JP2018203709A - Ａβ除去システム - Google Patents

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Abstract

【課題】より効率的に脳内Ａβを減少させることのできるＡβ除去システムを提供すること。【解決手段】血液からアミロイドβタンパク質（Ａβ）を除去するカラムと、脳Ａβ排出促進剤と、を含むＡβ除去システム。【選択図】なし

Description

本発明は、Ａβ除去システムに関する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は脳内の神経細胞が変性することにより認知症になっていくと考えられている疾患である。そして、アルツハイマー病は病因物質であるβ−アミロイド（以下、「Ａβ」と略称する場合がある。）が脳に凝集、沈着及び蓄積し、神経機能の障害や神経細胞が死滅することで発症すると考えられている。主なＡβとして、４０アミノ酸のＡβ1-40及びより凝集性と神経毒性の強い４２アミノ酸のＡβ1-42などが知られている。アルツハイマー病患者の脳には、これらＡβ1-40及びＡβ1-42などが老人斑などとして、また、凝集したリン酸化タウタンパク質が神経原線維変化として、沈着する。脳内のＡβ凝集体（可溶性のＡβオリゴマーやプロトフィブリル、さらには、老人斑として沈着したものなどを含む）は、神経細胞を障害し、認知症の発症に至ることが知られている。
さらに、最近の、脳Ａβイメージングの結果から、アルツハイマー病としての認知症発症の２０年以上程度以前から、脳にＡβが沈着し始めることがわかってきた。特に、軽度認知障害（ＭＣＩ）及びアルツハイマー病発症初期には、脳内へのＡβ沈着が７０〜８０％以上の患者に確認され、脳内へのＡβ沈着の増加とともに、脳脊髄液（以下、「髄液」と記載する。）中のＡβ、中でも、Ａβ1-42濃度が減少することが知られている。これは、脳実質、中でも、神経細胞内で産生されるＡβが、神経細胞内外に沈着するため、髄液中のＡβ濃度が減少することを意味している。
血液中Ａβを抗Ａβ抗体やＡβ吸着剤などで除去することで、脳内Ａβが血液中に引き抜かれるという「引き抜き」仮説に鑑みると、ＡＤ患者の血液中Ａβを効率的に除去することが、アルツハイマー病の治療又は予防に有効な手段になると考えられている。
特許文献１には、主として、表面アルキル基リガンドを有する担体からなるＡβ吸着材を用いたＡβ除去システムが開示されており、特許文献２には、中空糸表面へＡβが吸着除去されることを利用したβ−アミロイド除去システムが開示されている。
また、特許文献３には、血液の一部を中空糸内腔から中空糸外へ横断して濾過させて、β−アミロイドを中空糸で除去する、血液中β−アミロイド除去システムが開示されている。
また、本発明者らは、血液透析に用いるダイアライザーや、透析合併症である手根管症候群の原因となるベータ２ ミクログロブリン（β２ｍｇ）を除去する吸着材が、Ａβを効率よく除去することを見出した（非特許文献１−３）。
さらに、本発明者らは、血液透析患者の血液中Ａβは、４時間の透析で大量に除去されるが、血液中へのＡβの「湧き出し」も起こることや（非特許文献４−６）、透析患者における脳内へのＡβ蓄積は非透析者よりも有意に少ないこと（非特許文献７）を見出してきた。
一方、血小板凝集阻害剤かつ脳血流改善剤であるシロスタゾールをマウスに８か月間経口投与し続けると、脳内Ａβの血液中への排出が促進されることが報告されている（非特許文献８）。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるドネぺジルやリバスチグミンをラットに２６日間経口投与すると、脳に注入したＡβの排出が増加することや、脳から血液中へのＡβの移行を促進する物質であるＰ−糖蛋白（ｐ−グライコプロテイン）やＬＲＰ−１などの発現が亢進することも報告されている（非特許文献９）。
国際公開第０１０/０７３５８０号 特開２０１２−１６５９５号公報 特開２０１５−７７３６９号公報
Kazunori Kawaguchi, et al., J Artif Organs. 2016;19:149-158. Kazunori Kawaguchi, et al., J Artif Organs. 2013;16:211-217 Kazunori Kawaguchi, et al., J Artif Organs. 2010;13:31-37. Nobuya Kitaguchi, et al., J Neural Transm. 2015;122:1593-1607. Masao Kato, et al., J Neural Transmission. 2012:119(12):1533-1544. Kitaguchi N., et al., Blood Purification 2011;32:57-62. Kazuyoshi Sakai, et al., Journal of Alzheimer’s Disease. 2016;51:997-1002. Takakuni Maki, et al., Annals of Clinical and Translational Neurology. 2014:1;519-533. Loqman Mohanmed, et al., ACS Chem Neurosci. 2015;6:725-736.
本発明が解決しようとする課題は、より効率的に脳内Ａβを減少させることのできるＡβ除去システムを提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、血液からアミロイドβタンパク質（Ａβ）を除去するカラムと脳Ａβ排出促進剤とを組み合わせたＡβ除去システムとすることにより、より効率的に脳内Ａβを減少させることができることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、以下のとおりである。
（１）
血液からアミロイドβタンパク質（Ａβ）を除去するカラムと、脳Ａβ排出促進剤と、を含むＡβ除去システム。
（２）
脳内Ａβの排泄を促進するための、（１）に記載のＡβ除去システム。
（３）
前記脳Ａβ排出促進剤を血液中に存在させた状態で、前記カラムを用いて血液を処理する、（１）又は（２）に記載のＡβ除去システム。
（４）
前記脳Ａβ排出促進剤が、脳血流改善剤及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤から成る群から選択される、（１）〜（３）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（５）
前記カラムで処理する１時間以上前から、好ましくは４時間以上前から、前記脳Ａβ排出促進剤を投与する、（１）〜（４）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（６）
前記カラムでの処理前に、前記脳Ａβ排出促進剤の投与が１週間以上行われる、（５）に記載のＡβ除去システム。
（７）
前記カラムでの処理前に、前記脳Ａβ排出促進剤の投与が８週間以上行われる、（５）に記載のＡβ除去システム。
（８）
前記カラムでの処理前に、前記脳Ａβ排出促進剤の投与が２５週間以上行われる、（５）に記載のＡβ除去システム。
（９）
前記カラムで処理される血液が、末梢血液である、（１）〜（８）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（１０）
前記脳Ａβ排出促進剤がシロスタゾール、ペルサンチン、イブジラスト、ニセルゴリン、及びイフェンプロジルからなる群から選ばれる少なくとも一つの脳血流改善剤である、（１）〜（９）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（１１）
前記脳血流改善剤がシロスタゾールである、（１０）に記載のＡβ除去システム。
（１２）
前記脳Ａβ排出促進剤がドネぺジル、ガランタミン、リバスチグミン、ネオスチグミン、ピリトスチグミン、アンベノニウム、エドロホニウム、及びジスチグミンからなる群から選ばれる少なくとも一つのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である、（１）〜（１１）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（１３）
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネぺジル又はガランタミンである、（１２）に記載のＡβ除去システム。
（１４）
前記カラムがセルロース、シリカ、ポリビニルアルコール、及び活性炭からなる群より選択されるいずれかの材質の担体を含む、（１）〜（１３）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（１５）
前記担体がセルロースであって、担体の表面に炭素数８〜２２のアルキル鎖を有する、（１４）に記載のＡβ除去システム。
（１６）
