JP2018508582A - ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、並びにその調製方法及び使用 - Google Patents

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、並びにその調製方法及び使用 Download PDF

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Abstract

式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩。本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を有する４−アリールアミノキナゾリンヒドロキサム酸化合物、該化合物の調製方法、該化合物を含む医薬組成物、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬の調製における該化合物及び該医薬組成物の使用に関する。本発明の目的は、４−アリールアミノキナゾリンの酵素表面認識領域及び接続領域を最適化することに基づき、優れた亜基準標本選択性及び適した薬物動態特性を有する一連の選択的ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を医薬品設計及び合成技術により得ることであり、これにより正常組織又は細胞の抗腫瘍活性を改善すると同時に、正常組織又は細胞への影響を低減する。【化１】

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１５年３月１８日に出願された中国特許出願第２０１５１０１１９９３２．２号の優先権の利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は医薬品の分野に属し、具体的に本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を有する新規４−アリールアミノキナゾリンヒドロキサム酸化合物、該化合物の調製方法、該化合物を含む医薬組成物、並びにヒストン脱アセチル化酵素阻害薬の調製における該化合物及び該医薬組成物の使用に関する。
腫瘍はヒトの健康を脅かす主要疾患の１つであり、腫瘍の治療は世界中で関心を集めている。従来の化学療法薬は、細胞分裂を非特異的に遮断するため細胞死を引き起こし、腫瘍細胞を死滅すると同時に、人体の正常細胞を損傷する。また、相当数の細胞毒性薬は治療範囲が限られており、副作用を容易に引き起こし得る。このような薬剤の長期投与により薬剤耐性も生じることがある。
近年、コンビナトリアル化学、分子生物学、タンパク質立体構造情報に基づく薬剤設計、コンピュータ科学及びその他技術の急速な発展に伴い、腫瘍の病因は細胞及び分子レベルでさらに理解されている。その結果、腫瘍の生物療法は大いに進歩し、分子標的療法の新時代に突入している。標的抗癌剤は特異的な経路を標的とし、腫瘍成長を抑え、正常細胞に対する毒性を低減することができる。共通する特性を有しており、つまり無細胞毒性及び腫瘍細胞の標的化；細胞調節及び安定化に対する効果を有する；一般的に臨床研究において用量制限毒性及び最大耐量に達しない；化学療法に対して感受性がない、又は耐性を有する腫瘍細胞を死滅することができ、従来の治療（放射線治療、化学療法）との併用でより優れた効能をもたらすことである。
現在、多くの抗腫瘍標的部位が見出されており、ヒストン脱アセチル化酵素及び微小管は新規抗癌薬を開発するための重要な標的である。
腫瘍遺伝子発現及び遺伝子発現産物の異常活動を引き起こす因子は、２つの主な変化、つまり遺伝子変化及びエピジェネティック変化である。このうち、エピジェネティクスは遺伝子発現調節の過程を指し、ＤＮＡ配列変化を伴わず、遺伝子の転写活性に影響を及ぼす。分子基盤は主に２つの態様に関し、１つはＤＮＡメチル化修飾であり、もう１つがクロマチンのヒストンのアセチル化修飾である。クロマチンのヒストンのアセチル化及び脱アセチル化は、遺伝子発現を調節する際の重要なプロセスの１つであり、ヒストンアセチル化酵素（ＨＡＴ）及びヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の２つの酵素がヒストンアセチル化の程度を決定する。ヒストン脱アセチル化酵素は、ヒストンのリシンからのアセチル基除去を触媒する酵素の１つである。クロマチン凝縮及びクロマチン再構築において、並びに関与する遺伝子調節において、重要な役割を担い、エピジェネティック調節の重要な部分である。この調節機構の異常は腫瘍形成及び腫瘍成長に密接に関与する。ＨＤＡＣには４つのクラス、１８の異なるアイソフォームがある（クラスＩ：ＨＤＡＣ１、２、３、８；クラスＩＩ：ＨＤＡＣ４、５、６、７、９、１０；クラスＩＩＩ：Ｓｉｒｔ１−７；クラスＩＶ：ＨＤＡＣ１１）。ＨＤＡＣ及びヒストンアセチル化酵素（ＨＡＴ）は、ヒストンアセチル化修飾を共に調節する。ＨＡＴはヒストンの特定のリシン残基をアセチル化し、一方でＨＤＡＣはこの残基の該修飾の除去に関与する（Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，１７〜３１，２００４，３８８：１）。ヒストンアセチル化はクロマチン構造の緩みを引き起こす。これによって細胞質における多数のタンパク質、例えば、腫瘍抑制因子ｐ５３、分子シャペロンタンパク質（Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ＆Ｌｉｃｈｔ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ４，１３〜１８，２００３）、ＤＮＡ損傷修復タンパク質Ｋｕ７０（Ｋｅｒｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ １９，１３１７〜１３２７，２０１２）、微小管タンパク質α−チューブリンに対して、脱アセチル化効果を有するその他のＤＮＡ結合タンパク質の結合が容易になる。腫瘍においては同時に、細胞質における様々なタンパク質の脱アセチル化は、通常、化学療法薬に対する腫瘍抵抗性を促進する効果又はプログラム細胞死を免れる効果を引き起こす。例えば、ｐ５３タンパク質の脱アセチル化は、このタンパク質の分解を促進する（Ｋｉｍ ｅｔ．ａｌ．，Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ １８，１１０〜１２０，２０１３）。したがって、今日では、ＨＤＡＣなどの分子標的に作用するこの重要なエピジェネティック遺伝に重点を置いた小分子薬剤の開発が、世界の腫瘍標的療法の分野でホットスポットとなっている。
近年、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、抗腫瘍薬研究の分野におけるホットスポットの１つである。研究により、ヒストン脱アセチル化阻害剤は、効果的に腫瘍細胞増殖を阻害し、腫瘍細胞分化、アポトーシス及び抗腫瘍血管新生を誘導することができ、腫瘍細胞の遊走、浸潤及び転移に対する阻害効果を有することが示されている。ヒストン脱アセチル化阻害剤は４つのカテゴリーに分けることができる：（ｉ）ヒドロキサム酸類似体、代表的な化合物は、ＳＡＨＡ（２００６年認可、ＣＴＣＬ用）、 パノビノスタット（２０１５年認可、多発性骨髄腫治療用）、ベリノスタット（第２相臨床試験）など；（ｉｉ）ベンズアミド類似体，代表的な化合物は、エンチノスタット（第２相臨床試験）、モセチノスタット（第２相臨床試験）、チダミド（２０１４年認可、ＣＴＣＬ治療用）など；（ｉｉｉ）環状ペプチド、代表的な化合物は、ロミデプシン（２００９年認可、ＣＴＣＬ用）；（ｉｖ）脂肪族カルボン酸、代表的な化合物は、バルプロ酸（第３相臨床試験）、ＶＰ−１０１（第２相臨床試験）など。また、ＲＧ２８３３（第１相臨床試験）、ＣＸＤ１０１（第２相臨床試験）など、特殊な分子構造のため、上記４つのカテゴリーに含まれない阻害剤もある（Ｇｉａｎｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４（１１），１４３９〜１４６０，２０１２；Ｚｈｉｍｉｎｇ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．１０（７），７５７〜７７０，２０１４）。
ＳＡＨＡ（ボリノスタットとしても知られる）は、ヒドロキサム酸のカテゴリーに属する。皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）治療用に認可された最初のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であり、臨床試験においても、固形腫瘍の治療に利用されている。チダミドはＣＴＣＬ治療用に２０１４年１２月に認可された。２０１５年２月には、パノビノスタットが多発性骨髄腫治療用に認可された。セルジーン（米国）が開発したロミデプシン（ＦＫ２２８）は、環状テトラサイクリンカテゴリーのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であり、２００９年米国でＣＴＣＬ治療用に認可され、２０１１年米国ＦＤＡにより、再発／難治性末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）治療用に認可された。ＳＡＨＡ、パノビノスタット及びＦＫ２２８はいずれもＨＤＡＣ非選択的阻害剤であり、多くのシグナル経路を阻害することができるため、強い中毒性副作用を有する。臨床データは、ＳＡＨＡが血栓症及び神経毒症状を引き起こし得る一方、ＦＫ２２８については、グレードＩＩＩを超える薬剤関連副作用の発生が６６％に至り、心毒性を有することを示している。また、薬剤ＳＡＨＡ及びＦＫ２２８の両方について、臨床的妥当性に直接関連する吸収ピーク濃度は、正常又は腫瘍細胞の成長をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害するのに必要とされる濃度より著しく高く、従って正常細胞に対する直接細胞毒性を引き起こす。これは薬剤投与の毒性副作用を増加させ、異なるメカニズムを有するほかの薬剤と併用した包括的な腫瘍治療において、その使用が厳しく制限される。エンチノスタット（ＭＳ−２７５、バイエル（ドイツ）及びＳｙｎｄａｘ、米国により開発されたベンズアミド系ＨＤＡＣ阻害剤）の非臨床動物試験は、該化合物が造血器癌、肺癌及び直腸癌に対して著しい抗癌活性を有し、選択的ＨＡＤＣ阻害剤であることを示している。人体において、その排泄半減期は約１００時間であり、薬物暴露に非常に大きな違いがあるため、ヒトでの臨床試験で低い耐性を示し、従って、投与量を増加させることはできない。中国で導入された新規抗癌剤であるチダミドは、世界で最初に認可された経口投与用のアイソフォーム選択的ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であり、中国における最初の先発医薬品でもある。その特許権は米国及び他の先進国で与えられ、２０１４年１２月から市販されている。これは、中国において、タンパク質立体構造情報に基づく分子設計、標的部位研究、安全性評価、臨床開発及び工業化のプロセス全体を一体化する核となる技術及び能力が著しく向上していることを示しており、中国の医薬品業界における歴史上重要な発見である。これまでに市販され、又は臨床評価を受けている様々なＨＤＡＣ阻害剤がある。
ヒドロキサム酸カテゴリーのＨＤＡＣ阻害剤は、酵素表面認識領域（Ｃａｐ）、連結領域（リンカー）及び亜鉛イオン結合領域（ＺＢＧ）からなる。ＳＡＨＡ阻害剤よりも優れた活性を有する化合物を見出すため、研究者はこのような化合物に関する多数の研究を行っている。ヒドロキサム酸阻害剤の主な研究は、より強い活性と高い選択性及び安全性を有する誘導体を発見するため、金属結合領域におけるヒドロキサム酸基を変化させずに、酵素表面認識領域及び連結領域の構造を最適化することに焦点を当てている。抗腫瘍活性の改善方法、並びに正常組織又は細胞に対する影響を低減する方法は、大きな問題である。
Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，１７〜３１，２００４，３８８：１ Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ＆Ｌｉｃｈｔ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ４，１３〜１８，２００３ Ｋｅｒｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ １９，１３１７〜１３２７，２０１２ Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ １８，１１０〜１２０，２０１３ Ｇｉａｎｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４（１１），１４３９〜１４６０，２０１２ Ｚｈｉｍｉｎｇ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．１０（７），７５７〜７７０，２０１４
先行技術の欠点を克服するため、本発明の目的は、酵素表面認識領域及び連結領域としての４−アリールアミノキナゾリンを最適化することに基づき、アイソフォーム選択性及び優れた薬物動態特性を有する一連の選択的ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を薬剤設計及び合成により得ることである。
したがって、本発明の一目的は、抗腫瘍活性を改善し、並びに正常組織又は細胞に対する影響を低減するため、ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を有する新規４−アリールアミノキナゾリンヒドロキサム酸化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することである。
本発明の別の目的は、該新規化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、医薬品調製における該新規化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、主要有効成分として該新規化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供することである。
上記目的を達成するため、本発明で採用された技術解決策は以下の通りである。
本発明は式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
式中、Ｒ1は１つ又は複数の置換基であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、酸素含有エーテル鎖、窒素含有アルカン鎖、Ｒ4Ｏ−、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ2、−ＮＯ2、ヒドロキシアミノ、Ｒ4ＮＨＲ5、Ｒ4ＣＯＮＨ−、Ｒ4ＮＨＣＯ−、グアニジノ、ウレイド、トリフルオロメチル、Ｃ1-10アルキルスルホニル、置換ベンゼンスルホニル、置換フェニル、フェニル又はヘテロシクリルであり、Ｒ4はＣ1-10アルキル又はベンジル、Ｒ5は水素又はＣ1-10アルキルであり；
リンカーは結合：−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）n−、−Ｏ（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＯ−、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nスルホニル−、−スルホニル（ＣＨ2）n−（ｎは１から１０の整数）；あるいは置換ベンゼンスルホニル、置換フェニル、フェニル又はヘテロシクリルであり；
好ましくは、置換フェニルはベンゼン環上に１から４個の置換基を含み、置換フェニルの置換基はハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ2、シアノ、アルコキシ、Ｃ1-4アルキル又はアミノ基であり；
好ましくは、ヘテロシクリルは、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の５員ヘテロシクリル又は６員ヘテロシクリルであり；
好ましくは、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
上記基において、Ｃ1-10アルキルは炭素数１〜１０の直鎖、分岐又は環状飽和炭化水素であり、アルキルは置換されていても（例えば、ピロリジン−１−イル−Ｃ2-10アルキル、モルホリン−１−イル−Ｃ2-10アルキルもしくはピペラジン−１−Ｃ2-10アルキルであってよい）、又は未置換でもよく；好ましくは、本発明で用いられるＣ1-10アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシルであり；
好ましくは、本発明で用いられるＲ4Ｏ−は、ベンジルオキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ2-10アルコキシ、モルホリン−１−イル−Ｃ2-10アルコキシ又はピペラジン−１−Ｃ2-10アルコキシであり；
好ましくは、本発明で用いられるＲ4ＯＣ（Ｏ）−は、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル又はデシルオキシカルボニルであり；
本発明で用いられるＲ4Ｃ（Ｏ）Ｏ−は、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、ヘプチルエステル、オクチルエステル、ノニルエステル又はデシルエステルであり；
好ましくは、本発明で用いられるＲ4ＮＨＲ5は、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、１−アミノブチル、２−アミノブチル、１−アミノペンチル、１−アミノヘキシル、１−アミノヘプチル、１−アミノオクチル、１−アミノノニル、１−アミノデシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ−ヘプチルアミノ、Ｎ−オクチルアミノ、Ｎ−ノニルアミノ又はＮ−デシルアミノであり；
好ましくは、本発明で用いられるＲ4ＣＯＮＨ−は、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチリルアミド、イソブチリルアミド、ペンタンアミド、ヘキサンアミド、ヘプタンアミド、オクタンアミド、ノナンアミド又はデカンアミドであり；
Ｃ1-10アルキルスルホニルは、スルホニルに連結した上で定義したようなＣ1-10アルキルであり、スルホニルを介して式（Ｉ）に結合し；好ましくは本発明で用いられるＣ1-10アルキルスルホニルは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、ノニルスルホニル又はデシルスルホニルであり；
薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩である。
好ましくは、本発明は式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
式中、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、酸素含有エーテル鎖、窒素含有アルカン鎖、Ｒ4Ｏ−、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ2、−ＮＯ2、ヒドロキシアミノ、Ｒ4ＮＨＲ5、Ｒ4ＣＯＮＨ−、Ｒ4ＮＨＣＯ−、グアニジノ、ウレイド、トリフルオロメチル、Ｃ1-10アルキルスルホニル、置換ベンゼンスルホニル、置換フェニル、フェニル又はヘテロシクリルであり、Ｒ4はＣ1-10アルキル又はベンジル、Ｒ5は水素又はＣ1-10アルキルであり；好ましくはＲ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素又はＣ1-6アルキルであり；より好ましくはＲ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；最も好ましくは、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素又はメチルであり；
リンカーは結合：−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）n−、−Ｏ（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＯ−、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nスルホニル−、−スルホニル（ＣＨ2）n−（ｎは１から１０の整数）；あるいは置換ベンゼンスルホニル、置換フェニル、フェニル又はヘテロシクリルであり；
好ましくは、置換フェニルはベンゼン環上に１から４個の置換基を含み、置換フェニルの置換基はハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ2、シアノ、アルコキシ、Ｃ1-4アルキル又はアミノ基であり；
好ましくは、ヘテロシクリルは、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の５員ヘテロシクリル又は６員ヘテロシクリルであり；
好ましくは、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
好ましくは、リンカーは−（ＣＨ2）n−（ｎは１から１０の整数）；あるいは−（ＣＨ2）mフェニル−、−フェニル（ＣＨ2）m−（ｍは０から５の整数）；あるいは１又は２個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の５員ヘテロシクリル又は６員ヘテロシクリルであり、ヘテロ原子は窒素から選択され；より好ましくは、リンカーは−（ＣＨ2）n−（ｎは１から５の整数）；あるいは−（ＣＨ2）mフェニル−（ｍは０から５の整数）；あるいは窒素原子１又は２個を含む飽和又は不飽和の６員ヘテロシクリルであり、好ましくは窒素原子１個を含む不飽和の６員ヘテロシクリルであり；
好ましくは、薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩である。
本発明の実施形態によれば、上記式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は：
（ＩＩ−１）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセトアミド；
