JP2018502107A5

JP2018502107A5 -

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Publication number: JP2018502107A5
Application number: JP2017534594A
Authority: JP
Filing date: 2015-12-23
Publication date: 2019-02-21

Description

いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第１の治療期間の一部または全ての間に１種または複数種の更なるＩＢＤ治療薬の投与を受ける。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、第１の治療期間中に１種または複数種の更なるＩＢＤ治療薬を漸減している。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は第１の治療期間中にコルチコステロイドを漸減している（例えば、プレドニゾン）。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、コルチコステロイド、アミノサリチル酸、ブデソニド、または免疫抑制剤を含む更なるＩＢＤ治療薬を漸減する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者はコルチコステロイドを漸減する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、第１の治療期間の最後の１週間、最後の２週間、最後の３週間、最後の４週間、最後の５週間、最後の６週間、最後の７週間、最後の８週間、最後の９週間、または最後の１０週間の間に更なるＩＢＤ治療薬を漸減する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、第１の治療期間中に、１種または複数種の更なるＩＢＤ治療薬を完全に漸減する（上記１種または複数種の更なるＩＢＤ治療薬は、第１の治療期間の終了時には上記ＩＢＤ患者にもはや投与されない）。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤ患者は、第１の治療期間中に、１種または複数種の更なるＩＢＤ治療薬を部分的に漸減する（上記ＩＢＤ患者は、第１の治療期間の終了時には、第１の治療期間の開始時よりも低用量で上記１種または複数種の更なるＩＢＤ治療薬の投与を受ける）。

いくつかの実施形態において、第１の治療期間に先立って１種または複数種の更なる治療薬の投与を受けたＩＢＤの患者は、上記１種または複数種の更なるＩＢＤ治療薬なしで寛解を達成する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者はコルチコステロイドなしで寛解を達成する。いくつかの実施形態において、上記ＩＢＤの患者は、第２の治療期間の第２４週でコルチコステロイドなしで寛解を達成する。

いくつかの実施形態において、第１の治療期間の繰返しの間の第１の用量を、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、３２０ｍｇ／日、または５０％、１００％、２００％、４００％増加させてもよい。

