherein R ¹ is substituted with fluoro, chloro, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxyl, amino, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, or methoxy, or combinations thereof.
(Item 40)
R ¹ has the following structure:

40. A compound according to any one of items 34 to 39, having one of the following.
(Item 41)
34. A compound according to any one of items 1-33, wherein R ¹ is heteroaryl.
(Item 42)
R ¹ has the following structure:

42. The compound of item 41, having one of the following:
(Item 43)
43. A compound according to any one of items 1-42, wherein R ^2c is H.
(Item 44)
44. A compound according to any one of items 1 to 43, wherein R ^2a and R ^2b are each independently halo, haloalkyl, alkyl, amino, hydroxyl, or alkoxy.
(Item 45)
45. A compound according to any one of items 1-44, wherein R ^2a is fluoro, chloro, or methoxy.
(Item 46)
46. The compound according to any one of items 1 to 45 , wherein R ^2b is chloro, fluoro, amino, hydroxyl, or CF ₃ .
(Item 47)
47. A compound according to any one of items 1-46, wherein R is H.
(Item 48)
E has the following structure:

(Where

Represents a double bond or a triple bond;
Q is —C (═O) —, —C (═NR ^{8 ′} ) —, —NR ⁸ C (═O) —, —S (═O) ₂ —, or —NR ⁸ S (═O) _2. -Is;
R ⁸ is H, C ₁ -C ₆ alkyl, hydroxyl alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, Or is heterocycloalkyl;
R ^{8 ′} is H, —OH, —CN, or C ₁ -C ₆ alkyl;

R ⁹ and R ¹⁰ are each independently H, halo, cyano, carboxyl, C ₁ -C ₆ alkyl, alkoxycarbonyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, aryl, Is heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl, or hydroxylalkyl, or R ⁹ and R ¹⁰ together form a carbocyclic, heterocyclic, or heteroaryl ring;

Is a triple bond, R ⁹ is absent and R ¹⁰ is H, C ₁ -C ₆ alkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, or hydroxylalkyl)
48. A compound according to any one of items 1 to 47, having
(Item 49)
49. The compound according to item 48, wherein Q is —C (═O) —.
(Item 50)
49. The compound according to item 48, wherein Q is —S (═O) ₂ —.
(Item 51)
49. The compound according to item 48, wherein Q is —NR ⁸ C (═O) —.
(Item 52)
49. The compound according to item 48, wherein Q is —NR ⁸ S (═O) ₂ —.
(Item 53)
53. A compound according to any one of items 48 to 52, wherein each of R ⁹ and R ¹⁰ is H.
(Item 54)
E has the following structure:

54. A compound according to any one of items 1 to 53, having one of the following.
(Item 55)
2. A compound according to item 1, wherein the compound is selected from the compounds in Table 1.
(Item 56)
56. A substantially purified atropisomer of a compound according to any one of items 1 to 55.
(Item 57)
57. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of items 1 to 56 and a pharmaceutically acceptable carrier.
(Item 58)
58. The pharmaceutical composition of item 57, wherein the pharmaceutical composition is formulated for oral administration.
(Item 59)
58. The pharmaceutical composition of item 57, wherein the pharmaceutical composition is formulated for injection.
(Item 60)
58. A method of treating cancer comprising administering an effective amount of the pharmaceutical composition of item 57 to a subject in need of said treatment.
(Item 61)
61. The method of item 60, wherein the cancer is mediated by a KRAS G12C mutation, an HRAS G12C mutation, or an NRAS G12C mutation.
(Item 62)
61. The method of item 60, wherein the cancer is blood cancer, pancreatic cancer, MYH-related polyposis, colorectal cancer, or lung cancer.
(Item 63)
57. A method of modulating the activity of a KRAS, HRAS, or NRAS G12C variant protein, comprising reacting the KRAS G12C variant protein with the compound of any one of items 1-56.
(Item 64)
57. A method of inhibiting the growth of a cell population comprising contacting the cell population with a compound according to any one of items 1-56.
(Item 65)
65. The method of item 64, wherein inhibition of proliferation is measured as a decrease in cell viability of the cell population.
(Item 66)
The method of treating a disorder in a subject in need of treatment of a disorder mediated by a KRAS G12C mutation, an HRAS G12C mutation, or an NRAS G12C mutation, comprising
Determining whether the subject has a K12, HRAS, or NRAS G12C mutation; and
If the subject is determined to have the KRAS, HRAS, or NRAS G12C mutation, administering to the subject a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition of item 57
Including a method.
(Item 67)
The method according to item 66, wherein the disorder is cancer.
(Item 68)
68. The method of item 67, wherein the cancer is blood cancer, pancreatic cancer, MYH-related polyposis, colorectal cancer, or lung cancer.
(Item 69)
59. A method for preparing a labeled KRAS, HRAS, or NRAS G12C variant protein comprising reacting the KRAS, HRAS, or NRAS G12C variant with a compound according to any one of items 1-56, Obtaining a labeled KRAS, HRAS, or NRAS G12C protein.
(Item 70)
58. A method of inhibiting tumor metastasis comprising administering an effective amount of the pharmaceutical composition of item 57 to a subject in need of said inhibition.