（ＩＩ−２）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
（ＩＩ−３）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ペンタンアミド；
（ＩＩ−４）Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサンアミド；
（ＩＩ−５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）メチル）ベンズアミド；
（ＩＩ−６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ベンズアミド；
（ＩＩ−７）Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ニコチンアミド；
（ＩＩ−８）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピコリンアミド；
（ＩＩ−９）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−５−アミド；
（ＩＩ−１０）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−２−アミド；
（ＩＩ−１１）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシピラジン−２−アミド；
（ＩＩ−１２）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセトアミド；
（ＩＩ−１３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
（ＩＩ−１４）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ペンタンアミド；
（ＩＩ−１５）Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサンアミド；
（ＩＩ−１６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）メチル）ベンズアミド；
（ＩＩ−１７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ベンズアミド；
（ＩＩ−１８）Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ニコチンアミド；
（ＩＩ−１９）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシピコリンアミド；
（ＩＩ−２０）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−５−ホルムアミド；
（ＩＩ−２１）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−２−ホルムアミド；
（ＩＩ−２２）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピラジン−２−ホルムアミド；
（ＩＩ−２３）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセトアミド；
（ＩＩ−２４）Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）プロピオンアミド；
（ＩＩ−２５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
（ＩＩ−２６）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ペンタンアミド；
（ＩＩ−２７）Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサンアミド；
からなる群から選択される。
好ましくは、本発明は式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、酸素含有エーテル鎖、窒素含有アルカン鎖、Ｒ4Ｏ−、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ2、−ＮＯ2、ヒドロキシアミノ、Ｒ4ＮＨＲ5、Ｒ4ＣＯＮＨ−、Ｒ4ＮＨＣＯ−、グアニジノ、ウレイド、トリフルオロメチル、Ｃ1-10アルキルスルホニル、置換ベンゼンスルホニル、置換フェニル、フェニル又はヘテロシクリルであり、Ｒ4はＣ1-10アルキル又はベンジル、Ｒ5は水素又はＣ1-10アルキルであり；好ましくは、Ｒ1は水素又はＣ1-6アルコキシであり；より好ましくは、Ｒ1は水素又はＣ1-4アルコキシであり；最も好ましくは、Ｒ1は水素またはメトキシであり；好ましくは、Ｒ2及びＲ3は独立して、水素又はＣ1-6アルキルであり；より好ましくはＲ2及びＲ3は独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；最も好ましくは、Ｒ2及びＲ3は独立して、水素又はメチルであり；
リンカーは結合：−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）n−、−Ｏ（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＯ−、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nスルホニル−、−スルホニル（ＣＨ2）n−（ｎは１から１０の整数）；あるいは置換ベンゼンスルホニル、置換フェニル、フェニル又はヘテロシクリルであり；
好ましくは、置換フェニルはベンゼン環上に１から４個の置換基を含み、置換フェニルの置換基はハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ2、シアノ、アルコキシ、Ｃ1-4アルキル又はアミノ基であり；
好ましくは、ヘテロシクリルは、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の５員ヘテロシクリル又は６員ヘテロシクリルであり；
好ましくは、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
好ましくは、リンカーは、−（ＣＨ2）nＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）n−（ｎは１から１０の整数）であり；より好ましくは、リンカーは、−（ＣＨ2）nＯ−（ｎは１から１０の整数）であり；最も好ましくは、リンカーは、−（ＣＨ2）nＯ−（ｎは１から５の整数）であり；
好ましくは、薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩である。
本発明の実施形態によれば、上記式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は：
（ＩＩＩ−１）Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセトアミド；
（ＩＩＩ−２）Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
（ＩＩＩ−３）Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ペンタンアミド；
（ＩＩＩ−４）Ｎ−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサンアミド；
（ＩＩＩ−５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）メチル）ベンズアミド；
（ＩＩＩ−６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ベンズアミド；
（ＩＩＩ−７）Ｎ−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ニコチンアミド；
（ＩＩＩ−８）Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピコリンアミド；
（ＩＩＩ−９）Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−５−ホルムアミド
（ＩＩＩ−１０）Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−２−ホルムアミド
（ＩＩＩ−１１）Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピラジン−２−ホルムアミド
（ＩＩＩ−１２）Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセトアミド；
（ＩＩＩ−１３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
（ＩＩＩ−１４）Ｎ−ヒドロキシ−５−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ペンタンアミド；
（ＩＩＩ−１５）Ｎ−ヒドロキシ−６−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサンアミド；
（ＩＩＩ−１６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）メチル）ベンズアミド；
（ＩＩＩ−１７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ベンズアミド；
（ＩＩＩ−１８）Ｎ−ヒドロキシ−６−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ニコチンアミド；
（ＩＩＩ−１９）Ｎ−ヒドロキシ−５−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピコリンアミド；
（ＩＩＩ−２０）Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−５−ホルムアミド；
（ＩＩＩ−２１）Ｎ−ヒドロキシ−５−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−２−ホルムアミド；
（ＩＩＩ−２２）Ｎ−ヒドロキシ−５−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピラジン−２−ホルムアミド；
からなる群から選択される。
好ましくは、本発明は式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
式中、Ｒ2は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、酸素含有エーテル鎖、窒素含有アルカン鎖、Ｒ4Ｏ−、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ2、−ＮＯ2、ヒドロキシアミノ、Ｒ4−Ｏ−ＣＨ2−、Ｒ4−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、Ｒ4ＮＨＲ5、Ｒ4ＣＯＮＨ−、Ｒ4ＮＨＣＯ−、グアニジノ、ウレイド、トリフルオロメチル、Ｃ1-10アルキルスルホニル、置換ベンゼンスルホニル、置換フェニル、フェニル又はヘテロシクリルであり、Ｒ4はＣ1-10アルキル又はベンジル、Ｒ5は水素又はＣ1-10アルキルであり；好ましくは、Ｒ2は独立して、水素又はＣ1-6アルキルであり；
好ましくは、薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩である。
本発明の実施形態によれば、上記式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は：
（ＩＶ−１）４−（５−（エチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシブタンアミド；
（ＩＶ−２）Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（（２−メチル−４−キナゾリニル）（プロピル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
（ＩＶ−３）４−（５−（ブチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシブタンアミド；
（ＩＶ−４）Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（（２−メチル−４−キナゾリニル）（ペンチル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
（ＩＶ−５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（（メトキシメチル）（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
（ＩＶ−６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（（（メトキシメトキシ）メチル）（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
からなる群から選択される。
本発明は、上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法を提供し、この調製方法は以下の：
（１）式（１−１）で示される化合物をＰＯＣｌ3又はＳＯＣｌ2に添加した後、ＤＭＦを添加し、反応させて、式（１−２）で示される化合物を得る工程と：
（２）（Ｍｅ）2ＣＨＯＨの存在下、式（１−２）で示される化合物を式（１−３）で示される化合物と反応させて、式（１−４）で示される化合物を得る工程と：
（３）式（１−４）で示される化合物をＭｅＯＨに添加した後、ＮＨ2ＯＨ及びＫＯＨを添加し、反応させて、式Ｉで示される化合物を得る工程と；
を含み、
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、リンカー及びｎは、上で定義した通りである。
本発明の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の合成経路は以下の通りである。
本発明は、上記式（ＩＩ）で示される化合物の調製方法を提供し、この調製方法は以下の：
（１）式（２−１）で示される化合物をＭＯＭＣｌに添加した後、ＤＩＰＥＡを添加し、反応させて、式（２−２）で示される化合物を得る工程と：
（２）式（２−２）で示される化合物をＭｅＯＨに添加した後、Ｐｄ／Ｃ及びＨ2を添加し、反応させて、式（２−３）で示される化合物を得る工程と：
（３）式（２−４）で示される化合物をＤＭＦに添加した後、ＰＯＣｌ3又はＳＯＣｌ2を添加し、反応させて、式（２−５）で示される化合物を得る工程と：
（４）（Ｍｅ）2ＣＨＯＨの存在下、式（２−３）で示される化合物を式（２−５）で示される化合物と反応させて、式（２−６）で示される化合物を得る工程と：
（５）式（２−６）で示される化合物を式（２−７）で示される化合物と反応させて、式（２−８）で示される化合物を得る工程と：
（６）式（２−８）で示される化合物をＭｅＯＨに添加した後、ＮＨ2ＯＨ及びＫＯＨを添加し、反応させて、式（ＩＩ）で示される化合物を得る工程と；
を含み、
式中、ＸはハロゲンＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びリンカーは上で定義した通りである。
本発明の実施形態によれば、一般式（ＩＩ）の合成経路は以下の通りである。
本発明は、上記式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法を提供し、この調製方法は以下の：
（１）式（３−１）で示される化合物をＭＯＭＣｌに添加し、ＮａＨを添加し、反応させて、式（３−２）で示される化合物を得る工程と：
（２）式（３−２）で示される化合物をＭｅＯＨに添加した後、Ｐｄ／Ｃ及びＨ2を添加し、反応させて、式（３−３）で示される化合物を得る工程と：
（３）式（３−４）で示される化合物をＤＭＦに添加した後、ＰＯＣｌ3又はＳＯＣｌ2を添加し、反応させて、式（３−５）で示される化合物を得る工程と：
（４）（Ｍｅ）2ＣＨＯＨの存在下、式（３−３）で示される化合物を式（３−５）で示される化合物と反応させて、式（３−６）で示される化合物を得る工程と：
（５）式（３−６）で示される化合物を式（３−７）で示される化合物と反応させて、式（３−８）で示される化合物を得る工程と：
（６）式（３−８）で示される化合物をＭｅＯＨに添加した後、ＮＨ2ＯＨ及びＫＯＨを添加し、反応させて、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る工程と；
を含み、
式中、ＸはハロゲンＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びリンカーは上で定義した通りである。
本発明の実施形態によれば、一般式（ＩＩＩ）の合成経路は以下の通りである。
本発明は、上記式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法を提供し、この調製方法は以下の：
（１）式（４−１）で示される化合物を式（４−２）で示される化合物と反応させて、式（４−３）で示される化合物を得る工程と：
（２）Ｐｄ／Ｃ及びＨ2を式（４−３）で示される化合物に添加し、反応させて、式（４−４）で示される化合物を得る工程と：
（３）式（４−５）で示される化合物をＤＭＦに添加した後、ＰＯＣｌ3又はＳＯＣｌ2を添加し、反応させて、式（４−６）で示される化合物を得る工程と：
（４）（Ｍｅ）2ＣＨＯＨの存在下、式（４−６）で示される化合物を式（４−４）で示される化合物と反応させて、式（４−７）で示される化合物を得る工程と：
（５）式（４−７）で示される化合物をＲ2Ｘに添加し、反応させて、式（４−８）で示される化合物を得る工程と：
（６）式（４−８）で示される化合物をＭｅＯＨに添加した後、ＮＨ2ＯＨ及びＫＯＨを添加し、反応させて、前記式（ＩＶ）で示される化合物を得る工程と；
を含み、
式中、ＸはハロゲンＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ2は上で定義した通りである。
本発明の実施形態によれば、一般式（ＩＶ）の合成経路は以下の通りである。
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬の調製における、上記すべての化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明は、腫瘍治療薬の調製における、上記すべての化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
腫瘍は血液腫瘍及び固形腫瘍を含み；
好ましくは、血液腫瘍は、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病であり；好ましくは、リンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫Ｒａｍｏｓ、ＨＢＬ−１であり；好ましくは、多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫ＭＭ１Ｓであり；好ましくは、白血病は、慢性骨髄単球性白血病ＭＶ４−１１であり；
好ましくは、固形腫瘍は、肺癌、胃癌、結腸癌、肝癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺腺癌であり；好ましくは、乳癌は、ヒト乳癌ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１であり；好ましくは、結腸癌は、結腸癌ＨＣＴ１１６であり；好ましくは、卵巣癌は、卵巣癌Ａ２７８０ｓであり；
好ましくは、腫瘍は、リンパ腫、多発性骨髄腫ＭＭ１Ｓ、ＨＢＬ−１、ヒト乳癌ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、慢性骨髄単球性白血病ＭＶ４−１１、肺腺癌、結腸癌ＨＣＴ１１６及び卵巣癌Ａ２７８０ｓであり；リンパ腫は、好ましくはＢ細胞リンパ腫Ｒａｍｏｓである。
本発明は、上記すべての化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、錠剤、坐薬、分散錠、腸溶性錠剤、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、カプセル、糖衣剤、顆粒剤、乾燥粉末、経口液剤、少量注射剤、凍結乾燥粉末注射剤又は輸液であり；
好ましくは、薬学的に許容される賦形剤は、以下の希釈剤、可溶化剤、崩壊剤、懸濁化剤、滑剤、結合剤、充填剤、矯味薬、甘味料、酸化防止剤、界面活性剤、保存料、コーティング剤又は顔料から選択される１つ又は複数を含む。
腫瘍の治療方法を提供し、この方法は本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を必要とする患者に投与することを含む。
腫瘍は血液腫瘍及び固形腫瘍を含み；
好ましくは、血液腫瘍は、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病であり；好ましくは、リンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫Ｒａｍｏｓ、ＨＢＬ−１であり；好ましくは、多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫ＭＭ１Ｓであり；好ましくは、白血病は、慢性骨髄単球性白血病ＭＶ４−１１であり；
好ましくは、固形腫瘍は、肺癌、胃癌、結腸癌、肝癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺腺癌であり；好ましくは、乳癌は、ヒト乳癌ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１であり；好ましくは、結腸癌は、結腸癌ＨＣＴ１１６であり；好ましくは、卵巣癌は、卵巣癌Ａ２７８０ｓであり；
好ましくは、腫瘍は、リンパ腫、多発性骨髄腫ＭＭ１Ｓ、ＨＢＬ−１、ヒト乳癌ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、慢性骨髄単球性白血病ＭＶ４−１１、肺腺癌、結腸癌ＨＣＴ１１６及び卵巣癌Ａ２７８０ｓであり；リンパ腫は、好ましくはＢ細胞リンパ腫Ｒａｍｏｓである。
ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する方法を提供し、この方法は本発明に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を必要とする患者に投与することを含む。
本発明に記載の４−アリールアミノキナゾリンヒドロキサム酸化合物は、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
式中、一般式（Ｉ）における各基及び置換基は、上で定義した通りである。
本発明を容易に理解するため、以下の具体的な化合物は、式（ＩＩ）の化合物のうち好ましいものであるが、本発明は以下の化合物に限定されない：
ＩＩ−１ Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセトアミド；
ＩＩ−２ Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
ＩＩ−３ Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ペンタンアミド；
ＩＩ−４ Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサンアミド；
ＩＩ−５ Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）メチル）ベンズアミド；
ＩＩ−６ Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ベンズアミド；
ＩＩ−７ Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ニコチンアミド；
ＩＩ−８ Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピコリンアミド；
ＩＩ−９ Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−５−アミド；
ＩＩ−１０ Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−２−アミド；
ＩＩ−１１ Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシピラジン−２−アミド；
ＩＩ−１２ Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセトアミド；
ＩＩ−１３ Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
ＩＩ−１４ Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ペンタンアミド；
ＩＩ−１５ Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサンアミド；
ＩＩ−１６ Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）メチル）ベンズアミド；
ＩＩ−１７ Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ベンズアミド；
ＩＩ−１８ Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ニコチンアミド；
ＩＩ−１９ Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシピコリンアミド；
ＩＩ−２０ Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−５−ホルムアミド；
ＩＩ−２１ Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−２−ホルムアミド；
ＩＩ−２２ Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピラジン−２−ホルムアミド；
ＩＩ−２３ Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセトアミド；
ＩＩ−２４ Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）プロピオンアミド；
ＩＩ−２５ Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
ＩＩ−２６ Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ペンタンアミド；
ＩＩ−２７ Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサンアミド。
ＩＩＩ−１ Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセトアミド；
ＩＩＩ−２ Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
ＩＩＩ−３ Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ペンタンアミド；
ＩＩＩ−４ Ｎ−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサンアミド；
ＩＩＩ−５ Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）メチル）ベンズアミド；
ＩＩＩ−６ Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ベンズアミド；
ＩＩＩ−７ Ｎ−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ニコチンアミド；
ＩＩＩ−８ Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピコリンアミド；
ＩＩＩ−９ Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−５−ホルムアミド；
ＩＩＩ−１０ Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−２−ホルムアミド；
ＩＩＩ−１１ Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピラジン−２−ホルムアミド；
ＩＩＩ−１２ Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセトアミド；
ＩＩＩ−１３ Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
ＩＩＩ−１４ Ｎ−ヒドロキシ−５−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ペンタンアミド；
ＩＩＩ−１５ Ｎ−ヒドロキシ−６−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサンアミド；
ＩＩＩ−１６ Ｎ−ヒドロキシ−４−（（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）メチル）ベンズアミド；
ＩＩＩ−１７ Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ベンズアミド；
ＩＩＩ−１８ Ｎ−ヒドロキシ−６−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ニコチンアミド；
ＩＩＩ−１９ Ｎ−ヒドロキシ−５−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピコリンアミド；
ＩＩＩ−２０ Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−５−ホルムアミド；
ＩＩＩ−２１ Ｎ−ヒドロキシ−５−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−２−ホルムアミド；
ＩＩＩ−２２ Ｎ−ヒドロキシ−５−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピラジン−２−ホルムアミド。
ＩＶ−１ ４−（５−（エチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシブタンアミド；
ＩＶ−２ Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（（２−メチル−４−キナゾリニル）（プロピル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
ＩＶ−３ ４−（５−（ブチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシブタンアミド；
ＩＶ−４ Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（（２−メチル−４−キナゾリニル）（ペンチル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
ＩＶ−５ Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（（メトキシメチル）（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
ＩＶ−６ Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（（（メトキシメトキシ）メチル）（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド。
好ましい化合物の番号及び対応する構造
化合物は無機酸又は有機酸と塩を形成することができ、塩形態の化合物が得られる。この塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩などである。
本発明は、以下の経路による、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの類似体の調製方法を提供する：
経路Ｉ：一般式（Ｉ）の合成経路：
経路ＩＩ：一般式（ＩＩ）の合成経路：
経路ＩＩＩ：一般式（ＩＩＩ）の合成経路：
経路ＩＶ：一般式（ＩＶ）の合成経路：
要約すると、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を有する新規の４−アリールアミノキナゾリンヒドロキサム酸化合物を提供する。本発明において、酵素表面認識領域及び連結領域としての４−アリールアミノキナゾリンを最適化することに基づく薬剤設計及び合成により、既存のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤と比較して、アイソフォーム選択性及び優れた薬物動態特性を有する一連の選択的ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が得られることが実験により示されている。
ここで、図面を参照して、本発明の実施形態を詳細に説明する。
図１はＭＶ４−１１モデルに対する本発明の化合物（ＩＩ−２）及び化合物（ＩＩＩ−２）の治療効果を示す。 図２はＨＣＴ１１６結腸癌モデルに対する本発明の化合物（ＩＩ−２）、化合物（ＩＩＩ−１）及び化合物（ＩＩＩ−２）の治療効果を示す。 図３は本発明の化合物（ＩＩＩ−２）又は陽性対照ＳＡＨＡで結腸癌ＨＣＴ１１６細胞を１６時間処理後、ウェスタン分析により測定したＨＤＡＣ基質のアセチル化レベルの変化を示す。 図４は本発明の化合物（ＩＩＩ−２）で慢性白血病ＮＶ４−１１細胞を１６時間処理後、ウェスタン分析により測定したＨＤＡＣ基質のアセチル化レベルの変化を示す。 図５は結腸癌ＨＣＴ１１６モデルに対する本発明の化合物ＩＩＩ−２の治療効果を示す。 図６は卵巣癌Ａ２７８０ｓモデルに対する本発明の化合物ＩＩＩ−２の治療効果を示す。 図７はＢ細胞リンパ腫ＨＢＬ−１モデルに対する本発明の化合物ＩＩＩ−２の治療効果を示す。 図８はＢ細胞リンパ腫Ｒａｍｏｓモデルに対する本発明の化合物ＩＩＩ−２の治療効果を示す。
本発明を以下の具体的な実施形態を参照して、さらに詳細に説明する。実施例は説明のためにのみ記載するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
他に断りがない限り、以下の実施例で用いられる実験方法は従来の方法である。他に断りがない限り、以下の実施例で使用される医薬品原料、試薬などはすべて、従来の生化学試薬販売店又は医薬品会社で市販されている。
実施例１ 化合物１−（メトキシメトキシ）−４−ニトロベンゼン（Ｆ１）の合成
ジクロロメタン３００ｍｌに、１００ｍｍｏｌのｐ−ニトロフェノールを氷水浴で撹拌しながら添加した。その後、１２０ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡ及び２００ｍｍｏｌのＭＯＭＣｌを連続的に滴加した後、室温で撹拌した。３時間反応後、反応液を飽和食塩水、水、１Ｎ塩酸及び飽和食塩水で連続的に洗浄した。有機層を減圧下で回転乾燥して、暗赤色油状の目標生成物を得た。
実施例２ 化合物４−（メトキシメトキシ）アニリン（Ｆ２）の合成
メタノール２５０ｍｌに、１００ｍｍｏｌの化合物Ｆ１及び５ｍｍｏｌの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した後、水素ガスを注入し、室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土でろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を１つにまとめ、ＮａＳＯ4で乾燥後、減圧下で回転乾燥して、暗赤色油状の目標生成物を得た。
実施例３ 化合物４−（メトキシメトキシ）−Ｎ−メチルアニリン（Ｆ３）の合成
メタノール２００ｍｌに、１００ｍｍｏｌのＮａを数回に分けて添加した。反応終了後、２０ｍｍｏｌの化合物Ｆ２及び２８ｍｍｏｌのパラホルムアルデヒドを反応フラスコに添加し、室温で一晩反応させた。その後、２０ｍｍｏｌのＮａＢＨ4を数回に分けて添加し、２時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮した後、残渣に２ＮのＮａＯＨ溶液を添加し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を１つにまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、暗赤色油状の目標生成物を得た。
実施例４ 化合物２−メチル−４−クロロキナゾリン（Ｆ４）の合成
ＰＯＣｌ3５０ｍｌに１００ｍｍｏｌの２−メチル−４−ヒドロキシキナゾリンを添加した後、ＤＭＦ３滴を滴加し、加熱還流させた。反応終了後、反応液を減圧下で除去して、油状目標生成物を得た。
実施例５ 化合物４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノール（Ｆ５）の合成
イソプロパノール２００ｍｌを１００ｍｍｏｌの化合物Ｆ４を含む反応フラスコに添加した後、室温で撹拌しながら１００ｍｍｏｌの化合物Ｆ３を添加した。反応終了後、反応液を高圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び濃塩酸に撹拌しながら添加した後、ＴＬＣ検出を行った。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加して、ｐＨ値を約７に調節した。酢酸エチル層を採取し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を１つにまとめ、減圧下で濃縮して固体生成物を得、これをエタノールから再結晶して、薄灰色の固体生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
実施例６ 化合物２−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセタート（Ｆ６）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ５、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのブロモ酢酸エチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例７ 化合物（ＩＩ−１）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセトアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ６、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、氷酢酸でｐＨ値をｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶して目標生成物（ＩＩ−１）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８６（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
実施例８ 化合物２−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブチラート（Ｆ７）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ５、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのブロモ酪酸エチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例９ 化合物（ＩＩ−２）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ７、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩ−２）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０ 化合物２−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ペンタノアート（Ｆ８）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ５、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのブロモ吉草酸エチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例１１ 化合物（ＩＩ−３）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ペンタンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ８、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩ−３）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．６１（ｍ，４Ｈ）。
実施例１２ 化合物２−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサノアート（Ｆ９）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ５、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのブロモヘキサン酸エチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例１３ 化合物（ＩＩ−４）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ６、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩ−４）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４ 化合物４−（（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）メチル）エチルベンゾアート（Ｆ１０）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ５、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌの４−（エチルホルマート）ベンジルブロミドを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例１５ 化合物（ＩＩ−５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）メチル）ベンゾアートの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ１０、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩ−５）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２５（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６ 化合物メチル４−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ベンゾアート（Ｆ１１）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ５、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3、１，４−ジオキサン及び２ｍｍｏｌの４−ブロモ安息香酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例１７ 化合物（ＩＩ−６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ベンズアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ１１、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩ−６）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１８ 化合物メチル６−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ニコチナート（Ｆ１２）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ５、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3、１，４−ジオキサン及び２ｍｍｏｌの２−クロロ−４−ニコチン酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９ 化合物（ＩＩ−７）Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ニコチンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ１２、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩ−７）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２８（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