前記カラムが中空糸膜又はその断片を含む、（１）〜（１３）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（１７）
前記中空糸膜又はその断片が、ポリスルホン（ＰＳｆ）、ポリメチルメタアクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエーテルスルホンポリアリレートポリマアロイ（ＰＥＰＡ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、及びポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）からなる群から選択される高分子を含有する、（１６）に記載のＡβ除去システム。
（１８）
散発性アルツハイマー病の治療又は予防に用いられる、（１）〜（１７）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（１９）
前記脳血流改善剤及び前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の存在下でＡβ除去をおこなう、（１）〜（１８）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（２０）
血液を処理する工程が、血液透析（いわゆる人工透析を含む）、血液ろ過、白血球除去、活性炭による毒素除去、及びＬＤＬ除去などの血液浄化技術（アフェレシス）に類似する方法などにおいて知られる通常の方法により実施される、（３）〜（１９）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（２１）
血液を処理する工程が、１５分〜２時間の血液処理により行われる、（３）〜（１９）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（２２）
脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含み、長期連続投与時の投与量の５倍以上の投与量で、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が投与される、脳Ａβ除去システム。
（２３）
長期連続投与時の投与量の１０倍以上での投与量で、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が投与される、（２２）に記載の脳Ａβ除去システム。
（２４）
脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤をパルス投与する、（２２）又は（２３）に記載の脳Ａβ除去システム。
（２５）
（１）〜（２１）のいずれかに記載のＡβ除去システム又は（２２）〜（２４）のいずれかに記載の脳Ａβ除去システムを用いて、Ａβを除去する方法。
本発明によれば、より効率的に脳内Ａβを減少させることができるＡβ除去システムを提供することができる。
Ａβ1-40及びＡβ1-42のカラム前後除去率を示す。 シロスタゾール投与群（８週投与群又は２５週投与群）及び対照群における血液浄化による血液中Ａβ1-40濃度及びＡβ1-42濃度の推移を示す。 シロスタゾール投与群（８週投与群又は２５週投与群）及び対照群における血液浄化による血液中Ａβ1-40濃度及びＡβ1-42濃度の変化率を示す。 シロスタゾール投与群（８週投与群又は２５週投与群）及び対照群における血液浄化による髄液中Ａβ1-40濃度及びＡβ1-42濃度の推移を示す。 シロスタゾール投与群（８週投与群又は２５週投与群）及び対照群における血液浄化による髄液中Ａβ1-40濃度及びＡβ1-42濃度の変化率を示す。 塩酸ドネペジル単回高投与量群及び対照群における、投与４時間後における血液中Ａβ1-40濃度の増加量を示す。 塩酸ドネペジル単回高投与量群及び対照群における、投与４時間後における血液中Ａβ1-42濃度の増加量を示す。 塩酸ドネペジル単回高投与量群及び対照群における、投与４時間後〜５時間後まで血液浄化を行った場合の２４時間後までの血液中Ａβ1-40の濃度推移を示す。 塩酸ドネペジル単回高投与量群及び対照群における、投与４時間後〜５時間後まで血液浄化を行った場合の２４時間後までの血液中Ａβ1-42の濃度推移を示す。 シロスタゾール単回高投与量群及び対照群における、投与４時間後〜５時間後まで血液浄化を行った場合の２４時間後までの血液中Ａβ1-40の濃度推移を示す。 シロスタゾール単回高投与量群及び対照群における、投与４時間後〜５時間後まで血液浄化を行った場合の２４時間後までの血液中Ａβ1-42の濃度推移を示す。
以下、本発明を実施するための形態について以下詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
本発明のＡβ除去システムは、血液からアミロイドβタンパク質（Ａβ）を除去するカラムと、脳Ａβ排出促進剤と、を含むＡβ除去システムである。
本発明において、Ａβ除去システムとして、血液からアミロイドβタンパク質（Ａβ）を除去するカラムが用いられていることにより、直接的に、血液からＡβが除去される。そして、本発明において、Ａβ除去システムとして、血液からＡβを除去するカラムと脳Ａβ排出促進剤とを組み合わせて用いることにより、脳実質から髄液へ、さらに髄液から血液へより効率的にＡβが移行していくと考えられる。
脳Ａβイメージング、髄液中Ａβ濃度及び髄液中タウ濃度などを幅広く検討したＡＤＮＩ（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ）の結果は、神経細胞が主たるＡβの産生組織であるところ、脳実質内のＡβが高濃度となり過ぎて、脳実質内に、老人斑として、主に、Ａβ1-42が凝集し他の成分とともに沈着しはじめるころと時期を同じくして、髄液中Ａβ1-42濃度が低下することを示している。つまり、ＡＤ病変進行の過程において、脳Ａβイメージングによる脳実質内Ａβ蓄積と、髄液中Ａβ1-42濃度の低下とがほぼ同一病期で発生するため、脳内Ａβ蓄積と髄液中Ａβ1-42濃度の低下という異なる指標によって、ＡＤ病変進行の過程を確認することができる。そのため、ＡＤ診断の主要素の一つとして、脳Ａβイメージングによる脳実質内Ａβ陽性及び／又は髄液中Ａβ1-42濃度の低下（定められた閾値以下になる）が採用されつつある。一方、脳実質内Ａβ濃度が高濃度となりＡβが沈着し始める以前に、髄液中Ａβ濃度の濃度が一時的に上昇してある期間高濃度となるかというと、そういう現象は観察されていない。つまり、髄液中Ａβは、血液中への排出などのルートで定常的に代謝排泄されていると考えられる。脳実質内Ａβ濃度が高くなっても、髄液中Ａβ濃度が上昇しない程度には、髄液から血液、さらには肝腎などの代謝臓器へのＡβ移行、代謝は、健常者であれば定常的に行われていると考えられている。もし、髄液から血液中へのＡβ排出が一定状態にある中で、髄液中Ａβ濃度が上昇するとすれば、それは脳実質から髄液へのＡβ移行が通常より促進されていることを意味する。
本発明者らは、脳Ａβ排出促進剤を存在させない状態でラットの血液中Ａβ除去を行うと、カラム入口の血液中Ａβをほぼ８０％以上除去できるＡβ除去カラムを使用しているにもかかわらず、血液中Ａβ濃度は上昇し、髄液中Ａβ濃度は減少することを見出している（２０１６年 第６回日本認知症予防学会学術集会 プログラム・抄録集 １６１頁）。つまり、この場合は、Ａβの濃度勾配的に脳実質から髄液へのＡβの移行速度が上昇しても、Ａβ除去カラムにより血液中のＡβが除去されるので、同時的に、髄液中Ａβの除去も高効率で行われることとなり、髄液中Ａβ濃度が低下したと考えられる。
一方、本発明においては、血液からＡβを除去するカラムによる血液中のＡβの除去において、脳Ａβ排出促進剤を存在させることにより、血液中Ａβの除去が引き金となって、脳実質から髄液へのＡβ移行が、髄液から血液へのＡβ移行以上に夥しく促進されて、一時的に髄液中のＡβ濃度が増加すると考えられる。
本発明においては、血液中Ａβの除去を行いつつも、脳から髄液へのＡβの移行を促進することにより、より効率的に脳内Ａβを減少させることができるＡβ除去システムが提供される。
具体的には、本発明においては、血液からＡβを除去するカラムを用いて、直接的に、血液からＡβが除去されているにも関わらず、髄液中のＡβ濃度を増加させて、すなわち、脳実質から髄液へのＡβの移行を促進させることができる。
本発明のＡβ除去システムは、脳内Ａβの排泄を促進するために用いられる。
本発明のＡβ除去システムは、より効率的に脳内Ａβを減少させることにより、アルツハイマー病の治療及び発症予防に用いることができる。
アルツハイマー病（ＡＤ）のうち、中でも、Ｓｐｏｒａｄｉｃ ＡＤ（散発性アルツハイマー病）は、Ａβの産生亢進よりも、脳内Ａβの排泄代謝が低下して、Ａβが脳に蓄積して神経細胞の障害、細胞死を起こすことで発症することが知られている。
