JP2018502929A - 新規の多形体 - Google Patents
新規の多形体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018502929A JP2018502929A JP2017557497A JP2017557497A JP2018502929A JP 2018502929 A JP2018502929 A JP 2018502929A JP 2017557497 A JP2017557497 A JP 2017557497A JP 2017557497 A JP2017557497 A JP 2017557497A JP 2018502929 A JP2018502929 A JP 2018502929A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polymorph
- pyridin
- compound
- type
- pyrazolo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 pyrazolo [1,5-a] pyridin-3-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- ASOKEXGIQLZRHH-HNNXBMFYSA-N 3-[(3s)-3-(1-methyl-2-oxo-5-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-ylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)piperidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=C(C3=C4C=CC=CN4N=C3)N=C2N1[C@H]1CCCN(C(=O)CC#N)C1 ASOKEXGIQLZRHH-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 9
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- OLTPJDYCAPWQKF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN2C=CC=CC2=C1C1=CC=C2N(C)C(=O)NC2=N1 OLTPJDYCAPWQKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- FVTWTVQXNAJTQP-UHFFFAOYSA-N diphenyl-[1-(2-phenylmethoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-yl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C12CC[N+](CCOCC=3C=CC=CC=3)(CC1)CC2)(O)C1=CC=CC=C1 FVTWTVQXNAJTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 2
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 2
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 2
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 2
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 2
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 2
- 229960004258 umeclidinium Drugs 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 229940123241 Janus kinase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本発明は、(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルの多形形態、及び呼吸器疾患の処置のための治療薬としての使用に関する。
Description
本発明は、医薬化合物の新規の多形形態、それらを含む医薬組成物、及びそれらの治療薬としての使用に関する。
WO2011/051452は、ヤヌスキナーゼ阻害剤、特にJAK3阻害剤として有用な化合物を開示している。その中で開示されている化合物は、喘息及びCOPD等の呼吸器適応症を含むさまざまな疾患の処置において有用である。
呼吸器疾患の処置のための薬物は、しばしばドライパウダー吸入装置を介して投与される。呼吸器薬をラクトース等の吸入賦形剤を有するドライパウダーとして製剤化することは複雑であり、予測不能である。望ましいバイオアベイラビリティ及び物理的特性を示す安定なドライパウダー製剤は引き続き必要とされている。肺の正しい位置への有効量の送達及び呼吸器疾患の処置におけるその薬物の有効性を確実にするために、バイオアベイラビリティ及び物理的特徴が原体の効率的な取り扱い及び加工に重要である。結晶化度、安定性、密度、流動特性、及び帯電等の全ての因子は、原体の取り扱い及び送達に複雑に影響する。
当該技術分野においてさまざまな製剤化技術が知られており、所望の生理化学特性を有する吸入粉末剤を製造する目的で、これらの技術を薬物化合物に応用することができる。
WO2011/051452に開示されている原体、すなわち下記に示す構造を有し、本明細書においては化合物(I)として認識される化合物(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルは、さまざまな多形形態として調製できることが判明した。驚くべきことに、1つの形態が、特に有利な安定性特性を有する多形体として存在する。WO2011/051452の方法に従って調製した化合物(I)は、本明細書ではI型として認識される。
したがって、一実施形態では、本発明は、(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリル(化合物(I))の新規の多形形態を包含する。
