JP2018505176A - スピロフラノン化合物、それらの誘導体、及びそれらを調製する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環(炭素原子の間でシグマ結合のみを有する)または不飽和環(2個の隣接する炭素原子の間で少なくとも1つの二重または三重結合を有する)であり(したがって、環Aを複素環にする)、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、CN、−OR4、−NR5R6、−C(=O)R7、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
R4、R5及びR6の各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
R7は、H、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C1−C10)アルキル(例えば、C1−C10アルコキシ)、NH2、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、
−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され(したがって、環Aを複素環にする)、
mは、1〜10から選択される整数であり、
−C(m)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
R1は、−C(=O)R8、−C(=S)R9、−C(=P)R10、−C(=CR11R12)R13、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
R8、R9、R10、R11、R12、及びR13の各々は互いに独立して、OH、−OR14、−NH2、−NHR15、−NR16R17からなる群から選択され、
R14、R15、R16、及びR17の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキルから選択され、
R2は、O、S、CR18R19から選択され、
R18及びR19の各々は互いに独立して、H、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、ハロゲン、CF3SO3、OH、C1−C10アルコキシから選択され、
lは、1〜10から選択される整数であり、
−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
R3は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CF3SO3、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CF3SO3から選択される少なくとも1つの基で置換され、
R20、R21、R22、R23及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル(例えば、C1−C10アルコキシ)、NH2アミン(例えば、あらゆる第1級−NHR´、第2級−NR´R´´、または第3級アミン−N+R´R´´R´´であり、R´、R´´、R´´´の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキルである)から選択される。
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、CN、−OR4、−NR5R6、−C(=O)R7、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
R4、R5及びR6の各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
R7は、H、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C1−C10)アルキル、NH2、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、
−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
mは、1〜10から選択される整数であり、
−C(m)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
R1は、−C(=O)R8、−C(=S)R9、−C(=P)R10、−C(=CR11R12)R13、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
R8、R9、R10、R11、R12、及びR13の各々は互いに独立して、OH、−OR14、−NH2、−NHR15、−NR16R17からなる群から選択され、
R14、R15、R16、及びR17の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキルから選択され、
R2は、O、S、CR18R19から選択され、
R18及びR19の各々は互いに独立して、H、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、ハロゲン、CF3SO3、OH、C1−C10アルコキシから選択され、
lは、1〜10から選択される整数であり、
−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
R3は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CN、CF3SO3、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CF3SO3から選択される少なくとも1つの基で置換され、
R20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C1−C10アルコキシ、NH2、アミンから選択される。
ただし、R2がOである場合は、
R3は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CF3SO3、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
アルケニル基またはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CF3SO3から選択される少なくとも1つの基で置換される。
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、CN、−OR4、−NR5R6、−C(=O)R7、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
R4、R5及びR6の各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