Claims

The following structure (I):

Is a single or double bond that satisfies all valences;
E is an electrophilic moiety capable of forming a covalent bond with the cysteine residue at position 12 of the KRAS, HRAS, or NRAS G12C variant protein)
Or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer or prodrug thereof.

2. The compound of claim 1, wherein B is cycloalkyl, heterocyclyl, or heteroaryl.

L ¹ is either an alkylene or absent The compound according to any one of claims 1 or 2.

Said compound has the following structure (IA):

(Where
G ¹ is N or CH;
G ² is NR ^c or CHR ^c ;
R ^c is H, alkyl, alkylcarbonyl, aminocarbonyl, alkylcarbonylaminyl, aminocarbonylaminyl, or heteroarylcarbonyl;
R ^3a and R ^3b are independently at each occurrence H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C. ₆ haloalkoxy, C ₂ -C ₆ alkynyl, hydroxylalkyl, alkoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl; or R ^3a and R ³ ^3b together form an oxo, carbocyclic or heterocyclic ring; or R ^3a is H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ _haloalkyl, C 1 -C ₆ _haloalkoxy, C 2 -C ₆ alkynyl, hydroxyalkyl, A Lucoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl, R ^3b together with R ^4b is a carbocyclic or heterocyclic ring Forming a formula ring;
R ^4a and R ^4b are independently at each occurrence H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C. ₆ haloalkoxy, C ₂ -C ₆ alkynyl, hydroxylalkyl, alkoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl; or R ^4a and R ⁴ ^4b together form an oxo, carbocyclic or heterocyclic ring; or R ^4a is H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ _haloalkyl, C 1 -C ₆ _haloalkoxy, C 2 -C ₆ alkynyl, hydroxyalkyl, A Lucoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl, R ^4b together with R ^3b is a carbocyclic or heterocyclic ring Forming a formula ring;
m ¹ and m ² are each independently 1, 2, or 3;
n is an integer of 0 to 5)
The compound of any one of Claims 1-3 which has these.

Said compound has the following structure (IAa) or (IAb):

(Wherein, ^{p 1} is an integer of 0 to 3) with a compound of claim 4.

The compound has the following structure (IAc), (IAd), or (IAe):

6. A compound according to any one of claims 4 or 5 having one of:

The compound according to any one of claims 4 to 6, wherein R ^c is alkylcarbonyl, aminocarbonyl, alkylcarbonylaminyl, aminocarbonylaminyl, or heteroarylcarbonyl.

8. The compound of claim 7, wherein the alkylcarbonyl is substituted with aminocarbonyl, hydroxylaminocarbonyl, hydroxyl, or amino.

R ^c has the following structure:

(Wherein p ² is an integer of 1 to 3)
9. A compound according to any one of claims 4 to 8 having one of the following.

^2. The compound of claim 1, wherein B is alkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heteroarylalkyl, or -XL2- ^Ra .

B is ^-X-L 2 -R ^a, compound of claim 10.

12. A compound according to claim 11 wherein R ^<a> is heterocyclyl or heteroaryl.

L ¹ is either an alkylene or absent The compound according to any one of claims 10 to 12.

Said compound has the following structure (IB) or (IC):