一実施形態では、本発明は、II型又はIII型として下記に記載する多形体から選択された化合物(I)の多形体を提供する。
一実施形態では、本発明は、銅Kα線を用いて、以下の回折角(2θ)、
およそ14.04°
およそ16.89°
およそ17.64°
およそ22.14°
およそ24.39°
およそ24.93°
およそ26.23°
を示すX線粉末回折パターンをもたらすことを特徴とする、化合物(I)の多形体を包含する。
およそ14.04°
およそ16.89°
およそ17.64°
およそ22.14°
およそ24.39°
およそ24.93°
およそ26.23°
を示すX線粉末回折パターンをもたらすことを特徴とする、化合物(I)の多形体を包含する。
本発明は、銅Kα線を用いて、以下の回折角(2θ)、
14.04°、16.89°、17.64°、22.14°、24.39°、24.93°、及び26.23°
を示すX線粉末回折パターンをもたらすことを特徴とする化合物(I)の多形体を更に包含する。
14.04°、16.89°、17.64°、22.14°、24.39°、24.93°、及び26.23°
を示すX線粉末回折パターンをもたらすことを特徴とする化合物(I)の多形体を更に包含する。
この多形体は、本明細書においてはI型として認識される。
I型多形体は、実質的に図1に示すとおりのXPRDディフラクトグラムを有するものとして更に特徴付けられる。一実施形態では、I型多形体は、図1に示すXPRDディフラクトグラムを有するものとして特徴付けられる。I型多形体は、DSC吸熱開始が142℃であり、発熱開始が155℃であり、吸熱開始が235℃であるものとして更に特徴付けられる。
一実施形態では、本発明は、銅Kα線を用いて、以下の回折角(2θ)、
およそ8.25°
およそ13.25°
およそ15.40°
およそ17.65°
およそ25.39°
を示すX線粉末回折パターンをもたらすことを特徴とする化合物(I)の多形体を包含する。
およそ8.25°
およそ13.25°
およそ15.40°
およそ17.65°
およそ25.39°
を示すX線粉末回折パターンをもたらすことを特徴とする化合物(I)の多形体を包含する。
本発明は、銅Kα線を用いて、以下の回折角(2θ)、
8.25°、13.25°、15.40°、17.65°、及び25.39°
を示すX線粉末回折パターンをもたらすことを特徴とする化合物(I)の多形体を更に包含する。
8.25°、13.25°、15.40°、17.65°、及び25.39°
を示すX線粉末回折パターンをもたらすことを特徴とする化合物(I)の多形体を更に包含する。
この多形形態は、本明細書においてはII型として認識される。
II型多形体は、実質的に図2に示すとおりのXPRDディフラクトグラムを有するものとして更に特徴付けられる。一実施形態では、II型多形体は、図2に示すXPRDディフラクトグラムを有するものとして特徴付けられる。II型多形体は、DSC吸熱開始が239℃であるものとして更に特徴付けられる。
II型多形体は、本明細書において開示する他の多形形態又は溶媒和物及び水和物と比較して、50℃を超える温度でより高い熱力学安定性を示す。したがって、II型多形体は、本明細書において開示する他の形態又は溶媒和物及び水和物よりも医薬製品として適している。
化合物(I)の更なる実施形態では、本発明は、銅Kα線を用いて、以下の回折角(2θ)、
およそ11.40°
およそ13.60°
およそ15.60°
およそ22.80°
およそ26.69°
を有する、化合物(I)のIII型多形体を提供する。
およそ11.40°
およそ13.60°
およそ15.60°
およそ22.80°
およそ26.69°
を有する、化合物(I)のIII型多形体を提供する。
本発明は、銅Kα線を用いて、以下の回折角(2θ)
11.40°、13.60°、15.60°、22.80°、及び26.69°
を有する化合物(I)のIII型多形体を更に包含する。
11.40°、13.60°、15.60°、22.80°、及び26.69°
を有する化合物(I)のIII型多形体を更に包含する。
この多形形態は、本明細書においてはIII型として認識される。
III型多形体は、実質的に図3に示すとおりのXPRDディフラクトグラムを有するものとして更に特徴付けられる。一実施形態では、III型多形体は、図3に示すXPRDディフラクトグラムを有するものとして更に特徴付けられる。III型多形体は、DSC吸熱開始が235℃であるものとして更に特徴付けられる。
化合物(I)は、溶媒和物及び水和物を形成することもでき、これらは本発明の更なる実施形態を提供する。これらの溶媒和物及び水和物は、ある種の条件下では不安定であり、一般に、上記に定義した多形形態のうちの1つに逆戻りする。
更なる実施形態では、本発明は、化合物(I)の水和物、特に化合物(I)の二水和物を提供する。
更なる実施形態では、本発明は、化合物(I)の溶媒和物、特に化合物(I)のジクロロメタン溶媒和物、トリクロロメタン溶媒和物、又は1,4-ジオキサン溶媒和物を提供する。
化合物(I)の非晶質形態は、本発明の更なる実施形態を提供する。
化合物(I)のII型多形体は、驚くべきことに、競合的スラリー実験においてI型及びIII型多形体と比較して有利な熱力学安定性を示す。したがって、化合物(I)のII型多形体は、特に呼吸器適応症の処置のための吸入用ドライパウダー組成物として製剤化したときに有利である。
一実施形態では、本発明は、治療薬としての(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリル(化合物(I))の多形体、特にII型多形体に関する。本発明の多形体は、WO2011/051452に開示されている疾患、特に呼吸器疾患の処置に使用することができる。本発明の多形体で処置することができる特定の疾患には、喘息、COPD、肺動脈高血圧症(PAH)、特発性肺線維症(IPF)、及び肺癌がある。一実施形態では、本発明は、治療薬としての化合物(I)のII型多形体に関する。一実施形態では、本発明は、呼吸器疾患の処置のための化合物(I)のII型の使用に関する。
一実施形態では、本発明は、喘息又はCOPD、特に重度の喘息の処置又は予防に使用するための化合物(I)のII型多形体に関する。
更なる実施形態では、本発明は、場合により医薬担体又は賦形剤の存在下、化合物(I)のII型多形体をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、呼吸器疾患の処置方法に関する。