したがって、特に限定されるものではないが、本発明のＡβ除去システムは、ＡＤ治療、中でも、Ｓｐｏｒａｄｉｃ ＡＤ治療や発症予防に用いることができる。また、Ａβの脳内産生が亢進している家族性アルツハイマー病においても、Ａβの排泄を促進することで、ＡＤの治療や発症予防に用いることができる。さらに、本発明のＡβ除去システムは、軽度認知障害（ＭＣＩ）の治療及び発症予防にも寄与すると考えられる。
ＡＤ治療には、Ａβワクチンや、抗Ａβ抗体を用いた治療が知られている。しかしながら、Ａβワクチンを用いた場合には、死亡例が発生しており、また、抗Ａβ抗体は、高価かつＡＲＩＡ（脳の微小出血）を併発するため、本発明のＡβ除去システムは、副作用が少なく、より安価に脳内Ａβを除去することができるものである。
本発明においては、「血液からアミロイドβタンパク質（Ａβ）を除去するカラム」として、公知のカラムを用いることができる。
血液からアミロイドβタンパク質（Ａβ）を除去するカラム（以下、単に「カラム」と記載する場合がある。）としては、特に限定されるものではないが、国際公開第２０１０／０７３５８０号、特表２００５−５３７２５４号公報、特表２００８−５０６６６５号公報、特開２０１２−１６５９５号公報及び特開２０１５−７７３６９号公報に開示されるカラム並びに米国特許第７，９３５，２５２号に開示される抗Ａβ抗体を結合したカラムなどを用いることができる。
本発明において、カラムに含まれる担体の材質は、特に限定されないが、例えば、セルロース、シリカ、ポリビニルアルコール及び活性炭などが挙げられる。
担体は、担体の表面にアルキル鎖を有していてもよく、中でも、アルキル鎖としては、炭素数１〜２２のアルキル鎖が好ましい。また、担体は、担体の表面にアルキル鎖を有していなくてもよい。
担体の材質は、Ａβ吸着の観点から、セルロース及び活性炭が好ましい。
活性炭を担体の材質とする場合には、血液中の血球との相互作用を低減するために、担体の表面が親水性ポリマーで被覆されていることが好ましい。
親水性ポリマーの種類は、特に限定されないが、例えば、メタクリル酸２−ヒドロキシエチルエステルのポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などが挙げられる。
シリカを担体の材質とする場合には、担体の表面はアルキル鎖を有しなくてもよく、炭素数１〜２２のアルキル鎖を有していてもよく、炭素数１〜２２のアルキル鎖を有する場合、アルキル鎖がシラノール基を介して結合していてもよい。
アルキル鎖の炭素数は、１〜５であることが好ましく、１又は２であることがより好ましい。
セルロースを担体の材質とする場合には、担体の表面はアルキル鎖を有しなくてもよく、炭素数１〜２２のアルキル鎖を有していてもよい。
アルキル鎖の炭素数は、８〜２２であることが好ましく、１６〜２２であることがより好ましい。
本発明において用いられるカラムとしては、市販の医用吸着材を採用してもよい。
医用吸着材としては、特に限定されないが、具体的には、リクセル（商品名：株式会社カネカ）、イムソーバ（商品名：旭化成クラレメディカル株式会社）及びヘモソーバ（商品名：旭化成クラレメディカル株式会社）などが挙げられる。
リクセルは、担体の材質をセルロースとし、セルロースビーズの表面にリガンドとしてヘキサデシル鎖が結合した構成を有する。イムソーバは、担体の材質をポリビニルアルコールとし、ポリビニルアルコールゲルの表面にリガンドとしてトリプトファン（イムソーバＴＲ）又はフェニルアラニン（イムソーバＰＨ）が結合した構成を有する。ヘモソーバは、担体の材質を活性炭とし、石油ピッチ系ビーズ状活性炭の表面がメタクリル酸２−ヒドロキシエチルエステルのポリマーで被覆された構成を有する。
担体として、医用吸着材を用いる場合には、リクセル（セルロースを担体の材質とし、担体の表面に炭素数１６のアルキル鎖（ヘキサデシル鎖）を有する）が好ましい。
本発明のカラムに含まれる担体の形状は、特に限定されないが、例えば、粒子状、ゲル状、多孔質体及び中空糸膜などが挙げられる。
担体の形状が粒子状である場合、担体の平均粒子径は、例えば１μｍ〜５ｍｍであり、３０μｍ〜３ｍｍであることが好ましく、５０μｍ〜８００μｍであることがより好ましい。
担体の形状が多孔質体である場合、中空糸膜又はその断片に用いられる材料を用いた多孔質ビーズであってもよい。
本発明において、カラムは中空糸膜又はその断片を含んでいてもよい。
中空糸膜は、血液を通液、ろ過することができる中空糸膜であれば、特に限定されないが、例えば、血液透析（いわゆる人工透析を含む）、血液ろ過及び血漿分離などにおいて用いられる中空糸膜が挙げられ、市販の中空糸膜を用いてもよい。
中空糸膜の断片として、中空糸膜を、長さ１〜５ｍｍ程度に切断したものが用いられる。
中空糸膜又はその断片は、特に限定されないが、例えば、セルロースアセテート、改質セルロース、銅アンモニアセルロース等のセルロース系中空糸膜や、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリメチルメタアクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエチレン、ポリフッ化ビニリデン、ポリエーテルスルホンポリアリレートポリマーアロイ（ＰＥＰＡ）、ポリビニルアルコール、ポリスルホン（ＰＳｆ）、ポリアミド、ポリイミド、ポリフェニルエーテル、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、エチレンビニルアルコール共重合体等の合成高分子系中空糸膜などが挙げられる。
中でも、静電的結合及び／又は疎水結合を利用しているため、疎水性の高分子を用いることが好適であり、ポリスルホン、ポリメチルメタアクリレート、ポリエーテルスルホンポリアリレートポリマーアロイ、ポリエーテルスルホン及びポリアクリロニトリルからなる群から選択される高分子を含有する中空糸膜が好ましい。
中空糸膜又はその断片の追加の材料としては、血液適合性を含めて、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリハイドロキシエチルメタクリレートなどをさらに含有していることが好ましく、ポリスルホンとポリビニルピロリドンからなる高分子混合物から製造される中空糸膜が挙げられる。
ポリビニルピロリドンなどの追加の材料は、ポリスルホンなどの高分子と、混合して紡糸してもよいが、ポリスルホンなどの高分子を用いて紡糸して得られる中空糸膜にコーティングするために用いてもよい。
中空糸膜は、公知の方法により製造することができるが、中空糸膜の太さは、好ましくは、０．０１〜１ｍｍである。
カラム内での中空糸膜の形状は、特に限定されず、中空糸膜を含むカラムとして中空糸膜型モジュールとして用いることができる。
中空糸膜がカラム内に備えられている形態としては、中空糸膜カラム様の中空糸膜型モジュールとして、筒型のハウジング内に多数本の中空糸膜からなる中空糸膜束として収納されていてもよい。
この場合、中空糸膜束の両端が、ポリウレタンなどの樹脂組成物を充填して形成する封止部としての樹脂層部により接着固定（シール）されていてもよい。
ハウジングは、ハウジング内に血液を通液させ、排出させるための、血液の注入口と、排出口を供えている。
中空糸膜型モジュールは、いわゆるダイアライザーとして用いられるモジュール（透析カラム）や、特開２００５−５２７１６号、国際公開第２００６／０２４９０２号、国際公開第２００４／０９４０４７号などに記載されているモジュールが挙げられる。
カラムとしては、血液透析用カラムを用いてもよく、市販の血液透析用カラムを用いてもよい。
本発明においては、「血液からアミロイドβタンパク質（Ａβ）を除去するカラム」と共に、「脳Ａβ排出促進剤」が用いられる。
脳Ａβ排出促進剤を、血液からＡβを除去するカラムと用いることにより、脳内Ａβがより効率的に減少させることができるが、そのメカニズムは以下のように考えられる。
Ａβは、主に、脳実質において産生される。そして、Ａβは、脳実質から髄液へ移行することから、脳実質及び／又は髄液から血液中へ移行していると考えられる。
脳実質及び／又は髄液から血液中へのＡβの移行ルートとしては、１）ＢＢＢ（脳血流関門）を通過する、２）ＬＲＰ−１、Ａｐｏ−Ｊ、Ａｐｏ−Ｅ、Ｐ−糖蛋白及び／又はＲＡＧＥなどのＡβ通過チャネル又はＡβキャリアにより運ばれる、又は３）脳血管Ｐｅｒｉｃｙｔｅ（血管周囲細胞）が血流と逆行性にＡβを輸送することが考えらえる。
１）及び２）においては、脳実質及び／又は髄液中と血液中のＡβ濃度差が大きいほどＡβの血液への排出量は大きいと考えられ、また、３）においては、血流及び脈動が逆行性輸送のドライビングフォースとなっていると考えられる。
そこで、脳血流改善剤によって、局所的に、中でも、脳実質のＡβ濃度の高い部分（老人斑が蓄積しやすい部分ともいえる）の脳血流を上昇させると、１）及び２）のＡβ排出量が向上すると考えられる。つまり、常にＡβ濃度の低い動脈血が大量に運ばれてくるので、脳実質や髄液と血液との間のＡβ濃度勾配が大きく保たれる続けることにより、Ａβ排出が大きくなると考えられる。また、３）では、脳血流そのものが逆行性輸送のドライビングフォースであるので、血流をあげればＡβの血液中への排出も盛んになると考えられる。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤によって、ＬＲＰ−１やＰ−糖蛋白の発現が亢進されると、２）の経路でのＡβ排出が大きくなると考えられる。
