JP2018511582A - シクロクレアチン微細懸濁物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、経口投与形態のシクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的塩の微細懸濁物(microsuspension)を含む薬学的製剤、およびこれを作製するためのプロセスに関する。以下で引用もしくは依拠される全ての文献は、本明細書に参考として明示的に援用される。
シクロクレアチンは、クレアチン輸送体欠損の処置における医療適用を伴う、天然アミノ酸クレアチンの合成アナログである。この遺伝性疾患において、変異は、クレアチニンが血液脳関門(BBB)を横断することを妨げ、脳におけるこの重要なアミノ酸の欠損症をもたらす。
本発明は、シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を含む水性微細懸濁物を含む、薬学的経口投与形態に関する。本発明はまた、この薬学的経口投与形態を作製および使用する方法に関する。
本発明の図面および説明は、本発明の明確な理解に直接関連する要素を図示するために単純化されていると同時に、明瞭にする目的で、代表的な薬学的組成物および安定化の方法において見出される多くの他の要素を排除していることは、理解されるべきである。当業者は、他の要素および/または工程が、本発明を実施するにあたって望ましいおよび/または要求されることを認識する。しかし、このような要素および工程は当該分野で周知であるので、およびそれらは本発明のよりよい理解を促進しないので、このような要素および工程の考察は、本明細書では提供されない。本明細書中の開示は、当業者に公知のこのような要素および方法に対するこのような全てのバリエーションおよび改変に関する。さらに、本明細書で同定および例証される実施形態は、例示目的に過ぎず、排他的であることも、本発明のそれら説明に限定されることも意味しない。
Yは、CH2CO2H、CH2CONR1R2またはCH2CO2R1であり;
R1、R2は、互いに独立して、水素、低級アルキル、C7−C12アルキルまたは低級シクロアルキルであり;そして
nは、1、2、3、4または5である。
Yは、CH2CO2H、CH2CONR1R2またはCH2CO2R1であり;
R1、R2、R3、R4は、互いに独立して、水素、低級アルキル、C7−C12アルキルまたはシクロアルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩を包含し得る。
シクロクレアチンまたはそのアナログは、当該分野で公知の任意のプロセスによって製造され得る。一実施形態において、シクロクレアチンは、以下のスキーム1に示されるように、シアナミドを使用して作製され得る:
スキーム1
本発明の製剤は、脳エネルギー代謝を調節する(例えば、増大させる)ことによって、例えば、被験体における認知機能障害の処置のために使用され得る。脳エネルギー代謝は、脳エネルギー代謝調節化合物の有効量を被験体に投与することによって調節され得る。さらなる実施形態において、被験体の脳エネルギー代謝は、脳エネルギー調節化合物の投与後に正常である。
微細懸濁物製剤の調製
Glen Dyno Millの0.6リットルサイズ製粉容器に、約70%容積のジルコニア粉砕媒体を充填(charge)した。撹拌軸は媒体を活動させ、剪断力および衝撃力を作り出した。撹拌器の回転は、そのまわりの媒体へとエネルギーを付与し、水の中で懸濁されたシクロクレアチン固体を破砕し、粒度の全体的減少を生じた。
薬物安定性
シクロクレアチンサンプルを、製粉(実施例1)の前後に分析して、薬物安定性に対する製粉の影響を評価した。以下の表1に示されるように、実施例1の製粉プロセスは、無視できる程度の薬物分解を引き起こした:
希釈注射試験(Dilution Injection Test)および安定性試験
水中のシクロクレアチンのおよそ2.5mLの懸濁物製剤(約200mg/mL)を、強制栄養管を備えた10mL シリンジの各々へと装填した。強制栄養管を付けたシリンジおよびプランジャーのアセンブリに加圧し、そして得られたサンプルを分析した(表2)。この研究から、シクロクレアチン水懸濁物製剤は、動物研究における使用に適しており、周囲温度において容易にかつ正確に送達され得ることが確認された。
乾式製粉
乾式製粉プロセスを、シクロクレアチンに対して、遠心分離衝撃ミル(代表的には、当該分野でピンミルといわれる)を使用して行った。図5で示されるように、Munsen CIM−18ピンミルを、停止/開始サイクルなしの粉末/窒素再循環ループバッチ製粉において準備した。窒素ガスパージを、3箇所で設置した:1)ピンミル出口、2)集塵器(baghouse collector)の最上部、および3)スクリューフィーダーホッパー。相対湿度インジケーターAI−2を使用して、窒素パージの効力を示した。
段落1。シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を含む水性微細懸濁物を含む、薬学的経口投与形態。
段落2。前記シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩は、0.1〜500μmの体積加重平均粒度を有する、段落1に記載の薬学的経口投与形態。
段落3。前記シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩は、0.1〜10μmの体積加重平均粒度を有する、段落1に記載の薬学的経口投与形態。
段落4。シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を含む、水性微細懸濁物。
段落5。前記シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩は、0.1〜500μmの体積加重平均粒度を有する、段落4に記載の水性微細懸濁物。
段落6。前記シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩は、0.1〜10μmの体積加重平均粒度を有する、段落4に記載の水性微細懸濁物。
段落7。以下の工程:
製粉容器に粉砕媒体および水を充填する工程;
シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を、該製粉容器の中にポンピングする工程;ならびに
該シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を破砕して、該水性微細懸濁物を形成する工程
を包含するプロセスによって調製される、シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を含む水性微細懸濁物。
段落8。シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を含む水性微細懸濁物を作製する方法であって、該方法は:
製粉容器に粉砕媒体および水を充填する工程;
シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を、該製粉容器の中にポンピングする工程;ならびに
該シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を破砕して、水性微細懸濁物を形成する工程、
を包含する方法。
段落9。前記製粉容器を窒素でブランケッティングする工程をさらに包含する、段落8に記載の方法。
段落10。前記シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩は、1〜50% w/vの濃度にある、段落8に記載の方法。
段落11。前記シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩は、10〜20% w/vの濃度にある、段落8に記載の方法。
段落12。微粉化シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を作製する方法であって、該方法は:
シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を、遠心分離衝撃ミル容器の中に入れる工程;
該遠心分離衝撃ミルを作動させる工程;および
該シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を破砕して、微粉化シクロクレアチンを形成する工程、
を包含する方法。
段落13。以下の工程を包含するプロセスによって調製される、シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を含む水性微細懸濁物:
シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を、遠心分離衝撃ミル容器の中に入れる工程;
該遠心分離衝撃ミルを作動させる工程;
該シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を破砕して、微粉化シクロクレアチンを形成する工程;
該微粉化シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を該遠心分離衝撃ミル容器から集める工程;および
該集めた微粉化シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を、水性製剤へと製剤化する工程。
段落14。クレアチニン輸送体機能不全を処置するための方法であって、その必要性のある被験体に段落1に記載の薬学的経口投与形態の治療上有効な量を投与する工程を包含する、方法。
Claims (14)
- シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を含む水性微細懸濁物を含む、薬学的経口投与形態。
- 前記シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩は、0.1〜500μmの体積加重平均粒度を有する、請求項1に記載の薬学的経口投与形態。
- 前記シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩は、0.1〜10μmの体積加重平均粒度を有する、請求項1に記載の薬学的経口投与形態。
- シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を含む、水性微細懸濁物。
- 前記シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩は、0.1〜500μmの体積加重平均粒度を有する、請求項4に記載の水性微細懸濁物。
- 前記シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩は、0.1〜10μmの体積加重平均粒度を有する、請求項4に記載の水性微細懸濁物。
- 以下の工程:
製粉容器に粉砕媒体および水を充填する工程;
シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を、該製粉容器の中にポンピングする工程;ならびに
該シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を破砕して、該水性微細懸濁物を形成する工程
を包含するプロセスによって調製される、シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を含む水性微細懸濁物。 - シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を含む水性微細懸濁物を作製する方法であって、該方法は:
製粉容器に粉砕媒体および水を充填する工程;
シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を、該製粉容器の中にポンピングする工程;ならびに
該シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を破砕して、水性微細懸濁物を形成する工程、
を包含する方法。 - 前記製粉容器を窒素でブランケッティングする工程をさらに包含する、請求項8に記載の方法。
- 前記シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩は、1〜50% w/vの濃度にある、請求項8に記載の方法。
- 前記シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩は、10〜20% w/vの濃度にある、請求項8に記載の方法。
- 微粉化シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を作製する方法であって、該方法は:
シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を、遠心分離衝撃ミル容器の中に入れる工程;
該遠心分離衝撃ミルを作動させる工程;および
該シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を破砕して、微粉化シクロクレアチンを形成する工程、
を包含する方法。 - 以下の工程を包含するプロセスによって調製される、シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を含む水性微細懸濁物:
シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を、遠心分離衝撃ミル容器の中に入れる工程;
該遠心分離衝撃ミルを作動させる工程;
該シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を破砕して、微粉化シクロクレアチンを形成する工程;
該微粉化シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を該遠心分離衝撃ミル容器から集める工程;および
該集めた微粉化シクロクレアチン、またはそのアナログもしくは薬学的に受容可能な塩を、水性製剤へと製剤化する工程。 - クレアチニン輸送体機能不全を処置するための方法であって、その必要性のある被験体に請求項1に記載の薬学的経口投与形態の治療上有効な量を投与する工程を包含する、方法。
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