更なる実施形態では、本発明は、呼吸器疾患、例えば喘息又はCOPD、特に重度の喘息を処置するための薬剤の調製における化合物(I)のII型多形体の使用に関する。
本発明の多形体は、1つ又は複数の追加治療薬と同時に又は連続して投与することができる。呼吸器適応症では、本発明の多形体は、吸入コルチコステロイド剤、β作動薬、長時間作用型ムスカリン作動薬、PDE4阻害剤、又は生物学的薬剤、例えばIL-13、IL-5、IL-4/13、IL-17、IL-25、又はIL-33受容体で活性を示す薬剤から選択された治療薬と組み合わせて投与することができる。特に、本発明の多形体は、サルブタモール、グリコピロレート、ピルフェニドン、ニンテダニブ、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、チオトロピウム、ホルモテロール、インダカテロール、ビランテロール、ウメクリジニウム、及びロフルミラストから選択された1つ又は複数の化合物と共に投与することができる。
一実施形態では、本発明は、1つ又は複数の追加治療薬と組み合わせた、化合物(I)のII型多形体を提供する。一実施形態では、本発明は、サルブタモール、グリコピロレート、ピルフェニドン、ニンテダニブ、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、チオトロピウム、ホルモテロール、インダカテロール、ビランテロール、ウメクリジニウム、及びロフルミラストから選択された1つ又は複数の化合物と組み合わせた、化合物(I)のII型多形体を提供する。
本発明の多形体は、典型的には医薬として許容される担体又は賦形剤を有する、医薬組成物として投与される。適切な組成物は、錠剤、カプセル剤、液体懸濁剤、局所組成物、経皮組成物、又は吸入用組成物の形態であってもよい。結晶多形体が維持される固形剤形が望ましく、これは本発明の更なる実施形態を提供する。一実施形態では、本発明は、化合物(I)の(II)型多形体を含む吸入用組成物を提供する。
呼吸器疾患の処置では、ドライパウダー吸入器(DPI)を介して送達することができる吸入用組成物が、本発明の更なる実施形態をなす。加圧式定量吸入器(pMDI)を介した送達用の懸濁液の形態の組成物は、本発明の更なる態様をなす。
一実施形態では、本発明は、化合物(I)のII型多形体を1つ又は複数の医薬として許容される賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。
ドライパウダー吸入器を用いた吸入による投与では、本発明の多形体は、1つ又は複数の担体物質を含むドライパウダー製剤として投与することができる。適切な吸入担体は、当該技術分野で既知であり、一実施形態では、結晶糖類、例えば単糖又は二糖が挙げられる。好適な一実施形態では、担体はラクトースである。
本発明のドライパウダー製剤はまた、力制御剤(force control agent)等の追加賦形剤を有してもよい。力制御剤は、パウダー製剤中の微粒子間の凝集を減少させる添加剤である。これは吸入器からパウダーが分注されたときに脱集塊を促進する。適切な力制御剤は当該技術分野で既知である。一実施形態では、力制御剤は、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属である。
本発明のドライパウダー製剤は、典型的には、吸入用の粒径を有するように製剤化される。一実施形態では、本発明の多形体は、平均粒径が約10μm未満、一実施形態では約5μm未満、更なる好適な実施形態では約1μm〜約5μmの範囲となるように製剤化される。
一実施形態では、II型多形体は、ラクトースを含み、場合によりステアリン酸マグネシウムを含むドライパウダー製剤として投与され、この製剤は、平均粒径が約1μm〜約5μmの範囲である。
本発明のドライパウダー製剤は、種々のドライパウダー吸入器、例えばGyroHaler(登録商標)、又はレバー作動式吸入器、例えばWO2009/092770に開示されているものを用いて投与することができる。更なる実施形態では、本発明は、化合物(I)の多形体及び1つ又は複数の医薬として許容される賦形剤と一緒に吸入器を含むキットを提供する。更なる実施形態では、本発明は、化合物(I)のII型多形体及び1つ又は複数の医薬として許容される賦形剤と一緒に、ドライパウダー吸入器を含むキットを提供する。更なる実施形態では、本発明は、化合物(I)のII型多形体及び1つ又は複数の医薬として許容される賦形剤と一緒に、GyroHaler(登録商標)ドライパウダー吸入器を含むキットを提供する。また更なる実施形態では、本発明は、化合物(I)のII型多形体及び1つ又は複数の医薬として許容される賦形剤と一緒に、WO2009/092770に開示されているレバー作動式ドライパウダー吸入器を含むキットを提供する。
更なる実施形態では、本発明は、(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルのII型多形体の調製方法であって、代替形態としての化合物を適切な溶媒に懸濁させる工程と、場合により加熱する工程と、次いで得られた生成物を単離する工程とを含む方法を提供する。一実施形態では、本発明は、(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルのII型多形体の調製方法であって、THF水溶液にI型を懸濁させる工程と、得られたスラリーを室温から約50℃の間で加熱する工程とを含む方法を提供する。一実施形態では、THF水溶液は水、例えば約5%の水を含む。多形体は、典型的には、濾過後に乾燥させることによって単離される。
(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルの水和物、溶媒和物、及び非晶質形態は、本明細書において例示する技法を用いて調製することができる。
以下の実施例は本発明を説明する。
以下の実施例は本発明を説明する。
1. 一般機器及び方法詳細
1.1. X線粉末回折(XRPD)