組み入れ基準 − 被検者は、本治験に登録されるための以下の判定基準を満たす必要がある。
・ＩＣＦに署名する時点で≧１８才の男性または女性であること。
・いずれかの治験に関連する評価／処置を行う前に、ＩＣＦを理解し自らの意志で署名すること。
・治験のための来院スケジュール及び他のプロトコル要件を遵守することが可能であること。
・スクリーニングに先立つ少なくとも３ヶ月の継続期間を有するＣＤとの診断。
・スクリーニングに先立つ２年以内に実施された、内視鏡による、Ｘ線によるもしくはいずれかの他の画像診断方法（例えば、ＭＲＩ、ＣＴスキャン）による評価によって判定された、回腸炎、回結腸炎または結腸炎との診断。左側結腸に限定される結腸炎の被検者は本治験への参加が許可されないこととなる。
・スクリーニング時における、≧２２０且つ≦４５０（範囲：０〜６００）のＣＤＡＩスコアとして定義される活動性疾患。
・スクリーニング時における≧７のＳＥＳ−ＣＤスコア。回腸炎のみを有する被検者は＞４のＳＥＳ−ＣＤを必要とする。
・アミノサリチル酸、ブデソニド、全身的コルチコステロイドまたは免疫抑制剤（例えば、６−ＭＰ、ＡＺＡ、もしくはＭＴＸ）またはＴＮＦａ遮断薬（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブもしくはセルトリズマブ）の少なくとも１種が功を奏さなかったこと、またはこれらに対する不耐性が生じていたことが必要。
・アミノサリチル酸経口剤を服用している被検者は、治療薬がベースライン時の来院の少なくとも６週間前に開始され、且つ当該ベースライン時の来院に先立つ少なくとも２週間一定の用量で与えられているとの前提で、本治験中それらの使用を継続してもよい。アミノサリチル酸経口剤の用量は、本治験の期間を通してまたは本治験の早期終了まで一定のままである必要がある。アミノサリチル酸経口剤が最近中止された場合は、治療薬はベースライン時の来院の少なくとも２週間前に停止されていたことが必要である。
・コルチコステロイド経口剤を服用している被検者は、用量（≦２０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは等価物、≦９ｍｇ／日のブデソニド）がベースライン時の来院に先立つ３週間一定であったとの前提で、誘導期中、それらの使用を継続してもよい。コルチコステロイド経口剤が最近中止された場合は、中止はスクリーニングの少なくとも４週間前に完了していた必要がある。当該被検者がコルチコステロイドの漸減を開始することに対して適格となるまで、コルチコステロイドの用量は一定のままである必要がある。
・６−ＭＰ、ＡＺＡまたはＭＴＸなどの免疫抑制剤の投与を受けている被検者は、治療薬がベースライン時の来院の≧１２週間前に開始されていたとの前提で、本治験中それらの使用を継続してもよい。免疫抑制剤の用量は、ベースライン時の来院に先立つ≧８週間一定の用量である必要があり、且つ本治験の期間を通してまたは本治験の早期終了まで一定のままである必要がある。免疫抑制剤を中止した被検者は、免疫抑制剤をベースライン時の来院の少なくとも８週間前に停止していた必要がある。
・以下の検査判定基準を満たすことが必要。
°≧３０００／ｍｍ^３（≧３．０×１０^９／Ｌ）且つ＜１４，０００／ｍｍ^３（１４．０×１０^９／Ｌ）の白血球数
°≧１００，０００／ｍｍ^３（≧１００×１０^９／Ｌ）の血小板数
°≦１．５ｍｇ／ｄＬ（≦１３２．６μｍｏｌ／Ｌ）の血清クレアチニン
°≦２×正常値の上限（ＵＬＮ）のＡＳＴ（ＳＧＯＴ）及びＡＬＴ（ＳＧＰＴ）
°≦２ｍｇ／ｄＬ（≦３４μｍｏｌ／Ｌ）の総ビリルビンまたは＞正常値の下限（ＬＬＮ）のアルブミン
°≧９ｇ／ｄＬ（≧５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）のヘモグロビン
°≦１．５×ＵＬＮの活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）
・出産可能な女性（ＦＣＢＰ）はスクリーニング及びベースラインの来院時に妊娠検査が陰性である必要がある。

許可される併用薬及び処置
以下の併用薬は本治験中許可される。
・アミノサリチル酸経口剤（スルファサラジン［ＳＳＺ］または５−ＡＳＡ化合物）は、ベースライン時の来院の少なくとも６週間前に治療薬が開始され、且つベースライン時の来院に先立つ少なくとも２週間一定の用量で与えられていたとの前提で、本治験中許可される。アミノサリチル酸経口剤の用量は、本治験の期間を通してまたは本治験の早期終了まで一定のままである必要がある。アミノサリチル酸経口剤が最近中止された場合は、治療薬はベースライン時の来院の少なくとも２週間前に停止されていたことが必要である。
・コルチコステロイド経口剤は、用量（≦２０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは等価物、≦９ｍｇ／日のブデソニド）がベースライン時の来院に先立つ４週間一定であったとの前提で、誘導期中許可される。コルチコステロイド経口剤が最近中止された場合は、中止はスクリーニングの少なくとも４週間前に完了していた必要がある。当該被検者がコルチコステロイドの漸減を開始することに対して適格となるまで、コルチコステロイドの用量は一定のままである必要がある。
・ＡＺＡ、６−ＭＰまたはＭＴＸなどの免疫抑制剤は、治療薬がベースライン時の来院の≧１２週間前に開始されたとの前提で、本治験中許可される。免疫抑制剤の用量は、ベースライン時の来院に先立つ≧８週間一定の用量である必要があり、且つ本治験の期間を通してまたは本治験の早期終了まで一定のままである必要がある。免疫抑制剤を中止した被検者は、免疫抑制剤をベースライン時の来院の少なくとも８週間前に停止していた必要がある。
・心血管予防のためのアセトアミノフェン及び低用量アスピリンは許可される。上記した併用薬の用量は、本治験中、ベースライン時の用量を超えて増加させてはならない。当該被検者が本治験に対して無作為化された後には、新たなＣＤ治療薬を処方することはできない。