実施例２０ 化合物５−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）メチルニコチナート（Ｆ１３）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ５、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3、１，４−ジオキサン及び２ｍｍｏｌの５−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例２１ 化合物（ＩＩ−８）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリジンカルボキサミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ１３、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩ−８）が得られた。
実施例２２ 化合物２−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−５−メチルエステル（Ｆ１４）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ５、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3、１，４−ジオキサン及び２ｍｍｏｌの２−クロロピリミジン−５−カルボン酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例２３ 化合物（ＩＩ−９）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−５−ホルムアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ１４、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩ−９）が得られた。
実施例２４ 化合物メチル５−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−２−ホルマート（Ｆ１５）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ５、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3、１，４−ジオキサン及び２ｍｍｏｌの５−ブロモ−２−ピリミジンカルボン酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例２５ 化合物（ＩＩ−１０）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−２−ホルムアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ１５、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩ−１０）が得られた。
実施例２６ 化合物メチル５−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピラジン−２−ホルマート（Ｆ１６）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ５、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3、１，４−ジオキサン及び２ｍｍｏｌの５−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例２７ 化合物（ＩＩ−１１）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシピラジン−２−ホルムアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ１６、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩ−１１）が得られた。
実施例２８ 化合物４−クロロキナゾリン（Ｆ１７）の合成
ＰＯＣｌ3５０ｍｌに、１００ｍｍｏｌの４−ヒドロキシキナゾリンを添加した後、ＤＭＦ３滴を滴加し、加熱還流させた。反応終了後、反応液を減圧下で除去して、油状目標生成物を得た。
実施例２９ 化合物４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノール（Ｆ１８）の合成
イソプロパノール２００ｍｌを１００ｍｍｏｌの化合物Ｆ１３を含む反応フラスコに添加した後、１００ｍｍｏｌの化合物Ｆ３を添加し、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を高圧下で濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を濃縮残渣に添加し、ｐＨ値をｐＨ＝８に調節し、固体を沈殿させ、吸引ろ過により乾燥し、エタノールから再結晶して、薄灰色の固体生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３０ エチル２−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシアセタート（Ｆ１９）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ１８、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのブロモ酢酸エチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例３１ 化合物（ＩＩ−１２）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセトアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ１９、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩ−１２）が得られた。
実施例３２ エチル４−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブチルエステル（Ｆ２０）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ１８、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌの酪酸エチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３３ 化合物（ＩＩ−１３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ２０、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩ−１３）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３４ 化合物２−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ペンタノアート（Ｆ２１）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ１８、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのブロモ吉草酸エチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３５ 化合物（ＩＩ−１４）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ペンタンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ２１、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩ−１４）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．５８（ｍ，４Ｈ）。
実施例３６ 化合物２−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサノアート（Ｆ２２）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ１８、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのブロモヘキサン酸エチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３７ 化合物（ＩＩ−１５）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ２３、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶して、目標生成物（ＩＩ−１５）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３８ 化合物メチル４−（（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）メチル）ベンゾアート（Ｆ２４）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ１８、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌの４−（メチルホルマート）ベンジルブロミドメチル４−ブロモベンゾアートを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）。
実施例３９ 化合物（ＩＩ−１６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）メチル）ベンゾアートの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ２４、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶して、目標生成物（ＩＩ−１６）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２４（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）。
実施例４０ 化合物メチル４−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ベンゾアート（Ｆ２５）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ１８、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3、１，４−ジオキサン及び２ｍｍｏｌの４−ブロモ安息香酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例４１ 化合物（ＩＩ−１７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ベンズアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ２５、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩ−１７）が得られた。
実施例４２ メチル化合物６−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ニコチナート（Ｆ２６）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ１８、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌの２−クロロ−４−ニコチン酸メチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。
実施例４３ 化合物（ＩＩ−１８）Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ニコチンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ２６、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶して、目標生成物（ＩＩ−１８）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）。
実施例４４ 化合物メチル５−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリジンカルボキシラート（Ｆ２７）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ１８、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌの５−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例４５ 化合物（ＩＩ−１９）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシピコリンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ２７、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶して、目標生成物（ＩＩ−１９）を得た。
実施例４６ 化合物メチル２−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−５−ホルマート（Ｆ２８）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ１８、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌの２−クロロピリミジン−５−カルボン酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例４７ 化合物（ＩＩ−２０）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−５−ホルムアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ２８、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶して、目標生成物（ＩＩ−２０）を得た。
実施例４８ 化合物メチル５−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−２−ホルマート（Ｆ２９）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ１８、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌの５−ブロモ−２−ピリミジンカルボン酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例４９ 化合物（ＩＩ−２１）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−２−ホルムアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ２９、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶して、目標生成物（ＩＩ−２１）を得た。
実施例５０ 化合物メチル５−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピラジン−２−ホルマート（Ｆ３０）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ１８、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌの５−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例５１ 化合物（ＩＩ−２２）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピラジン−２−ホルムアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ３０、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶して、目標生成物（ＩＩ−２２）を得た。
実施例５２ 化合物４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノール（Ｆ３１）の合成
イソプロパノール２００ｍｌを１００ｍｍｏｌの化合物Ｆ４を含む反応フラスコに添加した後、１００ｍｍｏｌの化合物Ｆ２を添加し、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を高圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び濃塩酸に撹拌しながら添加した後、ＴＬＣ検出を行った。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加して、ｐＨ値を約７に調節した。酢酸エチル層を採取し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を１つにまとめ、減圧下で濃縮して固体生成物を得、これをエタノールから再結晶して、薄灰色の固体生成物を得た。
実施例５３ 化合物エチル２−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセタート（Ｆ３２）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ３１、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのブロモ酢酸エチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例５４ 化合物（ＩＩ−２３）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセトアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ３２、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶して、目標生成物（ＩＩ−２３）を得た。
実施例５５ 化合物エチル３−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）プロピオナート（Ｆ３３）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ３１、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのブロモプロピオン酸エチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
実施例５６ 化合物（ＩＩ−２４）Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）プロピオンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ３３、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、 エタノールから再結晶して、目標生成物（ＩＩ−２４）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５７ 化合物エチル４−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブチラート（Ｆ３４）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ３１、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのブロモ酪酸エチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例５８ 化合物（ＩＩ−２５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ３４、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶して、目標生成物（ＩＩ−２５）を得た。