R7は、H、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C1−C10)アルキル、NH2、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、
−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
mは、1〜10から選択される整数であり、
−C(m)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
R1は、−C(=O)R8、−C(=S)R9、−C(=P)R10、−C(=CR11R12)R13、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
R8、R9、R10、R11、R12、及びR13の各々は互いに独立して、OH、−OR14、−NH2、−NHR15、−NR16R17からなる群から選択され、
R14、R15、R16、及びR17の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキルから選択され、
R2 は、S、CR18R19から選択され、
R18及びR19の各々は互いに独立して、H、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、ハロゲン、CF3SO3、OH、C1−C10アルコキシから選択され、
lは、1〜10から選択される整数であり、
−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
R3は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CN、CF3SO3、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CF3SO3から選択される少なくとも1つの基で置換され、
R20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C1−C10アルコキシ、NH2、アミンから選択される。
R1、R2、R3、R4、C(n)、n、C(m)、m、C(l)、及びlは、化学式(I)で定義された通りであり、
Xは、ハロゲン及び直鎖または分岐鎖C2−C20アルケンから選択される。
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、CN、−OR4、−NR5R6、−C(=O)R7、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
R4、R5及びR6の各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
R7は、H、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C1−C10)アルキル、NH2、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
環Bは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、CN、−OR25、−NR26R27、−C(=O)R28、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
R25、R26及びR27の各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
R28は、H、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C1−C10)アルキル、NH2、アミンから選択され、
mは、1〜10から選択される整数であり、−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
lは、1〜10から選択される整数であり、−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
R3は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CN、CF3SO3、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CF3SO3から選択される少なくとも1つの基で置換され、
R20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C1−C10アルコキシ、NH2、アミンから選択されるが、
p は、1〜10から選択される整数であり、
−C(p)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
R29は、ハロゲン、M1X、M2LX、C(=O)R30、OR31、C(=O)OR32、CF3SO3、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、ハロゲン、C(=O)R33、OR34、CF3SO3から選択される少なくとも1つの基で置換され、
R30、R31、R32、R33、及びR34の各々は互いに独立して、H、OH、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C1−C10アルコキシから選択され、
M1は、Zn、Mgから選択され、M2は、Pd、Cuから選択され、Lはリガンドであり、Xはハロゲンであり、
Zは、O、CR35R36から選択され、R35及びR36は互いに独立して、H、ハロゲン、OH、C1−C10アルコキシ、NH2、CN、アミド、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキルから選択される。
R1、R2、R3、n、m、lは、上で定義された通りであり、
環A、環B、及び環Cは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ各々が、任意選択で分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、CN、−OR4、−NR5R6、−C(=O)R7、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
R4、R5及びR6の各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
R7は、H、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C1−C10)アルキル、NH2、アミンから選択される。
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、CN、−OR4、−NR5R6、−C(=O)R7、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
R4、R5及びR6の各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