治験評価項目
本治験の評価項目を表１２に列挙する。

組み入れ基準：被検者は、スクリーニングを受けて本治験に登録されるための以下の判定基準を満たす必要がある。
・被検者は、同意説明文書（ＩＣＦ）に署名する時点で≧１８才の男性または女性である。
・被検者は、いずれかの治験に関連する評価／処置を行う前に、ＩＣＦを理解し自らの意志で署名する必要がある。
・被検者は、治験のための来院スケジュール及び他のプロトコル要件を進んで遵守し、且つそれが可能である。
・被検者は、スクリーニングのための来院１に先立つ少なくとも３ヶ月の継続期間を有するＣＤとの診断を受けている必要がある。
・被検者は、内視鏡による、Ｘ線によるもしくはいずれかの他の画像診断方法（例えば、磁気共鳴画像診断［ＭＲＩ］、またはコンピュータ断層撮影［ＣＴ］スキャン）によって判定された、回腸炎、回結腸炎または結腸炎との診断を受けている必要がある。
・被検者は、スクリーニング時に、≧２２０且つ≦４５０のＣＤＡＩスコアとして定義される活動性疾患を有している必要がある。
・被検者は、スクリーニング時に、≧７のＳＥＳ−ＣＤを有する必要があり、回腸炎のみを有する被検者は、スクリーニング時に、≧４のＳＥＳ−ＣＤを有する必要がある。
・被検者は、アミノサリチル酸、ブデソニド、全身的コルチコステロイド、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン［ＡＺＡ］、６−メルカプトプリン［６−ＭＰ］、またはメトトレキサート［ＭＴＸ］）、またはＴＮＦ−α遮断薬（例えば、インフリキシマブもしくはアダリムマブ）の少なくとも１種が功を奏さなかったこと、または被検者においてこれらに対する不耐性が生じていたことが必要である。
・被検者は、以下の検査判定基準：
・（スクリーニング期間中に、１回の検査の繰返しが、メディカルモニターに諮問した後に許容される。）
・≧３０００／ｍｍ３（≧３．０×１０^９／Ｌ）の白血球（ＷＢＣ）数
・≧１００，０００／ｍｍ３（≧１００×１０^９／Ｌ）の血小板数
・≦１．５ｍｇ／ｄＬ（≦１３２．６μｍｏｌ／Ｌ）の血清クレアチニン
・≦２．５×正常値の上限（ＵＬＮ）のアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）、アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）
・当該被検者がジルベール病の確定診断を受けていない限りにおいて、≦２ｍｇ／ｄＬ（≦３４μｍｏｌ／Ｌ）の総ビリルビン
・≧８ｇ／ｄＬ（≧４．９８ｍｍｏｌ／Ｌ）のヘモグロビン
・≦１．５×ＵＬＮの活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）
を満たすことが必要である。

