JP2018157776A

JP2018157776A - Method for detecting hereditary risk of metabolic disease

Info

Publication number: JP2018157776A
Application number: JP2017056544A
Authority: JP
Inventors: 山田　芳司; Yoshiji Yamada; 芳司山田; 佐久間　淳; Atsushi Sakuma; 淳佐久間; 竹内　一郎; Ichiro Takeuchi; 一郎竹内; 雅嗣田中; Masatsugu Tanaka
Original assignee: Mie University NUC; Nagoya Institute of Technology NUC; Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology (TMGHIG); University of Tsukuba NUC
Current assignee: Mie University NUC; Nagoya Institute of Technology NUC; Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology (TMGHIG); University of Tsukuba NUC
Priority date: 2017-03-22
Filing date: 2017-03-22
Publication date: 2018-10-11

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a gene detection method to obtain a factor for determining hereditary risks of metabolic diseases (e.g. obesity/metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, dyslipidemia including hypertriglyceridemia, hypo-HDL-cholesterolemia, hyper-LDL-cholesterolemia).SOLUTION: The present invention provides a method for determining at least one genetic polymorphism (SNP) thought to be associated with metabolic diseases by considering association with BMI, and detecting hereditary risks of metabolic diseases in Japanese.SELECTED DRAWING: Figure 1

Description

本発明は、代謝疾患の遺伝的リスク検出法に関する。 The present invention relates to a genetic risk detection method for metabolic diseases.

人間が生きていくためには、エネルギーや体の構成成分を絶え間なく製造・分解・廃棄していく必要がある。代謝とは、糖分・脂質・タンパク質などの栄養素を体外から取り入れたり、体内で製造・分解・廃棄する工程を総合したものを意味する。代謝工程の一部に変調を来した場合には、各種の代謝疾患を患う可能性がある。そのような代謝疾患として、肥満症、メタボリック症候群、２型糖尿病、脂質代謝異常症などが知られている。
このうち、肥満症・メタボリック症候群については、罹患者が非常に多い疾患であり、米国では約4人に1人程度の成人が罹患していると言われている。この症候群は、肥満、血中中性脂肪値の上昇、血中HDLコレステロール値の減少、高血圧、及び空腹時血糖値の上昇の重複等として定義されており、糖尿病や心臓病の危険因子とされるメタボリック症候群の病因は、遺伝因子と環境因子の相互作用によって決定されるため複雑である。このうち、遺伝的な因子が存在することが明らかとなってきており、本発明者もその成果の一部を開示している（特許文献１：先行技術文献については、明細書の末尾にまとめて示した。）。しかしながら、肥満・メタボリック症候群の遺伝要因については、未だ十分に解明されていない。 In order for humans to live, it is necessary to continuously manufacture, disassemble, and dispose of energy and body components. Metabolism means a comprehensive process that incorporates nutrients such as sugars, lipids, and proteins from outside the body, and processes that are manufactured, decomposed, and discarded in the body. When a part of the metabolic process is modulated, there is a possibility of suffering from various metabolic diseases. As such metabolic diseases, obesity, metabolic syndrome, type 2 diabetes, dyslipidemia and the like are known.
Of these, obesity / metabolic syndrome is a disease with a large number of affected individuals, and it is said that about one in every four adults in the United States is affected. This syndrome is defined as obesity, increased blood triglyceride level, decreased blood HDL cholesterol level, hypertension, and increased fasting blood glucose level, and is considered a risk factor for diabetes and heart disease. The pathogenesis of metabolic syndrome is complex because it is determined by the interaction of genetic and environmental factors. Among these, it has become clear that genetic factors exist, and the present inventor has also disclosed a part of the results (Patent Document 1: Prior art documents are summarized at the end of the specification. Showed.) However, the genetic factors of obesity / metabolic syndrome have not been fully elucidated.

また、糖尿病患者は非常な勢いで増加しており、全世界では2億人以上の患者がいると言われている。糖尿病患者の90％以上は、２型糖尿病であり、この疾患の特徴は、インスリン分泌不全は比較的軽度でインスリン抵抗性が主体である、インスリン抵抗性は比較的軽度でインスリン分泌不全が主体であるものまで様々である。デスクワーク中心のライフスタイルや栄養過多の食事も糖尿病発症の誘引になっているが、２型糖尿病の家族歴があると発症率が2.4倍高いことから、遺伝的要因も関与していることが分かってきた（特許文献２）。２型糖尿病は、多数の遺伝子が関与する多因子疾患である。そのため、遺伝子の組合せによって、ある集団の耐糖能のレベルが変化し、２型糖尿病の罹患率に影響を与えるとされている。しかしながら、２型糖尿病の遺伝的要因については、未だ十分に解明されていない。
また、脂質代謝異常は、遺伝的要因および環境的要因の相互作用によって起こる多因子性疾患である。環境的要因としては、高脂肪および高カロリーの食事、運動不足などがある。遺伝子連鎖解析によって、脂質代謝異常との連鎖が示唆されるいくつかの染色体領域および候補遺伝子が特定されている（特許文献３）。しかしながら、脂質代謝異常の遺伝要因については、未だ十分に解明されていない。 In addition, the number of diabetic patients is increasing rapidly, and it is said that there are more than 200 million patients worldwide. More than 90% of diabetic patients have type 2 diabetes. The disease is characterized by relatively mild insulin secretion failure and mainly insulin resistance. Insulin resistance is relatively mild and mainly insulin secretion failure. There are a variety of things. A lifestyle centered on deskwork and an overnourished diet have also triggered the onset of diabetes, but with a family history of type 2 diabetes, the incidence is 2.4 times higher, indicating that genetic factors are also involved (Patent Document 2). Type 2 diabetes is a multifactorial disease involving many genes. Therefore, it is said that the level of glucose tolerance of a certain group changes depending on the combination of genes and affects the prevalence of type 2 diabetes. However, the genetic factors of type 2 diabetes have not been fully elucidated.
Lipid metabolism abnormalities are multifactorial diseases caused by the interaction of genetic factors and environmental factors. Environmental factors include a high-fat and high-calorie diet and lack of exercise. Gene linkage analysis has identified several chromosomal regions and candidate genes that suggest linkage with lipid metabolism abnormalities (Patent Document 3). However, genetic factors for abnormal lipid metabolism have not been fully elucidated.