X線粉末回折パターンは、Bruker D8回折計で、CuKa線(40kV、40mA)、θ-2-θゴニオメーター、並びにV4の発散スリット及び受光スリット、Geモノクロメーター、及びLynxeye検出器を用いて収集した。機器は、認証されたコランダム標準(NIST1976)を用いて性能確認を行った。データ収集に使用したソフトウェアは、Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1であり、データはDiffrac Plus EVA v13.0.0.2又はv15.0.0.0を用いて分析及び提示した。
1. 一般機器及び方法詳細
1.1. X線粉末回折(XRPD)
X線粉末回折パターンは、Bruker D8回折計で、CuKa線(40kV、40mA)、θ-2-θゴニオメーター、並びにV4の発散スリット及び受光スリット、Geモノクロメーター、及びLynxeye検出器を用いて収集した。機器は、認証されたコランダム標準(NIST1976)を用いて性能確認を行った。データ収集に使用したソフトウェアは、Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1であり、データはDiffrac Plus EVA v13.0.0.2又はv15.0.0.0を用いて分析及び提示した。
サンプルは、入手したままの粉末を用いて、平板試料として周囲条件下で実験を行った。研磨したゼロバックグラウンド(510)シリコンウエハーに切り込まれた空洞に、サンプルを慎重に充填した。このサンプルを分析中、それ自体の面内で回転させた。データ収集の詳細は以下の通りである。
・角度範囲:2〜42°2θ
・ステップサイズ:0.05°2θ
・収集時間:0.5秒/ステップ
・角度範囲:2〜42°2θ
・ステップサイズ:0.05°2θ
・収集時間:0.5秒/ステップ
1.2. 核磁気共鳴(NMR)
NMRスペクトルは、オートサンプラーを装備し、DRX400コンソールで制御されるBruker 400MHz機器で収集した。自動化された実験は、標準的なBruker装填実験を用いて、Topspin v1.3と共に作動するICONNMR v4.0.7を用いて取得した。所定外の分光測定については、Topspinのみを使用してデータを取得した。
NMRスペクトルは、オートサンプラーを装備し、DRX400コンソールで制御されるBruker 400MHz機器で収集した。自動化された実験は、標準的なBruker装填実験を用いて、Topspin v1.3と共に作動するICONNMR v4.0.7を用いて取得した。所定外の分光測定については、Topspinのみを使用してデータを取得した。
特に明記しない限り、サンプルはDMSO-d6中に調製した。オフライン分析は、Topspin v1.3又はACD SpecManager v12.5若しくはACD Labs 2012 release(build 61851)を用いて実施した。
1.3. 示差走査熱量測定(DSC)
DSCデータは、34ポジションオートサンプラーを装備したMettler DSC 823Eで収集した。機器は、認証されたインジウムを用いて、エネルギー及び温度の較正を行った。典型的には、ピンホールの開いたアルミニウムパンに入れた0.5〜3mgの各サンプルを、10℃/分で25℃から300℃まで加熱した。サンプル上への50ml/分の窒素パージを維持した。
DSCデータは、34ポジションオートサンプラーを装備したMettler DSC 823Eで収集した。機器は、認証されたインジウムを用いて、エネルギー及び温度の較正を行った。典型的には、ピンホールの開いたアルミニウムパンに入れた0.5〜3mgの各サンプルを、10℃/分で25℃から300℃まで加熱した。サンプル上への50ml/分の窒素パージを維持した。
機器制御及びデータ分析ソフトウェアは、STARe v9.20であった。
2. 化合物(I)の多形形態の調製
2.1. I型
化合物(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型をWO2011/051452に概説される手順に従って調製した。
2.1. I型
化合物(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型をWO2011/051452に概説される手順に従って調製した。
I型は、DSC吸熱開始が142℃及び235℃であり、発熱開始が155℃であった。
生成物は、I型と同定され、図1に示すXRPDディフラクトグラムを有し、下表に示すピークデータを有した。
2.2. II型
(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型(500mg)をTHF+5%水(5.0ml)に懸濁させた。得られたスラリーを24時間振盪しながら、8時間間隔で室温から50℃の間のサイクルに付した。存在する固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体315mgを得た。
(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型(500mg)をTHF+5%水(5.0ml)に懸濁させた。得られたスラリーを24時間振盪しながら、8時間間隔で室温から50℃の間のサイクルに付した。存在する固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体315mgを得た。
II型の吸熱開始は239℃であった。
II型は、図2に示すXRPDディフラクトグラムを有し、下表に示すピークデータを有した。
2.3. III型
(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型(250mg)を温度206℃の乾燥器に30分間入れた。その後材料を室温まで冷却して、オフホワイトの固体250mgを得た。
(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型(250mg)を温度206℃の乾燥器に30分間入れた。その後材料を室温まで冷却して、オフホワイトの固体250mgを得た。
III型の吸熱開始は235℃であった。
III型は、図3に示すXRPDディフラクトグラムを有し、下表に示すピークデータを有した。
3. 化合物(I)の水和物、溶媒和物、及び非晶質形態の調製
3.1 1,2ジメトキシエタン溶媒和物
(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型(500mg)を1,2-ジメトキシエタン(5.0ml)に懸濁させた。得られたスラリーを24時間振盪しながら、8時間間隔で室温から50℃の間のサイクルに付した。存在する固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体425mgを得た。