組み入れ基準：被検者は、本治験に登録されるための以下の判定基準を満たす必要がある。
・被検者は、ＩＣＦに署名する時点で≧１８才の男性または女性である。
・被検者は、いずれかの治験に関連する評価／処置を行う前に、ＩＣＦを理解し自らの意志で署名する必要がある。
・被検者は、治験のための来院スケジュール及び他のプロトコル要件を進んで遵守し、且つそれが可能である。
・被検者は、スクリーニングに先立つ少なくとも３ヶ月の継続期間を有するＵＣとの診断を受けている必要がある。
・被検者は、スクリーニング時に、≧１のＲＢＳを伴う≧４〜≦９のＭＭＳとして定義される中程度から重篤なＵＣである必要がある。
・被検者は、スクリーニング時に、≧２のメイヨー内視鏡検査サブスコアを有する必要がある。
・被検者は、アミノサリチル酸、ブデソニド、全身的コルチコステロイド、免疫抑制剤（例えば、６−メルカプトプリン［６−ＭＰ］、もしくはアザチオプリン［ＡＺＡ］）、またはＴＮＦ−α遮断薬（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、もしくはゴリムマブ）の少なくとも１種が功を奏さなかったこと、または被検者においてこれらに対する不耐性が生じていたことが必要である。
・被検者は、以下の検査判定基準を満たすことが必要である。
ａ．≧３０００／ｍｍ^３（≧３．０×１０^９／Ｌ）の白血球数
ｂ．≧１００，０００／ｍｍ^３（≧１００×１０^９／Ｌ）の血小板数
ｃ．≦１．５ｍｇ／ｄＬ（≦１３２．６μｍｏｌ／Ｌ）の血清クレアチニン
ｄ．≦２．５×正常値の上限（ＵＬＮ）のアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ［ＳＧＯＴ］）及びアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ／血清ピルビン酸トランスアミナーゼ［ＳＧＰＴ］）
ｅ．ジルベール病の確定診断がない限りにおいて、≦２ｍｇ／ｄＬ（≦３４μｍｏｌ／Ｌ）の総ビリルビン
ｆ．≧９ｇ／ｄＬ（≧５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）のヘモグロビン
ｇ．≦１．５×ＵＬＮの活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）