実施例５９ 化合物エチル５−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）バレラート（Ｆ３５）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ３１、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのブロモ吉草酸エチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例６０ 化合物（ＩＩ−２６）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ペンタンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ３５、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶して目標生成物（ＩＩ−２６）を得た。
実施例６１ 化合物エチル６−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサノアート（Ｆ３６）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ３１、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのブロモヘキサン酸エチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例６２ 化合物（ＩＩ−２７）Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ３６、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶して目標生成物（ＩＩ−２７）を得た。
実施例６３ 化合物１−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）−４−ニトロベンゼン（Ｆ３７）の合成
ジクロロメタン３００ｍｌに、１００ｍｍｏｌの２−メトキシ−５−ニトロフェノールを氷水浴で撹拌しながら添加した。その後、１２０ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡ及び２００ｍｍｏｌのＭＯＭＣｌを連続的に滴加した後、室温で撹拌した。反応３時間後、反応液を飽和食塩水、水、１Ｎ塩酸及び飽和食塩水で連続的に洗浄した。有機層を減圧下で回転乾燥した後、暗赤色油状の目標生成物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）。
実施例６４ 化合物４−メトキシ−３−（メトキシメトキシ）アニリン（Ｆ３８）の合成
メタノール２５０ｍｌに、１００ｍｍｏｌの化合物Ｆ３７及び５ｍｍｏｌの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した後、水素ガスを注入し、室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土でろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を１つにまとめ、ＮａＳＯ4で乾燥後、減圧下で回転乾燥して、暗赤色油状の目標生成物を得た。
実施例６５ 化合物４−メトキシ−３−（メトキシメトキシ）−Ｎ−メチルアニリン（Ｆ３９）の合成
メタノール２００ｍｌに、１００ｍｍｏｌのＮａを数回に分けて添加した。反応終了後、反応フラスコに２０ｍｍｏｌの化合物Ｆ３８及び２８ｍｍｏｌのパラホルムアルデヒドを添加し、室温で一晩反応させた。その後、２０ｍｍｏｌのＮａＢＨ4を数回に分けて添加し、２時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮後、２ＮのＮａＯＨ溶液を残渣に添加し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を１つにまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、暗赤色油状の目標生成物を得た。
実施例６６ 化合物２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノール（Ｆ４０）の合成
イソプロパノール２００ｍｌを１００ｍｍｏｌの化合物Ｆ４を含む反応フラスコに添加した後、１００ｍｍｏｌの化合物Ｆ３９を添加し、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を高圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び濃塩酸に撹拌しながら添加した後、ＴＬＣ検出を行った。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加して、ｐＨ値を約７に調節した。酢酸エチル層を採取し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を１つにまとめ、減圧下で濃縮して固体生成物を得、これをエタノールから再結晶して、薄灰色の固体生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
実施例６７ 化合物エチル２−（２−（メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセタート（Ｆ４１）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ４０、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのブロモ酢酸エチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６８ 化合物（ＩＩＩ−１）Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセトアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ４１、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、 エタノールから再結晶して、目標生成物（ＩＩＩ−１）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
実施例６９ 化合物エチル２−（２−（メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブチラート（Ｆ４２）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ４０、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのブロモ酪酸エチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７０ 化合物（ＩＩＩ−２）Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ４２、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶して、目標生成物（ＩＩＩ−２）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，２Ｈ）。
実施例７１ エチル２−（２−（メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）バレラート（Ｆ４３）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ４０、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのブロモ吉草酸エチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７ ７．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７２ 化合物（ＩＩＩ−３）Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ペンタンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ４３、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶して、目標生成物（ＩＩＩ−３）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，４Ｈ）。
実施例７３ エチル２−（２−（メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサノアート（Ｆ４４）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ４０、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのブロモヘキサン酸エチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７４ 化合物（ＩＩＩ−４）Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ４４、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶して、目標生成物（ＩＩＩ−４）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２６（ｍ，２Ｈ）。
実施例７５ 化合物メチル４−（（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）メチルベンゾアート（Ｆ４５）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ４０、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌの４−（ブロモメチル）安息香酸メチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例７６ 化合物（ＩＩＩ−５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）メチル）ベンズアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ４５、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶して、目標生成物（ＩＩＩ−５）を得た。
実施例７７ 化合物メチル４−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ベンゾアート（Ｆ４６）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ４０、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3、１，４−ジオキサン及び２ｍｍｏｌの４−ブロモ安息香酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例７８ 化合物（ＩＩＩ−６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ベンズアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ４６、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩＩ−６）が得られた。
実施例７９ メチル化合物６−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ニコチナート（Ｆ４７）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ４０、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3、１，４−ジオキサン及び２ｍｍｏｌの６−クロロニコチン酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例８０ 化合物（ＩＩＩ−７）Ｎ−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ニコチンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ４７、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩＩ−７）が得られた。
実施例８１ 化合物メチル５−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリジンカルボキシラート（Ｆ４８）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ４０、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3、１，４−ジオキサン及び２ｍｍｏｌの５−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例８２ 化合物（ＩＩＩ−８）Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピコリンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ４８、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩＩ−８）が得られた。
実施例８３ 化合物メチル２−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−５−ホルマート（Ｆ４９）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ４０、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3、１，４−ジオキサン及び２ｍｍｏｌの２−クロロピリミジン−５−カルボン酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例８４ 化合物（ＩＩＩ−９）Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−５−ホルムアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ４９、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩＩ−９）が得られた。
実施例８５ 化合物メチル５−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−２−ホルマート（Ｆ５０）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ４０、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3、１，４−ジオキサン及び２ｍｍｏｌの５−ブロモ−２−ピリミジンカルボン酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例８６ 化合物（ＩＩＩ−１０）Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−２−ホルムアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ５０、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩＩ−１０）が得られた。
実施例８７ 化合物メチル５−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピラジン−２−ホルマート（Ｆ５１）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ４０、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3、１，４−ジオキサン及び２ｍｍｏｌの５−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例８８ 化合物（ＩＩＩ−１１）Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピラジン−２−ホルムアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ５１、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩＩ−１１）が得られた。
実施例８９ １−（メトキシメトキシ）−３−ニトロベンゼン（Ｆ５２）の合成
ジクロロメタン３００ｍｌに、１００ｍｍｏｌの３−ニトロフェノールを氷水浴で撹拌しながら添加した。その後、１２０ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡ及び２００ｍｍｏｌのＭＯＭＣｌを連続的に滴加し、室温で撹拌した。反応３時間後、反応液を飽和食塩水、水、１Ｎ塩酸及び飽和食塩水で連続的に洗浄した。有機層を減圧下で回転乾燥した後、暗赤色油状の目標生成物が得られた。
実施例９０ ３−（メトキシメトキシ）アニリン（Ｆ５３）の合成
メタノール２５０ｍｌに、１００ｍｍｏｌの化合物Ｆ５２及び５ｍｍｏｌの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した後、水素ガスを注入し、室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土でろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を１つにまとめ、ＮａＳＯ4で乾燥後、減圧下で回転乾燥して、暗赤色油状の目標生成物を得た。
実施例９１ ３−（メトキシメトキシ）−Ｎ−メチルアニリン（Ｆ５４）の合成
メタノール２００ｍｌに、１００ｍｍｏｌのＮａを数回に分けて添加した。反応終了後、反応フラスコに２０ｍｍｏｌの化合物Ｆ５３及び２８ｍｍｏｌのパラホルムアルデヒドを添加し、室温で一晩反応させた。その後、２０ｍｍｏｌのＮａＢＨ４を数回に分けて添加し、２時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮後、２ＮのＮａＯＨ溶液を残渣に添加し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を１つにまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、暗赤色油状の目標生成物を得た。
実施例９２ ３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノール（Ｆ５５）の合成
イソプロパノール２００ｍｌを１００ｍｍｏｌの化合物Ｆ４を含む反応フラスコに添加した後、１００ｍｍｏｌの化合物Ｆ５４を添加し、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を高圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び濃塩酸に撹拌しながら添加した後、ＴＬＣ検出を行った。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加して、ｐＨ値を約７に調節した。酢酸エチル層を採取し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を１つにまとめ、減圧下で濃縮して固体生成物を得、これをエタノールから再結晶して、薄灰色の固体生成物を得た。
実施例９３ エチル２−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセタート（Ｆ５６）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ５５、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのブロモ酢酸エチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．０Ｈｚ，３Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９４ 化合物（ＩＩＩ−１２）Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセトアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ５６、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶して、目標生成物（ＩＩＩ−１２）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３９．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５ 化合物エチル２−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブチラート（Ｆ５７）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ５５、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのブロモ酪酸エチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９６ 化合物（ＩＩＩ−１３）Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ５７、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶して、目標生成物（ＩＩＩ−１３）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６７．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７ 化合物エチル２−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）バレラート（Ｆ５８）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ５５、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのブロモ吉草酸エチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９８ 化合物（ＩＩＩ−１４）Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ペンタンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ５８、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶して、目標生成物（ＩＩＩ−１４）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８１．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９ 化合物エチル２−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサノアート（Ｆ５９）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ５５、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのブロモヘキサン酸エチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０８．２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１００ 化合物（ＩＩＩ−１５）Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ５９、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶して、目標生成物（ＩＩＩ−１５）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９５．３６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０１ 化合物メチル４−（（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）メチル）ベンゾアート（Ｆ６０）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ５５、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌの４−（ブロモメチル）安息香酸メチルを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例１０２ 化合物（ＩＩＩ−１６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）メチル）ベンズアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ６０、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶して、目標生成物（ＩＩＩ−１６）を得た。