脳Ａβ排出促進剤により排出が増量したＡβを含む血液に対して、血液からＡβを除去するカラムを用いることにより、Ａβ除去カラムが脳Ａβを引き抜くかのように、Ａβ除去がより一層促進され、脳内Ａβを減少させると考えられる。
以上のメカニズムにより、本発明のＡβ除去システムでは、血液からＡβを除去するカラムと、脳Ａβ排出促進剤を組み合わせることにより、Ａβ除去が促進され、脳内Ａβを減少させることができる。
本発明で用いる脳Ａβ排出促進剤としては、脳実質や髄液から血液へＡβの移行を促進する物質であればよいが、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が用いられる。
脳血流改善剤としては、例えば、ＰＤＥ阻害薬や、脳循環代謝改善薬、慢性脳循環障害改善薬、経口プロスタグランジン誘導体、血管拡張剤及び抗血小板薬などが挙げられる。
さらに、喫煙によって脳局所の血流が増加することが報告されている、ニコチン及びその誘導体も脳血流改善剤として挙げられる（近藤ら、平成元年度喫煙科学研究財団研究年報 1989：522-525、古平ら、平成元年度喫煙科学研究財団研究年報 1989：526-532）。
脳血流改善剤の具体例としては、特に限定されるものではないが、シロスタゾール、ジピリダモール、プロレナール、ケタス、チクロピジン、クロピドグレル、ベラプロスト、リマプロストアルファデクス、サアミオン、ヒデルギン、アデホス、ルシドリール、セロクラール、イブジラスト、イフェンプロジル、ニセルゴリンオザグレル、プロスタグランジン製剤（ＰＧＥ１及びＰＧＩ２など）、ニコチン、ニコチン酸系（ヘプロニカート、イノシトールヘキサニコチネート）、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ボセンタン）、オザクレル、及びファスジルなどが挙げられる。
上記記載する薬剤の塩を脳血流改善剤として用いることもできる。
また、脳血流改善剤は、単剤で用いてもよく、併用して用いてもよい。
脳血流改善剤としては、シロスタゾール、ペルサンチン、イブジラスト、ニセルゴリン及びイフェンプロジルが好ましく、シロスタゾールがより好ましい。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の具体例としては、特に限定されるものではないが、ドネぺジル、ガランタミン、リバスチグミン、ネオスチグミン、ピリトスチグミン、アンベノニウム、エドロホニウム、及びジスチグミンなどが挙げられる。
上記記載する薬剤の塩をアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として用いることもできる。
また、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、単剤で用いてもよく、併用して用いてもよい。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤としては、ドネぺジル又はガランタミンが好ましい。
ドネペジル又はガランタミンは、脳内のアセチルコリンを増やすことで、認知機能を改善するというアルツハイマー病の治療薬として用いられている。ドネペジルとガランタミンは、実際の臨床使用の投与量である５ｍｇ／日や１０ｍｇ／日では、脳内Ａβは減少しないことが知られている（Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１７；Ａｕｇ ２９． ｐｉｉ： Ｓ０９６７−５８６８（１７）３０８９６−２． ｄｏｉ： １０．１０１６／ｊ．ｊｏｃｎ．２０１７．０８．０２５． ［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］）。
本発明のＡβ除去システムは、血液からＡβを除去するカラムと、脳Ａβ排出促進剤とを含むが、その使用態様としては、以下のようにすることが好ましい。
脳実質及び／又は髄液中から血液中へのＡβの排出を促進している状態で、血液からＡβを除去するカラムを用いることが好ましいため、脳Ａβ排出促進剤を血液中に存在させた状態で、血液からＡβを除去するカラムを用いて血液を処理することが好ましい。
血液からＡβを除去するカラムを用いて血液を処理する際に、脳Ａβ排出促進剤の血液中に存在させるためには、カラムにより血液処理の前に、脳Ａβ排出促進剤を投与しておくことが好ましい。
脳Ａβ排出促進剤は、血液からＡβを除去するカラムで処理する、通常、１時間以上前から、好ましくは４時間以上前から投与される。
脳Ａβ排出促進剤の投与は、カラムによる血液中からのＡβの除去を行う工程の前に、所定の投与レジメンに沿って連続して投与してもよく、好ましくは１週間以上、より好ましくは８週間以上、さらに好ましくは２５週間以上行われる。
本発明のＡβ除去システムにおいては、脳Ａβ排出促進剤の血液中への存在下で、カラムによるＡβ除去を行うことが好ましいものの、脳Ａβ排出促進剤の投与量は、特に限定されない。例えば、脳Ａβ排出促進剤の投与レジメンに沿って脳Ａβ排出促進剤の投与量を設定してもよく、具体的には、各薬剤の添付文書に記載の投与レジメンに沿って、設定されてもよい。
また、脳Ａβ排出促進剤の投与量を、脳Ａβ排出促進剤の長期連続投与時の投与量の５倍以上としてもよく、１０倍以上としてもよい。
本発明において、「長期連続投与時の投与量」とは、実際の臨床で使用されている、あるいは使用されることが予定されている投与量を意味する。
ここで、「長期連続投与時の投与量」は、添付文書に記載の投与量であって、１日あたりの最大投与量（例えば、一時的に増大することが許容される投与量の１日量）であってもよく、標準的に投与される１日あたりの投与量であってもよい。
本発明における投与量の意味を明らかとするために、脳血流改善剤であるシロスタゾール及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるドネペジル又はガランタミンを例にとって説明する。なお、本説明は、説明のためにするものであって、何ら本発明の範囲を限定する目的で行うものではない。また、添付文書としては、日本国におけるものを用いていて説明しているが、特に、日本国におけるものに限定されるものではない。
シロスタゾールの添付文書によれば、用法及び用量として、「通常、成人には，シロスタゾールとして１回１００ｍｇを１日２回経口投与する。なお、年齢・症状により適宜増減する。」とされている。ここで、添付文書に記載の投与レジメンに沿って設定する場合には、シロスタゾールの投与は、通常、１回１００ｍｇを１日２回経口投与することにより行われる。適宜増減した投与を行ってもよい。「長期連続投与時の投与量」としては、１日あたりの投与量は２００ｍｇとなるため、２００ｍｇの５倍以上で投与してもよく、１０倍以上で投与してもよい。
ドネペジルの添付文書によれば、「アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制」を効能又は効果とする場合には、用法及び用量として、「通常、成人にはドネペジル塩酸塩として１日１回３ｍｇから開始し、１〜２週間後に５ｍｇに増量し、経口投与する。高度のアルツハイマー型認知症患者には、５ｍｇで４週間以上経過後、１０ｍｇに増量する。なお、症状により適宜減量する。」とされ、「レビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制」を効能又は効果とする場合には、用法及び用量として、「通常、成人にはドネペジル塩酸塩として１日１回３ｍｇから開始し、１〜２週間後に５ｍｇに増量し、経口投与する。５ｍｇで４週間以上経過後、１０ｍｇに増量する。なお、症状により５ｍｇまで減量できる。」とされている。ここで、添付文書に記載の投与レジメンに沿って設定する場合には、ドネペジルの投与は、ドネペジル塩酸塩として、通常、１日１回３ｍｇから開始し、１〜２週間後に５ｍｇに増量して経口投与することにより行なわれる。５ｍｇで４週間以上経過後、１０ｍｇに増量してもよく、適宜減量した投与を行ってもよい。「長期連続投与時の投与量」としては、標準的に投与される１日あたりの投与量の場合、１日あたりの投与量は５ｍｇとなるため、５ｍｇの５倍以上で投与してもよく、１０倍以上で投与してもよい。「長期連続投与時の投与量」を、一時的に増大することが許容される投与量の１日量とする場合には、１日あたりの投与量は１０ｍｇとなるため、１０ｍｇの５倍以上で投与してもよく、１０倍以上で投与してもよい。