R7は、H、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C1−C10)アルキル、NH2、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、
−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
mは、1〜10から選択される整数であり、
−C(m)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
lは、1〜10から選択される整数であり、
−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
R3及びR3´の各々は互いに独立して、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CF3SO3、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
アルキル、アルケニル、またはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CF3SO3から選択される少なくとも1つの基で置換され、
R20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C1−C10アルコキシ、NH2、アミンから選択される。
図3は、メチレン−スピラノイドラクトンの3ステップ合成を示す。主要前駆体(3)の迅速な合成及び所望の骨組みを得るためのカスケードI2/Pd(0)L媒介環化におけるそのさらなる適用。そのような反応は、複雑な三環式角度をもって縮合したメチレン−フラノンのための強力な連絡切断を提供する。
この実施例におけるケトンアーム修正された主要前駆体17(図7)は、別の三環式スキャフォールド19:ヒドロキシ−スピロフラノン(ケトン基は、図上に示されるように、プロピンブロック15及び16を介して主なコアに導入される)への革新的かつ効率的アクセスを提供する。
設計された構築ブロック及び管理下の一般的な反応条件を使用することは、自然に見出される角度をもって縮合したスピラノイドラクトンの三環式スキャフォールドのほとんど、及び今まで見られなかった構造の調製を可能にする。直鎖状主要前駆体を使用して、単純な合成配列(図10)を通して、3〜4つのステップのみで三環式スキャフォールドE、F、G、H、I及びJ(ならびにそれらの構造的類似体)をもたらし得る。全体の合成経路が、保護基の必要なしで達成され得、ほとんどの反応が、中度の条件下で行われることに留意されたい。
記載されるスキャフォールドの合成のためのエナンチオ特異的経路は、適切な「アーム」鎖を有する環式ケトンのCorey−Enders RAMP/SAMPヒドラゾンアルキル化を通して、容易に設計され得る。
本発明の記載されるプラットフォームの広い適用性及び潜在性は、利用が、同じ逆合成アルゴリズム、非常に類似した構築ブロックの収集、及び共通の反応条件を使用して、一連の三環式角度をもって縮合した天然産物の全合成を完了することを可能にする。この手法の適用は、対応するキャッピング要素の調製のみを必要とする。例えば、本発明の方法論は、アリアカン(図1)の全合成を達成するのに適している。アリアコールA、B、及びアリアコリドの構造が、密接に関連しているが、共有する合成配列を使用する全3つの天然産物の合成は、日付をつけるために報告されていないことを指摘することに留意されたい。
別途述べられない限り、全ての試薬は、市販の供給元から購入し、さらなる精製をすることなく使用した。反応において使用された溶媒は、使用前に適切な乾燥剤から蒸留した。反応を、シリカゲル60 F254アルミニウム皿(Merck)上の薄層クロマトグラフィー(TLC)、及び/またはガスクロマトグラフィー質量分析法(GCMS)によって監視した。TLC上の化合物の可視化は、254nmでのUV光及び/またはバニリン染色を用いた照射によって達成した。GCMS分析は、Agilent HP−5MSキャピラリーカラム(30m、0.25mm、0.25μmフィルム)を使用して、「Agilent 5975」四重極質量選択的検出器を備える「Agilent 7820A」ガスクロマトグラフを用いて行った。カラムクロマトグラフィーを、Sigma−Aldrichから購入されたシリカゲル60(粒径0.040〜0.063mm)を使用して行った。プロトン及び炭素NMRスペクトルを、重水素化溶媒中で、Varian Mercury 300 MHzまたはVarian Mercury 500 MHz分光器上に記録した。プロトン化学シフトは、内部標準(CDCl3、δ7.26ppm)として用いられる溶媒共役を有するテトラメチルシランと比較してppm(δ)で記録する。13C化学シフトは、内部標準(CDCl3、δ77.0ppm)としての溶媒共役を有するテトラメチルシランからppmで記録する。データは、以下の通り報告される:化学シフト、多重度(s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線)、統合及びカップリング定数(Hz)。高分解能質量スペクトルを、Thermo Scientific LTQ Orbitrap XL(FTMS)上で決定した。赤外(IR)スペクトルを、ThermoFischer Scientific NICOLET iS10分光器上で記録した。略称:pTSA(p−トルエンスルホン酸)、THF(テトラヒドロフラン)、DIEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン)、dr(ジアステレオマー比)、SIMes−HBF4(1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−4,5−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロボレート)、HMPA(ヘキサメチルホスホラミド)、AIBN(アゾビスイソブチロニトリル)、DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン)。
一般的な手順A:環式ケトンのエナミンのワンポットα,α´−ジアルキル化
b.DIEAを一部分として添加し、続いて、tert−ブチル2−ブロモアセテートを緩徐に添加した。混合物を12時間還流し、次いで、水を用いて反応を停止させ、さらに1時間還流した。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(2.0当量)及びカリウムtert−ブトキシド(2.0当量)を、50℃で乾燥THF(0.4M)中で2時間撹拌した。乾燥THF中のα,α´−ジアルキル化環式ケトン(1.0当量)の3M水溶液を、0℃で液滴添加し、混合物を、2時間室温で撹拌した。水を添加し、水溶性の層を、ジエチルエーテルを用いて2回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/エチルアセテート)によって精製して、ジアルキル化シクロアルキルメチレンをもたらした。