3.1 1,2ジメトキシエタン溶媒和物
(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型(500mg)を1,2-ジメトキシエタン(5.0ml)に懸濁させた。得られたスラリーを24時間振盪しながら、8時間間隔で室温から50℃の間のサイクルに付した。存在する固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体425mgを得た。
この溶媒和物の吸熱開始は143℃及び235℃であり、発熱開始は151℃であった。
3.2 水和物
化合物(1.2g)のトリクロロメタン溶液を真空下、50℃で急速濃縮することにより、非晶質(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルを調製した。得られたガラス状固体の一部(270mg)を水(2ml)に懸濁させ、短時間超音波処理してから、室温で一晩振盪した。得られた固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体182mgを得た。
化合物(1.2g)のトリクロロメタン溶液を真空下、50℃で急速濃縮することにより、非晶質(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルを調製した。得られたガラス状固体の一部(270mg)を水(2ml)に懸濁させ、短時間超音波処理してから、室温で一晩振盪した。得られた固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体182mgを得た。
この水和物の吸熱開始は48℃及び236℃であり、発熱開始は146℃であった。
3.2 CHCl3溶媒和物
トリクロロメタン(2ml)中の(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型約500mgを室温で30分間スラリー化することにより、飽和溶液を調製した。1μmのガラスフィルターに通した後、濾液を3日間5℃に冷却した。この後に固体が生じた。この固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体130mgを得た。
トリクロロメタン(2ml)中の(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型約500mgを室温で30分間スラリー化することにより、飽和溶液を調製した。1μmのガラスフィルターに通した後、濾液を3日間5℃に冷却した。この後に固体が生じた。この固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体130mgを得た。
この溶媒和物の吸熱開始は141℃及び238℃であり、発熱開始は168℃であった。
3.3 ジクロロメタン溶媒和物
化合物(1.2g)のDCM溶液を真空下、50℃で急速濃縮することにより、非晶質(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルを調製した。得られたガラス状固体の一部(400mg)をDCM(5ml)に懸濁させ、室温で4時間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体242mgを得た。
化合物(1.2g)のDCM溶液を真空下、50℃で急速濃縮することにより、非晶質(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルを調製した。得られたガラス状固体の一部(400mg)をDCM(5ml)に懸濁させ、室温で4時間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体242mgを得た。
この溶媒和物の吸熱開始は135℃及び238℃であり、発熱開始は175℃であった。
3.4 1,4-ジオキサン溶媒和物
1,4-ジオキサン(5ml)中の(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型約500mgを室温で一晩スラリー化することにより、飽和溶液を調製した。1μmのガラスフィルターに通した後、濾液を一晩蒸発させた。存在する懸濁固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体52mgを得た。
1,4-ジオキサン(5ml)中の(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型約500mgを室温で一晩スラリー化することにより、飽和溶液を調製した。1μmのガラスフィルターに通した後、濾液を一晩蒸発させた。存在する懸濁固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体52mgを得た。
この溶媒和物の吸熱開始は121℃及び235℃であり、発熱開始は133℃であった。
4. 多形体のNMRデータ
1H NMRデータは、I型、II型、及びIII型多形体の化学構造が同一であることを示した。図4及び図5を参照されたい。
1H NMRデータは、I型、II型、及びIII型多形体の化学構造が同一であることを示した。図4及び図5を参照されたい。
5. 競合的スラリー実験
手順
(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルのI型、II型、III型、1,2-ジメトキシエタン溶媒和物、及び水和物それぞれ10mg(+/-1mg)を12本のバイアルそれぞれに加えた。各バイアルに下表に示す溶媒系500μlを加えた。用いた溶媒系は、I型のスラリーを関連する温度で16時間振盪した後、1μmのガラスフィルターに通すことにより、(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルであらかじめ飽和させてあった。
手順
