JP2018505128A - 細胞結合剤−細胞毒性剤コンジュゲートを調製するためのプロセス - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35U.S.C.§119(e)に基づき、2014年11月19日に出願された米国仮特許出願第62/081,914号の出願日の利益を主張し、全ての図面、式、明細書、特許請求の範囲、及び配列表を含むその内容全体を参照によって本願明細書に引用したものとする。
(a)緩衝剤を含む緩衝溶液中で細胞毒性剤を以下の構造式によって表される二官能性架橋試薬:
(b)ステップ(a)からの第1の混合物中の細胞毒性剤−リンカー化合物を、4〜9のpHを有する溶液中の細胞結合剤と反応させて、細胞結合剤細胞毒性剤コンジュゲートを含む第2の混合物を得るステップとを含む。
(b)ステップ(a)からの細胞毒性剤−リンカー化合物を含む第1の混合物を、4〜9のpHを有する溶液中の細胞結合剤と反応させて、細胞結合剤細胞毒性剤コンジュゲートを含む第2の混合物を得るステップとを含む。
本発明のプロセスで使用するために、細胞結合剤は、細胞、典型的に及び好ましくは、動物細胞(例えば、ヒト細胞)に結合する、任意の適当な薬剤であり得る。細胞結合剤は好ましくは、ペプチドまたはポリペプチドである。適当な細胞結合剤としては、例えば、抗体(例えば、モノクローナル抗体及びその断片)、インターフェロン(例えば、α、β、γ)、リンホカイン(例えば、IL−2、IL−3、IL−4、IL−6)、ホルモン(例えば、インスリン、TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)、アンドロゲン及びエストロゲンなどのステロイドホルモン)、EGF、TGF−α、FGF、VEGF、G−CSF、M−CSF、及びGM−CSF(Burgess,Immunology Today 5:155−158(1984))などの増殖因子及びコロニー刺激因子、栄養輸送分子(例えば、トランスフェリン)、ビタミン(例えば、葉酸)、及び細胞の表面で標的分子に特異的に結合する任意の他の薬剤または分子が挙げられる。
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYMFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWVSTYNGDTNYAQKFQGRVTVTTDTSTSTAYMELRSLRSEDTAVYYCARVLGYYDSIDGYYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号7)の可変重アミノ酸配列、及び
QSVLTQPPSLSVAPGKTATFTCGGNNIGDKSVHWYRQKPGQAPVLVMYLDTERPSGIPERMSGSNFGNTATLTITRVEAGDEADYYCQVWDSGSDHVVFGGGTKLTVLG(配列番号8)の可変軽アミノ酸配列をさらに含む。
別のさらに具体的な実施形態では、細胞結合剤は、配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖をさらに含む。別の実施形態では、細胞結合剤は、各々が配列番号10のアミノ酸配列を含む2つの軽鎖、及び各々が配列番号9のアミノ酸配列を含む2つの重鎖をさらに含む。
QVQLVQSGAEVVKPGASVKISCKASGYTFTGYFMNWVKQSPGQSLEWIGRIHPYDGDTFYNQKFQGKATLTVDKSSNTAHMELLSLTSEDFAVYYCTRYDGSRAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
のアミノ酸配列を有する重鎖を含む。
QVQLVQSGAEVVKPGASVKISCKASGYTFTGYFMNWVKQSPGQSLEWIGRIHPYDGDTFYNQKFQGKATLTVDKSSNTAHMELLSLTSEDFAVYYCTRYDGSRAMDYWGQGTTVTVSSに対して少なくとも約90%、95%、99%、または100%同一である重鎖可変ドメイン、及び
DIVLTQSPLSLAVSLGQPAIISCKASQSVSFAGTSLMHWYHQKPGQQPRLLIYRASNLEAGVPDRFSGSGSKTDFTLNISPVEAEDAATYYCQQSREYPYTFGGGTKLEIKR;またはDIVLTQSPLSLAVSLGQPAIISCKASQSVSFAGTSLMHWYHQKPGQQPRLLIYRASNLEAGVPDRFSGSGSKTDFTLTISPVEAEDAATYYCQQSREYPYTFGGGTKLEIKRに対して少なくとも約90%、95%、99%、または100%同一である軽鎖可変ドメインを含むヒト化抗体またはその抗原結合断片である。