メタノール中のジアルキル化シクロアルキルメチレン(1.0当量)の0.1M水溶液を、4%のH2SO4中のHgO(0.2当量)の懸濁液に添加し、反応混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、次いで、水に注ぎ、エチルアセテートを用いて2回抽出した。合わせた有機層を、ブライン用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/エチルアセテート)によって精製した。
一般的な手順D:ヨードラクトン化
MeCN中の主要前駆体(1.0当量)の0.1M水溶液に、I2(1.0〜1.1当量)を添加した。1〜2時間室温で撹拌後、反応混合物を、水溶性飽和チオ硫酸ナトリウムを用いて反応を停止させた。水溶性の層を、ジクロロメタン(3X)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ジエチルエーテル、またはエチルアセテート)による残渣の精製は、ヨードラクトンの2つの純粋なジアステレオ異性体の単離を可能にする。
ヨードラクトン(1.0当量、0.5mmol)、Pd2(MeO−dba)3(0.075当量、0.04mmol、41mg)、SIMes−HBF4(0.25当量、0.12mmol、49mg)、及びCs2CO3(1.1当量、0.55mmol、179mg)を、炉乾燥された密封フラスコに秤量した。フラスコを、次いで、空にし、窒素で再度満たした。乾燥MeCN(0.1M、5mL)の添加後、反応混合物を、室温で5分間撹拌し、次いで、100℃の予熱した油浴に置き、16時間撹拌した。この時間の終了時に、フラスコが、室温まで冷却するのを可能にし、内容物は、EtOAcを用いて希釈し、混合物は、シリカのプラグを通して濾過した。水溶液を、次いで、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ジエチルエーテル)によって精製して、所望の三環式生成物を提供した。
THF(0.1M、5.0当量、2.5mmol、25.5ml)中のSmI2の事前に混合された水溶液及びHMPA(10.0当量、5.0mmol、20.9ml)に、乾燥THF(0.1M、5.1ml)中のヨードラクトン(1.0当量、0.5mmol)を室温で液滴添加した。水溶液を40℃に加熱し、2時間不活性雰囲気下で撹拌し、水溶性飽和K2CO3を用いて反応を停止させた。混合物を、ジエチルエーテルを用いて希釈し、相を分離し、水溶性の層を、ジエチルエーテルを用いて再抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ジクロロメタン)による残渣の精製は、所望の三環式生成物をもたらす。
乾燥THF(0.04M、12mL)中のヨードラクトン(1.0当量、0.5mmol)、HMPA(19.0当量、9.5mmol、1.6mL)、及び室温でのMeOH(10.0当量、5.0mmol、0.2mL)の水溶液に、THF(0.1M、4.0当量、2.0mmol、20mL)中のSmI2の水溶液を液滴添加した。反応混合物を、不活性雰囲気下で2時間撹拌し、水溶性飽和NH4Clを用いて反応を停止させた。混合物を、ジエチルエーテルを用いて希釈し、相を分離し、水溶性の層を、ジエチルエーテルを用いて再抽出した。合わせた有機相を、CuSO4、Na2S2O3、及びブラインの飽和水溶液を用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ジクロロメタン)による残渣の精製は、所望の三環式生成物をもたらす。
トルエン(0.01M、50mL)中のヨードラクトン(1.0当量、0.5mmol)の還流する水溶液に、Bu3SnH(1.1当量、0.55mmol、0.15mL)の水溶液及びトルエン(5mL)中のAIBN(0.1当量、0.05mmol、8mg)を液滴添加した。水溶液を、1時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を、ジエチルエーテルを用いて希釈し、DBUのわずかな過剰量を添加し、続いて、ヨウ素の色が持続するまで、ヨウ素の0.1Mエーテル性水溶液を液滴添加した。水溶液を、ジエチルエーテルを用いて溶出するシリカの短いプラグを通して迅速に濾過した。水溶液を、次いで、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ジエチルエーテル、またはエチルアセテート)によって精製して、所望の三環式生成物を提供した。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ5.78(ddt、J=17.1、10.0、7.0Hz、1H)、5.09(dd、J=17.1、1.7Hz、1H)、5.02(dd、J=10.0、1.7Hz、1H)、3.67(d、J=10.8Hz、1H)、3.35(d、J=10.8Hz、1H)、3.05(dd、J=18.7、10.9Hz、1H)、2.89−2.76(m、1H)、2.40−2.27(m、1H)、2.25−1.95(m、4H)、1.93−1.78(m、1H)、1.62−1.36(m、2H).13C NMR(75MHz、CDCl3):δ176.5、136.5、116.6、94.5、48.2、44.1、37.7、33.2、32.2、31.2、12.7.IR(未希釈):2953、1767、1640、1451、1412、1242、1201、1155、1093、1035、995、957、912cm−1.C11H16IO2([M+H]+)のために計算されたHRMS(m/z):307.0189、実測値:307.0187.
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ5.93−5.69(m、1H)、5.22−5.01(m、2H)、3.60(d、J=10.8Hz、1H)、3.33(d、J=10.9Hz、1H)、2.83(dd、J=17.7、7.6Hz、1H)、2.80−2.67(m、1H)、2.48−2.34(m、1H)、2.30−2.14(m、2H)、2.12−1.96(m、1H)、1.94−1.83(m、1H)、1.74−1.60(m、1H)、1.38−1.27(m、1H)、1.24−1.09(m、2H).13C NMR(75MHz、CDCl3):δ175.9、136.6、116.8、86.9、38.8、37.4、36.7、34.1、29.0、25.5、21.6、9.8.IR(未希釈):2936、2857、1772、1703、1639、1443、1361、1215、1187、1147、1089、999、949、917、884、762、694cm−1.C12H17IO2([M+H]+)のために計算されたHRMS(m/z):321.0346、実測値:321.0350.
13C NMR(75MHz、CDCl3):δ175.0、136.1、117.4、85.5、42.2、40.6、34.1、32.6、27.2、24.0、20.1、9.7C12H17IO2([M+H]+)のために計算されたHRMS(m/z):321.0346、実測値:321.0350X線結晶データ入手可能(図示せず).