(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルのI型、II型、III型、1,2-ジメトキシエタン溶媒和物、及び水和物それぞれ10mg(+/-1mg)を12本のバイアルそれぞれに加えた。各バイアルに下表に示す溶媒系500μlを加えた。用いた溶媒系は、I型のスラリーを関連する温度で16時間振盪した後、1μmのガラスフィルターに通すことにより、(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルであらかじめ飽和させてあった。
得られたスラリーを示される温度で1週間かき混ぜた。その後存在する固体を濾過により単離し、風乾して、XRPDにより特性評価を行った。
3つの無水物形態のうち、評価した3つの温度全てにおいて、II型が最も熱力学的に安定であった。水での実験のうちの1つを除き、単離したいずれの固体中にもI型又はIII型材料は見られなかった。このことは、この化合物の水への溶解性が低いために変換速度が遅くなったことが原因である可能性がある。
水和物Iについても同じ結果が認められ、II型への完全変換は50℃の水では認められたが、25℃又は5℃の水では認められなかった。純水以外のいずれの溶媒系にも水和物は認められず、有機溶媒中では水和物はII型無水物よりも安定でないことを示した。
MEK実験の結果は、II型が室温を下回っても確実に単離できることを示した。
一実施形態では、本発明は、II型として下記に記載する多形体から選択された化合物(I)の多形体を提供する。
一実施形態では、化合物(I)は、銅Kα線を用いて、以下の回折角(2θ)、
およそ14.04°
およそ16.89°
およそ17.64°
およそ22.14°
およそ24.39°
およそ24.93°
およそ26.23°
を示すX線粉末回折パターンをもたらすことを特徴とする。
およそ14.04°
およそ16.89°
およそ17.64°
およそ22.14°
およそ24.39°
およそ24.93°
およそ26.23°
を示すX線粉末回折パターンをもたらすことを特徴とする。
更なる実施形態では、化合物(I)のIII型多形体は、銅Kα線を用いて、以下の回折角(2θ)、
およそ11.40°
およそ13.60°
およそ15.60°
およそ22.80°
およそ26.69°
を有することを特徴とする。
およそ11.40°
およそ13.60°
およそ15.60°
およそ22.80°
およそ26.69°
を有することを特徴とする。
Claims (9)
- 銅Kα1による回折角(2θ)が、
およそ8.25°
およそ13.25°
およそ15.40°
およそ17.65°
およそ25.39°
である、(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルのII型多形体。 - 図2に示すXPRDディフラクトグラムを有するものとして更に特徴付けられる、請求項1に記載の多形体。
- DSC吸熱開始が239℃であるものとして更に特徴付けられる、請求項1又は2に記載の多形体。
- 治療薬として使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルの多形体。
- 呼吸器障害の処置又は予防のための、請求項1から3のいずれか一項に記載の多形体の使用。
- 前記呼吸器障害が喘息又はCOPDである、請求項5に記載の使用。
- 前記呼吸器障害が重度の喘息である、請求項5に記載の使用。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルの多形体をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、呼吸器疾患の処置方法。
- (S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルのII型多形体の調製方法であって、I型としての化合物をTHF水溶液に懸濁させる工程と、得られたスラリーを室温から約50℃の間で加熱する工程とを含む、方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15153961.6 | 2015-02-05 | ||
| EP15153961.6A EP3053927A1 (en) | 2015-02-05 | 2015-02-05 | Novel polymorphs |
| PCT/EP2016/051691 WO2016124464A1 (en) | 2015-02-05 | 2016-01-27 | Novel polymorphs |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019017739A Division JP2019065051A (ja) | 2015-02-05 | 2019-02-04 | 新規の多形体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018502929A true JP2018502929A (ja) | 2018-02-01 |
| JP6685326B2 JP6685326B2 (ja) | 2020-04-22 |
Family
ID=52477565
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017557497A Active JP6685326B2 (ja) | 2015-02-05 | 2016-01-27 | 新規の多形体 |
| JP2019017739A Pending JP2019065051A (ja) | 2015-02-05 | 2019-02-04 | 新規の多形体 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019017739A Pending JP2019065051A (ja) | 2015-02-05 | 2019-02-04 | 新規の多形体 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10087196B2 (ja) |
| EP (2) | EP3053927A1 (ja) |
| JP (2) | JP6685326B2 (ja) |
| CN (1) | CN107207533B (ja) |
| CA (1) | CA2972977C (ja) |
| DK (1) | DK3253769T3 (ja) |
| ES (1) | ES2722074T3 (ja) |
| HU (1) | HUE043089T2 (ja) |