本明細書で使用する場合、「細胞毒性剤」は、細胞の死をもたらす、細胞死を誘発する、または細胞生存を減少させる任意の化合物を指す。適当な細胞毒性剤としては、例えば、マイタンシノイド及びコンジュゲート可能なアンサマイトシン(例えば、2011年11月3日出願の国際特許出願公開第PCT/US11/59131号を参照されたい)、タキソイド、CC−1065及びCC−1065類似体、並びにドラスタチン及びドラスタチン類似体が挙げられる。本発明の具体的な実施形態では、細胞毒性剤は、マイタンシノール及びマイタンシノール類似体を含む、マイタンシノイドである。マイタンシノイドは、微小管形成を阻害し、哺乳類細胞に対して毒性の高い化合物である。適当なマイタンシノール類似体の例としては、修飾芳香環を有するもの、及び他の位置に修飾を有するものが挙げられる。かかるマイタンシノイドは、例えば、米国特許第4,256,746号、同第4,294,757号、同第4,307,016号、同第4,313,946号、同第4,315,929号、同第4,322,348号、同第4,331,598号、同第4,361,650号、同第4,362,663号、同第4,364,866号、同第4,424,219号、同第4,371,533号、同第4,450,254号、同第5,475,092号、同第5,585,499号、同第5,846,545号、及び同第6,333,410号に説明される。
分析方法:
抗体及びコンジュゲートの濃度は、252nm及び280nmでの抗体及びDM4成分の経験的に決定されたまたは算出された消衰係数を用いて測定した。
細胞毒性剤−リンカー化合物を調製するためのIn situ反応は、70.0%(v/v)のDMA、及び30%(v/v)の4つの試験緩衝液(200mMコハク酸塩、pH5.0;20mMコハク酸塩、pH5.0;167mM EPPS、67mM NaCl、2mM EDTA pH8.2;20mM EPPS、pH8.2)の1つの緩衝液中で、DM4(12mM)をSPDBまたはスルホ−SPDBリンカー(10mM)と反応させることによって実施した。混合物を渦撹拌し、20.0℃で6時間インキュベートし、任意の精製をせずに直ちに使用した。
適切な量のコンジュゲーション緩衝液(50mM EPPS、20mM塩化ナトリウム、2mM EDTA、pH8.2)を算出量のDMAと混合することによってコンジュゲーション混合物を調製し、最終DMAレベルを2.5%または10%に到達させた。ゲル濾過クロマトグラフィーによってコンジュゲーション緩衝液に予めバッファー交換されている抗体1、抗FOLR1抗体を次いでこの混合物に添加し、最終標的抗体濃度を達成した。3〜4のマイタンシノイド対抗体比(MAR)を達成するのに必要な算出量のin situ反応混合物を添加し、反応物を直ちに混合した。次に、オービタルシェーカー上で160rpmにて混合しながら、コンジュゲーション反応を20.0℃で22時間インキュベートした。インキュベーション期間の終了時に、pH8.2の反応混合物を、6.5%(v/v)の1M酢酸を添加することによってpH調整し、0.22umのPVDFフィルターを通して濾過した。濾過し、pH調整した反応混合物をゲル濾過によって精製し、精製されたコンジュゲートを、UV/可視吸光分光法、高速液体クロマトグラフィー(SEC−HPLC)によるサイズ排除クロマトグラフィー、及び非還元CE−SDS(GelChip)によって分析した。
配列番号10のアミノ酸配列を持つ軽鎖と配列番号9のアミノ酸配列を持つ重鎖を有する抗体2、抗FGFR3抗体を30mg/mLに濃縮し、透析濾過して、10透析容量の反応緩衝液(50mM EPPS、20mM塩化ナトリウム、2mM EDTA、pH8.2)にし、45g/Lにさらに濃縮した。スルホ−SPDB(10mM)に対して1.2モル比のDM4(12mM)は、167mM EPPS、66.7mM NaCl、2mM EDTA、pH8.2、及び70.0%(v/v)DMA中の抗体に対して4.68モル比のスルホ−SPDBと反応させた。in−situ反応を20±3℃で10±4時間実施した後、DMAを有する抗体2に添加し、50mM EPPS、20mM NaCl、2mM EDTA、pH8.2±0.2、及び5.0%DMA(v/v)中の20mg/mLの最終Ab濃度を達成した。コンジュゲーション反応は、20.0±3.0℃で16±8時間実施した。反応後、6.5%(v/v)の1M酢酸を添加することによって、コンジュゲーション混合物のpHを5.0に迅速に調整した。pH調整した混合物を20mg/mLに濃縮し、16ダイア容量の基礎配合緩衝液(10mM酢酸塩、pH5.0±0.1)に対して透析フィルター濾過した。精製されたコンジュゲートを、スクロース(45%、w/v)及びポリソルベート−20(10%、w/v)の原液を用いて、10mM酢酸塩、9%(w/v)スクロース、0.01%(w/v)ポリソルベート−20(Tween−20)、pH5.0中に5.0mg/mLで配合した。
Claims (71)
- 前記細胞結合剤が、断片化される傾向がある、請求項1に記載のプロセス。
- 前記細胞毒性剤が、マイタンシノイドである、請求項1または2に記載のプロセス。
- 前記細胞毒性剤が、DM4である、請求項3に記載のプロセス。
- 前記緩衝剤対前記二官能性架橋試薬のモル比が、1.5:1〜12.5:1である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記緩衝剤対前記二官能性架橋試薬のモル比が、2:1〜8:1である、請求項5に記載のプロセス。
- 前記緩衝剤対前記二官能性架橋試薬のモル比が、4:1〜6:1である、請求項5に記載のプロセス。
- 前記緩衝剤対前記二官能性架橋試薬のモル比が、5:1である、請求項5に記載のプロセス。
- 前記緩衝溶液が、4〜9のpHを有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記緩衝溶液が、7.5〜8.5のpHを有する、請求項9に記載のプロセス。
- 前記緩衝溶液が、7.9〜8.5、8.0〜8.4、または8.1〜8.3のpHを有する、請求項10に記載のプロセス。