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ5.84−5.64(m、1H)、5.15−5.00(m、2H)、4.01−3.87(m、1H)、3.87−3.75(m、1H)、3.62−3.51(m、1H)、3.35−3.06(m、3H)、2.90−2.70(m、2H)、2.61−2.45(m、1H)、2.41−2.26(m、1H)、2.21−2.05(m、1H)、2.03−1.85(m、1H).13C NMR(75MHz、CDCl3):δ174.8、135.1、117.5、84.4、67.7、66.9、37.2、36.6、32.6、30.1、8.9.
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ3.79(d、J=10.9Hz、1H)、3.42(d、J=10.9Hz、1H)、3.05(dd、J=18.7、10.9Hz、1H)、2.91−2.78(m、1H)、2.50−2.09(m、5H)、2.03−1.82(m、2H)、1.62−1.44(m、2H).13C NMR(75MHz、CDCl3):δ176.2、93.7、82.4、69.7、47.3、44.4、37.6、31.9、31.4、18.1、12.4.IR(未希釈):3278、2969、2928、2113、1757、1449、1421、1408、1249、1215、1201、1164、1092、1005、966cm−1.C11H14IO2([M+H]+)のために計算されたHRMS(m/z):305.0033、実測値:305.0035.
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ4.81−4.71(m、2H)、3.64(d、J=10.8Hz、1H)、3.37(d、J=10.8Hz、1H)、3.03(dd、J=18.6、10.8Hz、1H)、2.90−2.75(m、1H)、2.34−1.80(m、6H)、1.73(s、3H)、1.60−1.34(m、2H).13C NMR(75MHz、CDCl3):δ176.4、143.4、112.2、94.6、46.4、44.0、37.7、37.0、32.2、31.2、22.3、12.3.IR(未希釈):2953、1767、1646、1450、1412、1242、1201、1156、997、888cm−1.C12H17IO2Na([M+Na]+)のために計算されたHRMS(m/z):343.0165、実測値:343.0167.
M.p.38〜40℃.
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ4.80(s、1H)、4.72(s、1H)、3.60(d、J=11.0Hz、1H)、3.34(d、J=11.0Hz、1H)、3.04(dd、J=18.6、10.4Hz、1H)、2.71−2.58(m、1H)、2.52−2.38(m、1H)、2.32−2.08(m、3H)、1.99−1.82(m、2H)、1.72(s、3H)、1.53−1.39(m、2H).13C NMR(75MHz、CDCl3):δ176.2、142.8、112.7、95.2、47.1、44.0、38.1、37.0、32.3、29.4、21.8、12.0.IR(未希釈):2936、2877、1767、1726、1650、1454、1419、1230、1197、1157、1112、992、889cm−1.C12H18IO2([M+H]+)のために計算されたHRMS(m/z):321.0346、実測値:321.0350.
一般的な手順Dを、tert−ブチル2−(2−メチレン−3−(2−オキソプロプイル)シクロペンチル)アセテート(0.6mmol、0.16g)及びI2(0.6mmol、0.16g)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%のエチルアセテート)による粗生成物の精製は、2つの純粋なジアステレオ異性体(44%の全収率、ジアステレオマー比75:25)をもたらした。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ3.56(d、J=11.1Hz、1H)、3.34(d、J=11.1Hz、1H)、3.07(dd、J=18.7、10.9Hz、1H)、2.89−2.68(m、2H)、2.60−2.43(m、2H)、2.20−1.85(m、6H)、1.61−1.51(m、1H)、1.48−1.32(m、1H).13C NMR(75MHz、CDCl3):δ207.2、176.4、94.4、43.9、42.9、42.8、37.8、32.4、31.6、30.4、12.6.IR(未希釈):2969、2916、2850、1763、1714、1412、1369、1313、1248、1220、1168、1041、1012、995、944cm−1.C11H16IO3([M+H]+)のために計算されたHRMS(m/z):323.0139、実測値:323.0144.
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ3.52(d、J=11.0Hz、1H)、3.24(d、J=11.0Hz、1H)、3.01(dd、J=18.6、10.6Hz、1H)、2.75−2.56(m、3H)、2.44−2.23(m、2H)、2.21−1.99(m、5H)、1.58−1.44(m、1H)、1.40−1.25(m、1H).13C NMR(75MHz、CDCl3):δ206.0、176.0、94.2、45.0、43.7、42.8、37.9、32.3、30.4、30.1、11.9.IR(未希釈):2962、2922、2851、1762、1712、1415、1381、1352、1239、1157、1014、980、946、908cm−1.C11H16IO3([M+H]+)のために計算されたHRMS(m/z):323.0139、実測値:323.0143.X線結晶データ入手可能(図示せず)。
M.p.85〜88℃.