本発明は、上記した事情に鑑みてなされたものであり、その目的は、代謝疾患の遺伝的リスクを判断するための一材料を得るための遺伝子検出法を提供することである。 The present invention has been made in view of the above circumstances, and an object of the present invention is to provide a gene detection method for obtaining a material for determining a genetic risk of a metabolic disease.

上記目的を達成するための発明に係る日本人における代謝疾患の遺伝的リスク検出法は、（１）rs633715、rs543874、FTOのrs1421085、FTOのrs1558902、FTOのrs8050136、FTOのrs9939609、TRIM36のrs3749745、PDIA5のrs2292661、OR10P1のrs7970885、CROTのrs7808249、CROTのrs2068204、DAW1のrs10191097、TRIM40のrs757259、TSC1のrs1076160、RIN3のrs8018360、HYOU1のrs144079825、ECE2のrs145491613、SLC4A5のrs10177833、TAP2のrs2071544、MYPNのrs7916821、PSMD9のrs14259、ANKK1のrs1800497、ZNF700のrs75607624、PLEKHG1のrs17348890、DEPDC7のrs34161108、ARHGEF28のrs536568、IGSF22のrs7125943、PKD1L1のrs147417448、TICRRのrs79501973、GBF1のrs143872476、ZNF804Bのrs1406503、GON4Lのrs183379906、rs962040、rs365488、CATSPERDのrs73544757、rs1507493、MCEEのrs6748672、MAP1Aのrs3803335、NXPE2のrs11215158、TRAT1のrs79029897、CCDC13のrs75893579、OR10W1のrs56302613、rs3135365、ACAD10のrs192237004、CSRNP3のrs1007732、TEFMのrs2433、B4GALNT2のrs7224888、BCAS3のrs2643103、PPARGC1Bのrs143268818、rs56150213、ZNF597のrs140727539、GPR179のrs201149338、TENM2のrs9313396、PDP2のrs141108875、SLC15A1のrs12853441、rs7350481、rs9500989、 The genetic risk detection method for metabolic diseases in Japanese according to the invention for achieving the above object is as follows: (1) rs633715, rs543874, FTO rs1421085, FTO rs1558902, FTO rs8050136, FTO rs9939609, TRIM36 rs3749745, PDIA5 rs2292661, OR10P1 rs7970885, CROT rs7808249, CROT rs2068204, DAW1 rs10191097, TRIM40 rs757259, TSC1 rs1076160, RIN3 rs8018360, HYOU1 rs144079825, ECE2 rs145491613, SLC4A1 rs7916821, PSMD9 rs14259, ANKK1 rs1800497, ZNF700 rs75607624, PLEKHG1 rs17348890, DEPDC7 rs34161108, ARHGEF28 rs536568, IGSF22 rs7125943, PKD1L1 rs147417448, TICRR rs795041973, GBF1 65014L rs962040, rs365488, CATSPERD rs73544757, rs1507493, MCEE rs6748672, MAP1A rs3803335, NXPE2 rs11215158, TRAT1 rs79029897, CCDC13 rs75893579, OR10W1 rs56302613, rs3135365, ACAD10 rs192237004, CSRNP3rs TEFM rs2433, B4GALNT2 rs7224888, BCAS3 rs2643103, PPARGC1B rs143268818, rs56150213, ZNF597 rs140727539, GPR179 rs201149338, TENM2 rs9313396, PDP2 rs141108875, SLC15A1 rs12853441, rs7350481, rs7350481