| PL (1) | PL3253769T3 (ja) |
| PT (1) | PT3253769T (ja) |
| SI (1) | SI3253769T1 (ja) |
| TR (1) | TR201905766T4 (ja) |
| WO (1) | WO2016124464A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019125967A1 (en) * | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Salts of pyrazolo[1,5-a]pyridine derivative and use thereof |
| WO2024119058A2 (en) | 2022-12-02 | 2024-06-06 | Kinaset Therapeutics, Inc. | Formulation of a pan-jak inhibitor |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013509382A (ja) * | 2009-10-29 | 2013-03-14 | パラウ ファーマ，ソシエダッド アノニマ | Ｊａｋ３キナーゼ阻害剤としての窒素含有ヘテロアリール誘導体 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI339206B (en) * | 2003-09-04 | 2011-03-21 | Vertex Pharma | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
| JP2011136925A (ja) * | 2009-12-28 | 2011-07-14 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 含窒素二環性化合物 |
-
2015
- 2015-02-05 EP EP15153961.6A patent/EP3053927A1/en not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-01-27 HU HUE16701774A patent/HUE043089T2/hu unknown
- 2016-01-27 JP JP2017557497A patent/JP6685326B2/ja active Active
- 2016-01-27 PT PT16701774T patent/PT3253769T/pt unknown
- 2016-01-27 CN CN201680008418.4A patent/CN107207533B/zh active Active
- 2016-01-27 WO PCT/EP2016/051691 patent/WO2016124464A1/en active Application Filing
- 2016-01-27 DK DK16701774.8T patent/DK3253769T3/da active
- 2016-01-27 EP EP16701774.8A patent/EP3253769B1/en active Active
- 2016-01-27 PL PL16701774T patent/PL3253769T3/pl unknown
- 2016-01-27 CA CA2972977A patent/CA2972977C/en active Active
- 2016-01-27 SI SI201630228T patent/SI3253769T1/sl unknown
- 2016-01-27 TR TR2019/05766T patent/TR201905766T4/tr unknown
- 2016-01-27 ES ES16701774T patent/ES2722074T3/es active Active
- 2016-01-27 US US15/547,657 patent/US10087196B2/en active Active
-
2018
- 2018-08-27 US US16/113,564 patent/US10508123B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-04 JP JP2019017739A patent/JP2019065051A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013509382A (ja) * | 2009-10-29 | 2013-03-14 | パラウ ファーマ，ソシエダッド アノニマ | Ｊａｋ３キナーゼ阻害剤としての窒素含有ヘテロアリール誘導体 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 平山令明, 有機化合物結晶作製ハンドブック, JPN6014035600, 2008, pages 17 - 23, ISSN: 0003952215 * |
| 芦澤一英: "塩・結晶形の最適化と結晶化技術", PHARM TECH JAPAN, vol. 18, no. 10, JPN6013060608, 2002, pages 81 - 96, ISSN: 0003952217 * |
| 高田則幸: "創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択", PHARM STAGE, vol. 6, no. 10, JPN6009053755, 15 January 2007 (2007-01-15), pages 20 - 25, ISSN: 0003952216 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6685326B2 (ja) | 2020-04-22 |
| JP2019065051A (ja) | 2019-04-25 |
| PL3253769T3 (pl) | 2019-08-30 |
| CN107207533B (zh) | 2019-04-16 |
| US20180016284A1 (en) | 2018-01-18 |
| SI3253769T1 (sl) | 2019-05-31 |
| CN107207533A (zh) | 2017-09-26 |
