JP2018199713A - 固形医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕一般式(1):
〔2〕pHが3.5以下である酸性物質をさらに含有する〔1〕に記載の固形医薬組成物。
〔3〕前記酸性物質の20℃における水への溶解度が10%未満である、〔2〕に記載の固形医薬組成物。
〔4〕前記20℃における水への溶解度が10%未満の酸性物質として、アルギン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、コハク酸、メタクリル酸コポリマーL及びフマル酸からなる群より選ばれる1種または2種以上の化合物を含有する〔3〕に記載の固形医薬組成物。
〔5〕前記酸性物質の20℃における水への溶解度が10%以上である、〔2〕に記載の固形医薬組成物。
〔6〕前記20℃における水への溶解度が10%以上の酸性物質として、グルタミン酸塩酸塩、酒石酸、クエン酸及びリンゴ酸からなる群より選ばれる1種または2種以上の化合物を含有する、〔5〕に記載の固形医薬組成物。
〔7〕前記20℃における水への溶解度が10%以上の酸性物質が、前記塩析剤とは異なる化合物であり、当該酸性物質の割合が、前記一般式(1)で表される化合物またはその塩1質量部に対して、0.001質量部以上0.05質量部以下である、〔5〕または〔6〕に記載の固形医薬組成物。
〔8〕前記塩析剤として、有機酸塩、無機塩、およびアミノ酸の塩からなる群から選択される1種または2種以上の化合物を含有する〔1〕乃至〔7〕のいずれか1項に記載の固形医薬組成物。
〔9〕前記塩析剤として、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、リン酸塩、炭酸塩、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、水酸化ナトリウム、及びグルタミン酸塩からなる群から選択される1種または2種以上の化合物を含有する〔1〕乃至〔7〕のいずれか1項に記載の固形医薬組成物。
〔10〕前記塩析剤として、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸アンモニウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、水酸化ナトリウム、L−グルタミン酸塩酸塩、及びグルタミン酸ナトリウムからなる群から選択される1種または2種以上の化合物を含有する〔1〕乃至〔7〕のいずれか1項に記載の固形医薬組成物。
〔11〕前記塩析剤として、有機酸塩を含有する〔1〕乃至〔7〕のいずれか1項に記載の固形医薬組成物。
〔12〕前記塩析剤として、クエン酸塩を含有する〔1〕乃至〔7〕のいずれか1項に記載の固形医薬組成物。
〔13〕前記塩析剤として、クエン酸二水素ナトリウムを含有する〔1〕乃至〔7〕のいずれか1項に記載の固形医薬組成物。
〔14〕前記塩析剤としてクエン酸二水素ナトリウムを、前記酸性物質としてグルタミン酸塩酸塩を含有し、グルタミン酸塩酸塩の割合が、クエン酸二水素ナトリウム1質量部に対し0.02質量部以上0.20質量部以下である〔2〕または〔5〕乃至〔7〕のいずれか1項に記載の固形医薬組成物。
〔15〕前記塩析剤且つ前記酸性物質である化合物として、グルタミン酸塩酸塩を含有する〔2〕に記載の固形医薬組成物。
〔16〕前記一般式(1)で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤、及び前記塩析剤を混合し、得られた混合物を乾式造粒法により造粒することを含む方法により得られる、〔1〕乃至〔15〕に記載の固形医薬組成物。
〔17〕前記セルロース系賦形剤として、結晶セルロースを含有する〔1〕乃至〔16〕のいずれか1項に記載の固形医薬組成物。
〔18〕前記一般式(1)で表される化合物の塩として、塩酸塩を含有する〔1〕乃至〔17〕のいずれか1項に記載の固形医薬組成物。
〔19〕前記酸性物質が水難溶性の酸性物質である、〔2〕に記載の固形医薬組成物。
〔20〕前記水難溶性の酸性物質として、アルギン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、メタクリル酸コポリマーL及びフマル酸からなる群より選ばれる1種または2種以上の化合物を含有する〔19〕に記載の固形医薬組成物。
〔21〕前記酸性物質が水溶性の酸性物質である、〔2〕に記載の固形医薬組成物。
〔22〕前記水溶性の酸性物質として、グルタミン酸塩酸塩、酒石酸、クエン酸及びリンゴ酸からなる群より選ばれる1種または2種以上の化合物を含有する、〔21〕に記載の固形医薬組成物。
〔23〕前記水溶性の酸性物質が前記塩析剤とは異なる化合物であり、当該水溶性の酸性物質の割合が、前記一般式(1)で表される化合物またはその塩1質量部に対して、0.001質量部以上0.05質量部以下である、〔21〕または〔22〕に記載の固形医薬組成物。
本実施形態は、一般式(1)で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤、塩析剤を含有する固形医薬組成物に関する。なお、本実施形態において、塩析剤は、後述するpH3.5以下の酸性物質としても作用する化合物であってもよい。例えば、pH3.5以下である酸性物質として、塩析剤と同一の化合物が含有されるようにすることもできる。
本明細書において、固形医薬組成物とは、固体である含有成分により構成される医薬組成物をいう。
本明細書中に記載されている「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。一般式(1)において、ハロゲン原子は、フッ素原子が好ましい。本明細書中に記載されている「炭素数1から3のアルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基または2−プロピル基を示す。
本実施形態の固形医薬組成物に含有される式(1)化合物またはその塩は、例えば国際公開第2005/026147号パンフレットに記載の方法により製造することができる。本実施形態の固形医薬組成物に含有される式(1)化合物として、7−[3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸が好ましく、さらに好ましくは7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸である。
本実施形態の組成物に含有され得る式(1)化合物の塩としては薬理学的に許容される塩である限り、特に限定されない。式(1)化合物の塩として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸等の有機酸との塩、またはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、セシウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の金属との塩が挙げられる。このうち、化合物の安定性の観点から、特に好ましくは塩酸塩が挙げられる。式(1)化合物の塩酸塩は、遊離型の式(1)化合物や他の式(1)化合物の塩と比較して光照射による当該化合物の分解が進みにくく、加速試験条件下保存した場合にも化学的な分解が少ない点で、優れている。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る式(1)化合物の塩として、より好ましくは7−[3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩であり、さらにより好ましくは7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩である。
なお、本実施形態の固形医薬組成物が錠剤である場合、「固形医薬組成物全体質量」とは素錠全体の質量を意味する。また、本明細書において「素錠」とは、原料を打錠したものであり、コーティングを施す前の錠剤を意味する。
本明細書中に記載されている「セルロース系賦形剤」とは、セルロースまたはその誘導体を構成成分とする賦形剤である。セルロース系賦形剤として、例えば結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのうち1種または2種以上が本実施形態の固形医薬組成物に含有される。このうち、本実施形態の固形医薬組成物に含有されるセルロース系賦形剤として、錠剤に成形した際に高い硬度が出せるという点で、結晶セルロースが好ましい。セルロース系賦形剤の含有量としては、固形医薬組成物全体質量中10質量%以上70質量%以下が挙げられる。さらに好ましくは20質量%以上60質量%以下、特に好ましくは25質量%以上50質量%以下、より一層好ましくは30質量%以上40質量%以下が挙げられる。
有機酸塩として、例えば、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム若しくはクエン酸ナトリウム等のクエン酸塩、コハク酸二ナトリウム等のコハク酸塩、または酢酸カルシウム若しくは酢酸ナトリウム等の酢酸塩が挙げられる。
無機塩として、例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム、ポリリン酸ナトリウム若しくはピロリン酸ナトリウム等のリン酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム若しくは炭酸アンモニウム等の炭酸塩、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、または水酸化ナトリウムが挙げられる。
アミノ酸の塩として、例えば、L−グルタミン酸塩酸塩若しくはグルタミン酸ナトリウム等のグルタミン酸塩、が挙げられる。
本実施形態の固形医薬組成物においては、例えばこれらのうち1種または2種以上の化合物が塩析剤として含有されるようにしてもよい。本実施形態の固形医薬組成物に含有される塩析剤として、好ましくは有機酸塩が挙げられ、特に好ましくはクエン酸塩が挙げられ、より一層好ましくはクエン酸二水素ナトリウムが挙げられる。
なお、塩析剤の中には、グルタミン酸塩酸塩等の、塩析剤であるとともに、pHが3.5以下である酸性物質ともいえる化合物がある。本実施形態の固形医薬組成物に含有されるpHが3.5以下である酸性物質は塩析剤として作用する化合物であってもよく、例えば塩析剤とpHが3.5以下である酸性物質とは同一の化合物であってもよい。また、本実施形態の固形医薬組成物は、このようなpHが3.5以下である化合物が塩析剤として含有される場合にも、pHが3.5以下の酸性物質である他の化合物を含有するようにしてもよい。
式(1)化合物またはその塩は、例えばその製造工程において加圧されることにより分解され、以下の式(2)で表される化合物等が生じる。pHが3.5以下である酸性物質を含むことにより、当該式(1)化合物またはその塩の分解を抑制することができる。
本明細書中に記載されている「酸性物質」とは、水に溶解した際に、水素イオンを発生させる物質である。本明細書中に記載されている「pH」とは、対象物質を50mg秤量し、水1950μLに溶解または懸濁させた液(2.5%濃度)のpHをpHメーターで測定した値である。
本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る20℃における水への溶解度が10%未満であり、pHが3.5以下である酸性物質として、例えばアルギン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、コハク酸、メタクリル酸コポリマーLまたはフマル酸などが挙げられる。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る20℃における水への溶解度が10%未満であり、pHが3.5以下の水難溶性の酸性物質として、好ましくは、アルギン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、コハク酸またはメタクリル酸コポリマーLが挙げられ、特に好ましくはアルギン酸が挙げられる。
本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る20℃における水への溶解度が10%以上であり、pHが3.5以下の酸性物質として、例えばグルタミン酸塩酸塩、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸が挙げられる。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る20℃における水への溶解度が10%以上であり、pHが3.5以下の酸性物質として、好ましくは、グルタミン酸塩酸塩、酒石酸、またはクエン酸が挙げられ、特に好ましくはグルタミン酸塩酸塩が挙げられる。
20℃における水への溶解度が10%以上であり、pHが3.5以下である酸性物質(この場合、当該酸性物質は塩析剤とは異なる化合物である)が含有される場合、当該酸性物質の割合は、溶出率が低下しにくいという点から、特に好ましくは0.001質量部以上0.05質量部以下が挙げられる。
また、本実施形態の固形医薬組成物において、塩析剤としてクエン酸二水素ナトリウムを含有し、さらにpH3.5以下の酸性物質としてグルタミン酸塩酸塩を含有する場合、グルタミン酸塩酸塩の割合が、クエン酸二水素ナトリウム1質量部に対し、0.01質量部以上、より好ましくは0.01質量部以上0.5質量部以下、さらに好ましくは0.02質量部以上0.20質量部以下であることが挙げられる。
さらに、本実施形態の固形医薬組成物の剤形が錠剤である場合に、pH3.5以下である酸性物質の好ましい含有量を素錠の全体質量を基準に考えると、酸性物質(2種類以上のpHが3.5以下である酸性物質が含有される場合はその総量)の割合は、素錠の全体質量中0.1質量%以上10質量%以下、さらに好ましくは、0.1質量%以上5質量%以下が挙げられる。20℃における水への溶解度が10%以上であり、pHが3.5以下である酸性物質が含有される場合、溶出率が低下しにくいという点から、当該酸性物質の割合は、特に好ましくは0.2質量%以上2質量%以下が挙げられる。
MW={C/(100+C)}×100 (A)
本明細書中に記載されている「水難溶性の酸性物質」とは、水にやや溶けにくい酸性物質、水に溶けにくい酸性物質、水に極めて溶けにくい酸性物質、または水にほとんど溶けない酸性物質を意味する。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得るpHが3.5以下の水難溶性の酸性物質として、例えばアルギン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、メタクリル酸コポリマーLまたはフマル酸などが挙げられる。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得るpHが3.5以下の水難溶性の酸性物質として、好ましくは、アルギン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、またはメタクリル酸コポリマーLが挙げられ、特に好ましくはアルギン酸が挙げられる。
本明細書中に記載されている「水溶性の酸性物質」とは水にやや溶けやすい酸性物質、水に溶けやすい酸性物質、または水に極めて溶けやすい酸性物質を意味する。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得るpHが3.5以下の水溶性の酸性物質として、例えばグルタミン酸塩酸塩、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸が挙げられる。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得るpHが3.5以下の水溶性の酸性物質として、好ましくは、グルタミン酸塩酸塩酒石酸、またはクエン酸が挙げられ、特に好ましくはグルタミン酸塩酸塩が挙げられる。
なお、pHが3.5以下である水溶性の酸性物質(この場合、当該酸性物質は塩析剤とは異なる化合物である)が含有される場合、当該酸性物質の割合は、溶出率が低下しにくいという点から、式(1)化合物またはその塩1質量部に対し、特に好ましくは0.001質量部以上0.05質量部以下が挙げられる。
本願明細書において溶解性を示す用語は、別に規定するものの以外は、第16改正日本薬局方通則に拠る。すなわち、化合物を粉末とした後、溶媒中に入れ、20±5℃で5分ごとに強く30秒間振り混ぜるとき、30分以内に溶ける度合いを、溶質1gまたは1mLを溶かすに要する溶媒量で表したものをいう。各用語の意味は、表1に記載の通りである。例えば、「水に溶けやすい」とは、溶質1gまたは1mLを溶かすに要する水の量が、1mL以上10mL未満であること、「水に極めて溶けやすい」とは、溶質1gまたは1mLを溶かすに要する水の量が、1mL未満であることを意味する。
ここで、本実施形態の固形医薬組成物が造粒される工程を経て製造される場合、当該造粒は乾式造粒法により行われることが好ましい。本明細書中に記載されている「乾式造粒法」とは、原料粉体を圧縮成形した後に適当な大きさの粒子に破砕分級する方法である。乾式造粒法は、水を使用せずに造粒が可能なため、水の影響による式(1)化合物またはその塩のゲル化を抑制することができる。
以下に本実施形態の固形医薬組成物を錠剤として製造する場合の製造方法の一例を示して、本実施形態の固形医薬組成物の内容を更に詳細に説明するが、これらにより本発明の範囲を限定するものではない。以下の一般的製造方法と題した製造方法の一例についての説明においては、式(1)化合物またはその塩、セルロース系賦形剤、塩析剤を配合する場合と、さらにpHが3.5以下の酸性物質を配合する場合を例示している。
1. 以下に示すA、B、及びCを混合する。なお、A、B、C成分に加えてD成分が混合されるようにしてもよい。また、D成分はC成分と同一化合物であってもよい。混合により得られた粉末には、さらにステアリン酸、ステアリン酸塩(アルミニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩)、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤を加えてもよい。
A成分:式(1)で表される化合物またはその塩
B成分:結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる1種または2種以上のセルロース系賦形剤
C成分:クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム若しくはクエン酸ナトリウム等のクエン酸塩、コハク酸二ナトリウム等のコハク酸塩、酢酸カルシウム若しくは酢酸ナトリウム等の酢酸塩、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム、ポリリン酸ナトリウム若しくはピロリン酸ナトリウム等のリン酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム若しくは炭酸アンモニウム等の炭酸塩、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、水酸化ナトリウム及びグルタミン酸塩酸塩若しくはグルタミン酸ナトリウム等のグルタミン酸塩、からなる群から選ばれる1種または2種以上の塩析剤
D成分:アルギン酸等の酸性多糖類、グルタミン酸若しくはアスパラギン酸等のアミノ多価カルボン酸、アジピン酸若しくはコハク酸等の飽和多価カルボン酸、フマル酸等の不飽和多価カルボン酸、グルタミン酸塩酸塩等のアミノ多価カルボン酸の無機酸塩、酒石酸、クエン酸若しくはリンゴ酸等のヒドロキシ多価カルボン酸、及びメタクリル酸コポリマーL等の高分子多価カルボン酸からなる群から選ばれる1種または2種以上のpHが3.5以下の酸性物質
ビス(アセタト−O)−〔6,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラト−O 3 ,O 4 〕ボロン
窒素雰囲気下、無水酢酸21.4L(225mol)に、ホウ酸(触媒作成用)103g(1.67mol)を加え、70.0〜76.9℃で30分間加熱撹拌した(撹拌速度69.5rpm)。内温24.6℃まで冷却した後、1回目のホウ酸1.01kg(16.3mol)を加え、24.6〜27.4℃で30分撹拌した。2回目のホウ酸1.01kg(16.3mol)を加え、24.7〜27.5℃で30分撹拌した。3回目のホウ酸1.01kg(16.3mol)を加え、24.7〜27.7℃で30分撹拌した。4回目のホウ酸1.01kg(16.3mol)を加え、25.4〜29.4℃で30分撹拌した。さらに、50.0〜56.9℃で30分撹拌し、ホウ酸トリアセテート調整液とした。当該調整液に、6,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸エチルエステル5.50kg(16.7mol)を加え、得られた混液を54.7〜56.9℃で3時間撹拌した。当該混液を30.0℃まで冷却し、室温で一夜放置した。混液を58.6℃まで加熱し析出した化合物を溶解させ、アセトン16.5 Lを混液に加え、反応液(a)とした。
窒素雰囲下、常水193L及びアンモニア水(28%)33.7 L(555mol)の混合液を、−0.6℃まで冷却した。当該混合液に、前述の反応液(a)を添加し、アセトン11.0Lで洗い込んだ。15.0℃まで冷却後、4.3〜15.0℃で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、常水55.0Lで洗浄し、湿潤粗結晶を14.1kg得た。設定温度65.0℃で約22時間減圧乾燥し、粗結晶を6.93kg得た(収率96.7%)。
得られた粗結晶に、窒素雰囲下、アセトン34.7Lを加え、加熱溶解した(温水設定温度57.0℃)。加熱時、ジイソプロピルエーテル69.3Lを晶析するまで滴下した(滴下量12.0 L)。晶析確認後、48.3〜51.7℃で15分撹拌し、残りのジイソプロピルエーテルを滴下し、45.8〜49.7℃で15分撹拌した。15℃まで冷却後、6.5〜15.0℃で30分撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン6.93L及びジイソプロピルエーテル13.9Lで洗浄し、湿潤結晶を7.41kg得た。得られた湿潤結晶を設定温度65.0℃で約20時間減圧乾燥し、ビス(アセタト−O)−〔6,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラト−O3,O4〕ボロンを 6.47kg得た(収率90.3%)。
元素分析(%):C17H15BF3NO8として
計算値:C,47.58;H,3.52;N,3.26.
実測値:C,47.41;H,3.41;N,3.20.
1H−NMR(CDCl3,400 MHz)δ:2.04(6H,s),4.21(3H, d,J=2.9Hz),4.88(2H,dt,J=47.0,4.4Hz),5.21(2H,dt,J=24.9,3.9Hz),8.17(1H,t,J=8.8Hz),9.10(1H,s).
ESI MS(positive) m/z:430(M+H)+.
7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の製造
窒素雰囲気下、(3R,4S)−3−シクロプロピルアミノメチル−4−フルオロピロリジン3.56kg(15.4mol)、トリエチルアミン11.7 L(84.2mol)及びジメチルスルホキシド30.0Lの混液を、23.0〜26.3℃で15分撹拌した。当該混液に23.0〜26.3℃でビス(アセタト−O)[6,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラト−O3,O4]ボロン6.00kg(14.0mol)を加え、反応液とした。反応液を23.7〜26.3℃で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチル120Lを加え、さらに常水120Lを加えた後、水酸化ナトリウム960g(2mol/Lとする量)及び常水12.0Lの溶液を加え、5分間撹拌後、水層を分取した。水層に、酢酸エチル120Lを加え、5分間撹拌後、酢酸エチル層を分取した。酢酸エチル層を合わせて、常水120Lを加え、5分間撹拌後、静置し、水層を廃棄した。酢酸エチル層を減圧留去した。得られた残留物を、2−プロパノール60.0Lに溶解させ、室温で一夜放置した。当該溶液に塩酸5.24L(62.9mol)及び常水26.2L(2mol/Lとする量)の溶液を加え、28.2〜30.0℃で30分撹拌した。外温55.0℃で加熱し、溶解後(47.1℃で溶解確認)、冷却し晶析させた。39.9〜41.0℃で30分撹拌し、冷却後(目安:20.0℃までは設定温度7.0℃、それ以下は−10.0℃)、2.2〜10.0℃で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取、2−プロパノール60Lで洗浄し、7−{(3S,4S)−3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−フルオロピロリジン−1−イル}−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶を9.57kg得た。
7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩A形結晶(化合物1)の製造方法7−{(3S,4S)−3−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−フルオロピロリジン−1−イル}−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶9.57kgをエタノール60L、精製水10.8Lの混液に添加し、加熱溶解した。この溶解液を、フィルターを通すことによりろ過し、エタノール24.0L及び精製水1.20Lの混液で洗い込んだ。溶解を確認し、加熱したエタノール(99.5)96.0Lを71.2〜72.6℃で添加した。その溶解液を冷却し(温水設定温度60.0℃)晶析確認後(晶析温度61.5℃)、59.4〜61.5℃で30分撹拌した。段階的に冷却させ(50.0℃まで温水設定温度40.0℃、40.0℃まで温水設定温度30.0℃、30.0℃まで温水設定温度20.0℃、20.0℃まで設定温度7.0℃、15.0℃まで設定温度−10.0℃、これ以降溜置き)、4.8〜10.0℃で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール30.0Lで洗浄し、7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の湿潤結晶を5.25kg得た。得られた湿潤結晶を設定温度50.0℃で約13時間減圧乾燥し、化合物1を4.83kg得た(収率72.6%)。
国際公開第2013/069297号に基づく化合物1の粉末X線回折の結果を図1に示す。図1から理解できるように4.9度、10.8度、12.9度、18.2度、21.7度、24.7度及び26.4度にピークが見られ、10.8度、12.9度、及び24.7度に特徴的なピークが確認できる。
元素分析値(%):C21H24F3N3O4HClとして
計算値:C,53.00;H,5.30;N,8.83.
実測値:C,53.04;H,5.18;N,8.83.
1HNMR(DMSO−d6,400MHz)δ(ppm):0.77−0.81(2H,m),0.95−1.06(2H,m),2.80−2.90(2H,m),3.21−3.24(1H,m),3.35−3.39(1H,m),3.57(3H,s),3.65−3.78(3H,m),4.13(1H,dd,J=41.8,13.1Hz),4.64−4.97(3H,m),5.14(1H,dd,J=32.7,15.6Hz),5.50(1H,d,J=53.7Hz),7.80(1H,d,J=13.7Hz),8.86(1H,s),9.44(2H,brs),15.11(1H,brs).
ESI MS(positive) m/z:440(M+H)+.
表2記載の処方に従い、ワンダーブレンダー(WB−1、大阪ケミカル社製)を用いて45秒間粉砕した化合物1と、L−グルタミン酸塩酸塩を、乳棒乳鉢で3分間混合した。得られた混合品及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で3分間混合した。さらに、当該混合品にフマル酸ステアリルナトリウムを加え、ポリエチレン袋中で30秒間混合した。当該混合品を打錠機(HT―AP―18SS−II、畑鉄工所、直径8.5mmの臼、曲率半径10mmのR面杵)を用いて質量200mgとなるように圧縮成形した後、手で粉砕し造粒物を得た。得られた造粒物のうち、850μm篩を通過し、106μm篩上に残った顆粒を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で3分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で30秒間混合した。当該混合品を打錠機(HT―AP―18SS−II、畑鉄工所、直径8.5mmの臼、曲率半径10mmのR面杵)を用いて質量250mg、錠厚4.2mmとなるように打錠し、錠剤(素錠)を得た。
表2記載の処方に従い、L−グルタミン酸塩酸塩の代わりにクエン酸二水素ナトリウムを用いた以外は、実施例1と同様に操作を行った。
表2記載の処方に従い、L−グルタミン酸塩酸塩の代わりにクエン酸二ナトリウムを用いた以外は、実施例1と同様に操作を行った。
表2記載の処方に従い、ワンダーブレンダー(WB−1、大阪ケミカル社製)を用いて45秒間粉砕した化合物1と、結晶セルロースを、ポリエチレン袋中で3分間混合した。さらに、当該混合品にフマル酸ステアリルナトリウムを加え、ポリエチレン袋中で30秒間混合した。当該混合品に打錠機(HT―AP―18SS−II、畑鉄工所、直径8.5mmの臼、曲率半径10mmのR面杵)を用いて質量200mgとなるように圧縮成形した後、手で粉砕し造粒物を得た。得られた造粒物のうち、850μm篩を通過し、106μm篩上に残った顆粒を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で3分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で30秒間混合した。当該混合品を打錠機(HT―AP―18SS−II、畑鉄工所、直径8.5mmの臼、曲率半径10mmのR面杵)を用いて質量250mg、錠厚4.2mmとなるように打錠し、錠剤を得た。
実施例と比較例の各組成物(錠剤)を評価するために第十六改正日本薬局方溶出試験法装置2(パドル法)に準じて溶出試験を実施した。溶出試験の詳細な条件は下記の通りである。溶出試験の結果を図2に示す。
パドル回転数: 50rpm
試験液の温度: 37℃
試験液 : 第十六改正日本薬局方 溶出試験第一液 900mL
表3記載の処方に従い、化合物1、粉砕した後に目開き212μm篩を用いて篩過したL−グルタミン酸塩酸塩1mg、目開き212μm篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で3分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で1分間混合した。当該混合品をローラーコンパクター(TF−MINI、フロイント産業社製、ロール圧力:70kgf、ロール回転数:3min−1)を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター(GRN−T−54−S、日本グラニュレーター社製)を用いて整粒し造粒物を得た(ピッチ幅6mm、2mm、1.2mm、0.6mmの4種類のロールを使用した。)。得られた造粒物を目開き850μm篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で3分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で1分間混合した。当該混合品を打錠機(HT―AP―18SS−II、畑鉄工所、直径8.5mmの臼、曲率半径10mmのR面杵)を用いて質量250mg、錠厚4.2mmとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター(HCT−MINI、フロイント産業社製)を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール400の混合物を水系コーティングした。
表3記載の処方に従い、実施例4と同様に操作を行った。
表3記載の処方に従い、実施例4と同様に操作を行った。
表3記載の処方に従い、化合物1、目開き212μm篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で3分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で1分間混合した。ローラーコンパクター(TF−MINI、フロイント産業社製、ロール圧力:70kgf、ロール回転数:3min−1)を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター(GRN−T−54−S、日本グラニュレーター社製)を用いて整粒し造粒物を得た(ピッチ幅6mm、2mm、1.2mm、0.6mmの4種類のロールを使用した。)。得られた造粒物を目開き850μm篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で3分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で1分間混合した。当該混合品を打錠機(HT―AP―18SS−II、畑鉄工所、直径8.5mmの臼、曲率半径10mmのR面杵)を用いて質量250mg、錠厚4.2mmとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター(HCT−MINI、フロイント産業社製)を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール400の混合物を水系コーティングした。
実施例4〜7の各組成物(錠剤)をガラス瓶に充填し、密栓した状態で40℃、4週間保存した。保存後における7−{(3S,4S)−3−アミノメチル−4−フルオロピロリジン−1−イル}−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(化合物2)の含有量と、化合物1の含有量を液体クロマトグラフィーで測定し、化合物2の含量を化合物1の含量に対する百分率で表した。液体クロマトグラフィーによる試験条件は試験条件1で行った。
カラム:内径4.6mm、長さ150mmのそれぞれのステンレス管に3μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填し、分離カラムとした(ジーエルサイエンス、Inertsil ODS−3)。
A液:1−オクタンスルホン酸ナトリウム2.16gを薄めたリン酸(1→1000)に溶かして1000mLとした。
B液:液体クロマトグラフィー用メタノール
送液:A液及びB液の混合比を変えて濃度勾配を制御した。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:294nm)
化合物2の化合物1に対する保持時間:0.69
実施例4〜6で得られた錠剤を第十六改正日本薬局方溶出試験法装置2(パドル法)に準じて溶出試験を実施した。溶出試験の詳細な条件は下記の通りである。溶出試験の結果を図4に示す。
パドル回転数: 50rpm
試験液の温度: 37℃
試験液 : 第十六改正日本薬局方 水 900mL
実施例4〜6で得られた錠剤をガラス瓶に充填し、開栓及び密栓した状態で加速条件下(40℃/75%RH)4週間保存した。保存後の錠剤を、試験例1(試験液:第一液)と同様にして溶出試験を実施した。溶出試験の結果を図5(開栓)及び図6(密栓)に示す。
加速条件下保存した場合、溶出率が低下する傾向にあるが、実施例4(L−グルタミン酸塩酸塩1.0mg)は、開栓条件においても、密栓条件においても、溶出率の低下を生じなかった。また、実施例5(L−グルタミン酸塩酸塩3.0mg)においては、開栓条件ならば、溶出率の低下を生じなかった。
表5記載の処方に従い、化合物1、目開き212μm篩を用いて篩過したアルギン酸、目開き212μm篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で3分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で1分間混合した。当該混合品をローラーコンパクター(TF−MINI、フロイント産業社製、ロール圧力:70kgf、ロール回転数:3min−1)を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター(GRN−T−54−S、日本グラニュレーター社製)を用いて整粒し造粒物を得た(ピッチ幅6mm、2mm、1.2mm、0.6mmの4種類のロールを使用した。)。得られた造粒物を目開き850μm篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で3分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で1分間混合した。当該混合品を打錠機(HT―AP―18SS−II、畑鉄工所、直径8.5mmの臼、曲率半径10mmのR面杵)を用いて質量250mg、錠厚4.2mmとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター(HCT−MINI、フロイント産業社製)を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール400の混合物を水系コーティングした。
アルギン酸の変わりにL−グルタミン酸塩酸塩を用いて、実施例8と同様に操作を行った。
表5記載の処方に従い、化合物1、目開き212μm篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で3分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で1分間混合した。当該混合品をローラーコンパクター(TF−MINI、フロイント産業社製、ロール圧力:70kgf、ロール回転数:3min−1)を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター(GRN−T−54−S、日本グラニュレーター社製)を用いて整粒し造粒物を得た(ピッチ幅6mm、2mm、1.2mm、0.6mmの4種類のロールを使用した。)。得られた造粒物を目開き850μm篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で3分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で1分間混合した。当該混合品を打錠機(HT―AP―18SS−II、畑鉄工所、直径8.5mmの臼、曲率半径10mmのR面杵)を用いて質量250mg、錠厚4.2mmとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター(HCT−MINI、フロイント産業社製)を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール400の混合物を水系コーティングした。
実施例8〜9で得られた組成物(錠剤)を、試験例3と同様に溶出試験を行った。溶出試験の結果を図7に示す。20℃における水への溶解度が10%未満であるアルギン酸を用いた実施例8は、20℃における水への溶解度が10%以上であるL−グルタミン酸塩酸塩を用いた実施例9に比べ、溶出率が高い。20℃における水への溶解度が10%以上であるL−グルタミン酸塩酸塩を用いた場合は、その使用量の増加につれ、水に対する溶出率が低くなる傾向にあったが(図4)、アルギン酸に関しては、7.2mgと比較的高用量用いた場合でも、高い溶出率を維持していることが分かる。
実施例8、実施例10で得られた組成物(錠剤)を、ガラス瓶に充填し、密栓した状態で40℃、4週間保存した。保存後の化合物2の含有量と、化合物1の含有量を液体クロマトグラフィーで測定し、化合物2の含量を化合物1の含量に対する百分率で表した。液体クロマトグラフィーによる試験条件は前記の試験条件1で行った。