（２）OR4F6のrs141569282、SLC35F3のrs140011243、RUFY1のrs138313632、KARSのrs201151665、IFITM5のrs146230729、CADM1のrs561567580、PPP1R9Bのrs113281588、MUC17のrs78010183、CCDC166のrs75368383、SCAMP4のrs150715312、PLECのrs201654895、LGR5のrs117324318、CCDC114のrs140189114、NLRC3のrs116433328、CECR2のrs201989565、DUS2のrs202069030、SIGLEC1のrs201950990、ALKBH1のrs200168197、TNFRSF4のrs150516264、LOC100505549のrs139012426、ADAD2のrs149894736、YBEYのrs200145138、PRKCDBPのrs11544766、MYLIPのrs201021082、MGAT3のrs201417286、B3GNT6のrs559157215、KNDC1のrs146093427、TNXBのrs141190850、PCDHAC1のrs185216314、CSPG4のrs137981794、DNAJB2のrs148615702、FGD3のrs116496123、AK8のrs150636539、LAMB3のrs202068754、GDPD3のrs200801803、CATのrs139421991、OAS3のrs62623451、NOTCH1のrs201053795、PDCL2のrs189305583、SYNMのrs200549249、SNTB1のrs145615160、PTCHD3のrs77473776、C21orf59のrs76974938、TNCのrs138406927、KRR1のrs17115182、ZNF43のrs149604219、PRCPのrs2229437、CYP4F12のrs609636、rs1917321、LGALS14のrs72480733、ANKRD26のrs12572862、CATのrs139421991、ZKSCAN3のrs13201752、rs10451497、OR8H3のrs61751933、PDCL2のrs189305583、HIVEP1のrs200286173、RSL24D1のrs200023487、TMC5のrs150481868、DNHD1のrs2344828、PHLDB1のrs145947849、LSM14Bのrs200803813、ARHGAP27のrs2959953、ZC3H3のrs150994390、NXPE2のrs149918157、AOAHのrs2228410、CDCA2のrs116429520、FMO4のrs190463354、BARD1のrs2070094、ESPNLのrs184614603、LRP2のrs143822500、C14orf180のrs150513093、NRDE2のrs117406130、CD86のrs2681417、FBXL7のrs257747、HRGのrs10770、PYCR2のrs201142342、TTC3のrs1053966、CA3のrs20571、C12orf50のrs4454801、URB1のrs200312105、RPS6KA5のrs8018102、CTR9のrs75206030、のrs1419138、PRRC2Cのrs760644、DUS3Lのrs200981144、MOGのrs29234、OR6T1のrs150534954、PSORS1C1のrs3130977、rs12614237、GATA2のrs78245253、PEX1のrs144825021、DIS3のrs144957541、AMOTL2のrs1353776、CPNE9のrs139476663、ATXN2のrs191400641、MINAのrs2172257、rs11177192、LOC101929951のrs7081678、EML2のrs12151009、LOC101928766のrs1078485、SHBGのrs13894、rs4702982、rs11645831、BRPF3のrs3748045、rs11977526、LY9のrs509749、RUFY1のrs138313632、rs2155378、UBXN11のrs138559558、TJP2のrs144396411、rs947211、TTNのrs55675869、OPLAHのrs7004867、C21orf59のrs76974938、rs967417、HMGXB3のrs2241698、rs1992660、rs892666、EIF6のrs78127944、ADAM33のrs41453444、TULP2のrs34378208、SERPINA6のrs2228541、BTNL2のrs9268507、IRGMのrs72553867、GRIP2のrs61731939、rs6536541、MEIG1のrs7919322、SPATS2のrs191343457、PRMT3のrs10741838、NBEAL1のrs2351524、SLC25A32のrs141856398、TRIB3のrs35051116、ZNF683のrs10794531、LINC01492のrs10820412、SPIDRのrs2306928、LINC01006のrs849084、KIF7のrs12906938、rs668853、OR8D4のrs61907183、LOC100505549のrs139012426、rs7807771、rs12068912、TRABD2Bのrs147317864、ADAMTS17のrs4246302、 (2) OR4F6 rs141569282, SLC35F3 rs140011243, RUFY1 rs138313632, KARS rs201151665, IFITM5 rs146230729, CAD1 rs561567580, PPP1R9B rs113281588, MUC17 rs78010183, 2016 rs75368383, 715 , CCDC114 rs140189114, NLRC3 rs116433328, CECR2 rs201989565, DUS2 rs202069030, SIGLEC1 rs201950990, ALKBH1 rs200168197, TNFRSF4 rs150516264, LOC100505549 rs139012426, ADAD2 rs149894736, YBPR rsCD145138MG11 Rs201417286, B3GNT6 rs559157215, KNDC1 rs146093427, TNXB rs141190850, PCDHAC1 rs185216314, CSPG4 rs137981794, DNAJB2 rs148615702, FGD3 rs116496123, AK8 rs150636539, 8033 rs01 , NOTCH1 rs201053795, PDCL2 rs189305583, SYNM rs200549249, SNTB1 rs145615160, PTCHD3 rs77473776, C21orf59 rs76974938, TNC rs138406927, KRR1 rs17 115182, ZNF43, rs149604219, PRCP, rs2229437, CYP4F12, rs609636, rs1917321, LGALS14, rs72480733, ANKRD26, rs12572862, CAT, rs139421991, ZKSCAN3, rs13201752, rs10451497, OR8H3, rs61751933, rs18930RS2 TMC5 rs150481868, DNHD1 rs2344828, PHLDB1 rs145947849, LSM14B rs200803813, ARHGAP27 rs2959953, ZC3H3 rs150994390, NXPE2 rs149918157, AOAH rs2228410, CDCA2 rs116429354, FMO4 rs190463354, FMO4 rs190463354 rs143822500, C14orf180 rs150513093, NRDE2 rs117406130, CD86 rs2681417, FBXL7 rs257747, HRG rs10770, PYCR2 rs201142342, TTC3 rs1053966, CA3 rs20571, C12orf50 rs4454801, RB2003KA12 Rs1419138, PRRC2C rs760644, DUS3L rs200981144, MOG rs29234, OR6T1 rs150534954, PSORS1C1 rs3130977, rs12614237, GATA2 rs78245253, PEX1 rs144825021, DIS3 rs144957541, AMOTL2 rs1353776, CPNE9 rs139476663, ATXN2 rs191400641, MINA rs2172257, rs11177192, LOC101929951 rs7081678, EML2 rs12151009, LOC101928766 rs1078485, SHBG rs13894, rs4702982, rs11645831, rs1480 rs2155378, UBXN11 rs138559558, TJP2 rs144396411, rs947211, TTN rs55675869, OPLAH rs7004867, C21orf59 rs76974938, rs967417, HMGXB3 rs2241698, rs1992660, rs892666, EIF6 rs78127944, ADAM33 LP2 34 BTNL2 rs9268507, IRGM rs72553867, GRIP2 rs61731939, rs6536541, MEIG1 rs7919322, SPATS2, rs191343457, PRMT3 rs10741838, NBEAL1 rs2351524, SLC25A32 rs141856398, TRIB3 rs35051116, DRF LINC01006 rs849084, KIF7 rs12906938, rs668853, OR8D4 rs61907183, LOC100505549 rs139012426, rs7807771, rs12068912, TRABD2B rs147317864, ADAMTS17 rs4246302,