実施例１０３ 化合物メチル４−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ベンゾアート（Ｆ６１）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ５５、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3、１，４−ジオキサン及び２ｍｍｏｌの４−ブロモ安息香酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例１０４ 化合物（ＩＩＩ−１７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ベンズアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ６１、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩＩ−１７）が得られた。
実施例１０５ 化合物メチル６−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ニコチナート（Ｆ６２）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ５５、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3、１，４−ジオキサン及び２ｍｍｏｌの６−クロロニコチン酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例１０６ 化合物（ＩＩＩ−１８）Ｎ−ヒドロキシ−６−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ニコチンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ６２、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩＩ−１８）が得られた。
実施例１０７ 化合物メチル５−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリジンカルボキシラート（Ｆ６３）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ５５、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3、１，４−ジオキサン及び２ｍｍｏｌの５−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例１０８ 化合物（ＩＩＩ−１９）Ｎ−ヒドロキシ−５−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピコリンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ６３、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩＩ−１９）が得られた。
実施例１０９ 化合物メチル２−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−５−ホルマート（Ｆ６４）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ５５、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3、１，４−ジオキサン及び２ｍｍｏｌの２−クロロピリミジン−５−カルボン酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例１１０ 化合物（ＩＩＩ−２０）Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−５−ホルムアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ６４、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩＩ−２０）が得られた。
実施例１１１ 化合物メチル５−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−２−ホルマート（Ｆ６５）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ５５、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3、１，４−ジオキサン及び２ｍｍｏｌの５−ブロモ−２−ピリミジンカルボン酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例１１２ 化合物（ＩＩＩ−２１）Ｎ−ヒドロキシ−５−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−２−ホルムアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ６５、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩＩ−２１）が得られた。
実施例１１３ 化合物メチル５−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピラジン−２−ホルマート（Ｆ６６）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ５５、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3、１，４−ジオキサン及び２ｍｍｏｌの５−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチルを連続的に添加した後、窒素雰囲気下８０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機０相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例１１４ 化合物（ＩＩＩ−２２）Ｎ−ヒドロキシ−５−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピラジン−２−ホルムアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ６６、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＩＩ−２２）が得られた。
実施例１１５ 化合物エチル４−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ブチラート（Ｆ６７）の合成
反応フラスコに、２−メトキシ−５−ニトロフェノール及び２０％ＫＯＨ水溶液を添加した。混合物を６０℃で３時間反応させた後、６ＮのＨＣｌを添加して、ｐＨ値を約７に調節した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、飽和ＮａＣＯ3で３回洗浄した。得られた有機相を減圧下で濃縮して、目標生成物を得た。
実施例１１６ 化合物エチル４−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）ブチラート（Ｆ６８）の合成
メタノール２５０ｍｌに、１００ｍｍｏｌの化合物Ｆ６７及び５ｍｍｏｌの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した後、水素ガスを注入し、室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液を珪藻土でろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を１つにまとめ、ＮａＳＯ4で乾燥後、減圧下で回転乾燥して、暗赤色油状の目標生成物を得た。
実施例１１７ 化合物エチル４−（２−メトキシ−５−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブチラート（Ｆ６９）の合成
イソプロパノール２００ｍｌを１００ｍｍｏｌの化合物Ｆ４を含む反応フラスコに添加した後、１００ｍｍｏｌの化合物Ｆ６８を添加し、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を高圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び濃塩酸に撹拌しながら添加した後、ＴＬＣ検出を行った。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加して、ｐＨ値を約７に調節した。酢酸エチル層を採取し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を１つにまとめ、減圧下で濃縮して固体生成物を得、これをエタノールから再結晶して、薄灰色の固体生成物を得た。
実施例１１８ 化合物エチル４−（５−（エチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）−２−メトキシフェノキシ）ブチラート（Ｆ７０）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ６９、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのヨードエタンを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例１１９ 化合物（ＩＶ−１）４−（５−（エチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシブタンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ７０、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＶ−１）が得られた。
実施例１２０ 化合物エチル４−（２−メトキシ−５−（（２−メチル−４−キナゾリニル）（プロピル）アミノ）フェノキシ）ブチラート（Ｆ７１）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ６９、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのヨードプロパンを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例１２１ 化合物（ＩＶ−２）Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（（２−メチル−４−キナゾリニル）（プロピル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ７１、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＶ−２）が得られた。
実施例１２２ 化合物エチル４−（５−（ブチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）−２−メトキシフェノキシ）ブチラート（Ｆ７２）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ６９、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのヨードブタンを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例１２３ 化合物（ＩＶ−３）４−（５−（ブチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシブタンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ７２、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＶ−３）が得られた。
実施例１２４ 化合物エチル４−（２−メトキシ−５−（（２−メチル−４−キナゾリニル）（ペンチル）アミノ）フェノキシ）ブチラート（Ｆ７３）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ６９、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのヨードプロパンを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例１２５ 化合物（ＩＶ−４）Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（（２−メチル−４−キナゾリニル）（ペンチル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ７３、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＶ−４）が得られた。
実施例１２６ 化合物エチル４−（２−メトキシ−５−（（メトキシメチル）（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブチラート（Ｆ７４）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ６９、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌのＭＯＭＣｌを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例１２７ 化合物（ＩＶ−５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（（メトキシメチル）（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ７４、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＶ−５）が得られた。
実施例１２８ 化合物エチル４−（２−メトキシ−５−（（（メトキシメトキシ）メチル）（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブチラート（Ｆ７５）の合成
反応フラスコに、１ｍｍｏｌの化合物Ｆ６９、２ｍｍｏｌのＣｓ2ＣＯ3、ＤＭＦ１ｍｌ及び２ｍｍｏｌの１−ヨードメチルメトキシメトキシを連続的に添加した後、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高圧下で濃縮後、シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色油状液体の目標生成物を得た。
実施例１２９ 化合物（ＩＶ−６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（（（メトキシメトキシ）メチル）（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ） フェノキシ）ブタンアミドの合成
反応フラスコに、０．５ｍｍｏｌの化合物Ｆ７５、４Ｎヒドロキシルアミン２．５ｍｌを含む１０ｍｍｏｌのメタノール溶液及び０．７５ｍｍｏｌのＫＯＨを連続的に添加した後、室温で一晩撹拌した。反応液を水５０ｍｌに注いだ後、ｐＨ値を氷酢酸でｐＨ＝７〜８に調節して、大量の白色固体を生成し、これを吸引ろ過により乾燥した後、エタノールから再結晶し、目標生成物（ＩＶ−６）が得られた。
実施例１３０
本発明化合物のＨＤＡＣキナーゼ阻害活性、並びにそのｉｎ ｖｉｔｒｏ抗増殖活性及びｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を測定するため、以下の実験を用いた。
１．本発明の小分子化合物のＨＤＡＣ阻害活性を測定するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
ＨＤＡＣ阻害活性を蛍光結合アセチル化ペプチド基質アッセイ（Ｌｙｓ−Ａｃ−ＡＭＣ）により測定した。ＨＤＡＣ１タンパク質はＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入し、反応バッファ系は修飾トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンバッファ（ｐＨ７．９）とした。本発明の小分子化合物は１００％ＤＭＳＯに溶解して調製した。酵素溶液として、ある濃度でＨＤＡＣをバッファで調製し；基質溶液として、ある濃度でトリプシン及び蛍光基４−アミノ−７−クマリン結合アセチル化ペプチド（Ａｃ−ペプチド）基質をバッファで調製した。３８４ウェルプレートの反応ウェルに、化合物をそれぞれ１０μＭ、１μＭ、０．５μＭ、０．１μＭ、０．０５μＭ、０．０１μＭ、０．００５μＭ、０．００１μＭ及び０．００００５μＭの計画濃度で添加した後、ＨＤＡＣ溶液１５μｌを反応ウェルに添加した（対照ウェルにはブランクバッファ１５μｌを添加した）。室温で１５分間インキュベートした後、基質溶液１０μｌを添加して反応を開始した。ＨＤＡＣ１タンパク質の終濃度は６ｎＭ、トリプシンの終濃度は０．０５μＭ、Ａｃ−ペプチドの終濃度は８μＭであった。３８４ウェルプレートを暗所、室温でインキュベートした。１時間インキュベート後、マイクロプレートリーダーにより蛍光強度を測定した（発光波長は３５５ｎｍ、吸収波長は４６０ｎｍ）。結果をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにより分析し、ＩＣ５０値を式：
Ｙ＝バックグラウンドデータ＋（トップデータ−バックグラウンドデータ）／（１＋１０＾（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）曲線の傾斜度））、
（Ｙ：阻害率（％）、Ｘ：化合物の濃度）
により計算した。
２．細胞増殖活性の測定
腫瘍細胞株Ａ３７５：ヒトメラノーマ細胞；Ｈ４６０：肺腺癌細胞；Ｈｅｌａ：ヒト子宮頸癌細胞；ＨｅｐＧ２：ヒト肝癌細胞；及びＳＫＯＶ−３；ヒト卵巣癌細胞すべてをＡＴＣＣから購入し、ＡＴＣＣ推奨の培養プロトコールに従って対数期まで培養した。対数期の細胞を９６ウェルプレートで２０００〜３０００個／ウェルで培養した。接着性細胞の場合、細胞は壁に付着する。その後、計画濃度で化合物を実験ウェルに添加し、９６時間インキュベートした。その後、固形腫瘍モデルである腫瘍細胞の場合はＭＴＴアッセイ、血液腫瘍モデルである腫瘍細胞の場合はｃｃｋ−８アッセイにより細胞増殖活性を測定した。結果をＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで分析し、ＩＣ50値を式：
Ｙ＝バックグラウンドデータ＋（トップデータ−バックグラウンドデータ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）曲線の傾斜度））、
（Ｙは阻害率（％）であり、Ｘは化合物の濃度である）
により計算した。
表１：腫瘍細胞に対する好ましい化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗増殖活性
３．ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ６及びＨＤＡＣ８に対する一部の化合物の半数阻害活性の測定
表２：ＨＤＡＣ１、６及び８に対する一部の化合物のＩＣ50
４．ヒストン脱アセチル化酵素アイソフォームに対する一部の化合物の選択性
表３：ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ６及びＨＤＡＣ８に対する一部の化合物の活性及び選択性