(Where
H represents a 5- or 6-membered heteroaryl ring optionally substituted with one or more of R ^3a , R ^3b , R ^4a , and R ^4b ;
G ¹ is N or CH;
G ² is NR ^c or CHR ^c ;
R ^c is H, alkyl, alkylcarbonyl, aminocarbonyl, alkylcarbonylaminyl, aminocarbonylaminyl, or heteroarylcarbonyl;
R ^3a and R ^3b are independently at each occurrence H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C. ₆ haloalkoxy, C ₂ -C ₆ alkynyl, hydroxylalkyl, alkoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl; or R ^3a and R ³ ^3b together form an oxo, carbocyclic or heterocyclic ring; or R ^3a is H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ _haloalkyl, C 1 -C ₆ _haloalkoxy, C 2 -C ₆ alkynyl, hydroxyalkyl, A Lucoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl, R ^3b together with R ^4b is a carbocyclic or heterocyclic ring Forming a formula ring;
R ^4a and R ^4b are independently at each occurrence H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C. ₆ haloalkoxy, C ₂ -C ₆ alkynyl, hydroxylalkyl, alkoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl; or R ^4a and R ⁴ ^4b together form an oxo, carbocyclic or heterocyclic ring; or R ^4a is H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ _haloalkyl, C 1 -C ₆ _haloalkoxy, C 2 -C ₆ alkynyl, hydroxyalkyl, A Lucoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl, R ^4b together with R ^3b is a carbocyclic or heterocyclic ring Forming a formula ring;
m ¹ and m ² are each independently 1, 2, or 3;
n is an integer of 0 to 5)
14. A compound according to any one of claims 10 to 13 having one of the following.

15. A compound according to claim 14, wherein H is pyrrolidinyl or pyridinyl.

Said compound has the following structure (IBa) or (IBb):

Wherein R ^d is independently at each occurrence H, halo, or hydroxyl, and p ³ is an integer from 0 to 3.
15. A compound according to claim 14 having one of the following:

The compound has the following structure (IBc), (IBd), (IBe), or (IBf):

17. A compound according to any one of claims 14 to 16 having one of the following.

18. A compound according to any one of claims 11 to 17, wherein X is NH.

L ² is absent The compound according to any one of claims 11 to 18.

The compound according to any one of claims 11 to 18, wherein L ² is alkylene.

B has the following structure:

21. A compound according to any one of claims 11 to 20 having one of:

Said compound has the following structure (ID):

(Wherein p ³ is an integer of 0 to 3)
12. A compound according to claim 11 having

R ^a is, - (C = O) OH , - (C = O) NH 2 or is - (C = O) NHOH, The compound of claim 22.

The compound has the following structure (IDa):

24. A compound according to any one of claims 22 or 23 having

25. A compound according to any one of claims 22 to 24, wherein X is NH.

11. A compound according to claim 10, wherein B is alkyl.

Alkyl, - (C = O) OH, - (C = O) NH ₂ or, - (C = O) is replaced by NHOH, compound of claim 26.

11. A compound according to claim 10, wherein B is heteroarylalkyl.

29. The compound of claim 28, wherein the heteroarylalkyl is pyrrolidinylalkyl or pyridinylalkyl.

2. A compound according to claim 1 wherein B is oxo.

Said compound has the following structure (IE):

(Where
G ¹ is CH;
G ² is N or CH;
R ^3a and R ^3b are independently at each occurrence H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C. ₆ haloalkoxy, C ₂ -C ₆ alkynyl, hydroxylalkyl, alkoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl; or R ^3a and R ³ ^3b together form an oxo, carbocyclic or heterocyclic ring; or R ^3a is H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ _haloalkyl, C 1 -C ₆ _haloalkoxy, C 2 -C ₆ alkynyl, hydroxyalkyl, A Lucoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl, R ^3b together with R ^4b is a carbocyclic or heterocyclic ring Forming a formula ring;
R ^4a and R ^4b are independently at each occurrence H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C. ₆ haloalkoxy, C ₂ -C ₆ alkynyl, hydroxylalkyl, alkoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl; or R ^4a and R ⁴ ^4b together form an oxo, carbocyclic or heterocyclic ring; or R ^4a is H, —OH, —NH ₂ , —CO ₂ H, halo, cyano, C ₁ -C ₆ _alkyl, C 1 -C ₆ _haloalkyl, C 1 -C ₆ _haloalkoxy, C 2 -C ₆ alkynyl, hydroxyalkyl, A Lucoxyalkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, cyanoalkyl, carboxyalkyl, aminylcarbonylalkyl, or aminylcarbonyl, R ^4b together with R ^3b is a carbocyclic or heterocyclic ring Forming a formula ring;
m ¹ and m ² are each independently 1, 2, or 3)
32. The compound of claim 30, having:

The compound has the following structure (IEa), (IEb), (IEc), or (IEd):

32. The compound of claim 31, having one of:

The compound has the following structure (IEe), (IEf), (IEg), (IEh), (IEi), (IEj), (IEk), or (IEl):

33. A compound according to any one of claims 31 or 32 having one of the following:

R ¹ is aryl, a compound according to any one of claims 1 to 33.

R ¹ is phenyl A compound according to claim 34.

R ¹ is a naphthyl compound according to claim 34.

R ¹ is one or than is substituted with a number of substituents, compounds according to any one of claims 34 to 36.