- 前記緩衝溶液が、8.2のpHを有する、請求項9に記載のプロセス。
- 前記緩衝剤が、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、コハク酸緩衝液、及びリン酸緩衝液からなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記緩衝剤が、HEPPSO(N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−ヒドロキシプロパンスルホン酸))、POPSO(ピペラジン−1,4−ビス−(2−ヒドロキシ−プロパン−スルホン酸)無水物)、HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸)、EPPS(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−プロパンスルホン酸)、TES(N−[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]−2−アミノエタンスルホン酸)、MES(2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸)、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記緩衝剤が、EPPSである、請求項14に記載のプロセス。
- 前記緩衝溶液が、塩化ナトリウムをさらに含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記緩衝溶液が、有機溶媒をさらに含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記有機溶媒が、DMAである、請求項17に記載のプロセス。
- 前記有機溶媒が、前記緩衝溶液の容量で、1〜99%、50%〜99%、60%〜99%、または70%〜99%の量で存在する、請求項17または18に記載のプロセス。
- 前記有機溶媒が、前記緩衝溶液の容量で、50%〜90%、55%〜85%、60%〜80%、または65%〜75%の量で存在する、請求項19に記載のプロセス。
- 前記有機溶媒が、前記緩衝溶液の容量で、70%の量で存在する、請求項19に記載のプロセス。
- 前記二官能性架橋試薬に対してモル過剰量の前記細胞毒性剤をステップ(a)の前記反応で使用する、請求項1〜21のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記細胞毒性剤対前記二官能性架橋試薬のモル比が、1.1:1〜20:1、1.1:1〜10:1、1.1:1〜5:1、または1.1:1〜2:1である、請求項22に記載のプロセス。
- 前記細胞毒性剤対前記二官能性架橋試薬のモル比が、1:1:1〜1.3:1である、請求項23に記載のプロセス。
- 前記細胞毒性剤対前記二官能性架橋試薬のモル比が、1.2:1である、請求項23に記載のプロセス。
- ステップ(a)の前記反応を1時間〜2時間実施する、請求項1〜25のいずれか1項に記載のプロセス。
- ステップ(a)の前記反応を2時間〜5時間実施する、請求項1〜25のいずれか1項に記載のプロセス。
- ステップ(a)の前記反応を5時間〜20時間実施する、請求項1〜25のいずれか1項に記載のプロセス。
- ステップ(a)の前記反応を5時間〜15時間実施する、請求項28に記載のプロセス。
- ステップ(a)の前記反応を4時間〜8時間、または5時間〜7時間実施する、請求項28に記載のプロセス。
- ステップ(a)の前記反応を6時間実施する、請求項28に記載のプロセス。
- ステップ(a)の前記反応を15℃〜25℃の温度で実施する、請求項1〜31のいずれか1項に記載のプロセス。
- ステップ(a)の前記反応を17℃〜23℃、18℃〜22℃、または19℃〜21℃の温度で実施する、請求項32に記載のプロセス。
- ステップ(a)の前記反応を20℃の温度で実施する、請求項32に記載のプロセス。
- ステップ(b)の前記溶液が、5.0〜9.0、5.5〜9.0、6.0〜9.0、または6.5〜9.0のpHを有する、請求項1〜32のいずれか1項に記載のプロセス。
- ステップ(b)の前記溶液が、7.5〜8.5のpHを有する、請求項35に記載のプロセス。
- ステップ(b)の前記溶液が、8.0〜8.4、または8.1〜8.3のpHを有する、請求項35に記載のプロセス。
- ステップ(b)の前記溶液が、8.2のpHを有する、請求項35に記載のプロセス。
- ステップ(b)の前記溶液が、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、コハク酸緩衝液、及びリン酸緩衝液からなる群から選択される緩衝剤を含む、請求項1〜38のいずれか1項に記載のプロセス。