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.70(dd、J=16.8、6.1Hz、1H)、2.31−2.21(m、1H)、2.17−2.03(m、3H)、1.93−1.53(m、7H)、1.45(s、3H)、1.43−1.22(m、2H)、1.19−1.00(m、1H).13C NMR(75MHz、CDCl3):δ176.9、137.9、95.1、53.2、45.6、44.2、38.5、38.3、31.1、28.8、23.9.FTIR(薄いフィルム):3447、2924、2861、1271、1453、1369、1288、1206、1156、1124、1054、907、833、687、659cm−1.C11H16O3Na([M+Na]+)のために計算されたHRMS(m/z):219.09917、実測値:219.09923.X線結晶データ入手可能(図示せず)。
ヨードラクトン化−Bu3SnH媒介ラジカル環化:乾燥MeCN中のtert−ブチル2−(3−アリル−2−メチレンシクロペンチル)アセテート(1.0当量、0.13mmol)の0.1M水溶液に、I2(1.0当量)を添加した。1時間室温で撹拌後、乾燥トルエン(13mL)を添加した。還流での得られた水溶液に、Bu3SnH(1.1当量、0.14mmol)の水溶液及びトルエン(1mL)中のAIBN(0.1当量、0.01mmol)を液滴添加した。水溶液を、1時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を、ジエチルエーテルを用いて希釈し、DBUのわずかな過剰量を添加し、続いて、ヨウ素の色が持続するまで、ヨウ素の0.1Mエーテル性水溶液を液滴添加した。水溶液を、ジエチルエーテルを用いて溶出するシリカの短いプラグを通して迅速に濾過した。水溶液を、次いで、減圧下で濃縮した。粗製反応混合物のGCMS分析は、2つのステップの手順と比較可能な傾向を有する所望の生成物への完全な変換を示す。
疼痛受容体の天然アゴニストのファミリー−一過性受容体電位バニロイド1(TRPV1)は、カプサイシン及びレシニフェラトキシン等のエキソバニロイド、ならびにN−アラキドニルドパミン等のエキソバニロイドを含む。侵害的熱及びいくつかの刺激物のためのTRPV1受容体(知覚神経の末梢端に位置する)。
Claims (65)
- 下記の化学式(I)で表される化合物、及びその任意の立体異性体。
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、CN、−OR4、−NR5R6、−C(=O)R7、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
R4、R5、及びR6の各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
R7は、H、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C1−C10)アルキル、NH2、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、
−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
mは、1〜10から選択される整数であり、
−C(m)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
R1は、−C(=O)R8、−C(=S)R9、−C(=P)R10、−C(=CR11R12)R13、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
R8、R9、R10、R11、R12、及びR13の各々は互いに独立して、OH、−OR14、−NH2、−NHR15、−NR16R17からなる群から選択され、
R14、R15、R16、及びR17の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキルから選択され、
R2は、O、S、CR18R19から選択され、
R18及びR19の各々は互いに独立して、H、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、ハロゲン、CF3SO3、OH、C1−C10アルコキシから選択され、
lは、1〜10から選択される整数であり、
−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
R3は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CF3SO3、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CF3SO3から選択される少なくとも1つの基で置換され、
R20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C1−C10アルコキシ、NH2、アミンから選択される。 - 下記の化学式(I)で表される化合物、及びその任意の立体異性体。
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、CN、−OR4、−NR5R6、−C(=O)R7、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
R4、R5、及びR6の各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
R7は、H、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C1−C10)アルキル、NH2、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、
−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
mは、1〜10から選択される整数であり、
−C(m)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
R1は、−C(=O)R8、−C(=S)R9、−C(=P)R10、−C(=CR11R12)R13、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
R8、R9、R10、R11、R12、及びR13の各々は互いに独立して、OH、−OR14、−NH2、−NHR15、−NR16R17からなる群から選択され、
R14、R15、R16、及びR17の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキルから選択され、
R2は、O、S、CR18R19から選択され、
R18及びR19の各々は互いに独立して、H、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、ハロゲン、CF3SO3、OH、C1−C10アルコキシから選択され、
lは、1〜10から選択される整数であり、
−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
R3は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CN、CF3SO3、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CF3SO3から選択される少なくとも1つの基で置換され、
R20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C1−C10アルコキシ、NH2、アミンから選択される。
ただし、R2がOである場合は、
R3は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CF3SO3、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CF3SO3から選択される少なくとも1つの基で置換され、
R20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C1−C10アルコキシ、NH2、アミンから選択される。 - 下記の化学式(I)で表される化合物、及びその任意の立体異性体。
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、CN、−OR4、−NR5R6、−C(=O)R7、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