５．ＭＶ４−１１慢性骨髄単球性白血病モデルに対する化合物ＩＩ−２及びＩＩＩ−２の治療効果
体重１８〜２０ｇの雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスを実験に採用し、５．０ｘ１０5ＭＶ４−１１細胞を皮下接種した。合計２４匹のマウスに接種し、無作為に４群：化合物ＩＩ−２群、化合物ＩＩＩ−２群及びＳＡＨＡ群（陽性薬群）（投与量５０ｍｇ／ｋｇ）、並びに陰性対照群として生理食塩水群に分けた。腫瘍細胞の接種後１０日目に、薬剤をマウスに静脈投与し、２日に１回継続して合計１２回投与した。投与中止後、マウスの体重を測定し、マウスの腫瘍体積、形成速度及び腫瘍重量も観察した。結果を図１に示し、ブランク対照群と比較して、化合物ＩＩＩ−２は腫瘍形成ヌードマウスの腫瘍成長を有意に阻害し（Ｐ＜０．０１）、化合物ＩＩＩ−２の活性は陽性対照群ＳＡＨＡよりも優れていることが示された。処理群の腫瘍重量は、対照群よりも有意に低かった。
６．結腸癌ＨＣＴ１１６モデルに対する化合物ＩＩ−２、ＩＩＩ−１及びＩＩＩ−２の治療効果
体重１８〜２０ｇの雌ヌードマウスを実験に採用し、５．０ｘ１０5ＨＣＴ１１６細胞を皮下接種した。合計２８匹のマウスに接種し、無作為に４群：化合物ＩＩ−２群、化合物ＩＩＩ−２群及びＳＡＨＡ群（投与量５０ｍｇ／ｋｇ）、化合物ＩＩＩ−１（投与量１０ｍｇ／ｋｇ）、並びに陰性対照群として生理食塩水群に分けた。腫瘍細胞の接種後１０日目に、化合物ＩＩ−２、ＩＩＩ−１及びＩＩＩ−２をマウスに静脈投与し、ＳＡＨＡを腹腔内投与した。２日に１回継続して合計９回投与した。投与中止後、マウスの体重を測定し、マウスの腫瘍体積、形成速度及び腫瘍重量も観察した。結果を図２に示した。
実験結果により、ブランク対照群と比較して、化合物ＩＩ−２、ＩＩＩ−１及びＩＩＩ−２がマウスの生存時間を有意に延長し（Ｐ＜０．０１）、化合物ＩＩ−２、ＩＩＩ−１及びＩＩＩ−２のマウスの生存時間を延長する効果は陽性対照群より優れていることが示された。処理群の腫瘍重量は対照群よりも有意に低かった。
７．好ましい化合物ＩＩＩ−２を用いた場合のアセチル化タンパク質レベルを検出するウェスタンブロットアッセイ
化合物又は陽性対照化合物を計画濃度で、壁にすでに付着させた各群の細胞（２ｘ１０6ＨＣＴ１１６細胞又は５ｘ１０6ＭＶ４−１１細胞）に添加した。４時間処理後、トリプシンを添加して消化し、細胞を採取した。冷ＰＢＳで２回洗浄後、ＲＩＰＡ溶解液（Ｂｅｙｏｔｉｍｅから購入、商品番号：Ｐ００１３Ｂ、使用前に１ｍＭのＰＭＳＦを添加する）を加えて細胞を溶解し、間隔を空けてボルテックスしながら３０分間氷上で溶解させた。溶解物を氷浴で超音波処理した（３秒間超音波処理し、１０秒間隔で各群５回繰り返した）。１２，０００ｇ、２０分間４℃で遠心分離して上清を採取した後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥローディングバッファ（Ｂｅｙｏｔｉｍｅから購入、商品番号：Ｐ００１５Ｆ）を混合した。混合物を沸騰水中で５分間加熱して、タンパク質サンプルを得た。このサンプルのタンパク質濃度をＢＣＡ法で測定した。各群のタンパク質計２０μｇを１５％ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動に付し、染色されたタンパク質マーカー（Ｔｈｅｒｍｏから購入、商品番号：２６６１６）５μｌを追加の特定レーンにロードして、タンパク質の分子量を比較し、膜貫通の結果を検出した。ブロモフェノールブルーバンドがゲルの下部に近くなると、電気泳動を終了し、ゲル上のタンパク質を孔径０．２２μｍのＰＶＤＦ膜に転写した。定電流２００ｍＡで膜転写を１．５時間行った後、ＰＶＤＦ膜を取り出し、５％スキムミルクで１時間ブロッキングした。ブロッキング完了後、膜を一次抗体（Ａｃ−Ｈ３抗体をサンタクルズから購入、商品番号：ｓｃ−５６６１６；Ａｃ−α−チューブリン抗体をサンタクルズから購入、商品番号：ｓｃ−２３９５０）と４℃で一晩インキュベートした後、ＴＢＳ／Ｔで１０分間、３回洗浄した。膜をホースラディッシュペルオキシダーゼ結合二次抗体と室温で１時間インキュベートした後、ＴＢＳ／Ｔで１０分間、３回洗浄した。ＴＢＳで５分間洗浄後、膜を露光し、暗室でフィルムに現像した。検出したＧＡＰＤＨタンパク質は、内部標準タンパク質（ＧＡＰＤＨ抗体はＺＳＧＢ−Ｂｉｏから購入、商品番号：ＴＡ−０８）である。
図３及び４から、陽性薬ＳＡＨＡは広域スペクトルのＨＤＡＣｉ阻害剤であり、チューブリン及びＨ３のアセチル化を増加させることができ、一方で化合物ＩＩＩ−２はＨＤＡＣ６の選択的阻害剤であることがわかる。また、ＨＤＡＣ６はα−チューブリン脱アセチル化に関わるプロテアーゼである。従って、化合物ＩＩＩ−２はα−チューブリン脱アセチル化を阻害することが、ウェスタンブロットにより確認された。化合物ＩＩＩ−２は、用量依存的にアセチル化α−チューブリンプロテアーゼを増加させることがわかった。化合物ＩＩＩ−２によるＡｃ−Ｈ３の脱アセチル化も明示された。
８．様々なＨＤＡＣアイソフォームに対する好ましい化合物ＩＩＩ−２の活性に関する研究
表４：様々なＨＤＡＣアイソフォームに対する好ましい化合物ＩＩＩ−２と陽性対照ＡＣＹ−１２１５、ＬＢＨ−５８９及びＳＡＨＡの活性の比較
９．様々な腫瘍細胞株に対する好ましい化合物ＩＩＩ−２の抗増殖活性に関する研究
表５：様々な腫瘍細胞株に対する好ましい化合物ＩＩＩ−２と陽性対照ＡＣＹ−１２１５及びＳＡＨＡの抗増殖活性の比較
１０．好ましい化合物ＩＩＩ−２のバイオアベイラビリティに関するアッセイ
ＳＤラットに化合物を経口投与又は静脈注射し、血液サンプルを０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間で採取した。血漿を遠心分離で分離し、ＥＤＴＡ含有培地に添加した。静脈投与：２％ＤＭＡ（ジメチルアミン）、１５％ポリエチレングリコール４００、７７％カルボキシメチル−β−シクロデキストリンに溶解した８ｍｇ／ｋｇの化合物（ｐＨ＝７に調節）。経口投与：２％高置換ヒドロキシプロピルセルロース、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解した４０ｍｇ／ｋｇの化合物懸濁液。血漿中の化合物はＬＣ−ＭＳ／ＭＳで測定した。
表６：ＳＤラットにおける好ましい化合物ＩＩＩ−２のバイオアベイラビリティ
１１．結腸癌ＨＣＴ１１６モデルに対する好ましい化合物ＩＩＩ−２の治療効果
体重１８〜２０ｇの雌ヌードマウスを実験に採用し、５．０ｘ１０6ＨＣＴ１１６細胞を皮下接種した。合計４２匹のマウスに接種し、無作為に６群：好ましい化合物ＩＩＩ−２群（６．２５ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇの４投与量勾配）、対照薬ＳＡＨＡ群（投与量１００ｍｇ／ｋｇ）、溶媒対照群として生理食塩水群に分けた。腫瘍細胞の接種後１０日目に、化合物ＩＩＩ−２及びＳＡＨＡを胃内投与し、２日に１回継続して合計８回投与した（実験の過程において、ＩＩＩ−２の１２．５ｍｇ／ｋｇ投与量群で、実験動物２匹が誤って死亡した）。投与中止後、マウスの体重を測定し、マウスの腫瘍体積、形成速度及び腫瘍重量も観察した。結果を図５に示した。
実験結果により、溶媒群と比較して、投与量６．２５、１２．５、２５及び５０ｍｇ／ｋｇでの化合物ＩＩＩ−２の腫瘍抑制率がそれぞれ、５１．２８％、５８．６４％、６０．３７％及び６６．０５％であり；対照薬ＳＡＨＡ群の腫瘍抑制率が５９．２３％であることが示された。このように、化合物ＩＩＩ−２は結腸癌ＨＣＴ１１６皮下腫瘍モデルの成長を阻害する著しい効果を有し、その効果は対照薬ＳＡＨＡより優れていた。
１２．卵巣癌Ａ２７８０ｓモデルに対する好ましい化合物ＩＩＩ−２の治療効果
体重１６〜２０ｇの雌ヌードマウスを実験に採用し、５．０ｘ１０6Ａ２７８０ｓ細胞を皮下接種した。合計３０匹のマウスに接種し、無作為に５群：好ましい化合物ＩＩＩ−２群（１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇの３投与量勾配）、対照薬ＳＡＨＡ群（投与量１００ｍｇ／ｋｇ）、溶媒対照群として生理食塩水群に分けた。腫瘍細胞の接種後１２日目に、化合物ＩＩＩ−２及びＳＡＨＡを胃内投与し、２日に１回継続して合計１６回投与した。投与中止後、マウスの体重を測定し（ＩＩＩ−２の５０ｍｇ／ｋｇ群及びＳＡＨＡ群のどちらかで、マウス１匹が死亡した）、マウスの腫瘍体積、形成速度及び腫瘍重量も観察した。結果を図６に示した。
実験結果により、溶媒群と比較して、投与量１２．５、２５及び５０ｍｇ／ｋｇでの化合物ＩＩＩ−２の腫瘍抑制率がそれぞれ７８．４９％、８２．０２％及び８１．７０％であり；対照薬ＳＡＨＡ群の腫瘍抑制率が７２．４６％であることが示された。このように、化合物ＩＩＩ−２は卵巣癌Ａ２７８０ｓ皮下腫瘍モデルの成長を阻害する著しい効果を有し、その効果は対照薬ＳＡＨＡより優れていた。
１３．Ｂ細胞リンパ腫ＨＢＬ−１モデルに対する好ましい化合物ＩＩＩ−２の治療効果
体重２０〜２５ｇの雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスを実験に採用し、１ｘ１０7ＨＢＬ−１細胞を皮下接種した。合計４８匹のマウスに接種し、無作為に６群：好ましい化合物ＩＩＩ−２群（１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ及び８０ｍｇ／ｋｇの４投与量勾配）、対照薬群としてＨＤＡＣ６選択的阻害剤ＡＣＹ１２１５群（投与量４０ｍｇ／ｋｇ）、及び溶媒対照群として生理食塩水群に分けた。腫瘍細胞の接種後１４日目に、化合物ＩＩＩ−２及びＡＣＹ１２１５を胃内投与し、２日に１回継続して合計９回投与した。投与中止後、マウスの体重を測定し、マウスの腫瘍体積、形成速度及び腫瘍重量も観察した。結果を図７に示した。
実験結果により、溶媒群と比較して、投与量１０、２０、４０及び８０ｍｇ／ｋｇでの化合物ＩＩＩ−２の腫瘍抑制率がそれぞれ３１．７０％、２５．２３％、５８．２２％及び５６．８８％であり；対照薬ＡＣＹ１２１５群の腫瘍抑制率が２６．７５％であることが示された。このように、化合物ＩＩＩ−２はＢ細胞リンパ腫ＨＢＬ−１皮下腫瘍モデルの成長を阻害する著しい効果を有し、その効果は対照薬ＡＣＹ１２１５より優れていた。
１４．Ｂ細胞リンパ腫Ｒａｍｏｓモデルに対する好ましい化合物ＩＩＩ−２の治療効果
体重２０〜２４ｇの雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスを実験に採用し、１ｘ１０7Ｒａｍｏｓ細胞を皮下接種した。合計４８匹のマウスに接種し、無作為に６群：好ましい化合物ＩＩＩ−２群（１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ及び８０ｍｇ／ｋｇの４投与量勾配）、対照薬群としてＨＤＡＣ６選択的阻害剤ＡＣＹ１２１５（投与量４０ｍｇ／ｋｇ）、及び溶媒対照群として生理食塩水群に分けた。腫瘍細胞の接種後８日目に、化合物ＩＩＩ−２及びＡＣＹ１２１５を胃内投与し、２日に１回継続して合計６回投与した。投与中止後、マウスの体重を測定し（実験の過程において、ＩＩＩ−２の８０ｍｇ／ｋｇ投与量群でマウス１匹が死亡し、この投与量が少数の固体に対して毒性を示す場合があることを示す）、マウスの腫瘍体積、形成速度及び腫瘍重量も観察した。結果を図８に示した。
実験結果により、溶媒群と比較して、１０及び２０ｍｇ／ｋｇの２投与量での化合物ＩＩＩ−２が腫瘍成長を阻害する効果を有さず、投与量４０及び８０ｍｇ／ｋｇでの化合物ＩＩＩ−２の腫瘍抑制率はそれぞれ２２．５４％及び５８．７９％であり；対照薬ＡＣＹ１２１５群において腫瘍成長の阻害効果はないことが示された。このように、投与量８０ｍｇ／ｋｇでの化合物ＩＩＩ−２はＢ細胞リンパ腫Ｒａｍｏｓ皮下腫瘍モデルの成長を阻害する著しい効果を有し、その効果は対照薬ＡＣＹ１２１５より優れていた。

Claims (19)

  1. 式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容される塩であって：
    式中、Ｒ1は１つ又は複数の置換基であり；
    Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、酸素含有エーテル鎖、窒素含有アルカン鎖、Ｒ4Ｏ−、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ2、−ＮＯ2、ヒドロキシアミノ、Ｒ4ＮＨＲ5、Ｒ4ＣＯＮＨ−、Ｒ4ＮＨＣＯ−、グアニジノ、ウレイド、トリフルオロメチル、Ｃ1-10アルキルスルホニル、置換ベンゼンスルホニル、置換フェニル、フェニル又はヘテロシクリルであり、Ｒ4はＣ1-10アルキル又はベンジル、Ｒ5は水素又はＣ1-10アルキルであり；
    リンカーは、ｎが１から１０の整数である結合：−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）n−、−Ｏ（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＯ−、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nスルホニル−、−スルホニル（ＣＨ2）n−；あるいは置換ベンゼンスルホニル、置換フェニル、フェニル又はヘテロシクリルであり；
    好ましくは、前記置換フェニルはベンゼン環上に１から４個の置換基を含み、前記置換フェニルの前記置換基はハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ2、シアノ、アルコキシ、Ｃ1-4アルキル又はアミノ基であり；
    好ましくは、前記ヘテロシクリルは、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の５員ヘテロシクリル又は６員ヘテロシクリルであり；
    好ましくは、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    前記基において、前記Ｃ1-10アルキルは炭素数１〜１０の直鎖、分岐又は環状飽和炭化水素であり、前記アルキルは、例えば、ピロリジン−１−イル−Ｃ2-10アルキル、モルホリン−１−イル−Ｃ2-10アルキルもしくはピペラジン−１−Ｃ2-10アルキルなど置換されていても、又は未置換でもよく；好ましくは、本発明で用いられる前記Ｃ1-10アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシルであり；
    好ましくは、本発明で用いられる前記Ｒ4Ｏ−は、ベンジルオキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ2-10アルコキシ、モルホリン−１−イル−Ｃ2-10アルコキシ又はピペラジン−１−Ｃ2-10アルコキシであり；
    好ましくは、本発明で用いられる前記Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−は、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル又はデシルオキシカルボニルであり；
    本発明で用いられる前記Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｏ−は、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、ヘプチルエステル、オクチルエステル、ノニルエステル又はデシルエステルであり；
    好ましくは、本発明で用いられる前記Ｒ4ＮＨＲ5は、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、１−アミノブチル、２−アミノブチル、１−アミノペンチル、１−アミノヘキシル、１−アミノヘプチル、１−アミノオクチル、１−アミノノニル、１−アミノデシル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ−ヘプチルアミノ、Ｎ−オクチルアミノ、Ｎ−ノニルアミノ又はＮ−デシルアミノであり；
    好ましくは、本発明で用いられる前記Ｒ4ＣＯＮＨ−は、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチリルアミド、イソブチリルアミド、ペンタンアミド、ヘキサンアミド、ヘプタンアミド、オクタンアミド、ノナンアミド又はデカンアミドであり；
    前記Ｃ1-10アルキルスルホニルは、スルホニルに結合した上で定義したようなＣ1-10アルキルであり、前記スルホニルを介して式（Ｉ）に結合し；好ましくは本発明で用いられる前記Ｃ1-10アルキルスルホニルは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、ノニルスルホニル又はデシルスルホニルであり；
    前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩である、
    化合物及びその薬学的に許容される塩。
  2. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は式ＩＩで示される通りであり：
    式中、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、酸素含有エーテル鎖、窒素含有アルカン鎖、Ｒ4Ｏ−、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ2、−ＮＯ2、ヒドロキシアミノ、Ｒ4ＮＨＲ5、Ｒ4ＣＯＮＨ−、Ｒ4ＮＨＣＯ−、グアニジノ、ウレイド、トリフルオロメチル、Ｃ1-10アルキルスルホニル、置換ベンゼンスルホニル、置換フェニル、フェニル又はヘテロシクリルであり、Ｒ4はＣ1-10アルキル又はベンジル、Ｒ5は水素又はＣ1-10アルキルであり；好ましくはＲ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素又はＣ1-6アルキルであり；より好ましくはＲ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；最も好ましくは、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素又はメチルであり；
    リンカーは、ｎが１から１０の整数である結合：−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）n−、−Ｏ（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＯ−、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nスルホニル−、−スルホニル（ＣＨ2）n−；あるいはアリールスルホニル、置換フェニル、フェニル又はヘテロシクリルであり；
    好ましくは、前記置換フェニルはベンゼン環上に１から４個の置換基を含み、前記置換フェニルの前記置換基はハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ2、シアノ、アルコキシ、Ｃ1-4アルキル又はアミノ基であり；
    好ましくは、前記ヘテロシクリルは、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の５員ヘテロシクリル又は６員ヘテロシクリルであり；
    好ましくは、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    好ましくは、前記リンカーは、ｎ＝１〜１０である−（ＣＨ2）n−；あるいはｍが１から５の整数である−（ＣＨ2）mフェニル−、−フェニル（ＣＨ2）m−；あるいは１又は２個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の５員ヘテロシクリル又は６員ヘテロシクリルであり、前記ヘテロ原子は窒素から選択され；より好ましくは、前記リンカーは、ｎが１から５の整数である−（ＣＨ2）n−；あるいはｍが０から５の整数である−（ＣＨ2）mフェニル−；あるいは窒素原子１又は２個を含む飽和又は不飽和の６員ヘテロシクリルであり、好ましくは窒素原子１個を含む不飽和の６員ヘテロシクリルであり；
    好ましくは、前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩である、
    化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は：
    （ＩＩ−１）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセトアミド；
    （ＩＩ−２）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
    （ＩＩ−３）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ペンタンアミド；
    （ＩＩ−４）Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサンアミド；
    （ＩＩ−５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）メチル）ベンズアミド；
    （ＩＩ−６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ベンズアミド；
    （ＩＩ−７）Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ニコチンアミド；
    （ＩＩ−８）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピコリンアミド；
    （ＩＩ−９）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−５−アミド；
    （ＩＩ−１０）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−２−アミド；
    （ＩＩ−１１）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシピラジン−２−アミド；
    （ＩＩ−１２）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセトアミド；
    （ＩＩ−１３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
    （ＩＩ−１４）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ペンタンアミド；