| US10087196B2 (en) | 2018-10-02 |
| US20190031687A1 (en) | 2019-01-31 |
| ES2722074T3 (es) | 2019-08-07 |
| TR201905766T4 (tr) | 2019-05-21 |
| CA2972977C (en) | 2019-04-09 |
| EP3253769A1 (en) | 2017-12-13 |
| HUE043089T2 (hu) | 2019-08-28 |
| PT3253769T (pt) | 2019-05-27 |
| DK3253769T3 (da) | 2019-05-27 |
| CA2972977A1 (en) | 2016-08-11 |
| US10508123B2 (en) | 2019-12-17 |
| EP3053927A1 (en) | 2016-08-10 |
| WO2016124464A1 (en) | 2016-08-11 |
| EP3253769B1 (en) | 2019-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3601281B1 (en) | CRYSTALLINE FORMS OF 4-(1-(1,1-DI(PYRIDIN-2-YL)ETHYL)-6-(3,5-DIMETHYLISOXAZOL-4-YL)-1H-
PYRROLO[3,2-B]PYRIDIN-3-YL)BENZOIC ACID THAT INHIBITS BROMODOMAIN | |
| JP6381016B2 (ja) | 選択的ｃｄｋ４／６阻害剤の固体形態 | |
| TWI792593B (zh) | 用於治療發炎疾病之新穎塩類及其醫藥組合物 | |
| KR20100093566A (ko) | 메틸 (3-｛[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9ｈ-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸｝페닐)아세테이트의 제약상 허용되는 염 및 치료에서의 그의 용도 | |
| EA023715B1 (ru) | Вещество, применяемое для лечения заболеваний, опосредованных pi3-киназой | |
| WO2018197653A9 (en) | Polymorphs and solid forms of (s)-2-((2-((s)-4-(difluoromethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propanamide, and methods of production | |
| US10508123B2 (en) | Polymorphs | |
| EP3554499B1 (en) | Aminopyrazoles as janus kinase inhibitors | |
| US9464086B2 (en) | Crystalline forms of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-D]pyrrolo[2,3-B]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| US9598413B2 (en) | Crystalline form of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-D]pyrrolo[2,3-B]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| US10155757B2 (en) | Crystalline form of a JAK3 kinase inhibitor | |
| US9593116B2 (en) | Crystalline forms of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| JP6594325B2 (ja) | 臭化チオトロピウムとラクトースの結晶形態 | |
| AU2022384750A1 (en) | Therapeutic cocrystals of 3-{[5-(azetidine-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-{[(1 s)-1 -methyl-2- (methyloxy)ethyl]oxy)-n-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide | |
| EP4396167A2 (en) | Therapeutic cocrystals of 3-{[5-(azetidine-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-{[(1 s)-1 -methyl-2- (methyloxy)ethyl]oxy)-n-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170726 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170726 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180709 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180814 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190111 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191030 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200331 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6685326 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |