JP2018199713A - 固形医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】含有される医薬有効成分のゲル化による放出遅延を抑制できる医薬組成物の提供。【解決手段】下式の化合物またはその塩、セルロース系賦形剤、及び塩析剤を含有する固形医薬組成物。（式中、Ｒ１はハロゲン、アミノ基またはシアノ基で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基；Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、Ｈ、ハロゲン、水酸基またはアミノ基；Ｒ３はＨまたはハロゲン；Ｒ４はＨまたはＦ；Ｘはハロゲン）【選択図】図２
Description
本発明は、一般式（１）で表される化合物またはその塩を含む固形医薬組成物に関する。
式（１）中、Ｒ１はハロゲン原子、アミノ基またはシアノ基で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。
医薬有効成分の中には、一定の条件に賦されるとゲル化するものが知られている（特許文献１〜７、非特許文献１〜２）。通常、固形製剤を経口投与すると、胃腸管内で速やかに崩壊し、医薬有効成分が溶出して体内に吸収される。しかしながら、ゲル化する医薬有効成分を含有する固形製剤を投与した場合には、医薬有効成分のゲル化により、固形製剤の崩壊遅延がおき、医薬有効成分の溶出が遅れるという問題が生じていた。
ゲル化による崩壊遅延を改善する従来技術としては、シクロデキストリンを添加し、ゲル形成を抑制またはゲル層の水透過性を確保する方法（非特許文献１〜２）、崩壊剤を添加する方法（非特許文献１）、ケイ酸類を加える方法（特許文献１〜３）、薬物を微小化しキャリアに吸着させる方法（特許文献４）、フィルム被膜を迅速に破壊させ、ゲル化が生じる前に薬物含有芯を崩壊させる方法（特許文献５）、酸または塩基性添加剤を使用する方法（特許文献６）、薬物をポリマー中に分散させる等の、分子分散の形態をとらせる方法（特許文献７）が知られている。
一方、キノロンカルボン酸抗菌剤を含有する製剤において、主薬が安定化された製剤として、酸性添加物を加えた経口組成物（特許文献８）や、同じく酸性添加物を加えた注射用製剤（特許文献９〜１０）が知られている。
薬剤学 Ｖｏｌ．５５，Ｎｏ．３（１９９５），１７５−１８２．
Ｐｈａｒｍ Ｔｅｃｈ Ｊａｐａｎ，ｖｏｌ．１７，Ｎｏ４（２００１）８７−１００（６１９−６３２）．
本発明は、含有される一般式（１）で表される化合物（以下式（１）化合物）またはその塩のゲル化による当該式（１）化合物またはその塩の放出遅延を抑制可能な新規な医薬組成物を提供する。
式（１）中、Ｒ１はハロゲン原子、アミノ基またはシアノ基で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。
本発明者らは、式（１）化合物またはその塩を含有する固形組成物において、セルロース系賦形剤、及び塩析剤を含有する組成物とすることにより、式（１）化合物またはその塩の溶出性が向上することを見出し、本発明を完成させた。
本発明の要旨は以下の通りである。
〔１〕一般式（１）：
（式中、Ｒ１はハロゲン原子、アミノ基またはシアノ基で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤、及び塩析剤を含有する固形医薬組成物。
〔２〕ｐＨが３．５以下である酸性物質をさらに含有する〔１〕に記載の固形医薬組成物。
〔３〕前記酸性物質の２０℃における水への溶解度が１０％未満である、〔２〕に記載の固形医薬組成物。
〔４〕前記２０℃における水への溶解度が１０％未満の酸性物質として、アルギン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、コハク酸、メタクリル酸コポリマーＬ及びフマル酸からなる群より選ばれる1種または２種以上の化合物を含有する〔３〕に記載の固形医薬組成物。
〔５〕前記酸性物質の２０℃における水への溶解度が１０％以上である、〔２〕に記載の固形医薬組成物。
〔６〕前記２０℃における水への溶解度が１０％以上の酸性物質として、グルタミン酸塩酸塩、酒石酸、クエン酸及びリンゴ酸からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物を含有する、〔５〕に記載の固形医薬組成物。
〔７〕前記２０℃における水への溶解度が１０％以上の酸性物質が、前記塩析剤とは異なる化合物であり、当該酸性物質の割合が、前記一般式（１）で表される化合物またはその塩１質量部に対して、０．００１質量部以上０．０５質量部以下である、〔５〕または〔６〕に記載の固形医薬組成物。
〔８〕前記塩析剤として、有機酸塩、無機塩、およびアミノ酸の塩からなる群から選択される１種または２種以上の化合物を含有する〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔９〕前記塩析剤として、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、リン酸塩、炭酸塩、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、水酸化ナトリウム、及びグルタミン酸塩からなる群から選択される１種または２種以上の化合物を含有する〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１０〕前記塩析剤として、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸アンモニウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、水酸化ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、及びグルタミン酸ナトリウムからなる群から選択される１種または２種以上の化合物を含有する〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１１〕前記塩析剤として、有機酸塩を含有する〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１２〕前記塩析剤として、クエン酸塩を含有する〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１３〕前記塩析剤として、クエン酸二水素ナトリウムを含有する〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１４〕前記塩析剤としてクエン酸二水素ナトリウムを、前記酸性物質としてグルタミン酸塩酸塩を含有し、グルタミン酸塩酸塩の割合が、クエン酸二水素ナトリウム１質量部に対し０．０２質量部以上０．２０質量部以下である〔２〕または〔５〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１５〕前記塩析剤且つ前記酸性物質である化合物として、グルタミン酸塩酸塩を含有する〔２〕に記載の固形医薬組成物。
〔１６〕前記一般式（１）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤、及び前記塩析剤を混合し、得られた混合物を乾式造粒法により造粒することを含む方法により得られる、〔１〕乃至〔１５〕に記載の固形医薬組成物。
〔１７〕前記セルロース系賦形剤として、結晶セルロースを含有する〔１〕乃至〔１６〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１８〕前記一般式（１）で表される化合物の塩として、塩酸塩を含有する〔１〕乃至〔１７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１９〕前記酸性物質が水難溶性の酸性物質である、〔２〕に記載の固形医薬組成物。
〔２０〕前記水難溶性の酸性物質として、アルギン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、メタクリル酸コポリマーＬ及びフマル酸からなる群より選ばれる1種または２種以上の化合物を含有する〔１９〕に記載の固形医薬組成物。
〔２１〕前記酸性物質が水溶性の酸性物質である、〔２〕に記載の固形医薬組成物。
〔２２〕前記水溶性の酸性物質として、グルタミン酸塩酸塩、酒石酸、クエン酸及びリンゴ酸からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物を含有する、〔２１〕に記載の固形医薬組成物。
〔２３〕前記水溶性の酸性物質が前記塩析剤とは異なる化合物であり、当該水溶性の酸性物質の割合が、前記一般式（１）で表される化合物またはその塩１質量部に対して、０．００１質量部以上０．０５質量部以下である、〔２１〕または〔２２〕に記載の固形医薬組成物。
〔１〕一般式（１）：
〔２〕ｐＨが３．５以下である酸性物質をさらに含有する〔１〕に記載の固形医薬組成物。
〔３〕前記酸性物質の２０℃における水への溶解度が１０％未満である、〔２〕に記載の固形医薬組成物。
〔４〕前記２０℃における水への溶解度が１０％未満の酸性物質として、アルギン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、コハク酸、メタクリル酸コポリマーＬ及びフマル酸からなる群より選ばれる1種または２種以上の化合物を含有する〔３〕に記載の固形医薬組成物。
〔５〕前記酸性物質の２０℃における水への溶解度が１０％以上である、〔２〕に記載の固形医薬組成物。
〔６〕前記２０℃における水への溶解度が１０％以上の酸性物質として、グルタミン酸塩酸塩、酒石酸、クエン酸及びリンゴ酸からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物を含有する、〔５〕に記載の固形医薬組成物。
〔７〕前記２０℃における水への溶解度が１０％以上の酸性物質が、前記塩析剤とは異なる化合物であり、当該酸性物質の割合が、前記一般式（１）で表される化合物またはその塩１質量部に対して、０．００１質量部以上０．０５質量部以下である、〔５〕または〔６〕に記載の固形医薬組成物。
〔８〕前記塩析剤として、有機酸塩、無機塩、およびアミノ酸の塩からなる群から選択される１種または２種以上の化合物を含有する〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔９〕前記塩析剤として、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、リン酸塩、炭酸塩、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、水酸化ナトリウム、及びグルタミン酸塩からなる群から選択される１種または２種以上の化合物を含有する〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１０〕前記塩析剤として、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸アンモニウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、水酸化ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、及びグルタミン酸ナトリウムからなる群から選択される１種または２種以上の化合物を含有する〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１１〕前記塩析剤として、有機酸塩を含有する〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１２〕前記塩析剤として、クエン酸塩を含有する〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１３〕前記塩析剤として、クエン酸二水素ナトリウムを含有する〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１４〕前記塩析剤としてクエン酸二水素ナトリウムを、前記酸性物質としてグルタミン酸塩酸塩を含有し、グルタミン酸塩酸塩の割合が、クエン酸二水素ナトリウム１質量部に対し０．０２質量部以上０．２０質量部以下である〔２〕または〔５〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１５〕前記塩析剤且つ前記酸性物質である化合物として、グルタミン酸塩酸塩を含有する〔２〕に記載の固形医薬組成物。
〔１６〕前記一般式（１）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤、及び前記塩析剤を混合し、得られた混合物を乾式造粒法により造粒することを含む方法により得られる、〔１〕乃至〔１５〕に記載の固形医薬組成物。
〔１７〕前記セルロース系賦形剤として、結晶セルロースを含有する〔１〕乃至〔１６〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１８〕前記一般式（１）で表される化合物の塩として、塩酸塩を含有する〔１〕乃至〔１７〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔１９〕前記酸性物質が水難溶性の酸性物質である、〔２〕に記載の固形医薬組成物。
〔２０〕前記水難溶性の酸性物質として、アルギン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、メタクリル酸コポリマーＬ及びフマル酸からなる群より選ばれる1種または２種以上の化合物を含有する〔１９〕に記載の固形医薬組成物。
〔２１〕前記酸性物質が水溶性の酸性物質である、〔２〕に記載の固形医薬組成物。
〔２２〕前記水溶性の酸性物質として、グルタミン酸塩酸塩、酒石酸、クエン酸及びリンゴ酸からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物を含有する、〔２１〕に記載の固形医薬組成物。
〔２３〕前記水溶性の酸性物質が前記塩析剤とは異なる化合物であり、当該水溶性の酸性物質の割合が、前記一般式（１）で表される化合物またはその塩１質量部に対して、０．００１質量部以上０．０５質量部以下である、〔２１〕または〔２２〕に記載の固形医薬組成物。
本発明によれば、式（１）化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物における、ゲル化による当該式（１）化合物またはその塩の放出遅延を抑制可能な新規な医薬組成物を提供することが可能である。
以下、本発明の実施形態の１つについて詳細に説明する。
本実施形態は、一般式（１）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤、塩析剤を含有する固形医薬組成物に関する。なお、本実施形態において、塩析剤は、後述するｐＨ３．５以下の酸性物質としても作用する化合物であってもよい。例えば、ｐＨ３．５以下である酸性物質として、塩析剤と同一の化合物が含有されるようにすることもできる。
本明細書において、固形医薬組成物とは、固体である含有成分により構成される医薬組成物をいう。
本実施形態は、一般式（１）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤、塩析剤を含有する固形医薬組成物に関する。なお、本実施形態において、塩析剤は、後述するｐＨ３．５以下の酸性物質としても作用する化合物であってもよい。例えば、ｐＨ３．５以下である酸性物質として、塩析剤と同一の化合物が含有されるようにすることもできる。
本明細書において、固形医薬組成物とは、固体である含有成分により構成される医薬組成物をいう。
式（１）中、Ｒ１は炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒ１として表される炭素数１から３のアルキル基は、ハロゲン原子、アミノ基またはシアノ基により１または２以上置換されていてもよい。
本明細書中に記載されている「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。一般式（１）において、ハロゲン原子は、フッ素原子が好ましい。本明細書中に記載されている「炭素数１から３のアルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基または２−プロピル基を示す。
本実施形態の固形医薬組成物に含有される式（１）化合物またはその塩は、例えば国際公開第２００５／０２６１４７号パンフレットに記載の方法により製造することができる。本実施形態の固形医薬組成物に含有される式（１）化合物として、７−［３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸が好ましく、さらに好ましくは７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸である。
本明細書中に記載されている「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。一般式（１）において、ハロゲン原子は、フッ素原子が好ましい。本明細書中に記載されている「炭素数１から３のアルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基または２−プロピル基を示す。
本実施形態の固形医薬組成物に含有される式（１）化合物またはその塩は、例えば国際公開第２００５／０２６１４７号パンフレットに記載の方法により製造することができる。本実施形態の固形医薬組成物に含有される式（１）化合物として、７−［３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸が好ましく、さらに好ましくは７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸である。
本実施形態の固形医薬組成物においては、水への溶解度の向上という点で、式（１）化合物の塩が含有されることが好ましい。
本実施形態の組成物に含有され得る式（１）化合物の塩としては薬理学的に許容される塩である限り、特に限定されない。式（１）化合物の塩として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸等の有機酸との塩、またはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、セシウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の金属との塩が挙げられる。このうち、化合物の安定性の観点から、特に好ましくは塩酸塩が挙げられる。式（１）化合物の塩酸塩は、遊離型の式（１）化合物や他の式（１）化合物の塩と比較して光照射による当該化合物の分解が進みにくく、加速試験条件下保存した場合にも化学的な分解が少ない点で、優れている。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る式（１）化合物の塩として、より好ましくは７−［３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩であり、さらにより好ましくは７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩である。
本実施形態の組成物に含有され得る式（１）化合物の塩としては薬理学的に許容される塩である限り、特に限定されない。式（１）化合物の塩として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸等の有機酸との塩、またはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、セシウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の金属との塩が挙げられる。このうち、化合物の安定性の観点から、特に好ましくは塩酸塩が挙げられる。式（１）化合物の塩酸塩は、遊離型の式（１）化合物や他の式（１）化合物の塩と比較して光照射による当該化合物の分解が進みにくく、加速試験条件下保存した場合にも化学的な分解が少ない点で、優れている。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る式（１）化合物の塩として、より好ましくは７−［３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩であり、さらにより好ましくは７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩である。
なお、７−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−{（シクロプロピルアミノ）メチル}−４−フルオロピロリジン−１−イル〕−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の中でも、回折角を２θとして１０．８、１２．９、及び２４．７度（それぞれ±０．２度）で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶（Ａ形結晶）はゲル化しやすい。そのため、当該Ａ形結晶が固形医薬組成物に含有される場合、本実施形態に係る技術を使用するのが有用である。Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを、図１に示す。Ａ形結晶は、例えば国際公開第２０１３／０６９２９７号に記載されている方法により製造することができる。
式（１）化合物またはその塩の好ましい含有量としては、固形医薬組成物全体質量中１０質量％以上７０質量％以下が挙げられる。さらに好ましくは２０質量％以上６０質量％以下、特に好ましくは３０質量％以上５０質量％以下、より一層好ましくは３５質量％以上４５質量％以下が挙げられる。
なお、本実施形態の固形医薬組成物が錠剤である場合、「固形医薬組成物全体質量」とは素錠全体の質量を意味する。また、本明細書において「素錠」とは、原料を打錠したものであり、コーティングを施す前の錠剤を意味する。
なお、本実施形態の固形医薬組成物が錠剤である場合、「固形医薬組成物全体質量」とは素錠全体の質量を意味する。また、本明細書において「素錠」とは、原料を打錠したものであり、コーティングを施す前の錠剤を意味する。
本実施形態の固形医薬組成物においては、式（１）化合物またはその塩とともに、セルロース系賦形剤と塩析剤とが含有される。
本明細書中に記載されている「セルロース系賦形剤」とは、セルロースまたはその誘導体を構成成分とする賦形剤である。セルロース系賦形剤として、例えば結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのうち１種または２種以上が本実施形態の固形医薬組成物に含有される。このうち、本実施形態の固形医薬組成物に含有されるセルロース系賦形剤として、錠剤に成形した際に高い硬度が出せるという点で、結晶セルロースが好ましい。セルロース系賦形剤の含有量としては、固形医薬組成物全体質量中１０質量％以上７０質量％以下が挙げられる。さらに好ましくは２０質量％以上６０質量％以下、特に好ましくは２５質量％以上５０質量％以下、より一層好ましくは３０質量％以上４０質量％以下が挙げられる。
本明細書中に記載されている「セルロース系賦形剤」とは、セルロースまたはその誘導体を構成成分とする賦形剤である。セルロース系賦形剤として、例えば結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのうち１種または２種以上が本実施形態の固形医薬組成物に含有される。このうち、本実施形態の固形医薬組成物に含有されるセルロース系賦形剤として、錠剤に成形した際に高い硬度が出せるという点で、結晶セルロースが好ましい。セルロース系賦形剤の含有量としては、固形医薬組成物全体質量中１０質量％以上７０質量％以下が挙げられる。さらに好ましくは２０質量％以上６０質量％以下、特に好ましくは２５質量％以上５０質量％以下、より一層好ましくは３０質量％以上４０質量％以下が挙げられる。
本明細書中に記載されている「塩析剤」とは、塩析作用を示す塩を意味する。本明細書に記載されている「塩析作用」とは、式（１）化合物が水に接して、粘度の高いゲル状物を形成するのを防ぐ作用である。塩析剤が、式（１）化合物と水の間に生じる水和を不安定化することによって生じる作用と考えられる。
本実施形態の固形医薬組成物に含有される「塩析剤」の例として、有機酸塩、無機塩またはアミノ酸の塩が挙げられる。
有機酸塩として、例えば、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム若しくはクエン酸ナトリウム等のクエン酸塩、コハク酸二ナトリウム等のコハク酸塩、または酢酸カルシウム若しくは酢酸ナトリウム等の酢酸塩が挙げられる。
無機塩として、例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム、ポリリン酸ナトリウム若しくはピロリン酸ナトリウム等のリン酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム若しくは炭酸アンモニウム等の炭酸塩、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、または水酸化ナトリウムが挙げられる。
アミノ酸の塩として、例えば、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩若しくはグルタミン酸ナトリウム等のグルタミン酸塩、が挙げられる。
本実施形態の固形医薬組成物においては、例えばこれらのうち１種または２種以上の化合物が塩析剤として含有されるようにしてもよい。本実施形態の固形医薬組成物に含有される塩析剤として、好ましくは有機酸塩が挙げられ、特に好ましくはクエン酸塩が挙げられ、より一層好ましくはクエン酸二水素ナトリウムが挙げられる。
有機酸塩として、例えば、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム若しくはクエン酸ナトリウム等のクエン酸塩、コハク酸二ナトリウム等のコハク酸塩、または酢酸カルシウム若しくは酢酸ナトリウム等の酢酸塩が挙げられる。
無機塩として、例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム、ポリリン酸ナトリウム若しくはピロリン酸ナトリウム等のリン酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム若しくは炭酸アンモニウム等の炭酸塩、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、または水酸化ナトリウムが挙げられる。
アミノ酸の塩として、例えば、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩若しくはグルタミン酸ナトリウム等のグルタミン酸塩、が挙げられる。
本実施形態の固形医薬組成物においては、例えばこれらのうち１種または２種以上の化合物が塩析剤として含有されるようにしてもよい。本実施形態の固形医薬組成物に含有される塩析剤として、好ましくは有機酸塩が挙げられ、特に好ましくはクエン酸塩が挙げられ、より一層好ましくはクエン酸二水素ナトリウムが挙げられる。
式（１）化合物またはその塩のゲル化を抑制し、溶出率を改善するという点から、本実施形態の固形医薬組成物において、塩析剤（塩析剤として作用する２種類以上の化合物が含有される場合はその総量）は、式（１）化合物またはその塩１質量部に対し、０．０５質量部以上０．５０質量部以下含有されることが好ましい。また、本実施形態の医薬組成物において、塩析剤は、式（１）化合物またはその塩1質量部に対し、より好ましくは０．０５質量部以上０．４０質量部以下、さらに好ましくは０．１０質量部以上０．３０質量部以下、より一層好ましくは０．１５質量部以上０．２５質量部以下含有される。
本実施形態の固形医薬組成物は、式（１）化合物またはその塩、セルロース系賦形剤、塩析剤とともに他の成分を含むようにしてもよく、例えばｐＨが３．５以下である酸性物質を含むようにしてもよい。
なお、塩析剤の中には、グルタミン酸塩酸塩等の、塩析剤であるとともに、ｐＨが３．５以下である酸性物質ともいえる化合物がある。本実施形態の固形医薬組成物に含有されるｐＨが３．５以下である酸性物質は塩析剤として作用する化合物であってもよく、例えば塩析剤とｐＨが３．５以下である酸性物質とは同一の化合物であってもよい。また、本実施形態の固形医薬組成物は、このようなｐＨが３．５以下である化合物が塩析剤として含有される場合にも、ｐＨが３．５以下の酸性物質である他の化合物を含有するようにしてもよい。
式（１）化合物またはその塩は、例えばその製造工程において加圧されることにより分解され、以下の式（２）で表される化合物等が生じる。ｐＨが３．５以下である酸性物質を含むことにより、当該式（１）化合物またはその塩の分解を抑制することができる。
なお、塩析剤の中には、グルタミン酸塩酸塩等の、塩析剤であるとともに、ｐＨが３．５以下である酸性物質ともいえる化合物がある。本実施形態の固形医薬組成物に含有されるｐＨが３．５以下である酸性物質は塩析剤として作用する化合物であってもよく、例えば塩析剤とｐＨが３．５以下である酸性物質とは同一の化合物であってもよい。また、本実施形態の固形医薬組成物は、このようなｐＨが３．５以下である化合物が塩析剤として含有される場合にも、ｐＨが３．５以下の酸性物質である他の化合物を含有するようにしてもよい。
式（１）化合物またはその塩は、例えばその製造工程において加圧されることにより分解され、以下の式（２）で表される化合物等が生じる。ｐＨが３．５以下である酸性物質を含むことにより、当該式（１）化合物またはその塩の分解を抑制することができる。
式（２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、上記定義と同じである。
本実施形態の固形医薬組成物は、ｐＨが３．５以下である酸性物質として、２０℃における水への溶解度が１０％未満の酸性物質、２０℃における水への溶解度が１０％以上の酸性物質、またはその両方が含有され得る。
本明細書中に記載されている「酸性物質」とは、水に溶解した際に、水素イオンを発生させる物質である。本明細書中に記載されている「ｐＨ」とは、対象物質を５０ｍｇ秤量し、水１９５０μＬに溶解または懸濁させた液（２．５％濃度）のｐＨをｐＨメーターで測定した値である。
本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る２０℃における水への溶解度が１０％未満であり、ｐＨが３．５以下である酸性物質として、例えばアルギン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、コハク酸、メタクリル酸コポリマーＬまたはフマル酸などが挙げられる。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る２０℃における水への溶解度が１０％未満であり、ｐＨが３．５以下の水難溶性の酸性物質として、好ましくは、アルギン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、コハク酸またはメタクリル酸コポリマーＬが挙げられ、特に好ましくはアルギン酸が挙げられる。
本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る２０℃における水への溶解度が１０％以上であり、ｐＨが３．５以下の酸性物質として、例えばグルタミン酸塩酸塩、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸が挙げられる。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る２０℃における水への溶解度が１０％以上であり、ｐＨが３．５以下の酸性物質として、好ましくは、グルタミン酸塩酸塩、酒石酸、またはクエン酸が挙げられ、特に好ましくはグルタミン酸塩酸塩が挙げられる。
本明細書中に記載されている「酸性物質」とは、水に溶解した際に、水素イオンを発生させる物質である。本明細書中に記載されている「ｐＨ」とは、対象物質を５０ｍｇ秤量し、水１９５０μＬに溶解または懸濁させた液（２．５％濃度）のｐＨをｐＨメーターで測定した値である。
本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る２０℃における水への溶解度が１０％未満であり、ｐＨが３．５以下である酸性物質として、例えばアルギン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、コハク酸、メタクリル酸コポリマーＬまたはフマル酸などが挙げられる。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る２０℃における水への溶解度が１０％未満であり、ｐＨが３．５以下の水難溶性の酸性物質として、好ましくは、アルギン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、コハク酸またはメタクリル酸コポリマーＬが挙げられ、特に好ましくはアルギン酸が挙げられる。
本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る２０℃における水への溶解度が１０％以上であり、ｐＨが３．５以下の酸性物質として、例えばグルタミン酸塩酸塩、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸が挙げられる。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る２０℃における水への溶解度が１０％以上であり、ｐＨが３．５以下の酸性物質として、好ましくは、グルタミン酸塩酸塩、酒石酸、またはクエン酸が挙げられ、特に好ましくはグルタミン酸塩酸塩が挙げられる。
式（１）化合物またはその塩の分解を抑制するという点から、本実施形態の固形医薬組成物において、ｐＨが３．５以下である酸性物質（２種類以上のｐＨが３．５以下である酸性物質が含有される場合はその総量）は、式（１）化合物またはその塩1質量部に対し、０．００１質量部以上含有されることが好ましい。本実施形態の固形医薬組成物において、酸性物質の割合は、式（１）化合物またはその塩1質量部に対し、より好ましくは０．００１質量部以上０．３０質量部以下、さらに好ましくは、０．００１質量部以上０．１０質量部以下が挙げられる。
２０℃における水への溶解度が１０％以上であり、ｐＨが３．５以下である酸性物質(この場合、当該酸性物質は塩析剤とは異なる化合物である)が含有される場合、当該酸性物質の割合は、溶出率が低下しにくいという点から、特に好ましくは０．００１質量部以上０．０５質量部以下が挙げられる。
２０℃における水への溶解度が１０％以上であり、ｐＨが３．５以下である酸性物質(この場合、当該酸性物質は塩析剤とは異なる化合物である)が含有される場合、当該酸性物質の割合は、溶出率が低下しにくいという点から、特に好ましくは０．００１質量部以上０．０５質量部以下が挙げられる。
また、上述のとおり、本実施形態の固形医薬組成物においては、ｐＨが３．５以下の酸性物質として含有される化合物が塩析剤としても作用する場合がある。このような塩析剤且つｐＨが３．５以下の酸性物質である化合物としては、例えばグルタミン酸塩酸塩などが挙げられ、本実施形態の固形医薬組成物においてはこれら化合物のうち１種または２種以上が含有されるようにしてもよい。この場合、式（１）化合物またはその塩の分解抑制及び溶出性の改善の点から、当該塩析剤且つｐＨが３．５以下の酸性物質の割合は、式（１）化合物またはその塩1質量部に対し、０．１５質量部以上０．２５質量部以下、より好ましくは０．１５質量部以上０．２１質量部以下とすることが挙げられる。
また、本実施形態の固形医薬組成物において、塩析剤としてクエン酸二水素ナトリウムを含有し、さらにｐＨ３．５以下の酸性物質としてグルタミン酸塩酸塩を含有する場合、グルタミン酸塩酸塩の割合が、クエン酸二水素ナトリウム１質量部に対し、０．０１質量部以上、より好ましくは０．０１質量部以上０．５質量部以下、さらに好ましくは０．０２質量部以上０．２０質量部以下であることが挙げられる。
さらに、本実施形態の固形医薬組成物の剤形が錠剤である場合に、ｐＨ３．５以下である酸性物質の好ましい含有量を素錠の全体質量を基準に考えると、酸性物質（２種類以上のｐＨが３．５以下である酸性物質が含有される場合はその総量）の割合は、素錠の全体質量中０．１質量％以上１０質量％以下、さらに好ましくは、０．１質量％以上５質量％以下が挙げられる。２０℃における水への溶解度が１０％以上であり、ｐＨが３．５以下である酸性物質が含有される場合、溶出率が低下しにくいという点から、当該酸性物質の割合は、特に好ましくは０．２質量％以上２質量％以下が挙げられる。
また、本実施形態の固形医薬組成物において、塩析剤としてクエン酸二水素ナトリウムを含有し、さらにｐＨ３．５以下の酸性物質としてグルタミン酸塩酸塩を含有する場合、グルタミン酸塩酸塩の割合が、クエン酸二水素ナトリウム１質量部に対し、０．０１質量部以上、より好ましくは０．０１質量部以上０．５質量部以下、さらに好ましくは０．０２質量部以上０．２０質量部以下であることが挙げられる。
さらに、本実施形態の固形医薬組成物の剤形が錠剤である場合に、ｐＨ３．５以下である酸性物質の好ましい含有量を素錠の全体質量を基準に考えると、酸性物質（２種類以上のｐＨが３．５以下である酸性物質が含有される場合はその総量）の割合は、素錠の全体質量中０．１質量％以上１０質量％以下、さらに好ましくは、０．１質量％以上５質量％以下が挙げられる。２０℃における水への溶解度が１０％以上であり、ｐＨが３．５以下である酸性物質が含有される場合、溶出率が低下しにくいという点から、当該酸性物質の割合は、特に好ましくは０．２質量％以上２質量％以下が挙げられる。
本明細書において、「水への溶解度」とは、水１００ｇに対し溶質が溶解する質量（ｇ）に基づき、以下の式（Ａ）を用いた計算によって得られる値をいう。
ＭＷ＝｛Ｃ／（１００＋Ｃ）｝×１００ （Ａ）
式（Ａ）中、ＭＷは水への溶解度（％）を、Ｃは水１００ｇに対し溶質が溶解する質量（ｇ）を示す。
また、本実施形態の固形医薬組成物において、上述のｐＨが３．５以下である酸性物質として、水難溶性の酸性物質、水溶性の酸性物質、またはその両方が含有されるようにすることもできる。
本明細書中に記載されている「水難溶性の酸性物質」とは、水にやや溶けにくい酸性物質、水に溶けにくい酸性物質、水に極めて溶けにくい酸性物質、または水にほとんど溶けない酸性物質を意味する。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得るｐＨが３．５以下の水難溶性の酸性物質として、例えばアルギン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、メタクリル酸コポリマーＬまたはフマル酸などが挙げられる。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得るｐＨが３．５以下の水難溶性の酸性物質として、好ましくは、アルギン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、またはメタクリル酸コポリマーＬが挙げられ、特に好ましくはアルギン酸が挙げられる。
本明細書中に記載されている「水溶性の酸性物質」とは水にやや溶けやすい酸性物質、水に溶けやすい酸性物質、または水に極めて溶けやすい酸性物質を意味する。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得るｐＨが３．５以下の水溶性の酸性物質として、例えばグルタミン酸塩酸塩、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸が挙げられる。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得るｐＨが３．５以下の水溶性の酸性物質として、好ましくは、グルタミン酸塩酸塩酒石酸、またはクエン酸が挙げられ、特に好ましくはグルタミン酸塩酸塩が挙げられる。
なお、ｐＨが３．５以下である水溶性の酸性物質(この場合、当該酸性物質は塩析剤とは異なる化合物である)が含有される場合、当該酸性物質の割合は、溶出率が低下しにくいという点から、式（１）化合物またはその塩1質量部に対し、特に好ましくは０．００１質量部以上０．０５質量部以下が挙げられる。
本願明細書において溶解性を示す用語は、別に規定するものの以外は、第１６改正日本薬局方通則に拠る。すなわち、化合物を粉末とした後、溶媒中に入れ、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶ける度合いを、溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすに要する溶媒量で表したものをいう。各用語の意味は、表１に記載の通りである。例えば、「水に溶けやすい」とは、溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすに要する水の量が、１ｍＬ以上１０ｍＬ未満であること、「水に極めて溶けやすい」とは、溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすに要する水の量が、１ｍＬ未満であることを意味する。
本明細書中に記載されている「水難溶性の酸性物質」とは、水にやや溶けにくい酸性物質、水に溶けにくい酸性物質、水に極めて溶けにくい酸性物質、または水にほとんど溶けない酸性物質を意味する。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得るｐＨが３．５以下の水難溶性の酸性物質として、例えばアルギン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、メタクリル酸コポリマーＬまたはフマル酸などが挙げられる。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得るｐＨが３．５以下の水難溶性の酸性物質として、好ましくは、アルギン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、またはメタクリル酸コポリマーＬが挙げられ、特に好ましくはアルギン酸が挙げられる。
本明細書中に記載されている「水溶性の酸性物質」とは水にやや溶けやすい酸性物質、水に溶けやすい酸性物質、または水に極めて溶けやすい酸性物質を意味する。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得るｐＨが３．５以下の水溶性の酸性物質として、例えばグルタミン酸塩酸塩、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸が挙げられる。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得るｐＨが３．５以下の水溶性の酸性物質として、好ましくは、グルタミン酸塩酸塩酒石酸、またはクエン酸が挙げられ、特に好ましくはグルタミン酸塩酸塩が挙げられる。
なお、ｐＨが３．５以下である水溶性の酸性物質(この場合、当該酸性物質は塩析剤とは異なる化合物である)が含有される場合、当該酸性物質の割合は、溶出率が低下しにくいという点から、式（１）化合物またはその塩1質量部に対し、特に好ましくは０．００１質量部以上０．０５質量部以下が挙げられる。
本願明細書において溶解性を示す用語は、別に規定するものの以外は、第１６改正日本薬局方通則に拠る。すなわち、化合物を粉末とした後、溶媒中に入れ、２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶ける度合いを、溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすに要する溶媒量で表したものをいう。各用語の意味は、表１に記載の通りである。例えば、「水に溶けやすい」とは、溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすに要する水の量が、１ｍＬ以上１０ｍＬ未満であること、「水に極めて溶けやすい」とは、溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすに要する水の量が、１ｍＬ未満であることを意味する。
本実施形態の固形医薬組成物は例えば経口用組成物とすることが挙げられる。具体的には、本実施形態の固形医薬組成物は、錠剤、顆粒剤（細粒剤）、カプセル剤、散剤などの経口用固形製剤とすることができ、好ましくは錠剤とすることができる。
本実施形態の固形医薬組成物は、剤形に応じた通常の方法に従って製造することができ、製造方法は当業者が適宜選択することができる。
ここで、本実施形態の固形医薬組成物が造粒される工程を経て製造される場合、当該造粒は乾式造粒法により行われることが好ましい。本明細書中に記載されている「乾式造粒法」とは、原料粉体を圧縮成形した後に適当な大きさの粒子に破砕分級する方法である。乾式造粒法は、水を使用せずに造粒が可能なため、水の影響による式（１）化合物またはその塩のゲル化を抑制することができる。
以下に本実施形態の固形医薬組成物を錠剤として製造する場合の製造方法の一例を示して、本実施形態の固形医薬組成物の内容を更に詳細に説明するが、これらにより本発明の範囲を限定するものではない。以下の一般的製造方法と題した製造方法の一例についての説明においては、式（１）化合物またはその塩、セルロース系賦形剤、塩析剤を配合する場合と、さらにｐＨが３．５以下の酸性物質を配合する場合を例示している。
ここで、本実施形態の固形医薬組成物が造粒される工程を経て製造される場合、当該造粒は乾式造粒法により行われることが好ましい。本明細書中に記載されている「乾式造粒法」とは、原料粉体を圧縮成形した後に適当な大きさの粒子に破砕分級する方法である。乾式造粒法は、水を使用せずに造粒が可能なため、水の影響による式（１）化合物またはその塩のゲル化を抑制することができる。
以下に本実施形態の固形医薬組成物を錠剤として製造する場合の製造方法の一例を示して、本実施形態の固形医薬組成物の内容を更に詳細に説明するが、これらにより本発明の範囲を限定するものではない。以下の一般的製造方法と題した製造方法の一例についての説明においては、式（１）化合物またはその塩、セルロース系賦形剤、塩析剤を配合する場合と、さらにｐＨが３．５以下の酸性物質を配合する場合を例示している。
（一般的製造方法）
１． 以下に示すＡ、Ｂ、及びＣを混合する。なお、Ａ、Ｂ、Ｃ成分に加えてＤ成分が混合されるようにしてもよい。また、Ｄ成分はＣ成分と同一化合物であってもよい。混合により得られた粉末には、さらにステアリン酸、ステアリン酸塩（アルミニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩）、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤を加えてもよい。
Ａ成分：式（１）で表される化合物またはその塩
Ｂ成分：結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる１種または２種以上のセルロース系賦形剤
Ｃ成分：クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム若しくはクエン酸ナトリウム等のクエン酸塩、コハク酸二ナトリウム等のコハク酸塩、酢酸カルシウム若しくは酢酸ナトリウム等の酢酸塩、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム、ポリリン酸ナトリウム若しくはピロリン酸ナトリウム等のリン酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム若しくは炭酸アンモニウム等の炭酸塩、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、水酸化ナトリウム及びグルタミン酸塩酸塩若しくはグルタミン酸ナトリウム等のグルタミン酸塩、からなる群から選ばれる１種または２種以上の塩析剤
Ｄ成分：アルギン酸等の酸性多糖類、グルタミン酸若しくはアスパラギン酸等のアミノ多価カルボン酸、アジピン酸若しくはコハク酸等の飽和多価カルボン酸、フマル酸等の不飽和多価カルボン酸、グルタミン酸塩酸塩等のアミノ多価カルボン酸の無機酸塩、酒石酸、クエン酸若しくはリンゴ酸等のヒドロキシ多価カルボン酸、及びメタクリル酸コポリマーＬ等の高分子多価カルボン酸からなる群から選ばれる１種または２種以上のｐＨが３．５以下の酸性物質
１． 以下に示すＡ、Ｂ、及びＣを混合する。なお、Ａ、Ｂ、Ｃ成分に加えてＤ成分が混合されるようにしてもよい。また、Ｄ成分はＣ成分と同一化合物であってもよい。混合により得られた粉末には、さらにステアリン酸、ステアリン酸塩（アルミニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩）、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤を加えてもよい。
Ａ成分：式（１）で表される化合物またはその塩
Ｂ成分：結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる１種または２種以上のセルロース系賦形剤
Ｃ成分：クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム若しくはクエン酸ナトリウム等のクエン酸塩、コハク酸二ナトリウム等のコハク酸塩、酢酸カルシウム若しくは酢酸ナトリウム等の酢酸塩、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム、ポリリン酸ナトリウム若しくはピロリン酸ナトリウム等のリン酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム若しくは炭酸アンモニウム等の炭酸塩、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、水酸化ナトリウム及びグルタミン酸塩酸塩若しくはグルタミン酸ナトリウム等のグルタミン酸塩、からなる群から選ばれる１種または２種以上の塩析剤
Ｄ成分：アルギン酸等の酸性多糖類、グルタミン酸若しくはアスパラギン酸等のアミノ多価カルボン酸、アジピン酸若しくはコハク酸等の飽和多価カルボン酸、フマル酸等の不飽和多価カルボン酸、グルタミン酸塩酸塩等のアミノ多価カルボン酸の無機酸塩、酒石酸、クエン酸若しくはリンゴ酸等のヒドロキシ多価カルボン酸、及びメタクリル酸コポリマーＬ等の高分子多価カルボン酸からなる群から選ばれる１種または２種以上のｐＨが３．５以下の酸性物質
２． 例えば乾式造粒法に基づき造粒を行う。具体的には、得られた混合物を、ローラーコンパクターまたは打錠機（スラッグマシン）等の圧縮成形機で圧縮成形した後、ロールグラニュレーターまたは篩等の整粒装置を用いて粉砕、整粒し、造粒物を得る。得られた造粒物には、さらに、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系賦形剤を添加することもできるし、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤を添加することもできる。さらに、ステアリン酸、ステアリン酸塩（アルミニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩）、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤を得られた造粒物に添加することもできる。
３． 得られた造粒物または造粒物と添加剤の混合物を、打錠機を用いて打錠することにより、錠剤（素錠）を得る。打錠後、得られた素錠を、ヒプロメロースやコリコートＩＲ等のコーティング剤を用いて被覆してもよい。
以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例によって本発明の範囲を限定するものではない。
以下の実施例において、ＮＭＲスペクトルは、日本電子ＪＮＭ−ＥＸ４００型核磁気共鳴装置を使用し、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して測定した。ＭＳスペクトルは日本電子ＪＭＳ−Ｔ１００ＬＰ型及びＪＭＳ−ＳＸ１０２Ａ型質量分析計で測定した。元素分析はヤナコ分析ＣＨＮ ＣＯＲＤＥＲ ＭＴ−６元素分析装置で行った。
（参考例１）
ビス（アセタト−Ｏ）−〔６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラト−Ｏ ３ ，Ｏ ４ 〕ボロン
窒素雰囲気下、無水酢酸２１．４Ｌ（２２５ｍｏｌ）に、ホウ酸（触媒作成用）１０３ｇ（１．６７ｍｏｌ）を加え、７０．０〜７６．９℃で３０分間加熱撹拌した（撹拌速度６９．５ｒｐｍ）。内温２４．６℃まで冷却した後、１回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．６〜２７．４℃で３０分撹拌した。２回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．７〜２７．５℃で３０分撹拌した。３回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．７〜２７．７℃で３０分撹拌した。４回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２５．４〜２９．４℃で３０分撹拌した。さらに、５０．０〜５６．９℃で３０分撹拌し、ホウ酸トリアセテート調整液とした。当該調整液に、６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル５．５０ｋｇ（１６．７ｍｏｌ）を加え、得られた混液を５４．７〜５６．９℃で３時間撹拌した。当該混液を３０．０℃まで冷却し、室温で一夜放置した。混液を５８．６℃まで加熱し析出した化合物を溶解させ、アセトン１６．５ Ｌを混液に加え、反応液(a)とした。
窒素雰囲下、常水１９３Ｌ及びアンモニア水（２８％）３３．７ Ｌ（５５５ｍｏｌ）の混合液を、−０．６℃まで冷却した。当該混合液に、前述の反応液(a)を添加し、アセトン１１．０Ｌで洗い込んだ。１５．０℃まで冷却後、４．３〜１５．０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、常水５５．０Ｌで洗浄し、湿潤粗結晶を１４．１ｋｇ得た。設定温度６５．０℃で約２２時間減圧乾燥し、粗結晶を６．９３ｋｇ得た（収率９６．７％）。
得られた粗結晶に、窒素雰囲下、アセトン３４．７Ｌを加え、加熱溶解した（温水設定温度５７．０℃）。加熱時、ジイソプロピルエーテル６９．３Ｌを晶析するまで滴下した（滴下量１２．０ Ｌ）。晶析確認後、４８．３〜５１．７℃で１５分撹拌し、残りのジイソプロピルエーテルを滴下し、４５．８〜４９．７℃で１５分撹拌した。１５℃まで冷却後、６．５〜１５．０℃で３０分撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン６．９３Ｌ及びジイソプロピルエーテル１３．９Ｌで洗浄し、湿潤結晶を７．４１ｋｇ得た。得られた湿潤結晶を設定温度６５．０℃で約２０時間減圧乾燥し、ビス（アセタト−Ｏ）−〔６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４〕ボロンを ６．４７ｋｇ得た（収率９０．３％）。
元素分析（％）：Ｃ１７Ｈ１５ＢＦ３ＮＯ８として
計算値：Ｃ，４７．５８；Ｈ，３．５２；Ｎ，３．２６．
実測値：Ｃ，４７．４１；Ｈ，３．４１；Ｎ，３．２０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ）δ：２．０４（６Ｈ，ｓ），４．２１（３Ｈ， ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．０，４．４Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２４．９，３．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ） ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ビス（アセタト−Ｏ）−〔６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラト−Ｏ ３ ，Ｏ ４ 〕ボロン
窒素雰囲気下、無水酢酸２１．４Ｌ（２２５ｍｏｌ）に、ホウ酸（触媒作成用）１０３ｇ（１．６７ｍｏｌ）を加え、７０．０〜７６．９℃で３０分間加熱撹拌した（撹拌速度６９．５ｒｐｍ）。内温２４．６℃まで冷却した後、１回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．６〜２７．４℃で３０分撹拌した。２回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．７〜２７．５℃で３０分撹拌した。３回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．７〜２７．７℃で３０分撹拌した。４回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２５．４〜２９．４℃で３０分撹拌した。さらに、５０．０〜５６．９℃で３０分撹拌し、ホウ酸トリアセテート調整液とした。当該調整液に、６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル５．５０ｋｇ（１６．７ｍｏｌ）を加え、得られた混液を５４．７〜５６．９℃で３時間撹拌した。当該混液を３０．０℃まで冷却し、室温で一夜放置した。混液を５８．６℃まで加熱し析出した化合物を溶解させ、アセトン１６．５ Ｌを混液に加え、反応液(a)とした。
窒素雰囲下、常水１９３Ｌ及びアンモニア水（２８％）３３．７ Ｌ（５５５ｍｏｌ）の混合液を、−０．６℃まで冷却した。当該混合液に、前述の反応液(a)を添加し、アセトン１１．０Ｌで洗い込んだ。１５．０℃まで冷却後、４．３〜１５．０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、常水５５．０Ｌで洗浄し、湿潤粗結晶を１４．１ｋｇ得た。設定温度６５．０℃で約２２時間減圧乾燥し、粗結晶を６．９３ｋｇ得た（収率９６．７％）。
得られた粗結晶に、窒素雰囲下、アセトン３４．７Ｌを加え、加熱溶解した（温水設定温度５７．０℃）。加熱時、ジイソプロピルエーテル６９．３Ｌを晶析するまで滴下した（滴下量１２．０ Ｌ）。晶析確認後、４８．３〜５１．７℃で１５分撹拌し、残りのジイソプロピルエーテルを滴下し、４５．８〜４９．７℃で１５分撹拌した。１５℃まで冷却後、６．５〜１５．０℃で３０分撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン６．９３Ｌ及びジイソプロピルエーテル１３．９Ｌで洗浄し、湿潤結晶を７．４１ｋｇ得た。得られた湿潤結晶を設定温度６５．０℃で約２０時間減圧乾燥し、ビス（アセタト−Ｏ）−〔６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４〕ボロンを ６．４７ｋｇ得た（収率９０．３％）。
元素分析（％）：Ｃ１７Ｈ１５ＢＦ３ＮＯ８として
計算値：Ｃ，４７．５８；Ｈ，３．５２；Ｎ，３．２６．
実測値：Ｃ，４７．４１；Ｈ，３．４１；Ｎ，３．２０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ）δ：２．０４（６Ｈ，ｓ），４．２１（３Ｈ， ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．０，４．４Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２４．９，３．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ） ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（参考例２）
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−{（シクロプロピルアミノ）メチル}−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
窒素雰囲気下、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン３．５６ｋｇ（１５．４ｍｏｌ）、トリエチルアミン１１．７ Ｌ（８４．２ｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド３０．０Ｌの混液を、２３．０〜２６．３℃で１５分撹拌した。当該混液に２３．０〜２６．３℃でビス（アセタト−Ｏ）［６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４］ボロン６．００ｋｇ（１４．０ｍｏｌ）を加え、反応液とした。反応液を２３．７〜２６．３℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１２０Ｌを加え、さらに常水１２０Ｌを加えた後、水酸化ナトリウム９６０ｇ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）及び常水１２．０Ｌの溶液を加え、５分間撹拌後、水層を分取した。水層に、酢酸エチル１２０Ｌを加え、５分間撹拌後、酢酸エチル層を分取した。酢酸エチル層を合わせて、常水１２０Ｌを加え、５分間撹拌後、静置し、水層を廃棄した。酢酸エチル層を減圧留去した。得られた残留物を、２−プロパノール６０．０Ｌに溶解させ、室温で一夜放置した。当該溶液に塩酸５．２４Ｌ（６２．９ｍｏｌ）及び常水２６．２Ｌ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）の溶液を加え、２８．２〜３０．０℃で３０分撹拌した。外温５５．０℃で加熱し、溶解後（４７．１℃で溶解確認）、冷却し晶析させた。３９．９〜４１．０℃で３０分撹拌し、冷却後（目安：２０．０℃までは設定温度７．０℃、それ以下は−１０．０℃）、２．２〜１０．０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取、２−プロパノール６０Ｌで洗浄し、７−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶を９．５７ｋｇ得た。
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−{（シクロプロピルアミノ）メチル}−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の製造
窒素雰囲気下、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン３．５６ｋｇ（１５．４ｍｏｌ）、トリエチルアミン１１．７ Ｌ（８４．２ｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド３０．０Ｌの混液を、２３．０〜２６．３℃で１５分撹拌した。当該混液に２３．０〜２６．３℃でビス（アセタト−Ｏ）［６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４］ボロン６．００ｋｇ（１４．０ｍｏｌ）を加え、反応液とした。反応液を２３．７〜２６．３℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１２０Ｌを加え、さらに常水１２０Ｌを加えた後、水酸化ナトリウム９６０ｇ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）及び常水１２．０Ｌの溶液を加え、５分間撹拌後、水層を分取した。水層に、酢酸エチル１２０Ｌを加え、５分間撹拌後、酢酸エチル層を分取した。酢酸エチル層を合わせて、常水１２０Ｌを加え、５分間撹拌後、静置し、水層を廃棄した。酢酸エチル層を減圧留去した。得られた残留物を、２−プロパノール６０．０Ｌに溶解させ、室温で一夜放置した。当該溶液に塩酸５．２４Ｌ（６２．９ｍｏｌ）及び常水２６．２Ｌ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）の溶液を加え、２８．２〜３０．０℃で３０分撹拌した。外温５５．０℃で加熱し、溶解後（４７．１℃で溶解確認）、冷却し晶析させた。３９．９〜４１．０℃で３０分撹拌し、冷却後（目安：２０．０℃までは設定温度７．０℃、それ以下は−１０．０℃）、２．２〜１０．０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取、２−プロパノール６０Ｌで洗浄し、７−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶を９．５７ｋｇ得た。
（参考例３）
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−{（シクロプロピルアミノ）メチル}−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩Ａ形結晶（化合物１）の製造方法７−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶９．５７ｋｇをエタノール６０Ｌ、精製水１０．８Ｌの混液に添加し、加熱溶解した。この溶解液を、フィルターを通すことによりろ過し、エタノール２４．０Ｌ及び精製水１．２０Ｌの混液で洗い込んだ。溶解を確認し、加熱したエタノール（９９．５）９６．０Ｌを７１．２〜７２．６℃で添加した。その溶解液を冷却し（温水設定温度６０．０℃）晶析確認後（晶析温度６１．５℃）、５９．４〜６１．５℃で３０分撹拌した。段階的に冷却させ（５０．０℃まで温水設定温度４０．０℃、４０．０℃まで温水設定温度３０．０℃、３０．０℃まで温水設定温度２０．０℃、２０．０℃まで設定温度７．０℃、１５．０℃まで設定温度−１０．０℃、これ以降溜置き）、４．８〜１０．０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール３０．０Ｌで洗浄し、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の湿潤結晶を５．２５ｋｇ得た。得られた湿潤結晶を設定温度５０．０℃で約１３時間減圧乾燥し、化合物１を４．８３ｋｇ得た（収率７２．６％）。
国際公開第２０１３／０６９２９７号に基づく化合物１の粉末Ｘ線回折の結果を図１に示す。図１から理解できるように４．９度、１０．８度、１２．９度、１８．２度、２１．７度、２４．７度及び２６．４度にピークが見られ、１０．８度、１２．９度、及び２４．７度に特徴的なピークが確認できる。
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，５３．００；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．８３．
実測値：Ｃ，５３．０４；Ｈ，５．１８；Ｎ，８．８３．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．７７−０．８１（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０６（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．７８（３Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４１．８，１３．１Ｈｚ），４．６４−４．９７（３Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３２．７，１５．６Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｓ），９．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），１５．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ） ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−{（シクロプロピルアミノ）メチル}−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩Ａ形結晶（化合物１）の製造方法７−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶９．５７ｋｇをエタノール６０Ｌ、精製水１０．８Ｌの混液に添加し、加熱溶解した。この溶解液を、フィルターを通すことによりろ過し、エタノール２４．０Ｌ及び精製水１．２０Ｌの混液で洗い込んだ。溶解を確認し、加熱したエタノール（９９．５）９６．０Ｌを７１．２〜７２．６℃で添加した。その溶解液を冷却し（温水設定温度６０．０℃）晶析確認後（晶析温度６１．５℃）、５９．４〜６１．５℃で３０分撹拌した。段階的に冷却させ（５０．０℃まで温水設定温度４０．０℃、４０．０℃まで温水設定温度３０．０℃、３０．０℃まで温水設定温度２０．０℃、２０．０℃まで設定温度７．０℃、１５．０℃まで設定温度−１０．０℃、これ以降溜置き）、４．８〜１０．０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール３０．０Ｌで洗浄し、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の湿潤結晶を５．２５ｋｇ得た。得られた湿潤結晶を設定温度５０．０℃で約１３時間減圧乾燥し、化合物１を４．８３ｋｇ得た（収率７２．６％）。
国際公開第２０１３／０６９２９７号に基づく化合物１の粉末Ｘ線回折の結果を図１に示す。図１から理解できるように４．９度、１０．８度、１２．９度、１８．２度、２１．７度、２４．７度及び２６．４度にピークが見られ、１０．８度、１２．９度、及び２４．７度に特徴的なピークが確認できる。
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，５３．００；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．８３．
実測値：Ｃ，５３．０４；Ｈ，５．１８；Ｎ，８．８３．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．７７−０．８１（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０６（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．７８（３Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４１．８，１３．１Ｈｚ），４．６４−４．９７（３Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３２．７，１５．６Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｓ），９．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），１５．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ） ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１）
表２記載の処方に従い、ワンダーブレンダー（ＷＢ−１、大阪ケミカル社製）を用いて４５秒間粉砕した化合物１と、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩を、乳棒乳鉢で３分間混合した。得られた混合品及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にフマル酸ステアリルナトリウムを加え、ポリエチレン袋中で３０秒間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２００ｍｇとなるように圧縮成形した後、手で粉砕し造粒物を得た。得られた造粒物のうち、８５０μｍ篩を通過し、１０６μｍ篩上に残った顆粒を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で３０秒間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、錠剤（素錠）を得た。
表２記載の処方に従い、ワンダーブレンダー（ＷＢ−１、大阪ケミカル社製）を用いて４５秒間粉砕した化合物１と、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩を、乳棒乳鉢で３分間混合した。得られた混合品及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にフマル酸ステアリルナトリウムを加え、ポリエチレン袋中で３０秒間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２００ｍｇとなるように圧縮成形した後、手で粉砕し造粒物を得た。得られた造粒物のうち、８５０μｍ篩を通過し、１０６μｍ篩上に残った顆粒を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で３０秒間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、錠剤（素錠）を得た。
（実施例２）
表２記載の処方に従い、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩の代わりにクエン酸二水素ナトリウムを用いた以外は、実施例１と同様に操作を行った。
表２記載の処方に従い、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩の代わりにクエン酸二水素ナトリウムを用いた以外は、実施例１と同様に操作を行った。
（実施例３）
表２記載の処方に従い、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩の代わりにクエン酸二ナトリウムを用いた以外は、実施例１と同様に操作を行った。
表２記載の処方に従い、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩の代わりにクエン酸二ナトリウムを用いた以外は、実施例１と同様に操作を行った。
（比較例１）
表２記載の処方に従い、ワンダーブレンダー（ＷＢ−１、大阪ケミカル社製）を用いて４５秒間粉砕した化合物１と、結晶セルロースを、ポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にフマル酸ステアリルナトリウムを加え、ポリエチレン袋中で３０秒間混合した。当該混合品に打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２００ｍｇとなるように圧縮成形した後、手で粉砕し造粒物を得た。得られた造粒物のうち、８５０μｍ篩を通過し、１０６μｍ篩上に残った顆粒を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で３０秒間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、錠剤を得た。
表２記載の処方に従い、ワンダーブレンダー（ＷＢ−１、大阪ケミカル社製）を用いて４５秒間粉砕した化合物１と、結晶セルロースを、ポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にフマル酸ステアリルナトリウムを加え、ポリエチレン袋中で３０秒間混合した。当該混合品に打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２００ｍｇとなるように圧縮成形した後、手で粉砕し造粒物を得た。得られた造粒物のうち、８５０μｍ篩を通過し、１０６μｍ篩上に残った顆粒を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で３０秒間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、錠剤を得た。
（試験例１）溶出試験（第一液）
実施例と比較例の各組成物（錠剤）を評価するために第十六改正日本薬局方溶出試験法装置２（パドル法）に準じて溶出試験を実施した。溶出試験の詳細な条件は下記の通りである。溶出試験の結果を図２に示す。
パドル回転数： ５０ｒｐｍ
試験液の温度： ３７℃
試験液 ： 第十六改正日本薬局方 溶出試験第一液 ９００ｍＬ
実施例と比較例の各組成物（錠剤）を評価するために第十六改正日本薬局方溶出試験法装置２（パドル法）に準じて溶出試験を実施した。溶出試験の詳細な条件は下記の通りである。溶出試験の結果を図２に示す。
パドル回転数： ５０ｒｐｍ
試験液の温度： ３７℃
試験液 ： 第十六改正日本薬局方 溶出試験第一液 ９００ｍＬ
塩析剤を含有しない比較例１の錠剤では、溶出性が極めて悪く、６０分後の溶出率でも２５％以下に留まる。これは、錠剤表面上にある化合物１が、水と接するとゲル化してしまい、錠剤内部への速やかな水の浸透を阻害することが原因と考えられる。実際に、溶出試験後の残骸を観察してみると、錠剤の内部まで溶液が浸透しておらず、錠剤の崩壊が起きていないことが視認された。
その一方で、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩（実施例１）、クエン酸二水素ナトリウム（実施例２）またはクエン酸二ナトリウム（実施例３）などの塩析剤を含有する実施例１〜３の錠剤においては、溶出率は著しく改善された。実施例１〜３の錠剤はいずれも、１０分後に７０％以上、６０分後には９０％程の溶出率を示していることが分かる（図２）。なお、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩は、ｐＨが３．５以下でありので、塩析剤としての役割と同時に、ｐＨが３．５以下の酸性物質としての役割を担う。
（実施例４）
表３記載の処方に従い、化合物１、粉砕した後に目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したＬ−グルタミン酸塩酸塩１ｍｇ、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品をローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ−１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
表３記載の処方に従い、化合物１、粉砕した後に目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したＬ−グルタミン酸塩酸塩１ｍｇ、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品をローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ−１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
（実施例５）
表３記載の処方に従い、実施例４と同様に操作を行った。
表３記載の処方に従い、実施例４と同様に操作を行った。
（実施例６）
表３記載の処方に従い、実施例４と同様に操作を行った。
表３記載の処方に従い、実施例４と同様に操作を行った。
（実施例７）
表３記載の処方に従い、化合物１、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。ローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ−１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
表３記載の処方に従い、化合物１、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。ローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ−１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
（試験例２）安定性試験
実施例４〜７の各組成物（錠剤）をガラス瓶に充填し、密栓した状態で４０℃、４週間保存した。保存後における７−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物２）の含有量と、化合物１の含有量を液体クロマトグラフィーで測定し、化合物２の含量を化合物１の含量に対する百分率で表した。液体クロマトグラフィーによる試験条件は試験条件１で行った。
実施例４〜７の各組成物（錠剤）をガラス瓶に充填し、密栓した状態で４０℃、４週間保存した。保存後における７−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物２）の含有量と、化合物１の含有量を液体クロマトグラフィーで測定し、化合物２の含量を化合物１の含量に対する百分率で表した。液体クロマトグラフィーによる試験条件は試験条件１で行った。
（試験条件１）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍのそれぞれのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填し、分離カラムとした（ジーエルサイエンス、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３）。
Ａ液：１−オクタンスルホン酸ナトリウム２．１６ｇを薄めたリン酸（１→１０００）に溶かして１０００ｍＬとした。
Ｂ液：液体クロマトグラフィー用メタノール
送液：Ａ液及びＢ液の混合比を変えて濃度勾配を制御した。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２９４ｎｍ）
化合物２の化合物１に対する保持時間：０．６９
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍのそれぞれのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填し、分離カラムとした（ジーエルサイエンス、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３）。
Ａ液：１−オクタンスルホン酸ナトリウム２．１６ｇを薄めたリン酸（１→１０００）に溶かして１０００ｍＬとした。
Ｂ液：液体クロマトグラフィー用メタノール
送液：Ａ液及びＢ液の混合比を変えて濃度勾配を制御した。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２９４ｎｍ）
化合物２の化合物１に対する保持時間：０．６９
安定性試験結果を表４に示す。ｐＨ３．５以下の酸性物質であるＬ−グルタミン酸塩酸塩が配合された錠剤（実施例４〜６）は、ｐＨ３．５以下の酸性物質の含有量が配合されていない錠剤（実施例７）と比べ、化合物２の生成がほとんどおきておらず、安定化効果が高かった。
実施例４〜６で得られた錠剤は、塩析剤としてクエン酸二水素ナトリウムを含有している。従って、実施例１〜３と同様に試験例１（第一液）の条件で溶出試験を行うと、溶出率の著しい改善効果が認められる（図３）。溶出試験液を水にした場合でも溶出率の改善効果があるかどうかを確認した。
（試験例３）溶出試験（製造直後、水）
実施例４〜６で得られた錠剤を第十六改正日本薬局方溶出試験法装置２（パドル法）に準じて溶出試験を実施した。溶出試験の詳細な条件は下記の通りである。溶出試験の結果を図４に示す。
パドル回転数： ５０ｒｐｍ
試験液の温度： ３７℃
試験液 ： 第十六改正日本薬局方 水 ９００ｍＬ
実施例４〜６で得られた錠剤を第十六改正日本薬局方溶出試験法装置２（パドル法）に準じて溶出試験を実施した。溶出試験の詳細な条件は下記の通りである。溶出試験の結果を図４に示す。
パドル回転数： ５０ｒｐｍ
試験液の温度： ３７℃
試験液 ： 第十六改正日本薬局方 水 ９００ｍＬ
実施例４〜６いずれの錠剤においても、６０分後の溶出率は５０％を超える結果となった。さらに、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩１．０ｍｇを使用した実施例４や、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩３．０ｍｇを使用した実施例５は、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩７．２ｍｇを使用した実施例６に比べ、初期溶出が早く、１０分後に６０％程の溶出率を示している。（図４）
（試験例４）溶出試験（加速条件で保存後、第一液）
実施例４〜６で得られた錠剤をガラス瓶に充填し、開栓及び密栓した状態で加速条件下（４０℃/７５％ＲＨ）４週間保存した。保存後の錠剤を、試験例１（試験液：第一液）と同様にして溶出試験を実施した。溶出試験の結果を図５（開栓）及び図６（密栓）に示す。
加速条件下保存した場合、溶出率が低下する傾向にあるが、実施例４（Ｌ−グルタミン酸塩酸塩１．０ｍｇ）は、開栓条件においても、密栓条件においても、溶出率の低下を生じなかった。また、実施例５（Ｌ−グルタミン酸塩酸塩３．０ｍｇ）においては、開栓条件ならば、溶出率の低下を生じなかった。
実施例４〜６で得られた錠剤をガラス瓶に充填し、開栓及び密栓した状態で加速条件下（４０℃/７５％ＲＨ）４週間保存した。保存後の錠剤を、試験例１（試験液：第一液）と同様にして溶出試験を実施した。溶出試験の結果を図５（開栓）及び図６（密栓）に示す。
加速条件下保存した場合、溶出率が低下する傾向にあるが、実施例４（Ｌ−グルタミン酸塩酸塩１．０ｍｇ）は、開栓条件においても、密栓条件においても、溶出率の低下を生じなかった。また、実施例５（Ｌ−グルタミン酸塩酸塩３．０ｍｇ）においては、開栓条件ならば、溶出率の低下を生じなかった。
（実施例８）
表５記載の処方に従い、化合物１、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したアルギン酸、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品をローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ−１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