- ステップ(b)の前記溶液が、HEPPSO(N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−ヒドロキシプロパンスルホン酸))、POPSO(ピペラジン−1,4−ビス−(2−ヒドロキシ−プロパン−スルホン酸)無水物)、HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸)、EPPS(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−プロパンスルホン酸)、TES(N−[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]−2−アミノエタンスルホン酸)、MES(2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸)、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤を含む、請求項1〜38のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記緩衝剤が、EPPSである、請求項40に記載のプロセス。
- ステップ(b)の前記溶液が、有機溶媒をさらに含む、請求項1〜41のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記有機溶媒が、DMAである、請求項42に記載のプロセス。
- 前記有機溶媒が、前記溶液の容量で、1〜25%、2〜20%、2〜15%、または2〜10%の量で存在する、請求項42または43に記載のプロセス。
- 前記有機溶媒が、前記溶液の容量で、2.5〜7.5%、3〜7%、4〜6%、または4.5〜5.5%の量で存在する、請求項44に記載のプロセス。
- 前記有機溶媒が、前記溶液の容量で、5%の量で存在する、請求項45に記載のプロセス。
- ステップ(b)の前記溶液中の前記細胞結合剤の濃度が、5g/L〜100g/Lである、請求項1〜46のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記細胞結合剤の濃度が、5g/L〜50g/Lである、請求項47に記載のプロセス。
- 前記細胞結合剤の濃度が、10g/L〜40g/Lである、請求項47に記載のプロセス。
- 前記細胞結合剤の濃度が、15g/L〜25g/L、18g/L〜22g/L、または19g/L〜21g/Lである、請求項47に記載のプロセス。
- 前記細胞結合剤の濃度が、20g/Lである、請求項50に記載のプロセス。
- ステップ(b)の前記反応を10時間〜30時間実施する、請求項1〜51のいずれか1項に記載のプロセス。
- ステップ(b)の前記反応を15時間〜25時間実施する、請求項52に記載のプロセス。
- ステップ(b)の前記反応を8時間〜24時間、12時間〜20時間、14時間〜18時間、または15時間〜17時間実施する、請求項52に記載のプロセス。
- ステップ(b)の前記反応を16時間実施する、請求項54に記載のプロセス。
- ステップ(b)の前記反応を18時間〜26時間、20時間〜24時間、または19時間〜23時間実施する、請求項52に記載のプロセス。
- ステップ(b)の前記反応を22時間実施する、請求項52に記載のプロセス。
- ステップ(b)の前記反応を15℃〜25℃の温度で実施する、請求項1〜57のいずれか1項に記載のプロセス。
- ステップ(b)の前記反応を20℃の温度で実施する、請求項58に記載のプロセス。
- 前記二官能性架橋試薬対前記細胞結合剤のモル比が、2〜10である、請求項1〜59のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記二官能性架橋試薬対前記細胞結合剤のモル比が、3〜6である、請求項60に記載のプロセス。
- 前記二官能性架橋試薬対前記細胞結合剤のモル比が、3.5〜5である、請求項61に記載のプロセス。
- 前記二官能性架橋試薬対前記細胞結合剤のモル比が、4.0である、請求項62に記載のプロセス。
- 前記プロセスが、前記溶液のpHを5以下に調整することによって、ステップ(b)の前記反応を反応停止するステップをさらに含む、請求項1〜63のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記プロセスが、前記第2の混合物を精製して、精製された細胞結合剤細胞毒性剤コンジュゲートを得ることをさらに含む、請求項1〜64のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記第2の混合物にタンジェント流濾過、選択的析出、吸着濾過、吸着クロマトグラフィー、非吸着クロマトグラフィー、またはそれらの組み合わせを施すことによって、前記混合物を精製する、請求項65に記載のプロセス。
- 前記第2の混合物にタンジェント流濾過を施すことによって、前記混合物を精製する、請求項66に記載のプロセス。
- 前記細胞結合剤が、抗体である、請求項1〜67のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項67に記載のプロセス。
- 前記抗体が、ヒト化モノクローナル抗体である、請求項69に記載のプロセス。
- 前記抗体が、huN901、huMy9−6、huB4、huC242、トラスツズマブ、ビバツズマブ、シブロツズマブ、CNT095、huDS6、リツキシマブ、抗Her2抗体、抗EGFR抗体、抗CD27L抗体、抗EGFRvIII抗体、抗Cripto抗体、抗CD138抗体、抗CD38抗体、抗EphA2抗体、インテグリン標的化抗体、抗CD37抗体、抗葉酸受容体抗体、抗Her3抗体、及び抗IGFIR抗体から選択される、請求項70に記載のプロセス。
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