Claims

ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＳＭＡＤ７ＡＯＮ）を含む、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者におけるＩＢＤを治療または管理するための医薬組成物であって、該ＳＭＡＤ７ＡＯＮが、第１の治療期間中に第１の用量で投与され、かつ第２の治療期間中に第２の用量で投与されるように用いられる、前記医薬組成物。
前記第１の治療期間の後且つ前記第２の治療期間の前に観察期間が設けられ、前記観察期間中にはＳＭＡＤ７ＡＯＮが前記患者に投与されない、請求項１に記載の医薬組成物。
前記ＳＭＡＤ７ＡＯＮの前記第１の用量が、約４０ｍｇ／日または約１６０ｍｇ／日である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
前記第１の治療期間が、約４週間、約８週間、または約１２週間である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＳＭＡＤ７ＡＯＮの前記第２の用量が、約４０ｍｇ／日または約１６０ｍｇ／日である、請求項１〜４のいずれか一項記載に記載の医薬組成物。
前記第２の用量が、前記第１の用量よりも低用量である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記第２の治療期間が、約１週間と約１００週間との間、約５週間と約９５週間との間、約１０週間と約９０週間との間、約１５週間と約８５週間との間、約２０週間と約８０週間との間、約２５週間と約７５週間との間、約３０週間と約７０週間との間、約３５週間と約６５週間との間、約４０週間と約６０週間との間、約４０週間と約５５週間との間、約４５週間と約５５週間との間、または約５０週間と約５５週間との間である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記第２の治療期間が、約２４週間である、請求項７に記載の医薬組成物。
前記第２の治療期間が、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、少なくとも約３０ヶ月、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、少なくとも約６年、少なくとも約７年、少なくとも約８年、少なくとも約９年、または少なくとも約１０年である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記第１の治療期間中及び／または前記第２の治療期間中に、前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが交互投与スケジュールで投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記第２の治療期間中に、前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが交互投与スケジュールで投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記交互投与スケジュールが、ａ）約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、もしくは約１６週間、前記第２の用量で前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することと、ｂ）約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、もしくは約１６週間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与しないことと、ａ）及び任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すこととを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
ａ）及び任意選択でｂ）が少なくとも２回、少なくとも４回、少なくとも６回、少なくとも８回、少なくとも１０回、少なくとも１２回、少なくとも１４回、少なくとも１６回、少なくとも１８回、少なくとも２０回、少なくとも２５回、少なくとも５０回、少なくとも１００回、少なくとも１５０回、少なくとも２００回、または少なくとも２５０回繰り返される、請求項１２に記載の医薬組成物。
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが１日に１回朝に、朝食の少なくとも３０分前に水と共に投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記患者が前記第１の治療期間の前にＩＢＤ治療薬の投与を受けた場合に、前記第１の治療期間の終了時に前記ＩＢＤ治療薬を漸減する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＩＢＤ治療薬がコルチコステロイド、アミノサリチル酸、ブデソニド、免疫抑制剤からなる群より選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
前記第１の治療期間中及び／または前記第２の治療期間中の１または複数の時点で、前記患者の臨床応答を分析することを更に含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記患者が前記第１の治療期間の終了時に臨床応答を示さない場合には、前記治療を終了するまたは前記第１の用量を増加させて前記第１の治療期間を繰り返す、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記第１の用量が最大耐用量を超える場合に、前記治療を終了する、請求項１８に記載の医薬組成物。
前記患者の臨床応答が、クローン病のための簡易内視鏡検査スコア（ＳｉｍｐｌｅＥｎｄｏｓｃｏｐｉｃＳｃｏｒｅｆｏｒＣｒｏｈｎ’ｓＤｉｓｅａｓｅ）（ＳＥＳ−ＣＤ）、クローン病活動指数（ＣＤＡＩ）、２項目に関する患者報告アウトカム（ＰＲＯ−２）検査、腸粘膜生検を用いて分析される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記患者のＣＤＡＩスコアが、前記第１の治療期間中にベースラインから≧１００ポイント減少する場合に、前記患者が臨床応答を示している、請求項２０に記載の医薬組成物。
前記患者のＣＤＡＩスコアが、前記第１の治療期間の終了時において＜１５０である場合に、前記患者が臨床応答を示している、請求項２０又は２１に記載の医薬組成物。
前記第１の治療期間の終了時における前記患者のＳＥＳ−ＣＤスコアが、前記患者の前記第１の治療期間の開始時におけるＳＥＳ−ＣＤスコアと比較して＜５０％である場合に、前記患者が臨床応答を示している、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記患者のＳＥＳ−ＣＤスコアが、前記第１の治療期間の終了時において≦２である場合に、前記患者が臨床応答を示している、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記第１の治療期間の終了時において前記患者に腸粘膜潰瘍が存在しない場合に、前記患者が臨床応答を示している、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記第１の治療期間中に、前記患者に線維症事象が生じない、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記第１の治療期間中及び前記第２の治療期間中に、前記患者に線維症事象が生じない、請求項２６に記載の医薬組成物。
患者の試料中のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのレベルを分析することを更に含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記患者の試料が血清試料または腸粘膜生検試料である、請求項２８に記載の医薬組成物。
前記患者が回腸炎または回結腸炎と診断された、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＩＢＤがクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＩＢＤの患者が、前記第１の治療期間の開始時に、≧２２０且つ≦４５０のＣＤＡＩスコア及び≧７のＳＥＳ−ＣＤスコアを有する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＩＢＤの患者が、アミノサリチル酸、ブデソニド、全身性コルチコステロイドまたは免疫抑制剤を用いて治療不成功またはこれらに対する不耐性を経験している、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＩＢＤの患者の疾患が回腸末端及び／または中部横行結腸に限定される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが前記ＩＢＤの患者に経口投与される、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドがヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）の領域１０８〜１２８を標的とする、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドがヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９または５３３を標的とする、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが配列番号２のヌクレオチド配列（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧ−３’）を含む、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＳＭＡＤ７ＡＯＮが化合物（Ｉ）である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＳＭＡＤ７ＡＯＮが配列番号６のヌクレオチド配列（５’−ＧＴＮＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＮＧＣＡＧＣ−３’、Nは５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドである）を含む、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。