安定性試験結果を表6に示す。アルギン酸を配合した錠剤(実施例8)は、アルギン酸が配合されておらず、pH3.5以下の酸性物質を配合していない錠剤(実施例10)と比べ、化合物2の生成がほとんどおきておらず、安定化効果が高かった。
表7記載の処方に従い、化合物1、目開き212μm篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で3分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で1分間混合した。当該混合品をローラーコンパクター(TF−MINI、フロイント産業社製、ロール圧力:70kgf、ロール回転数:3min−1)を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター(GRN−T−54−S、日本グラニュレーター社製)を用いて整粒し造粒物を得た(ピッチ幅6mm、2mm、1.2mm、0.6mmの4種類のロールを使用した。)。得られた造粒物を目開き850μm篩を用いて篩過し、得られた篩過品を顆粒とした。次に顆粒、目開き212μm篩を用いて篩過した酒石酸、結晶セルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で3分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で1分間混合した。当該混合品を打錠機(HT―AP―18SS−II、畑鉄工所、直径8.5mmの臼、曲率半径10mmのR面杵)を用いて質量250mg、錠厚4.2mmとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター(HCT−MINI、フロイント産業社製)を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール400の混合物を水系コーティングした。
酒石酸をクエン酸に変えた以外は実施例11と同様の方法で錠剤を製造した。
実施例6、11、12と比較例1の各組成物(錠剤)を評価するために、試験例1と同様の方法で溶出試験を実施した。溶出試験の結果を図8に示す。
表8記載の処方に従い、化合物1、目開き212μm篩を用いて篩過したアルギン酸とクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で3分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で1分間混合した。当該混合品を、ローラーコンパクター(TF−MINI、フロイント産業社製、ロール圧力:70kgf、ロール回転数:3min−1)を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター(GRN−T−54−S、日本グラニュレーター社製)を用いて整粒し造粒物を得た(ピッチ幅6mm、2mm、1.2mm、0.6mmの4種類のロールを使用した。)。得られた造粒物を目開き850μm篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で3分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で1分間混合した。当該混合品を、打錠機(HT―AP―18SS−II、畑鉄工所、直径7.5mmの臼、曲率半径9mmのR面杵)を用いて質量190mg、錠厚3.9mmとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター(HCT−MINI、フロイント産業社製)を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール400、黄色三二酸化鉄の混合物を水系コーティングした。
アルギン酸の使用量を表8記載の量に変更した以外は実施例13と同様の方法で錠剤を製造した。
実施例13〜15で得られた錠剤について、試験例3と同様の方法で溶出試験を実施した。溶出試験の結果を図9に示す。
表9記載の処方に従い、化合物1、目開き212μm篩を用いて篩過したL−アスパラギン酸、目開き212μm篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で3分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で1分間混合した。当該混合品をローラーコンパクター(TF−MINI、フロイント産業社製、ロール圧力:70kgf、ロール回転数:3min−1)を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター(GRN−T−54−S、日本グラニュレーター社製)を用いて整粒し造粒物を得た(ピッチ幅6mm、2mm、1.2mm、0.6mmの4種類のロールを使用した。)。得られた造粒物を目開き850μm篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で3分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で1分間混合した。当該混合品を打錠機(HT―AP―18SS−II、畑鉄工所、直径8.5mmの臼、曲率半径10mmのR面杵)を用いて質量250mg、錠厚4.2mmとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター(HCT−MINI、フロイント産業社製)を用いてヒプロメロース、酸化チタンとポリエチレングリコール400の混合物を水系コーティングした。
L−アスパラギン酸をアジピン酸に変更した以外は実施例16と同様の方法で錠剤を製造した。
L−アスパラギン酸をコハク酸に変更した以外は実施例16と同様の方法で錠剤を製造した。
L−アスパラギン酸をメタクリル酸ポリマーLに変更した以外は実施例16と同様の方法で錠剤を製造した。
実施例8、9、16〜19で得られた錠剤について、試験例3と同様の方法で溶出試験を実施した。溶出試験の結果を図10に示す。
の酸性物質である。このような酸性物質を用いて製造された実施例8、16〜19の錠剤は、実施例9(20℃における水への溶解度が10%以上である酸性物質を化合物1(1質量部)に対し0.05質量部よりも多く配合した錠剤)よりも高い溶出率の改善が認められた。
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