    （ＩＩ−１５）Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサンアミド；
    （ＩＩ−１６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）メチル）ベンズアミド；
    （ＩＩ−１７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ベンズアミド；
    （ＩＩ−１８）Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ニコチンアミド；
    （ＩＩ−１９）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシピコリンアミド；
    （ＩＩ−２０）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−５−ホルムアミド；
    （ＩＩ−２１）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−２−ホルムアミド；
    （ＩＩ−２２）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（メチル（４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピラジン−２−ホルムアミド；
    （ＩＩ−２３）Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセトアミド；
    （ＩＩ−２４）Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）プロピオンアミド；
    （ＩＩ−２５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
    （ＩＩ−２６）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ペンタンアミド；
    （ＩＩ−２７）Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサンアミド；
    から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は式ＩＩＩで示される通りであり：
    式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、酸素含有エーテル鎖、窒素含有アルカン鎖、Ｒ4Ｏ−、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ2、−ＮＯ2、ヒドロキシアミノ、Ｒ4ＮＨＲ5、Ｒ4ＣＯＮＨ−、Ｒ4ＮＨＣＯ−、グアニジノ、ウレイド、トリフルオロメチル、Ｃ1-10アルキルスルホニル、置換ベンゼンスルホニル、置換フェニル、フェニル又はヘテロシクリルであり、Ｒ4はＣ1-10アルキル又はベンジル、Ｒ5は水素又はＣ1-10アルキルであり；好ましくは、Ｒ1は水素又はＣ1-6アルコキシであり；より好ましくは、Ｒ1は水素又はＣ1-4アルコキシであり；最も好ましくは、Ｒ1は水素またはメトキシであり；好ましくは、Ｒ2及びＲ3は独立して、水素又はＣ1-6アルキルであり；より好ましくは、Ｒ2及びＲ3は独立して、水素又はＣ1-4アルキルであり；最も好ましくは、Ｒ2及びＲ3は独立して、水素又はメチルであり；
    リンカーは、ｎが１から１０の整数である結合：−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）n−、−Ｏ（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＯ−、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nスルホニル−、−スルホニル（ＣＨ2）n−；あるいはアリールスルホニル、置換フェニル、フェニル又はヘテロシクリルであり；
    好ましくは、前記置換フェニルはベンゼン環上に１から４個の置換基を含み、前記置換フェニルの前記置換基はハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ2、シアノ、アルコキシ、Ｃ1-4アルキル又はアミノ基であり；
    好ましくは、前記ヘテロシクリルは、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の５員ヘテロシクリル又は６員ヘテロシクリルであり；
    好ましくは、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    好ましくは、前記リンカーは、ｎが１から１０の整数である−（ＣＨ2）nＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）n−であり；より好ましくは、前記リンカーは、ｎが１から１０の整数である−（ＣＨ2）nＯ−であり；最も好ましくは、前記リンカーは、ｎが１から５の整数である−（ＣＨ2）nＯ−であり；
    好ましくは、前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩である、
    化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 請求項１又は４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は：
    （ＩＩＩ−１）Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセトアミド；
    （ＩＩＩ−２）Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
    （ＩＩＩ−３）Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ペンタンアミド；
    （ＩＩＩ−４）Ｎ−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサンアミド；
    （ＩＩＩ−５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）メチル）ベンズアミド；
    （ＩＩＩ−６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ベンズアミド；
    （ＩＩＩ−７）Ｎ−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ニコチンアミド；
    （ＩＩＩ−８）Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピコリンアミド；
    （ＩＩＩ−９）Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−５−ホルムアミド；
    （ＩＩＩ−１０）Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−２−ホルムアミド；
    （ＩＩＩ−１１）Ｎ−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−５−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピラジン−２−ホルムアミド；
    （ＩＩＩ−１２）Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）アセトアミド；
    （ＩＩＩ−１３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
    （ＩＩＩ−１４）Ｎ−ヒドロキシ−５−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ペンタンアミド；
    （ＩＩＩ−１５）Ｎ−ヒドロキシ−６−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ヘキサンアミド；
    （ＩＩＩ−１６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）メチル）ベンズアミド；
    （ＩＩＩ−１７）Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ベンズアミド；
    （ＩＩＩ−１８）Ｎ−ヒドロキシ−６−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ニコチンアミド；
    （ＩＩＩ−１９）Ｎ−ヒドロキシ−５−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピコリンアミド；
    （ＩＩＩ−２０）Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−５−ホルムアミド；
    （ＩＩＩ−２１）Ｎ−ヒドロキシ−５−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピリミジン−２−ホルムアミド；
    （ＩＩＩ−２２）Ｎ−ヒドロキシ−５−（３−（メチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ピラジン−２−ホルムアミド；
    から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は 式ＩＶで示される通りであり：
    式中、Ｒ2は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、酸素含有エーテル鎖、窒素含有アルカン鎖、Ｒ4Ｏ−、Ｒ4ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ2、−ＮＯ2、ヒドロキシアミノ、Ｒ4−Ｏ−ＣＨ2−、Ｒ4−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、Ｒ4ＮＨＲ5、Ｒ4ＣＯＮＨ−、Ｒ4ＮＨＣＯ−、グアニジノ、ウレイド、トリフルオロメチル、Ｃ1-10アルキルスルホニル、アリールスルホニル、置換フェニル、フェニル又はヘテロシクリルであり、Ｒ4はＣ1-10アルキル又はベンジル、Ｒ5は水素又はＣ1-10アルキルであり；好ましくは、Ｒ2は独立して、水素又はＣ1-6アルキルであり；
    好ましくは、前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩である、
    化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 請求項１又は６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は：
    （ＩＶ−１）４−（５−（エチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシブタンアミド；
    （ＩＶ−２）Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（（２−メチル−４−キナゾリニル）（プロピル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
    （ＩＶ−３）４−（５−（ブチル（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシブタンアミド；
    （ＩＶ−４）Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（（２−メチル−４−キナゾリニル）（ペンチル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
    （ＩＶ−５）Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（（メトキシメチル）（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ） ブタンアミド；
    （ＩＶ−６）Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−５−（（（メトキシメトキシ）メチル）（２−メチル−４−キナゾリニル）アミノ）フェノキシ）ブタンアミド；
    から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、前記調製方法は以下の：
    （１）式（１−１）で示される化合物をＰＯＣｌ3又はＳＯＣｌ2に添加した後、ＤＭＦを添加し、反応させて、式（１−２）で示される化合物を得る工程と：
    （２）（Ｍｅ）2ＣＨＯＨの存在下、前記式（１−２）で示される化合物を式（１−３）で示される化合物と反応させて、式（１−４）で示される化合物を得る工程と：
    （３）前記式（１−４）で示される化合物をＭｅＯＨに添加した後、ＮＨ2ＯＨ及びＫＯＨを添加し、反応させて、前記式Ｉで示される化合物を得る工程と；
    を含み、
    式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、リンカー及びｎは、上で定義した通りである、調製方法。
  9. 請求項２又は３に記載の式ＩＩで示される化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、前記調製方法は以下の：
    （１）式（２−１）で示される化合物をＭＯＭＣｌに添加した後、ＤＩＰＥＡを添加し、反応させて、式（２−２）で示される化合物を得る工程と：
    （２）前記式（２−２）で示される化合物をＭｅＯＨに添加した後、Ｐｄ／Ｃ及びＨ2を添加し、反応させて、式（２−３）で示される化合物を得る工程と：
    （３）式（２−４）で示される化合物をＤＭＦに添加した後、ＰＯＣｌ3又はＳＯＣｌ2を添加し、反応させて、式（２−５）で示される化合物を得る工程と：
    （４）（Ｍｅ）2ＣＨＯＨの存在下、前記式（２−３）で示される化合物を前記式（２−５）で示される化合物と反応させて、式（２−６）で示される化合物を得る工程と：
    （５）前記式（２−６）で示される化合物を前記式（２−７）で示される化合物と反応させて、式（２−８）で示される化合物を得る工程と：
    （６）前記式（２−８）で示される化合物をＭｅＯＨに添加した後、ＮＨ2ＯＨ及びＫＯＨを添加し、反応させて、式ＩＩで示される化合物を得る工程と；
    を含み、
    式中、ＸはハロゲンＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びリンカーは上で定義された通りである、調製方法。
  10. 請求項４又は５に記載の式ＩＩＩで示される化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、前記調製方法は以下の：
    （１）式（３−１）で示される化合物をＭＯＭＣｌに添加した後、ＮａＨを添加し、反応させて、式（３−２）で示される化合物を得る工程と：
    （２）前記式（３−２）で示される化合物をＭｅＯＨに添加した後、Ｐｄ／Ｃ及びＨ2を添加し、反応させて、式（３−３）で示される化合物を得る工程と：
    （３）式（３−４）で示される化合物をＤＭＦに添加した後、ＰＯＣｌ3又はＳＯＣｌ2を添加し、反応させて、式（３−５）で示される化合物を得る工程と：
    （４）（Ｍｅ）2ＣＨＯＨの存在下、前記式（３−３）で示される化合物を前記式（３−５）で示される化合物と反応させて、式（３−６）で示される化合物を得る工程と：
    （５）前記式（３−６）で示される化合物を式（３−７）で示される化合物と反応させて、式（３−８）で示される化合物を得る工程と：
    （６）前記式（３−８）で示される化合物をＭｅＯＨに添加した後、ＮＨ2ＯＨ及びＫＯＨを添加し、反応させて、前記式ＩＩＩで示される化合物を得る工程と；
    を含み、
    式中、ＸはハロゲンＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びリンカーは上で定義した通りである、調製方法。
  11. 請求項６又は７に記載の式ＩＶで示される化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、前記調製方法は以下の：
    （１）式（４−１）で示される化合物を式（４−２）で示される化合物と反応させて、式（４−３）で示される化合物を得る工程と：
    （２）Ｐｄ／Ｃ及びＨ2を前記式（４−３）で示される化合物に添加し、反応させて、式（４−４）で示される化合物を得る工程と：
    （３）式（４−５）で示される化合物をＤＭＦに添加した後、ＰＯＣｌ3又はＳＯＣｌ2を添加し、反応させて、式（４−６）で示される化合物を得る工程と：
    （４）（Ｍｅ）2ＣＨＯＨの存在下、前記式（４−６）で示される化合物を前記式（４−４）で示される化合物と反応させて、式（４−７）で示される化合物を得る工程と：
    （５）前記式（４−７）で示される化合物をＲ2Ｘに添加し、反応させて、式（４−８）で示される化合物を得る工程と：
    （６）前記式（４−８）で示される化合物をＭｅＯＨに添加した後、ＮＨ2ＯＨ及びＫＯＨを添加し、反応させて、前記式ＩＶで示される化合物を得る工程と；
    を含み、
    式中、ＸはハロゲンＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ2は上で定義した通りである、調製方法。
  12. ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬の調製における、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  13. 腫瘍治療薬の調製における、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  14. 請求項１３に記載の使用であって、前記腫瘍は血液腫瘍及び固形腫瘍を含み；
    好ましくは、前記血液腫瘍は、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病であり；好ましくは、前記リンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫Ｒａｍｏｓ、ＨＢＬ−１であり；好ましくは、前記多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫ＭＭ１Ｓであり；好ましくは、前記白血病は、慢性骨髄単球性白血病ＭＶ４−１１であり；
    好ましくは、前記固形腫瘍は、肺癌、胃癌、結腸癌、肝癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺腺癌であり；好ましくは、前記乳癌は、ヒト乳癌ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１であり；好ましくは、前記結腸癌は、結腸癌ＨＣＴ１１６であり；好ましくは、前記卵巣癌は、卵巣癌Ａ２７８０ｓであり；
    好ましくは、前記腫瘍は、リンパ腫、多発性骨髄腫ＭＭ１Ｓ、ＨＢＬ−１、ヒト乳癌ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、慢性骨髄単球性白血病ＭＶ４−１１、肺腺癌、結腸癌ＨＣＴ１１６及び卵巣癌Ａ２７８０ｓであり；前記リンパ腫は、好ましくはＢ細胞リンパ腫Ｒａｍｏｓである、使用。
  15. 請求子１から７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  16. 請求項１５に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物は、錠剤、坐薬、分散錠、腸溶性錠剤、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、カプセル、糖衣剤、顆粒剤、乾燥粉末、経口液剤、少量注射剤、凍結乾燥粉末注射剤又は輸液であり；
    好ましくは、前記薬学的に許容される賦形剤は、以下の希釈剤、可溶化剤、崩壊剤、懸濁化剤、滑剤、結合剤、充填剤、矯味薬、甘味料、酸化防止剤、界面活性剤、保存料、コーティング剤又は顔料から選択される１つ又は複数を含む、医薬組成物。
  17. 請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を必要とする患者に投与することを含む、腫瘍の治療方法。
  18. 請求項１７に記載の方法であって、前記腫瘍は血液腫瘍及び固形腫瘍を含み；
    好ましくは、前記血液腫瘍は、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病であり；好ましくは、前記リンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫Ｒａｍｏｓ、ＨＢＬ−１であり；好ましくは、前記多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫ＭＭ１Ｓであり；好ましくは、前記白血病は、慢性骨髄単球性白血病ＭＶ４−１１であり；
    好ましくは、前記固形腫瘍は、肺癌、胃癌、結腸癌、肝癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺腺癌であり；好ましくは、前記乳癌は、ヒト乳癌ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１であり；好ましくは、前記結腸癌は、結腸癌ＨＣＴ１１６であり；好ましくは、前記卵巣癌は、卵巣癌Ａ２７８０ｓであり；
    好ましくは、前記腫瘍は、リンパ腫、多発性骨髄腫ＭＭ１Ｓ、ＨＢＬ−１、ヒト乳癌ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、慢性骨髄単球性白血病ＭＶ４−１１、肺腺癌、結腸癌ＨＣＴ１１６及び卵巣癌Ａ２７８０ｓであり；前記リンパ腫は、好ましくはＢ細胞リンパ腫Ｒａｍｏｓである、方法。
  19. 請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を必要とする患者に投与することを含む、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する方法。
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