表５記載の処方に従い、化合物１、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したアルギン酸、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品をローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ−１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
（実施例９）
アルギン酸の変わりにＬ−グルタミン酸塩酸塩を用いて、実施例８と同様に操作を行った。
アルギン酸の変わりにＬ−グルタミン酸塩酸塩を用いて、実施例８と同様に操作を行った。
（実施例１０）
表５記載の処方に従い、化合物１、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品をローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ−１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
表５記載の処方に従い、化合物１、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品をローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ−１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
（試験例５）溶出試験（製造直後、水）
実施例８〜９で得られた組成物（錠剤）を、試験例３と同様に溶出試験を行った。溶出試験の結果を図７に示す。２０℃における水への溶解度が１０％未満であるアルギン酸を用いた実施例８は、２０℃における水への溶解度が１０％以上であるＬ−グルタミン酸塩酸塩を用いた実施例９に比べ、溶出率が高い。２０℃における水への溶解度が１０％以上であるＬ−グルタミン酸塩酸塩を用いた場合は、その使用量の増加につれ、水に対する溶出率が低くなる傾向にあったが（図４）、アルギン酸に関しては、７．２ｍｇと比較的高用量用いた場合でも、高い溶出率を維持していることが分かる。
実施例８〜９で得られた組成物（錠剤）を、試験例３と同様に溶出試験を行った。溶出試験の結果を図７に示す。２０℃における水への溶解度が１０％未満であるアルギン酸を用いた実施例８は、２０℃における水への溶解度が１０％以上であるＬ−グルタミン酸塩酸塩を用いた実施例９に比べ、溶出率が高い。２０℃における水への溶解度が１０％以上であるＬ−グルタミン酸塩酸塩を用いた場合は、その使用量の増加につれ、水に対する溶出率が低くなる傾向にあったが（図４）、アルギン酸に関しては、７．２ｍｇと比較的高用量用いた場合でも、高い溶出率を維持していることが分かる。
（試験例６）安定性試験
実施例８、実施例１０で得られた組成物（錠剤）を、ガラス瓶に充填し、密栓した状態で４０℃、４週間保存した。保存後の化合物２の含有量と、化合物１の含有量を液体クロマトグラフィーで測定し、化合物２の含量を化合物１の含量に対する百分率で表した。液体クロマトグラフィーによる試験条件は前記の試験条件１で行った。
安定性試験結果を表６に示す。アルギン酸を配合した錠剤（実施例８）は、アルギン酸が配合されておらず、ｐＨ３．５以下の酸性物質を配合していない錠剤（実施例１０）と比べ、化合物２の生成がほとんどおきておらず、安定化効果が高かった。
実施例８、実施例１０で得られた組成物（錠剤）を、ガラス瓶に充填し、密栓した状態で４０℃、４週間保存した。保存後の化合物２の含有量と、化合物１の含有量を液体クロマトグラフィーで測定し、化合物２の含量を化合物１の含量に対する百分率で表した。液体クロマトグラフィーによる試験条件は前記の試験条件１で行った。
安定性試験結果を表６に示す。アルギン酸を配合した錠剤（実施例８）は、アルギン酸が配合されておらず、ｐＨ３．５以下の酸性物質を配合していない錠剤（実施例１０）と比べ、化合物２の生成がほとんどおきておらず、安定化効果が高かった。
（実施例１１）
表７記載の処方に従い、化合物１、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品をローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ−１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を顆粒とした。次に顆粒、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過した酒石酸、結晶セルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
表７記載の処方に従い、化合物１、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品をローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ−１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を顆粒とした。次に顆粒、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過した酒石酸、結晶セルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
（実施例１２）
酒石酸をクエン酸に変えた以外は実施例１１と同様の方法で錠剤を製造した。
酒石酸をクエン酸に変えた以外は実施例１１と同様の方法で錠剤を製造した。
（試験例７）溶出試験（第一液）
実施例６、１１、１２と比較例１の各組成物（錠剤）を評価するために、試験例１と同様の方法で溶出試験を実施した。溶出試験の結果を図８に示す。
実施例６、１１、１２と比較例１の各組成物（錠剤）を評価するために、試験例１と同様の方法で溶出試験を実施した。溶出試験の結果を図８に示す。
Ｌ−グルタミン酸塩酸塩と同様に、酒石酸およびクエン酸は２０℃における水への溶解度が１０％以上であるｐＨ３．５以下の酸性物質である。実施例６の錠剤と同様に、酒石酸を含有する実施例１１の錠剤、及びクエン酸を含有する実施例１２のいずれも良好な溶出率の改善が認められた。
（実施例１３）
表８記載の処方に従い、化合物１、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したアルギン酸とクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を、ローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ−１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を、打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵）を用いて質量１９０ｍｇ、錠厚３．９ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール４００、黄色三二酸化鉄の混合物を水系コーティングした。
表８記載の処方に従い、化合物１、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したアルギン酸とクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を、ローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ−１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を、打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵）を用いて質量１９０ｍｇ、錠厚３．９ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール４００、黄色三二酸化鉄の混合物を水系コーティングした。
（実施例１４、１５）
アルギン酸の使用量を表８記載の量に変更した以外は実施例１３と同様の方法で錠剤を製造した。
アルギン酸の使用量を表８記載の量に変更した以外は実施例１３と同様の方法で錠剤を製造した。
（試験例８）溶出試験（製造直後、水）
実施例１３〜１５で得られた錠剤について、試験例３と同様の方法で溶出試験を実施した。溶出試験の結果を図９に示す。
実施例１３〜１５で得られた錠剤について、試験例３と同様の方法で溶出試験を実施した。溶出試験の結果を図９に示す。
実施例１３〜１５いずれの錠剤においても、６０分後の溶出率は８５％を超える結果となり、良好な溶出率の改善が認められた。また、図９から理解できるように、アルギン酸のような、２０℃における水への溶解度が１０％未満であるｐＨ３．５以下の酸性物質を使用した場合、その含有量に関わらず、良好な溶出率を示した。
（実施例１６）
表９記載の処方に従い、化合物１、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したＬ−アスパラギン酸、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品をローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ−１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
表９記載の処方に従い、化合物１、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したＬ−アスパラギン酸、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品をローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ−１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ−II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
（実施例１７）
Ｌ−アスパラギン酸をアジピン酸に変更した以外は実施例１６と同様の方法で錠剤を製造した。
Ｌ−アスパラギン酸をアジピン酸に変更した以外は実施例１６と同様の方法で錠剤を製造した。
（実施例１８）
Ｌ−アスパラギン酸をコハク酸に変更した以外は実施例１６と同様の方法で錠剤を製造した。
Ｌ−アスパラギン酸をコハク酸に変更した以外は実施例１６と同様の方法で錠剤を製造した。
（実施例１９）
Ｌ−アスパラギン酸をメタクリル酸ポリマーＬに変更した以外は実施例１６と同様の方法で錠剤を製造した。
Ｌ−アスパラギン酸をメタクリル酸ポリマーＬに変更した以外は実施例１６と同様の方法で錠剤を製造した。
（試験例９）溶出試験（製造直後、水）
実施例８、９、１６〜１９で得られた錠剤について、試験例３と同様の方法で溶出試験を実施した。溶出試験の結果を図１０に示す。
実施例８、９、１６〜１９で得られた錠剤について、試験例３と同様の方法で溶出試験を実施した。溶出試験の結果を図１０に示す。
アルギン酸と同様に、Ｌ−アスパラギン酸、アジピン酸、コハク酸、メタクリル酸コポリマーＬはいずれも２０℃における水への溶解度が１０％未満であり、ｐＨが３．５以下
の酸性物質である。このような酸性物質を用いて製造された実施例８、１６〜１９の錠剤は、実施例９（２０℃における水への溶解度が１０％以上である酸性物質を化合物１（１質量部）に対し０．０５質量部よりも多く配合した錠剤）よりも高い溶出率の改善が認められた。
の酸性物質である。このような酸性物質を用いて製造された実施例８、１６〜１９の錠剤は、実施例９（２０℃における水への溶解度が１０％以上である酸性物質を化合物１（１質量部）に対し０．０５質量部よりも多く配合した錠剤）よりも高い溶出率の改善が認められた。
式（１）化合物のまたはその塩を含有する固形医薬組成物において、セルロース系賦形剤、及び塩析剤を含有する組成物とすることにより、溶出性の向上した固形医薬組成物を提供することができる。
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