ガランタミンの添付文書によれば、用法及び用量として、「通常、成人にはガランタミンとして１日８ｍｇ（１回４ｍｇを１日２回）から開始し、４週間後に１日１６ｍｇ（１回８ｍｇを１日２回）に増量し、経口投与する。なお、症状に応じて１日２４ｍｇ（１回１２ｍｇを１日２回）まで増量できるが、増量する場合は変更前の用量で４週間以上投与した後に増量する。」とされている。ここで、添付文書に記載の投与レジメンに沿って設定する場合には、ガランタミンの投与は、通常、１日８ｍｇ（１回４ｍｇを１日２回）から開始し、４週間後に１日１６ｍｇ（１回８ｍｇを１日２回）に増量して経口投与することにより行われる。変更前の用量で４週間以上投与した後に、１日２４ｍｇ（１回１２ｍｇを１日２回）まで増量してもよい。「長期連続投与時の投与量」としては、標準的に投与される１日あたりの投与量の場合、１日あたりの投与量は１６ｍｇとなるため、１６ｍｇの５倍以上で投与してもよく、１０倍以上で投与してもよい。１日２４ｍｇまで増量することができるので、「長期連続投与時の投与量」として、２４ｍｇの５倍以上で投与してもよく、１０倍以上で投与してもよい。
本発明は、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含み、長期連続投与時の投与量の５倍以上の投与量で、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が投与される、脳Ａβ除去システムにも関する。
本発明の脳Ａβ除去システムにおける、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼの投与量を、長期連続投与時の投与量の５倍以上、好ましくは１０倍以上にすることで、血液中Ａβ除去時の、脳内Ａβの血液への移行がより促進される。
脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を長期連続投与時の投与量の少なくとも５倍以上で投与すると、一度の投与であっても、投与後４時間で脳から血液中への移行が促進されることを見出した。
実施例に示すように、ドネぺジルでこの効果は顕著であり、この単回投与後４時間の間は血液中Ａβを除去しない場合、塩酸ドネペジル投与群において対照群に比べ、血液中Ａβ1-40濃度は約７倍、血液中Ａβ1-42濃度は約２倍（Ａβ1-42増加し、髄液中のＡβは著しく減少した。すなわち、髄液中のＡβの血液への移行が著しく促進された。こののちにＡβ除去カラムで血液中Ａβ除去を行うことで、より効率的に脳内Ａβを除去することができる。
また、このことから、血液中Ａβ除去カラムをもちいずに、腎臓や肝臓での血液中Ａβ代謝のみで、脳内Ａβを減少させることも可能となる（下記、文献を参照。）。
Molecular Neurobiology. 2017;54(3):2338-2344
Acta Neuropathol. 2015;130:487-499
Journal of Neuroscience Research. 2011;89:808-814
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY. 2009;284(48):33400-33408
すなわち、高投与量でドネぺジルを単回投与し、髄液から血液へＡβを移行させ、その血液中Ａβが腎臓や肝臓で代謝されたのちに、再びドネぺジルを単回高投与量で投与するというパルス療法的なアルツハイマー病の治療、予防システムが構築できる。
本発明の脳Ａβ除去システムにおいては、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を長期連続投与時の投与量の少なくとも５倍以上で投与するため、例えば、カラムでの血液中Ａβの除去の１時間〜１２時間以上前に、単回投与することが考えられる。
本発明の脳Ａβ除去システムにおいては、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を長期連続投与時の投与量の少なくとも５倍以上で単回投与と、例えば、血液中Ａβの除去のためのカラムでの処理と、を１サイクルとして、かかるサイクルを繰り返し行ってもよい。
脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の単回投与と、カラム処理による１サイクルの後、次の脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の単回投与を行うまでの間隔は、特に限定されない。
シロスタゾールの単回高投与量では、脳実質から髄液へのＡβ移行が促進されることが示唆されている。
一度、血液からＡβを除去するカラムで処理した後については、治療間隔を１回／１週として、２４回程度（６ヶ月）、血液からＡβを除去するカラムで処理することが好ましい。
毎日など、連続して脳Ａβ排出促進剤を投与する場合には、カラム処理と処理の間も継続して脳Ａβ排出促進剤を投与することが好ましく、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を単回投与する場合には、カラム処理と処理の間は、カラム処理の前に、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を長期連続投与時の投与量の少なくとも５倍以上の高投与量で単回投与するまでは、休薬することが好ましい。
本発明において、Ａβ除去システムにおいても、脳Ａβ除去システムにおいても、血液からＡβを除去するカラムを用いて血液を処理するためには、血液透析（いわゆる人工透析を含む）、血液ろ過、白血球除去、活性炭による毒素除去、及びＬＤＬ除去などの血液浄化技術（アフェレシス）に類似する方法などにおいて知られる通常の方法により実施することができるが、基本的に末梢血液の処理を行うことが好ましい。
本発明において、末梢血液の処理とは、上腕静脈などからの脱血、体外における血液浄化、そして、通常は反対側の上腕静脈などへの返血を意味する。患者への負担が小さく、外来での血液Ａβ除去が容易となる。
血液からＡβを除去するカラムを用いて血液を処理する場合、特に限定されないが、例えば、１回あたり３０分〜２時間、好ましくは１時間血液処理を行うことが好ましい。
また、大腿静脈や鎖骨下静脈などへのカニュレーションにより、中心静脈からの脱血、返血をおこなってもよい。さらに、動脈血の処理により血液の処理をしてもよく、動脈脱血、静脈返血という、血液ポンプを用いないで血液中のＡβ除去をおこなってもよい。
末梢血液を血液からＡβを除去するカラムへ導入するには、以下のような態様により実施することができる。
Ａβ除去システム／脳Ａβ除去システムは、
血液の注入口と排出口を備えるハウジングと、
前記注入口からの血液が流入するように前記ハウジング内に収容される血液からＡβを除去するカラムと、
血液を体外に脱血し前記注入口に連結する血液回路と、
流入したのちにカラム外へ流出された血液を返血するための血液回路と、を備えていてもよい。
本発明においては、カラムにより、直接的に血液中のＡβを効率よく除去すると共に、脳Ａβ排出促進剤の作用により、特に、脳実質から髄液中へのＡβの排出を促進して、患者において、脳内Ａβの蓄積を減少させアルツハイマー病の治療又は予防に有効な手段になると考えられる。
本発明において、患者とは、特に限定されず、アルツハイマー病を発症している患者であってもよく、アルツハイマー病を発症する前の患者であってもよい。
本発明において、脱血するための血液回路から送液されてくる血液は、流入させる血液流量（ＱＢ）が、好ましくは１０〜２００ｍＬ／ｍｉｎであり、より好ましくは２０〜７０ｍＬ／ｍｉｎであり、Ａβの除去と患者に負荷の少ない処理時間を総合的に考慮すると、さらに好ましくは、３０〜６０ｍＬ／ｍｉｎである。
かかる血液の流速を維持するデバイスとして、血液ポンプがＡβ除去システム／脳Ａβ除去システムに備えられていてもよい。
血液ポンプは、血液からＡβを除去するカラムに血液を連続的に供給することができれば特に限定されないが、例えば、血液浄化装置用のポンプや人工透析用のポンプ、ペリスタポンプ(ローラーポンプ)などが挙げられる。
また、Ａβ除去システム／脳Ａβ除去システムにおいて、血液がＡβを除去するカラムに通液される場合、血液凝固を防ぐために、血液中に抗凝固剤を含有させて通液させるため、抗凝固剤を血液と混合するチャンバーが設けられていてもよい。
さらに、通液される血液の圧力を測定するための、圧モニターや、返血される血液中の気泡を確認するためのモニターが設けられていてもよく、血液をサンプリングできるようになっていてもよい。
本発明のＡβ除去システム／脳Ａβ除去システムにおいては、補液を供給する補液ポンプや、補液を貯蔵する補液タンクなどが設けられていてもよい。
本発明のＡβ除去システム／脳Ａβ除去システムを用いることで、本発明においては、脳内β−アミロイド濃度を低下させる方法を実施することができる。
本発明における脳内Ａβ濃度を低下させる方法は、
脳Ａβ排出促進剤を血液中に存在させ、
血液を体外に脱血する工程
脱血した血液を、血液からＡβを除去するカラムに通液する工程
通液した血液を体内に返血する工程、を含有し、
血液の一部又は全部を血液からＡβを除去するカラムに通液して、β−アミロイドを除去する、脳内Ａβ濃度を低下させる方法であることが好ましい。
脳内Ａβ濃度を低下させる方法は、脳Ａβ排出促進剤を血液中に存在させ、血液を体外に脱血し、脱血した血液を中空糸膜に通液し、通液した血液を体内に返血する体外循環を行うことにより実施することができる。
血液中Ａβ除去にかかる一連の工程は、血液透析（いわゆる人工透析を含む）、血液ろ過、白血球除去、活性炭による毒素除去、及びＬＤＬ除去などの血液浄化技術（アフェレシス）に類似する方法などとして実施することができるが、一例を挙げれば、患者の血液を体外循環させるべく可撓性チューブから成る血液回路が使用される。
体外循環を行うための血液回路は、一般に、患者から血液を採取する脱血側穿刺針が先端に取り付けられた脱血側血液回路と、患者に血液を戻す返血側穿刺針が先端に取り付けられた返血側血液回路と、脱血側血液回路と返血側血液回路との間に血液からＡβを除去するカラムとを備える。
脱血側血液回路、血液からＡβを除去するカラム、及び返血側血液回路は、可撓性チューブで連結されており、患者から脱血された血液は、可撓性チューブ内を通液され、血液からＡβを除去するカラムと接触させられる。
すなわち、血液は、脱血側血液回路より、患者体内より体外へ脱血されて、血液回路内に導入され、血液回路内の可撓性チューブを通り、血液からＡβを除去するカラムへ通液される。
血液からＡβを除去するカラムへ通液された血液中のβ−アミロイドは血液からＡβを除去するカラムと接することにより、β−アミロイドが血液からＡβを除去するカラムに吸着及び／又はろ過され、血液からＡβを除去するカラムを通液後の血液中のＡβ濃度が低下する。本発明においては、血液中のＡβ濃度が上昇するため、血液からＡβを除去するカラムによりＡβの除去以上に、血液中にＡβが移行してきていると考えられる。血液からＡβを除去するカラムによりＡβの除去において、脳Ａβ排出促進剤の存在により、髄液中のＡβ濃度も上昇するので、脳実質からのＡβの組み出しが起こっていると考えられ、脳内Ａβ濃度が低下していると考えられる。
本発明においては、Ａβモノマーのみならず、低分子量Ａβオリゴマー、高分子量Ａβオリゴマー及びＡβプロトフィブリルなども効率よく除去することが好ましい。
血液からＡβを除去するカラムより通液されて出てきた血液は、血液中β−アミロイド濃度が低下した血液として、返血側血液回路より、患者体外から体内へ返血される。
本発明における脳内Ａβ濃度を低下させる方法は、患者に、好適には、アルツハイマー病患者に適用されることにより、アルツハイマー病患者における血液中のひいては、脳内のβ−アミロイド濃度を低下させることができる。また、アルツハイマー病の予備軍ともいうべき、アルツハイマー病の症状は発症していないものの脳Ａβイメージングなどで脳内Ａβの増加がみられる患者（軽度認知障害（ＭＣＩ）、さらにはその前段階）において、脳内Ａβ濃度を低下させてもよい。
アルツハイマー病患者としては、脳Ａβ排出促進剤を投与でき、血液からＡβを除去するカラムにより体外循環を行うことができる患者であれば、特に限定されるものではない。また、本実施形態の脳内Ａβ濃度を低下させる方法は、アルツハイマー病を未発症の患者に適用することにより、アルツハイマー病の発症を予防する方法として用いることもできる。
本発明のβ−アミロイド濃度を低下させる方法は、脳Ａβ排出促進剤を血液中に存在させ、血液を体外に脱血する工程、脱血した血液を少なくとも入口と出口を有するハウジングに、血液からＡβを除去するカラムに通液する工程、通液した血液を体内に返血する工程、を含有し、体外の血液の流速は、血液からＡβを除去するカラムへ流入させる血液量として１０〜２００ｍＬ／ｍｉｎであって、前記通液する工程は、β−アミロイドを血液からＡβを除去するカラムに吸着及び／又はろ過させて、返血する血液中のβ−アミロイド濃度を低下させ、ひいては脳内Ａβ濃度を低下させる、β−アミロイドを低下させる方法として実施してもよい。
本発明においては、本発明のＡβ除去システム／脳Ａβ除去システムを用いて、Ａβを除去する方法をも提供する。また、本発明においては、脳内Ａβ濃度を低下させることにより、アルツハイマー病の治療又は予防する方法を提供することもできる。アルツハイマー病の治療又は予防する方法において、本発明のＡβ除去システム／脳Ａβ除去システムを用いることができる。
以下に、本発明を実施例により説明する。ただし、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
８〜１０週齡のオスのＳＤラット（２５０〜３００ｇ）に対して、８週間又は２５週間、シロスタゾール０．３％を含む粉餌（日本クレア：ＣＥ−２ 粉末）３０ｇ（１匹／ｄａｙ）を給餌した。
対照群にはシロスタゾールを含まない粉餌を同期間給餌した。
なお、各群、投与開始時で６匹とした。
市販されている吸着型血液浄化器（リクセルＳ−３５ カネカ社製、β２−ミクログロブリン吸着器）からヘキサデシル基をリガンドとするセルロースビーズを取り出し、これをポリカーボネート製シリンジに２．５ｍＬ（リクセルＳ−３５内容量３５０ｍＬの１／１４０）充填し、Ａβ除去ミニ・カラムを作成した。
Ａβ除去ミニ・カラムにペリスタポンプ（ＳＪ−１２１１ ＡＴＴＯ社製）を用いてヘパリンＮａ注（持田製薬０．１単位／ｍＬ）を添加した生理食塩水を１０分間通過させプライミングした後、イソフルランによる吸入麻酔下にて右内頚静脈（脱血側）と尾静脈（送血側）に、末梢静留置カテーテルを設置した。脱血側からＡβ除去ミニ・カラムに向かって血流速１０ｍＬ／ｈｒで通過させ送血側へ返血する血液浄化を６０分間施行した。
血液浄化前（０分）と血液浄化開始後、１５、３０及び６０分後にミニ・カラム入出口より採血し、１２０分後には尾静脈より採血した。髄液は血液浄化前（０分）と血液浄化開始後、６０及び１２０分後にラット大槽内より採取した。
採取したサンプル中のＡβ1-40濃度及びＡβ1-42濃度をＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ． Ｈｉｇｈ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ（和光純薬工業社製）を用い、ｉＭａｒｋ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）にて測定波長４５０ｎｍ、参照波長６２０ｎｍの条件で測定した。
血液浄化開始後、１５、３０及び６０分後に、ミニ・カラム入口と出口から採取した各サンプル中のＡβ1-40濃度及びＡβ1-42濃度から、血液がカラムを通過することにより、カラムによってＡβがどの程度除去されたかを示すカラム前後除去率を算出した。結果を図１に示す。
いずれも血液浄化中において９０〜１００％の除去率を示していた。
図２に、シロスタゾール投与群（８週投与群又は２５週投与群）及び対照群における血液浄化において、ミニ・カラム入口から採取した血液中Ａβ1-40濃度及びＡβ1-42濃度の推移を示す。ミニ・カラム入口の血液中Ａβ濃度は、ラット体内を流れる血液中のＡβ濃度と同一とみなしうるので、図２はラット体内の血液中Ａβ濃度の変化である。
なお、０時間における血液中Ａβ1-40濃度及びＡβ1-42濃度は、シロスタゾール投与群において対照群に対して高く、また、血液浄化終了時点及び血液浄化終了後１時間の時点でも、血液中Ａβ1-40濃度及びＡβ1-42濃度はシロスタゾール投与群において対照群に対して高くなる傾向が確認された。これらのことから、シロスタゾール投与群においては、脳から血液中へＡβが移行しやすい状態になっていることが示唆された。
また、図３に、シロスタゾール投与群（８週投与群又は２５週投与群）及び対照群における血液浄化による血液中Ａβ1-40濃度及びＡβ1-42濃度の変化率を示す。なお、血液浄化前の血液中Ａβ1-40濃度及びＡβ1-42濃度をそれぞれ１．０とした。
図４及び図５に、髄液中のＡβ1-40濃度及びＡβ1-42濃度の推移及び変化率を示す。
＜シロスタゾール８週投与群に対する考察＞
６０分間の血液浄化後の髄液中Ａβ1-42濃度は、シロスタゾール８週投与群において対照群より有意に高く（ｐ＝０．０５３、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）、変化率においても同様に有意に高くなった（ｐ＝０．０２７、メディアン検定）。
カラム前後除去率及び血液中Ａβ濃度の推移は、シロスタゾール投与群及び対照群でほぼ同じであったが、髄液中Ａβ濃度、特に、髄液中Ａβ1-42濃度は、対照群に比べ、シロスタゾール投与群で高くなったのは、血液浄化施行時の脳実質から髄液へのＡβの移行がより促進されたためと考えられる。
＜シロスタゾール２５週投与群に対する考察＞
６０分間の血液浄化後の血液中Ａβ1-40濃度の変化率は、シロスタゾール投与群は対照群より有意に高くなった（ｐ＝０．０８３、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）。
また、６０分間の血浄化後の髄液中Ａβ1-40濃度の変化率は、シロスタゾール投与群は対照群より有意に高く（ｐ＝０．０８５、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）、髄液中Ａβ1-42濃度の変化率は、シロスタゾール投与群は対照群より有意に高くなった（ｐ＝０．０９６、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）。
図１〜５の結果から、対照群では血液中Ａβをカラムで高効率で除去しているにもかかわらず、血液中Ａβ濃度は不変かやや上昇し、髄液中Ａβは減少していることがわかる。シロスタゾール投与群では、（とくに２５週投与では）血液中Ａβ濃度は上昇し、髄液中Ａβ濃度は下がりにくくなっていることがわかる。つまり、シロスタゾール投与によって、血液浄化施行時の、脳実質から髄液へのＡβ移行が促進され、血液中への移行も多くなっていると考えられる。
実施例２（ドネぺジルの単回高投与量投与）
ラット（ＳＤ系 ８−１１週齢）に、胃ゾンデを用いて麻酔下に、生理食塩水（０．５ｍｌ）に懸濁した塩酸ドネぺジル ０．３ｍｇを経口投与した（ＤＰＺ群）。体重比換算でヒト標準投与量（５ｍｇ／日）の１０倍程度の高投与量となる。対照としては、ドネぺジルを含まない同量の生理食塩水のみを投与した（ＣＴＬ群）。投与４時間後に実施例１と同様にして血液中Ａβ除去を行った。ミニ・カラム前後のＡβ除去率はいずれもほぼ１００％であった。
投与から血液中Ａβ除去開始直前までの４時間（０ｈｒ−４ｈｒ）で、血液（血漿）中Ａβ濃度の増加量を図６（Ａβ1-40）及び図７（Ａβ1-42）に示す。
図６では、ＤＰＺ群はＣＴＬ群より有意に血液中Ａβが増加した（ｐ＝０．０３９、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）。図７でもＤＰＺ群でＣＴＬ群より血液中Ａβが増加する傾向があった。
この投与後４時間の間の髄液中Ａβ1-40濃度の変化は、ＤＰＺ群で７３．７ｐｇ／ｍＬの減少がみられた。血液中Ａβ濃度の増加と呼応して、髄液中Ａβ濃度は低下した。
投与後４時間〜５時間まで血液浄化を行った場合の２４時間後までの血液中Ａβ1-40及び血液中Ａβ1-42の濃度推移を図８（Ａβ1-40）及び図９（Ａβ1-42）にそれぞれ示す。
図８及び９に示すように、血液中Ａβ除去の間は、ミニ・カラムがほぼ１００％程度のＡβ除去率を示すにもかかわらず、ＤＰＺ群ではＣＴＬ群に比べて血液中Ａβ濃度はあまり増加しなかった。ＤＰＺ群の髄液中Ａβ1-40濃度及び髄液中Ａβ1-42濃度は、血液中Ａβ除去の間はあまり変化せず、血液中Ａβ除去が終了すると上昇に転じた。つまり、ＤＰＺ群では、髄液中のＡβのかなりの量が血液浄化前に血中に湧きだしてしまい、血液中Ａβ除去（血液浄化）中は脳実質から髄液への移行も促進され、血中へ移行するＡβを効率よく除去できたと考えられる。
このドネぺジルの効果は、血液中Ａβ除去が終わっても１−１９時間は持続した。
実施例３（シロスタゾールの単回高投与量投与）
ラット（ＳＤ系 ８−１１週齢）に、胃ゾンデを用いて麻酔下に、生理食塩水（０．５ｍｌ）に懸濁したシロスタゾール５０ｍｇを経口投与した（Ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ群）。体重比換算でヒト標準投与量（２００ｍｇ／日）の５０倍程度の高投与量となる。対照としては、シロスタゾールを含まない同量の生理食塩水のみを投与した（ＣＴＬ群）。投与４時間後に実施例１と同様にして血液中Ａβ除去を行った。ミニ・カラム前後のＡβ除去率はいずれも９０％以上であった。
投与後４時間〜５時間まで血液浄化を行った場合の２４時間後までの血液中Ａβ1-40及び血液中Ａβ1-42の濃度推移を図１０（Ａβ1-40）及び図１１（Ａβ1-42）にそれぞれ示す。
図１０及び１１に示すように、Ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ群では、Ａβ1-40もＡβ1-42も投与直後からＣＴＬ群よりも血液中Ａβ濃度が低く、血液中Ａβ除去（血液浄化）中もほとんど変化せず、ＣＴＬ群よりも低値を維持した。
Ｃｉｒｏｓｔａｚｏｌ群の髄液中Ａβ濃度は、投与直後から４時間までの間ではほとんど変化せず、血液中Ａβ除去中は増加した。つまり、シロスタゾールの単回高投与量投与下で血液中Ａβ除去を行うと、脳実質から髄液へのＡβ移行の促進が起こることが示唆された。
実施例２及び実施例３の結果から、脳実質から髄液へのＡβ移行をシロスタゾール（脳循環改善剤）投与で、髄液から血液中へのＡβ移行をドネぺジル（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）投与で、惹起し、血液中Ａβ除去と組み合わせる、あるいは薬剤と腎肝代謝を組み合わせることで、脳内Ａβ除去を促進することもできる。
本発明は、以下のとおりである。
（１）
血液からアミロイドβタンパク質（Ａβ）を除去するカラムと、脳Ａβ排出促進剤と、を含むＡβ除去システム。
（２）
脳内Ａβの排泄を促進するための、（１）に記載のＡβ除去システム。
（３）
前記脳Ａβ排出促進剤を血液中に存在させた状態で、前記カラムを用いて血液を処理する、（１）又は（２）に記載のＡβ除去システム。
（４）
前記脳Ａβ排出促進剤が、脳血流改善剤及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤から成る群から選択される、（１）〜（３）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（５）
前記カラムで処理する１時間以上前から、好ましくは４時間以上前から、前記脳Ａβ排出促進剤を投与する、（１）〜（４）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（６）
前記カラムでの処理前に、前記脳Ａβ排出促進剤の投与が１週間以上行われる、（５）に記載のＡβ除去システム。
（７）
前記カラムでの処理前に、前記脳Ａβ排出促進剤の投与が８週間以上行われる、（５）に記載のＡβ除去システム。
（８）
前記カラムでの処理前に、前記脳Ａβ排出促進剤の投与が２５週間以上行われる、（５）に記載のＡβ除去システム。
（９）
前記カラムで処理される血液が、末梢血液である、（１）〜（８）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（１０）
前記脳Ａβ排出促進剤がシロスタゾール、ペルサンチン、イブジラスト、ニセルゴリン、及びイフェンプロジルからなる群から選ばれる少なくとも一つの脳血流改善剤である、（１）〜（９）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（１１）
前記脳血流改善剤がシロスタゾールである、（１０）に記載のＡβ除去システム。
（１２）
前記脳Ａβ排出促進剤がドネぺジル、ガランタミン、リバスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、エドロホニウム、及びジスチグミンからなる群から選ばれる少なくとも一つのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である、（１）〜（１１）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（１３）
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネぺジル又はガランタミンである、（１２）に記載のＡβ除去システム。
（１４）
前記カラムがセルロース、シリカ、ポリビニルアルコール、及び活性炭からなる群より選択されるいずれかの材質の担体を含む、（１）〜（１３）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（１５）
前記担体がセルロースであって、担体の表面に炭素数８〜２２のアルキル鎖を有する、（１４）に記載のＡβ除去システム。
（１６）
前記カラムが中空糸膜又はその断片を含む、（１）〜（１３）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（１７）
前記中空糸膜又はその断片が、ポリスルホン（ＰＳｆ）、ポリメチルメタアクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエーテルスルホンポリアリレートポリマアロイ（ＰＥＰＡ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、及びポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）からなる群から選択される高分子を含有する、（１６）に記載のＡβ除去システム。
（１８）
散発性アルツハイマー病の治療又は予防に用いられる、（１）〜（１７）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（１９）
前記脳血流改善剤及び前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の存在下でＡβ除去をおこなう、（１）〜（１８）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（２０）
血液を処理する工程が、血液透析（いわゆる人工透析を含む）、血液ろ過、白血球除去、活性炭による毒素除去、及びＬＤＬ除去などの血液浄化技術（アフェレシス）に類似する方法などにおいて知られる通常の方法により実施される、（３）〜（１９）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（２１）
血液を処理する工程が、１５分〜２時間の血液処理により行われる、（３）〜（１９）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（２２）
脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含み、長期連続投与時の投与量の５倍以上の投与量で、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が投与される、脳Ａβ除去システム。
（２３）
長期連続投与時の投与量の１０倍以上での投与量で、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が投与される、（２２）に記載の脳Ａβ除去システム。
（２４）
脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤をパルス投与する、（２２）又は（２３）に記載の脳Ａβ除去システム。
（２５）
（１）〜（２１）のいずれかに記載のＡβ除去システム又は（２２）〜（２４）のいずれかに記載の脳Ａβ除去システムを用いて、Ａβを除去する方法。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の具体例としては、特に限定されるものではないが、ドネぺジル、ガランタミン、リバスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、エドロホニウム、及びジスチグミンなどが挙げられる。
上記記載する薬剤の塩をアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として用いることもできる。
また、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、単剤で用いてもよく、併用して用いてもよい。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤としては、ドネぺジル又はガランタミンが好ましい。
ドネペジル又はガランタミンは、脳内のアセチルコリンを増やすことで、認知機能を改善するというアルツハイマー病の治療薬として用いられている。ドネペジルとガランタミンは、実際の臨床使用の投与量である５ｍｇ／日や１０ｍｇ／日では、脳内Ａβは減少しないことが知られている（Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１７；Ａｕｇ ２９． ｐｉｉ： Ｓ０９６７−５８６８（１７）３０８９６−２． ｄｏｉ： １０．１０１６／ｊ．ｊｏｃｎ．２０１７．０８．０２５． ［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］）。

Claims (23)

  1. 血液からアミロイドβタンパク質（Ａβ）を除去するカラムと、脳Ａβ排出促進剤と、を含むＡβ除去システム。
  2. 脳内Ａβの排泄を促進するための、請求項１に記載のＡβ除去システム。
  3. 前記脳Ａβ排出促進剤を血液中に存在させた状態で、前記カラムを用いて血液を処理する、請求項１又は２に記載のＡβ除去システム。
  4. 前記脳Ａβ排出促進剤が、脳血流改善剤及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＡβ除去システム。
  5. 前記カラムで処理する１時間以上前から、前記脳Ａβ排出促進剤を投与する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＡβ除去システム。
  6. 前記カラムでの処理前に、前記脳Ａβ排出促進剤の投与が１週間以上行われる、請求項５に記載のＡβ除去システム。
  7. 前記カラムでの処理前に、前記脳Ａβ排出促進剤の投与が８週間以上行われる、請求項５に記載のＡβ除去システム。
  8. 前記カラムでの処理前に、前記脳Ａβ排出促進剤の投与が２５週間以上行われる、請求項５に記載のＡβ除去システム。
  9. 前記カラムで処理される血液が、末梢血液である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のＡβ除去システム。
  10. 前記脳Ａβ排出促進剤がシロスタゾール、ペルサンチン、イブジラスト、ニセルゴリン、及びイフェンプロジルからなる群から選ばれる少なくとも一つの脳血流改善剤である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のＡβ除去システム。
  11. 前記脳血流改善剤がシロスタゾールである、請求項１０に記載のＡβ除去システム。
  12. 前記脳Ａβ排出促進剤がドネぺジル、ガランタミン、リバスチグミン、ネオスチグミン、ピリトスチグミン、アンベノニウム、エドロホニウム、及びジスチグミンからなる群から選ばれる少なくとも一つのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のＡβ除去システム。
  13. 前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネぺジル又はガランタミンである、請求項１２に記載のＡβ除去システム。
  14. 前記カラムがセルロース、シリカ、ポリビニルアルコール、及び活性炭からなる群より選択されるいずれかの材質の担体を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＡβ除去システム。
  15. 前記担体がセルロースであって、担体の表面に炭素数８〜２２のアルキル鎖を有する、請求項１４に記載のＡβ除去システム。
  16. 前記カラムが中空糸膜又はその断片を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＡβ除去システム。
  17. 前記中空糸膜又はその断片が、ポリスルホン（ＰＳｆ）、ポリメチルメタアクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエーテルスルホンポリアリレートポリマアロイ（ＰＥＰＡ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、及びポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）からなる群から選択される高分子を含有する、請求項１６に記載のＡβ除去システム。
  18. 散発性アルツハイマー病の治療又は予防に用いられる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のＡβ除去システム。
  19. 前記脳血流改善剤及び前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の存在下でＡβ除去をおこなう、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のＡβ除去システム。
  20. 脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含み、長期連続投与時の投与量の５倍以上の投与量で、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が投与される、脳Ａβ除去システム。
  21. 長期連続投与時の投与量の１０倍以上の投与量で、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が投与される、請求項２０に記載の脳Ａβ除去システム。
  22. 脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤をパルス投与する、請求項２０又は２１に記載の脳Ａβ除去システム。
  23. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載のＡβ除去システム又は請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の脳Ａβ除去システムを用いて、Ａβを除去する方法。
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