JP2018502929A - 新規の多形体 - Google Patents
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Abstract
Description
およそ14.04°
およそ16.89°
およそ17.64°
およそ22.14°
およそ24.39°
およそ24.93°
およそ26.23°
を示すX線粉末回折パターンをもたらすことを特徴とする、化合物(I)の多形体を包含する。
14.04°、16.89°、17.64°、22.14°、24.39°、24.93°、及び26.23°
を示すX線粉末回折パターンをもたらすことを特徴とする化合物(I)の多形体を更に包含する。
およそ8.25°
およそ13.25°
およそ15.40°
およそ17.65°
およそ25.39°
を示すX線粉末回折パターンをもたらすことを特徴とする化合物(I)の多形体を包含する。
8.25°、13.25°、15.40°、17.65°、及び25.39°
を示すX線粉末回折パターンをもたらすことを特徴とする化合物(I)の多形体を更に包含する。
およそ11.40°
およそ13.60°
およそ15.60°
およそ22.80°
およそ26.69°
を有する、化合物(I)のIII型多形体を提供する。
11.40°、13.60°、15.60°、22.80°、及び26.69°
を有する化合物(I)のIII型多形体を更に包含する。
1. 一般機器及び方法詳細
1.1. X線粉末回折(XRPD)
X線粉末回折パターンは、Bruker D8回折計で、CuKa線(40kV、40mA)、θ-2-θゴニオメーター、並びにV4の発散スリット及び受光スリット、Geモノクロメーター、及びLynxeye検出器を用いて収集した。機器は、認証されたコランダム標準(NIST1976)を用いて性能確認を行った。データ収集に使用したソフトウェアは、Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1であり、データはDiffrac Plus EVA v13.0.0.2又はv15.0.0.0を用いて分析及び提示した。
・角度範囲:2〜42°2θ
・ステップサイズ:0.05°2θ
・収集時間:0.5秒/ステップ
NMRスペクトルは、オートサンプラーを装備し、DRX400コンソールで制御されるBruker 400MHz機器で収集した。自動化された実験は、標準的なBruker装填実験を用いて、Topspin v1.3と共に作動するICONNMR v4.0.7を用いて取得した。所定外の分光測定については、Topspinのみを使用してデータを取得した。
DSCデータは、34ポジションオートサンプラーを装備したMettler DSC 823Eで収集した。機器は、認証されたインジウムを用いて、エネルギー及び温度の較正を行った。典型的には、ピンホールの開いたアルミニウムパンに入れた0.5〜3mgの各サンプルを、10℃/分で25℃から300℃まで加熱した。サンプル上への50ml/分の窒素パージを維持した。
2.1. I型
化合物(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型をWO2011/051452に概説される手順に従って調製した。
(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型(500mg)をTHF+5%水(5.0ml)に懸濁させた。得られたスラリーを24時間振盪しながら、8時間間隔で室温から50℃の間のサイクルに付した。存在する固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体315mgを得た。
(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型(250mg)を温度206℃の乾燥器に30分間入れた。その後材料を室温まで冷却して、オフホワイトの固体250mgを得た。
3.1 1,2ジメトキシエタン溶媒和物
(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型(500mg)を1,2-ジメトキシエタン(5.0ml)に懸濁させた。得られたスラリーを24時間振盪しながら、8時間間隔で室温から50℃の間のサイクルに付した。存在する固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体425mgを得た。
化合物(1.2g)のトリクロロメタン溶液を真空下、50℃で急速濃縮することにより、非晶質(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルを調製した。得られたガラス状固体の一部(270mg)を水(2ml)に懸濁させ、短時間超音波処理してから、室温で一晩振盪した。得られた固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体182mgを得た。
トリクロロメタン(2ml)中の(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型約500mgを室温で30分間スラリー化することにより、飽和溶液を調製した。1μmのガラスフィルターに通した後、濾液を3日間5℃に冷却した。この後に固体が生じた。この固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体130mgを得た。
化合物(1.2g)のDCM溶液を真空下、50℃で急速濃縮することにより、非晶質(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルを調製した。得られたガラス状固体の一部(400mg)をDCM(5ml)に懸濁させ、室温で4時間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体242mgを得た。
1,4-ジオキサン(5ml)中の(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルI型約500mgを室温で一晩スラリー化することにより、飽和溶液を調製した。1μmのガラスフィルターに通した後、濾液を一晩蒸発させた。存在する懸濁固体を濾過により単離し、風乾してオフホワイトの固体52mgを得た。
1H NMRデータは、I型、II型、及びIII型多形体の化学構造が同一であることを示した。図4及び図5を参照されたい。
手順
(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルのI型、II型、III型、1,2-ジメトキシエタン溶媒和物、及び水和物それぞれ10mg(+/-1mg)を12本のバイアルそれぞれに加えた。各バイアルに下表に示す溶媒系500μlを加えた。用いた溶媒系は、I型のスラリーを関連する温度で16時間振盪した後、1μmのガラスフィルターに通すことにより、(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルであらかじめ飽和させてあった。
およそ14.04°
およそ16.89°
およそ17.64°
およそ22.14°
およそ24.39°
およそ24.93°
およそ26.23°
を示すX線粉末回折パターンをもたらすことを特徴とする。
およそ11.40°
およそ13.60°
およそ15.60°
およそ22.80°
およそ26.69°
を有することを特徴とする。
Claims (9)
- 銅Kα1による回折角(2θ)が、
およそ8.25°
およそ13.25°
およそ15.40°
およそ17.65°
およそ25.39°
である、(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルのII型多形体。 - 図2に示すXPRDディフラクトグラムを有するものとして更に特徴付けられる、請求項1に記載の多形体。
- DSC吸熱開始が239℃であるものとして更に特徴付けられる、請求項1又は2に記載の多形体。
- 治療薬として使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルの多形体。
- 呼吸器障害の処置又は予防のための、請求項1から3のいずれか一項に記載の多形体の使用。
- 前記呼吸器障害が喘息又はCOPDである、請求項5に記載の使用。
- 前記呼吸器障害が重度の喘息である、請求項5に記載の使用。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の(S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルの多形体をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、呼吸器疾患の処置方法。
- (S)-3-(3-(1-メチル-2-オキソ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリルのII型多形体の調製方法であって、I型としての化合物をTHF水溶液に懸濁させる工程と、得られたスラリーを室温から約50℃の間で加熱する工程とを含む、方法。
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