R4、R5、及びR6の各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
R7は、H、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C1−C10)アルキル、NH2、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、
−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
mは、1〜10から選択される整数であり、
−C(m)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
R1は、−C(=O)R8、−C(=S)R9、−C(=P)R10、−C(=CR11R12)R13、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
R8、R9、R10、R11、R12、及びR13の各々は互いに独立して、OH、−OR14、−NH2、−NHR15、−NR16R17からなる群から選択され、
R14、R15、R16、及びR17の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキルから選択され、
R2は、S、CR18R19から選択され、
R18及びR19の各々は互いに独立して、H、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、ハロゲン、CF3SO3、OH、C1−C10アルコキシから選択され、
lは、1〜10から選択される整数であり、
−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
R3は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CN、CF3SO3、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CF3SO3から選択される少なくとも1つの基で置換され、
R20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C1−C10アルコキシ、NH2、アミンから選択される。 - 環Aは、飽和5、6、7、または8員環である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Aは、不飽和5、6、7、または8員環である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Aは、少なくとも1つのヘテロ原子を有する5〜7員環である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- −C(m)−は、C1−C10の直鎖または分岐鎖アルキレン、C2−C10の直鎖または分岐鎖アルケニレン、C2−C10の直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- −C(m)−は、C1−C10の直鎖または分岐鎖アルキレンである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、−C(=O)R8である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、−C(=O)OR14である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2は、Oである、請求項1または2に記載の化合物。
- R2は、CH2である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- −C(l)−は、C1−C10の直鎖または分岐鎖アルキレン、C2−C10の直鎖または分岐鎖アルケニレン、C2−C10の直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- −C(l)−は、C1−C10の直鎖または分岐鎖アルキレンである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3は、任意選択で、−C(=O)R20、OR21、ハロゲン、及びCF3SO3から選択される少なくとも1つの基で置換された直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3は、任意選択で、−C(=O)R20、OR21、ハロゲン、及びCF3SO3から選択される少なくとも1つの基で置換された直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3は、−C(=O)R20である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- LDA、ピロリジン、及びヒドラジンのうちの少なくとも1つの存在下で行われる、請求項27に記載の方法。
- 前記ステップ1は、MeCNの存在下で行われる、請求項29に記載の方法。
- 前記ステップ2は、MeCNの存在下で行われる、請求項29に記載の方法。
- 前記ステップ2は、単一のポットで行われる、請求項29に記載の方法。
- 前記ステップ2は、少なくとも1つのヒューニッヒ塩基の存在下で行われる、請求項29に記載の方法。
- 前記化合物4及び5は、同時または連続的に添加される、請求項29に記載の方法。
- 前記化合物4が添加され、その後、前記化合物5が少なくとも1つのヒューニッヒ塩基の存在下で添加される、請求項29に記載の方法。
- 前記オレフィン化は、ウィッティヒ反応条件下で行われる、請求項36に記載の方法。
- 前記オレフィン化は、ジュリア反応条件下で行われる、請求項36に記載の方法。
- 下記の化学式(XI)で表される化合物、及びその任意の立体異性体。
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、CN、−OR4、−NR5R6、−C(=O)R7、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
R4、R5、及びR6の各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
R7は、H、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C1−C10)アルキル、NH2、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、
−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
環Bは任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、CN、−OR25、−NR26R27、−C(=O)R28、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
R25、R26、及びR27の各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
R28は、H、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C1−C10)アルキル、NH2、アミンから選択され、
mは、1〜10から選択される整数であり、
−C(m)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
lは、1〜10から選択される整数であり、
−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
R3は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CN、CF3SO3、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CF3SO3から選択される少なくとも1つの基で置換され、
R20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C1−C10アルコキシ、NH2、アミンから選択され、
pは、1〜10から選択される整数であり、
−C(p)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
R29は、ハロゲン、M1X、M2LX、C(=O)R30、OR31、C(=O)OR32、CF3SO3、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、ハロゲン、C(=O)R33、OR34、CF3SO3から選択される少なくとも1つの基で置換され、
R30、R31、R32、R33、及びR34の各々は互いに独立して、H、OH、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C1−C10アルコキシから選択され、
M1は、Zn、Mgから選択され、M2は、Pd、Cuから選択され、Lはリガンドであり、Xはハロゲンであり、
Zは、O、CR35R36から選択され、R35及びR36は互いに独立して、H、ハロゲン、OH、C1−C10アルコキシ、NH2、CN、アミド、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキルから選択される。 - 環A及び環Bの各々は互いに独立して、飽和または不飽和5、6、7、または8員環である、請求項39に記載の化合物。
- 環A及び環Bのうちの少なくとも1つは、ヘテロ原子を含む、請求項39に記載の化合物。
- 前記ヘテロ原子は、O、S、NH、NR37から選択され、R37は、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキルである、請求項41に記載の化合物。
- 環Bは、前記ヘテロ原子を含む、請求項39または40に記載の化合物。
- 前記ヘテロ原子は、Oである、請求項39〜42のいずれか一項に記載の化合物。
- R29は、ハロゲン、Pd(0)LX、ZnX、MgX、Cu(L)Xから選択される、請求項39に記載の化合物。
- 前記ヘテロ原子は、NR37である、請求項42に記載の化合物。
- R3は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CF3SO3、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CF3SO3から選択される少なくとも1つの基で置換され、
R20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C1−C10アルコキシ、NH2、アミンから選択される、請求項39に記載の化合物。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、下記の環化ステップを含む使用。
R1、R2、R3、n、m、lは、上で定義された通りであり、
環A、環B、及び環Cは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で各々が分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、CN、−OR4、−NR5R6、−C(=O)R7、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
R4、R5、及びR6の各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
R7は、H、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C1−C10)アルキル、NH2、アミンから選択される。 - 前記環C環化は、次の触媒:Pd(0)L、Pd2(OMe−dba)3、SmX2、またはBu3SnHのうちの少なくとも1つを使用して行われる、請求項50に記載の使用。
- n=m=l=1である、請求項52に記載の化合物。
- 下記の化学式(XIV)で表される組成物。
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、CN、−OR4、−NR5R6、−C(=O)R7、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
R4、R5及びR6の各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
R7は、H、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C1−C10)アルキル、NH2、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、
−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
mは、1〜10から選択される整数であり、
−C(m)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
lは、1〜10から選択される整数であり、
−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
R3及びR3´の各々は互いに独立して、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CF3SO3、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
アルキル、アルケニル、またはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CF3SO3から選択される少なくとも1つの基で置換され、
R20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C1−C10アルコキシ、NH2、アミンから選択される。 - m=1であり、−C(m)−は、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子によって中断されたC1−アルキレンである、請求項54に記載の組成物。
- n=1であり、−C(n)−は、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子によって中断されたC1−アルキレンである、請求項54または55に記載の組成物。
- n=2であり、−C(n)−は、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子によって中断されたC2−アルキレンである、請求項54または55に記載の組成物。
- n=3であり、−C(n)−は、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子によって中断されたC3−アルキレンである、請求項54または55に記載の組成物。
- l=1であり、−C(l)−は、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子によって中断されたC1−アルキレンである、請求項54〜58のいずれか一項に記載の組成物。
- l=2であり、−C(l)−は、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子によって中断されたC2−アルケニレンである、請求項54〜58のいずれか一項に記載の組成物。
- R3及びR3´の各々は互いに独立して、OR21、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C2−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CF3SO3から選択される少なくとも1つの基で置換され、
R20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C1−C10アルコキシ、NH2、アミンから選択される、請求項54〜60のいずれか一項に記載の組成物。 - 疼痛及び任意の関連した障害またはその症状の治療で使用するための、請求項54〜62のいずれか一項に記載の組成物。
- TRPV1受容体の活性化で使用するための、請求項54〜62のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療を必要とする対象における疼痛、ならびに疼痛関連障害及び症状を治療する方法であって、前記方法は、患者に請求項54〜62のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
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