R ¹ is halo, amino, hydroxyl, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, cyano, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, alkyl aminyl , cycloalkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkoxy, heterocyclylthio luer mini Le, cycloalkyl aminyl, aryl, heteroaryl, phosphate, Hosuhoarukokishi, boronic acid, boronic acid ester, -OC (= O) R, or _C 1 -C ₆ substituted with alkylcarbonyloxy or combinations thereof, wherein, R is C ₁ -C ₆ alkyl, a compound according to claim 37.

R ¹ is fluoro, chloro, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, amino, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, or methoxy, or substituted with a combination thereof, A compound according to claim 38.

R ¹ has the following structure:

40. A compound according to any one of claims 34 to 39 having one of the following.

R ¹ is heteroaryl, A compound according to any one of claims 1 to 33.

R ¹ has the following structure:

42. The compound of claim 41, having one of:

R ^2c is H, and A compound according to any one of claims 1-42.

R ^2a and ^{R 2b} are each independently halo, haloalkyl, alkyl, amino, hydroxyl or alkoxy, A compound according to any one of claims 1 to 43,.

R ^2a is fluoro, chloro or methoxy, A compound according to any one of claims 1 to 44,.

R ^2b is chloro, fluoro, amino, hydroxyl, or CF is ₃ A compound according to any one of claims 1 to 45.

47. The compound of any one of claims 1-46, wherein R is H.

E has the following structure:

(Where

Is a triple bond, R ⁹ is absent and R ¹⁰ is H, C ₁ -C ₆ alkyl, aminylalkyl, alkylaminylalkyl, or hydroxylalkyl)
48. The compound of any one of claims 1-47, having

49. The compound of claim 48, wherein Q is -C (= O)-.

49. The compound of claim 48, wherein Q is -S (= O) _2- .

Q ^{is, -NR 8 C (= O)} - in which A compound according to claim 48.

Q ^{_{is, -NR 8 S (= O)}} 2 - A compound according to claim 48.

Each of R ⁹ and ^{R 10} is H, A compound according to any one of claims 48-52.

E has the following structure:

54. A compound according to any one of claims 1 to 53 having one of the following.

The compound of claim 1, wherein the compound is selected from the compounds in Table 1.

56. A substantially purified atropisomer of the compound of any one of claims 1-55.

57. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 56 and a pharmaceutically acceptable carrier.

58. The pharmaceutical composition of claim 57, wherein the pharmaceutical composition is formulated for oral administration.

58. The pharmaceutical composition of claim 57, wherein the pharmaceutical composition is formulated for injection.

58. A pharmaceutical composition according to claim 57 for the treatment of cancer .

61. The pharmaceutical composition of claim 60, wherein the cancer is mediated by a KRAS G12C mutation, an HRAS G12C mutation, or an NRAS G12C mutation.

61. The pharmaceutical composition of claim 60, wherein the cancer is hematological cancer, pancreatic cancer, MYH related polyposis, colorectal cancer, or lung cancer.

57. A composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 56 for use in a method of modulating the activity of a KRAS, HRAS, or NRAS G12C variant protein, said method comprising said KRAS 57. A composition comprising reacting a G12C variant protein with the compound of any one of claims 1-56.

To inhibit proliferation of the cell population, a composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 56, said cell population, wherein the Rukoto be contacted with the composition , Composition .

65. The composition of claim 64, wherein inhibition of proliferation is measured as a decrease in cell viability of the cell population.

KRAS G12C mutation, HRAS G12C mutation, or have contact to a subject in need of treatment of disorders mediated by NRAS G12C mutation, for use in a method of treating the disorder, the pharmaceutical composition of claim 57 The method comprising:
Said subject KRAS, HRAS or to determine whether a G12C mutation of NRAS,; if and said subject is determined to have a G12C mutation of the KRAS, HRAS or NRAS,, said to said subject A pharmaceutical composition comprising administering the pharmaceutical composition .

68. The pharmaceutical composition of claim 66, wherein the disorder is cancer.

68. The pharmaceutical composition of claim 67, wherein the cancer is hematological cancer, pancreatic cancer, MYH associated polyposis, colorectal cancer, or lung cancer.

57. A method of preparing a labeled KRAS, HRAS, or NRAS G12C variant protein, wherein the KRAS, HRAS, or NRAS G12C variant is reacted with a compound of any one of claims 1-56. Obtaining the labeled KRAS, HRAS, or NRAS G12C protein.

58. A pharmaceutical composition according to claim 57 for inhibiting tumor metastasis .