（３）APOA5のrs2075291、rs7350481、APOA5のrs2266788、BUD13のrs10790162、ZPR1のrs964184、rs9326246、ZPR1のrs2075290、MTFR2のrs143974258、APOA4のrs5104、C21orf59のrs76974938、LPLのrs328、rs10096633、rs17482753、rs12678919、rs10503669、SIK3のrs2075292、GCKRのrs1260326、SIK3のrs10047462、GCKRのrs780093、rs1260333、rs7016880、TNCのrs138406927、LAIR2のrs34429135、PAFAH1B2のrs7112513、PAFAH1B2のrs4936367、rs12269901、C2orf16のrs1919128、OR4F6のrs141569282、rs2954038、rs2197089、C2orf16のrs1919127、LOC101929011のrs1240773、LPLのrs15285、LPLのrs13702、rs2954026、LPLのrs326、COL6A5のrs200982668、rs1264429、rs1441756、rs2083637、rs2954033、LPLのrs301、MUC17のrs78010183、1-Marのrs61734696、rs4938303、MRVI1のrs4909945、LPGAT1のrs150552771、LAIR2のrs34429135、KRR1のrs17115182、EHD3のrs116417209、rs3764261、rs247616、rs9261800、DCLRE1Cのrs150854849、STYK1のrs138533962、CETPのrs2303790、APOA5のrs2075291、MUC17のrs78010183、LIPCのrs1800588、OR4F6のrs141569282、CYP4F8のrs201166643、CETPのrs1532624、LIPCのrs261334、ACAD10のrs11066015、ALDH2のrs671、rs173539、CACNA1Dのrs35874056、CETPのrs9939224、BRAPのrs3782886、HECTD4のrs2074356、HECTD4のrs11066280、LILRB2のrs73055442、COL6A5のrs200982668、VPS33Bのrs199921354、1-Marのrs61734696、SLC9A3のrs143027124、MOB3Cのrs139537100、PRAMEF12のrs199576535、PLCB2のrs200787930、CXCL8のrs188378669、TMOD4のrs115287176、ADGRL3のrs192210727、ZNF77のrs146879198、COL6A3のrs146092501、IQCF1のrs200134435、CYP4F12のrs609636、LPLのrs15285、LPLのrs13702、CETPのrs7499892、CETPのrs1800775、rs7773955、LPLのrs326、rs2197089、rs2083637、LPLのrs301、rs1441756、rs17482753、rs10096633、LOC101928635のrs1532085、LPLのrs328、rs10503669、rs12678919、APOA5のrs2266788、NAA25のrs12231744、BUD13のrs10790162、PTCH2のrs147284320、ZPR1のrs964184、USP4のrs146515657、OR52I1のrs200585398、ABCA1のrs1883025、rs7016880、ATXN2のrs7969300、rs9326246、TCF19のrs61733202、ZPR1のrs2075290、OAS3のrs2072134、LOC554223のrs1610640、rs12229654、HLA-Bのrs1058026、PLCD1のrs147186786、LOC101928635のrs10468017、DENND1Cのrs200449136、LOC101928635のrs2043085、rs7350481、LOC101928635のrs4775041、LOC101929163のrs3129945、ANKRD11のrs139088883、BTNL2のrs2076528、BTNL2のrs3763315、BTNL2のrs41441651、BTNL2のrs28362675、BTNL2のrs41417449、BTNL2のrs78587369、APOEのrs7412、BTNL2のrs34423804、CD36のrs75326924、NOS3のrs7792133、ACEのrs4314、BTNL2のrs3806156、TICRRのrs150565858、HCG22のrs3873352、SKIV2Lのrs592229、HCG22のrs2523849、rs2517518、ZNF33Bのrs7914982、rs9295895、PPP1R10のrs3895681、CATのrs139421991、TNCのrs138406927、ABCA1のrs2066714、APOEのrs7412、APOC1のrs445925、APOBのrs13306206、PCSK9のrs151193009、APOEのrs769449、PSRC1のrs599839、CELSR2のrs629301、APOBのrs13306194、CELSR2のrs12740374、rs602633、CELSR2のrs646776、ABOのrs1053878、rs651007、rs579459、rs635634、rs507666、MUC22のrs117024916、VARSのrs11751198、CCHCR1のrs147733073、rs2853969、MSH5のrs11754464、VARSのrs5030798、PRRC2Aのrs11538264、FAM65Bのrs150142878、HSPA1Bのrs6457452、LY6G6Cのrs117894946、C6orf48のrs11968400、rs12210887、KIAA0319のrs4576240、rs2596574、ZSCAN31のrs6922302、NEU1のrs13118、ZSCAN26のrs76463649、LY6G6Fのrs17200983、rs3129029、LY6G6Fのrs9267546、LY6G6Fのrs9267547、TNXBのrs140770834、TNXBのrs11751545、ABCF1のrs4148249、UTP4のrs193164904、ITPK1のrs143953605、rs499974、SETD7のrs6814310、CGNL1のrs1280396、HNRNPFのrs146819332、HOXB3のrs200264312、rs7808146、SNAPC1のrs74810099、NRXN3のrs11629205、PLECのrs201278290、NADSYN1のrs3829251、rs10789907、DAW1のrs10191097、rs4660080、rs10952789、MLH3のrs175080、COL6A3のrs36117715、rs1462978、SCN10Aのrs6795970、SYTL2のrs550404、PTPRDのrs2475335、BUD13のrs10790162、rs7350481、FILIP1Lのrs182417021、KIFAP3のrs1541160、ADGRA3のrs117922332、ZMYND8のrs3827047、MIS18BP1のrs145716748、TCEB3Bのrs2010834、rs12898111、TRIM45のrs1289658、SLC7A8のrs2236133、CARD9のrs10781500、LIPT2のrs586088、VPS13Dのrs143833298、rs11180311、ARHGEF19のrs200330080、HEATR5Bのrs147241730、ISM1のrs75146235、PLPP7のrs2966332、USP47のrs138329346、SLAMF7のrs117009784、rs11645831、TSLPのrs3806932、LRRC38のrs3013105、OAS3のrs35508906、MUC5Bのrs2672785、MTPAPのrs1047991、KLHDC9のrs138686208、rs4331426、rs1585440、LDLRAD3のrs200117745、PDZD2のrs4867100、rs12126589、PKD1L1のrs10951936、rs1959607、C6orf10のrs11751697、MAPK4のrs3752087、rs991258、TRMT61Aのrs200587171、MUC4のrs2246901、TNK1のrs6503018、SIM1のrs143803280、CRELD2のrs11545763、AKNAD1のrs1277207、MAP2K5のrs4489954、rs7011881、RSPO3のrs1892172、OR5V1のrs1592404、rs3130171、MYO16のrs144509002、SPC24のrs74491133、EGFLAMのrs2561111、TBC1D17のrs3745486、SCLT1のrs77885682、N4BP2のrs61748749、LRP2のrs143822500、rs857591、rs499974、HELZのrs184499441、TTC3のrs1053966、SCN10Aのrs12632942、HMHA1のrs150294461、ZC3H3のrs3750208、MATN2のrs2255317、MIS18BP1のrs145716748、DAW1のrs10191097、LRFN3のrs148320716、SYCP2Lのrs2153157、rs7299095、CFAP65のrs17852959、NRXN3のrs11629205、LIFRのrs3729740、OR6T1のrs150534954、rs11180311、SLC14A1のrs11877062、EFCAB6のrs3747203、PPP1R32のrs78002652、UBE2J1のrs151000241、FAT4のrs6847454、VPS13Dのrs143833298、GNG8のrs200295807、GLI3のrs199606102、TSNARE1のrs10100935、LIPT2のrs586088、USP4のrs146515657、ABHD17Aのrs4807160、TUBGCP6のrs4838865、CACNA1Dのrs17053501、OR4C15のrs146600946、SPTBのrs143827332、PDE4Dのrs1823068、SETDB2のrs7997737、rs9901755、ATXN7L1のrs150412190、OPLAHのrs7004867、MAP2のrs2271251、ZNF225のrs62623665、ANKZF1のrs57075420、rs7442317、OR10R2のrs3820678、ZNF683のrs10794531、POLIのrs78943519、OR4D5のrs149721746、rs7619670、CD163L1のrs199763816、HMCN1のrs1555494、GBAP1のrs2049805、rs11247229、rs6598858、TRABD2Bのrs147317864、DBR1のrs118174683、ZNF169のrs1536690、rs17316633、CPNE9のrs139476663、rs8059612、LOC101929380のrs2032794、FSIP2のrs992822、TMPOのrs17028450、rs1980889、ZC3HC1のrs1464890、rs2324027、rs7667636、PHIPのrs10943613、MYO7Aのrs948962、CEP126のrs76022391、rs7913069、ARHGEF19のrs200330080、MYO7Bのrs111765932、GSNのrs141510612、AP3S1のrs74844425、rs12229654、PLEKHA4のrs145141779、KCNN2のrs13188074、PIK3R4のrs56369596、FSTL1のrs874478、ELFN2のrs202021460、rs179075、DLGAP3のrs6699355、rs2125904、ARHGAP27のrs2959953、TTC22のrs12144325、FREM2のrs2496425、rs10097386、OR4X2のrs7120775、UBXN11のrs138559558、rs7532317、AKT3のrs4132509、ACSM3のrs5716、rs7771335、COL18A1のrs79980197、KMT2Dのrs201078160、HRGのrs10770、C21orf59のrs76974938、UBR7のrs76828246、MOGのrs2071653、C12orf42のrs10778257、PITRM1のrs6901、PTPN13のrs200400344、WBSCR17のrs7793970、PEAK1のrs56133554、ATXN7L1のrs150412190、SEC31Aのrs3797036、rs60312980、DCAF4L2のrs146243553、TNCのrs1757106、ZDHHC5のrs117135042、TUBD1のrs1292053、PIGBのrs151252589、OGDHLのrs11101224、rs2853969、TTC3のrs2835655、MICAL3のrs202169174、AIM1Lのrs151324745、LEMD2のrs2395402、CPEB1のrs783540、CCT5のrs147989324、WBSCR27のrs11543598、PTPRJのrs7124275、PVRL3のrs6801425、PSEN2のrs200636353、KCNJ15のrs3746875、SLC7A9のrs1007160、OR9K2のrs7305779、FANCAのrs17232910、C14orf105のrs1152522、OSCP1のrs61308377、WDR19のrs144335584、SLC2A9のrs3775948、PRSS37のrs12669721、TULP3のrs3944066、SP1のrs144134358、SEC14L5のrs199905767、IFIT2のrs41284134、SHANK1のrs201453898、PPP1R18のrs2269704、SERAC1のrs115387731、NRMのrs2269703、DDR1のrs1264318、TMCO4のrs10917536、IL22RA1のrs148768286、rs7442317、FBXO42のrs12069239、LY6G6Dのrs9469042、rs618662、rs8133766、SUOXのrs117778870、PADI1のrs140750531、NCKAP5のrs4953863、EFCAB5のrs74546291、TNIP3のrs10000692、ADALのrs2278857、DNAH11のrs72655988、ALDH1L1のrs2276724、LY75-CD302のrs1549579、rs495089、CUBNのrs1801232、TSACCのrs151057154、FAM180Aのrs59178195、OR9G1のrs79060400、CPT1Bのrs5770917、GLT6D1のrs138281407、AARSのrs2070203、WWP2のrs4275849、SNRNP200のrs3171927、OR1J2のrs112619503、rs3108919、rs1412115、MDC1のrs2269702、TTYH2のrs35999669、rs4711319、ERAP2のrs2549782、WFS1のrs1805070、PIK3R5のrs714407、FNDC1のrs192084699、FAM221Aのrs35928055、ANKIB1のrs2374563、TTNのrs55675869、IBSPのrs1054629、rs6566532、ADNP2のrs141645766、rs2523638、FAM208Bのrs2254067、HPS4のrs146303784、TTBK2のrs34348991、rs12511469、INADLのrs146406799、TTC7Bのrs61742122、TTC5のrs3742945、CCM2のrs2289367、OR4C46のrs77689730、rs1233399、QRICH2のrs73996306のうちの少なくとも１個の遺伝子多型（SNP）を決定することを特徴とする。 (3) APOA5 rs2075291, rs7350481, APOA5 rs2266788, BUD13 rs10790162, ZPR1 rs964184, rs9326246, ZPR1 rs2075290, MTFR2 rs143974258, APOA4 rs5104, C21orf59 rs76974938, rs3281, rs100275, rs , SIK3 rs2075292, GCKR rs1260326, SIK3 rs10047462, GCKR rs780093, rs1260333, rs7016880, TNC rs138406927, LAIR2 rs34429135, PAFAH1B2 rs7112513, PAFAH1B2 rs4936367, rs12269970, F291912814, C2orf16 , C2orf16 rs1919127, LOC101929011 rs1240773, LPL rs15285, LPL rs13702, rs2954026, LPL rs326, COL6A5 rs200982668, rs1264429, rs1441756, rs2083637, rs2954033, LPL rs301, MUC17 rs7801061796, Mars 493 , MRVI1 rs4909945, LPGAT1 rs150552771, LAIR2 rs34429135, KRR1 rs17115182, EHD3 rs116417209, rs3764261, rs247616, rs9261800, DCLRE1C rs150854849, STYK1 rs138533962, CETP rs2303790, APOA5 UC17 rs78010183, LIPC rs1800588, OR4F6 rs141569282, CYP4F8 rs201166643, CETP rs1532624, LIPC rs261334, ACAD10 rs11066015, ALDH2, rs671, rs173539, CACNA1D rs35874056, CETP rs993922 HECTD4 rs11066280, LILRB2 rs73055442, COL6A5 rs200982668, VPS33B rs199921354, 1-Mar rs61734696, SLC9A3 rs143027124, MOB3C rs139537100, PRAMEF12 rs199576535, PLCB2 rs200787930, 378 ZNF77 rs146879198, COL6A3 rs146092501, IQCF1 rs200134435, CYP4F12 rs609636, LPL rs15285, LPL rs13702, CETP rs7499892, CETP rs1800775, rs7773955, LPL rs326, rs2197089, rs2083637, 7481 756 rs10096633, LOC101928635 rs1532085, LPL rs328, rs10503669, rs12678919, APOA5 rs2266788, NAA25 rs12231744, BUD13 rs10790162, PTCH2 rs147284320, ZPR1 rs964184, USP4 rs146515657, OR52I1 rs200585398, CA Rs1883025, rs7016880, ATXN2, rs7969300, rs9326246, TCF19, rs61733202, ZPR1, rs2075290, OAS3, rs2072134, LOC554223, rs1610640, rs12229654, HLA-B, rs1058026, PLCD1, rs147186786, LOC101928635, ND10420 419 , Rs7350481, LOC101928635 rs4775041, LOC101929163 rs3129945, ANKRD11 rs139088883, BTNL2 rs2076528, BTNL2 rs3763315, BTNL2 rs41441651, BTNL2 rs28362675, BTNL2 rs41417449, BTNL3 rs78587369, 344 , NOS3 rs7792133, ACE rs4314, BTNL2 rs3806156, TICRR rs150565858, HCG22 rs3873352, SKIV2L rs592229, HCG22 rs2523849, rs2517518, ZNF33B rs7914982, rs9295895, PPP1R10 rs3891381, TN CA 1394 Rs2066714, APOE rs7412, APOC1 rs445925, APOB rs13306206, PCSK9 rs151193009, APOE rs769449, PSRC1 rs599839, CELSR2 rs629301, APOB rs13306194, CELSR2 rs12740374, rs602633, CEL SR2 rs646776, ABO rs1053878, rs651007, rs579459, rs635634, rs507666, MUC22 rs117024916, VRS rs11751198, CCHCR1 rs147733073, rs2853969, MSH5 rs11754464, VARS rs5030798, PRRC2A rs11538264, FAM65B, FAM65B LY6G6C rs117894946, C6orf48 rs11968400, rs12210887, KIAA0319 rs4576240, rs2596574, ZSCAN31 rs6922302, NEU1 rs13118, ZSCAN26 rs76463649, LY6G6F rs17200983, rs314529, LY6G6F rs926754 ABCF1 rs4148249, UTP4 rs193164904, ITPK1 rs143953605, rs499974, SETD7 rs6814310, CGNL1 rs1280396, HNRNPF rs146819332, HOXB3 rs200264312, rs7808146, SNAPC1 rs74810099, NRXN3 rs11629205, PLE DAW1 rs10191097, rs4660080, rs10952789, MLH3 rs175080, COL6A3 rs36117715, rs1462978, SCN10A rs6795970, SYTL2 rs550404, PTPRD rs2475335, BUD13 rs10790162, rs7350481, FILIP1 L rs182417021, KIFAP3 rs1541160, ADGRA3 rs117922332, ZMYND8 rs3827047, MIS18BP1 rs145716748, TCEB3B rs2010834, rs12898111, TRIM45 rs1289658, SLC7A8 rs2236133, CARD9 rs107815 833, 1833 RS2 rs1585440, LDLRAD3, rs200117745, PDZD2, rs4867100, rs12126589, PKD1L1, rs10951936, rs1959607, C6orf10, rs11751697, MAPK4, rs3752087, rs991258, TRMT61A, rs200587171, 457, 803, 803, 803 rs1277207, MAP2K5 rs4489954, rs7011881, RSPO3 rs1892172, OR5V1 rs1592404, rs3130171, MYO16 rs144509002, SPC24 rs74491133, EGFLAM rs2561111, TBC1D17 rs3745486, SCLT 1. rs148320716, SYCP2L rs2153157, rs7299095, CFAP65 rs17852959, NRXN3 rs11629205, LIFR rs3729740, OR6T1 rs150534954, rs11180311, SLC14A1 rs11877062, EFCAB6 rs3747203, 143781 352 GNG8 rs200295807, GLI3 rs199606102, TSNARE1 rs10100935, LIPT2 rs586088, USP4 rs146515657, ABHD17A rs4807160, TUBGCP6 rs4838865, CACNA1D rs17053501, OR4C15 rs146600946, SPTB rs143827332P, rs143827332P ATXN7L1 rs150412190, OPLAH rs7004867, MAP2 rs2271251, ZNF225 rs62623665, ANKZF1 rs57075420, rs7442317, OR10R2, rs3820678, ZNF683 rs10794531, POLI rs78943519, OR4D5 rs14972 1746, rs7619670, CD163L1 rs199763816, HMCN1 rs1555494, GBAP1 rs2049805, rs11247229, rs6598858, TRABD2B rs147317864, DBR1 rs118174683, ZNF169 rs1536690, rs17316633, CPNE9 rs139476663, rs805962 rs32 rs17028450, rs1980889, ZC3HC1, rs1464890, rs2324027, rs7667636, PHIP, rs10943613, MYO7A, rs948962, CEP126, rs76022391, rs7913069, ARHGEF19, rs200330080, MYO7B, rs111765932, 444, 444, 444, 444, 444 rs13188074, PIK3R4 rs56369596, FSTL1 rs874478, ELFN2 rs202021460, rs179075, DLGAP3 rs6699355, rs2125904, ARHGAP27 rs2959953, TTC22 rs12144325, FREM2 rs2496425, rs10097386, rsN11 323 ACSM3 rs5716, rs7771335, COL18A1 rs79980197, KMT2D rs201078160, HRG rs10770, C21orf59 rs76974938, UBR7 rs76828246, MOG rs2071653, C12orf42 rs10778257, PIT RM1 rs6901, PTPN13 rs200400344, WBSCR17 rs7793970, PEAK1 rs56133554, ATXN7L1 rs150412190, SEC31A rs3797036, rs60312980, DCAF4L2, rs146243553, TNC rs1757106, ZDHHC5 rs117135041, 151 rs2853969, TTC3 rs2835655, MICAL3 rs202169174, AIM1L rs151324745, LEMD2 rs2395402, CPEB1 rs783540, CCT5 rs147989324, WBSCR27 rs11543598, PTPRJ rs7124275, PVRL3 rs6801525, PSEN2 CN20067, 746 OR9K2 rs7305779, FANCA rs17232910, C14orf105 rs1152522, OSCP1 rs61308377, WDR19 rs144335584, SLC2A9 rs3775948, PRSS37 rs12669721, TULP3 rs3944066, SP1 rs144134358, SEC14L5 rs1999051 rs2269704, SERAC1 rs115387731, NRM rs2269703, DDR1 rs1264318, TMCO4 rs10917536, IL22RA1 rs148768286, rs7442317, FBXO42 rs12069239, LY6G6D rs9469042, rs618662, rs8133766, SUOX rs117778870, PADI1 rs140750531, NCKAP5 rs4953863, EFCAB5 rs74546291, TNIP3 rs10000692, ADAL rs2278857, DNAH11 rs72655988, ALDH1L1 rs2276724, LY75-CD302 rs1549579, rs495089, CUBN rs18012315, TS154 OR9G1 rs79060400, CPT1B rs5770917, GLT6D1 rs138281407, AARS rs2070203, WWP2 rs4275849, SNRNP200 rs3171927, OR1J2 rs112619503, rs3108919, rs1412115, MDC1 rs22697050, rs35999669, rs35999669, rs35999669 PIK3R5 rs714407, FNDC1 rs192084699, FAM221A rs35928055, ANKIB1 rs2374563, TTN rs55675869, IBSP rs1054629, rs6566532, ADNP2 rs141645766, rs2523638, FAM208B rs2254067, rsINA rs1463033, TTBK2 It is characterized by determining at least one gene polymorphism (SNP) of TTC7B rs61742122, TTC5 rs3742945, CCM2 rs2289367, OR4C46 rs77689730, rs1233399, QRICH2 rs73996306 That.

上記（１）に記載のSNPは、肥満・メタボリック症候群に関するEWASで特定されたものであり、日本人集団において、代謝疾患との関連が明らかとなった。このため、上記（１）に記載のものの少なくとも１個のSNPを決定することにより、肥満・メタボリック症候群に関する遺伝的リスク検出法となる。
また、上記（２）に記載のSNPは、2型糖尿病に関するEWASで特定されたものであり、日本人集団において、代謝疾患との関連が明らかとなった。このため、上記（２）に記載のものの少なくとも１個のSNPを決定することにより、2型糖尿病に関する遺伝的リスク検出法となる。
また、上記（３）に記載のSNPは、脂質代謝異常に関するEWASで特定されたものであり、日本人集団において、代謝疾患との関連が明らかとなった。このため、上記（３）に記載のものの少なくとも１個のSNPを決定することにより、脂質代謝異常に関する遺伝的リスク検出法となる。 The SNP described in (1) above was identified by EWAS for obesity / metabolic syndrome, and its association with metabolic diseases was clarified in the Japanese population. For this reason, determining at least one SNP of those described in (1) above provides a genetic risk detection method for obesity / metabolic syndrome.
In addition, the SNP described in (2) above was identified by the EWAS for type 2 diabetes, and its association with metabolic diseases was clarified in the Japanese population. For this reason, determining at least one SNP of those described in (2) above provides a genetic risk detection method for type 2 diabetes.
In addition, the SNP described in (3) above was identified by the EWAS regarding lipid metabolism abnormality, and its association with metabolic diseases was clarified in the Japanese population. For this reason, determining at least one SNP of those described in (3) above provides a genetic risk detection method for abnormal lipid metabolism.

本発明によれば、代謝疾患の遺伝的リスクを判断するための一材料を得るための遺伝子検出法を提供できる。この発明を用いることにより、代謝疾患に対する予防が可能となり、高齢者の健康寿命の延長、生活の質の向上、寝たきりの防止ならびに今後の医療費削減など、医学的・社会的に大きく貢献できる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the gene detection method for obtaining one material for judging the genetic risk of a metabolic disease can be provided. By using this invention, it is possible to prevent metabolic diseases, which can greatly contribute medically and socially, such as extending the healthy life of the elderly, improving the quality of life, preventing bedridden, and reducing medical costs in the future.

ＢＭＩ（Ａ）、肥満（Ｂ）、メタボリック症候群（Ｃ）のEWASにおけるＰ値のマンハッタンプロットである。P値（ｙ軸）を-log10（P）とし、対応するSNP（ｘ軸）の物理的な染色体位置に対してプロットした。関連が確認されたSNPまたは遺伝子を図中に示した。It is a Manhattan plot of P value in EWAS of BMI (A), obesity (B), and metabolic syndrome (C). The P value (y-axis) was −log10 (P) and plotted against the physical chromosome position of the corresponding SNP (x-axis). SNPs or genes whose association was confirmed are shown in the figure. ＢＭＩ（Ａ）、肥満（Ｂ）、メタボリック症候群（Ｃ）のEWASにおけるＰ値のQ-Qプロットである。測定されたP値（ｙ軸）と、帰無仮説の下で予測されたP値（ｘ軸）とを比較し、値は-log10（P）としてプロットした。It is a Q-Q plot of P value in EWAS of BMI (A), obesity (B), and metabolic syndrome (C). The measured P value (y axis) was compared with the P value predicted under the null hypothesis (x axis), and the value was plotted as -log10 (P). 空腹時血糖値（Ａ）もしくは糖化ヘモグロビン値（Ｂ）に関するEWASでの遺伝子型のP値、及び２型糖尿病（Ｃ）に関するEWASでのアレル頻度のＰ値のQ-Qプロットである。測定されたP値（ｙ軸）と、帰無仮説の下で予測されたP値（ｘ軸）とを比較し、値は-log10（P）としてプロットした。FIG. 5 is a Q-Q plot of genotype P value in EWAS for fasting blood glucose level (A) or glycated hemoglobin value (B) and P value of allele frequency in EWAS for type 2 diabetes (C). The measured P value (y axis) was compared with the P value predicted under the null hypothesis (x axis), and the value was plotted as -log10 (P). 空腹時血糖値（Ａ）、糖化ヘモグロビン値（Ｂ）及び２型糖尿病（Ｃ）のEWASにおけるP値を示すマンハッタンプロットである。P値（ｙ軸）を-log10（P）とし、対応するSNP（ｘ軸）の物理的な染色体位置に対してプロットした。空腹時血糖値と糖化ヘモグロビン値または２型糖尿病のいずれかに関連する遺伝子を（Ａ）に、糖化ヘモグロビンと空腹時血糖値または２型糖尿病のいずれかに関連するものを（Ｂ）に、２型糖尿病に関連するものを（Ｃ）に示した。It is a Manhattan plot which shows P value in EWAS of fasting blood glucose level (A), glycated hemoglobin level (B), and type 2 diabetes (C). The P value (y-axis) was −log10 (P) and plotted against the physical chromosome position of the corresponding SNP (x-axis). A gene related to either fasting blood glucose level and glycated hemoglobin level or type 2 diabetes is shown in (A), and a gene related to glycated hemoglobin and fasting blood glucose level or type 2 diabetes is shown in (B). Those related to type 2 diabetes are shown in (C). 脂質代謝異常に関するEWASにおいて、集団層別化に関する主成分分析によって評価されたサンプルの分布を示すグラフである。サンプルは、EIGENSTRAT法を用いた主成分分析により評価し、第１成分（水平軸）及び第２成分（垂直軸）に従ってプロットした。It is a graph which shows distribution of the sample evaluated by the principal component analysis regarding population stratification in EWAS regarding lipid metabolism abnormality. The samples were evaluated by principal component analysis using the EIGENSTRAT method and plotted according to the first component (horizontal axis) and the second component (vertical axis). 血中中性脂肪値（Ａ）、HDLコレステロール値（Ｂ）及びLDLコレステロール値（Ｃ）のEWASにおける遺伝子分布のＰ値のQ-Qプロットである。測定されたP値（ｙ軸）と、帰無仮説の下で予測されたP値（ｘ軸）とを比較し、値は-log10（P）としてプロットした。It is a Q-Q plot of P value of gene distribution in EWAS of blood triglyceride level (A), HDL cholesterol level (B), and LDL cholesterol level (C). The measured P value (y axis) was compared with the P value predicted under the null hypothesis (x axis), and the value was plotted as -log10 (P). 血中中性脂肪値（Ａ）、HDLコレステロール値（Ｂ）及びLDLコレステロール値（Ｃ）のEWASにおけるアレル頻度のＰ値のQ-Qプロットである。測定されたP値（ｙ軸）と、帰無仮説の下で予測されたP値（ｘ軸）とを比較し、値は-log10（P）としてプロットした。It is a Q-Q plot of P value of the allele frequency in EWAS of a blood triglyceride level (A), HDL cholesterol level (B), and LDL cholesterol level (C). The measured P value (y axis) was compared with the P value predicted under the null hypothesis (x axis), and the value was plotted as -log10 (P). 血中中性脂肪値（Ａ）、HDLコレステロール値（Ｂ）及びLDLコレステロール値（Ｃ）のEWASにおけるP値を示すマンハッタンプロットである。P値（ｙ軸）を-log10（P）とし、対応するSNP（ｘ軸）の物理的な染色体位置に対してプロットした。血中中性脂肪値、HDLコレステロール値及びLDLコレステロール値に関連するSNPまたは遺伝子を（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）の順に示した。It is a Manhattan plot which shows P value in EWAS of a blood neutral fat level (A), HDL cholesterol level (B), and LDL cholesterol level (C). The P value (y-axis) was −log10 (P) and plotted against the physical chromosome position of the corresponding SNP (x-axis). SNPs or genes related to blood triglyceride level, HDL cholesterol level and LDL cholesterol level are shown in the order of (A), (B) and (C). 高中性脂肪血症（Ａ）、低HDLコレステロール血症（Ｂ）及び高LDLコレステロール血症（Ｃ）のEWASにおけるP値を示すマンハッタンプロットである。P値（ｙ軸）を-log10（P）とし、対応するSNP（ｘ軸）の物理的な染色体位置に対してプロットした。高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症及び高LDLコレステロール血症に関連するSNPまたは遺伝子を（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）の順に示した。It is a Manhattan plot which shows P value in EWAS of hypertriglyceridemia (A), low HDL cholesterolemia (B), and high LDL cholesterolemia (C). The P value (y-axis) was −log10 (P) and plotted against the physical chromosome position of the corresponding SNP (x-axis). SNPs or genes related to hypertriglyceridemia, low HDL cholesterolemia and high LDL cholesterolemia are shown in the order of (A), (B), (C).

次に、本発明の実施形態について、図表を参照しつつ説明する。本発明の技術的範囲は、これらの実施形態によって限定されるものではなく、発明の要旨を変更することなく、様々な形態で実施できる。
＜Ａ．肥満・メタボリック症候群＞
＜試験方法＞
１．被験者集団
BMIに関しては12890人の被験者集団について、肥満に関しては12968人の被験者集団について、メタボリック症候群に関しては6817人の被験者集団について調べた。この集団は、（i）岐阜県立多治見病院、岐阜県総合医療センター、名古屋第一赤十字病院、いなべ総合病院及び弘前脳卒中・リハビリテーションセンターの５ヶ所の病院に2002年〜2014年の間に種々の症状を訴えて来院し、本試験の参加に同意したか、健康診断に訪れ、本試験の参加に同意した者、（ii）2010年〜2014年の間にいなべ市において、2011年〜2015年の間に東京若しくは草津において、集団ベース・コホート研究に参加した者、または（iii）1995年〜2012年の間に、東京都老人病院において部検を実施された者であった。
最近、日本人および他のアジア人の肥満のBMI基準を変更する必要性が認識されたことから、肥満の定義として、25kg/m²以上のBMIとした。この定義より、3954人の肥満者と9014人の対照者について、評価を行った。一次性遺伝子障害、代謝性疾患または内分泌性疾患に関する肥満者、二次的肥満を引き起こす可能性のある薬物療法を受けている者については、研究から除外した。対象者の多くは、BMIに関する研究の対象者と重複していた。 Next, embodiments of the present invention will be described with reference to the drawings. The technical scope of the present invention is not limited by these embodiments, and can be implemented in various forms without changing the gist of the invention.
<A. Obesity / Metabolic Syndrome>
<Test method>
1. Subject population
A 12890 subject population was examined for BMI, a 12968 subject population for obesity, and a 6817 subject population for metabolic syndrome. This group consists of (i) Gifu Prefectural Tajimi Hospital, Gifu Prefectural General Medical Center, Nagoya Daiichi Red Cross Hospital, Inabe General Hospital, and Hirosaki Stroke and Rehabilitation Center. Who visited the hospital and agreed to participate in this study, or visited the health examination and agreed to participate in this study, (ii) in Inabe City between 2010 and 2014, in 2011-2015 In the meantime, those who participated in a population-based cohort study in Tokyo or Kusatsu, or (iii) those who had undergone a departmental examination at the Tokyo Geriatric Hospital between 1995 and 2012.
Recently, the need to change the BMI criteria for obesity in Japanese and other Asians was recognized, so the definition of obesity was a BMI of 25 kg / m ² or more. Based on this definition, 3954 obese and 9014 controls were evaluated. Those who were obese for primary genetic disorders, metabolic or endocrine disorders, and those who received medications that could cause secondary obesity were excluded from the study. Many of the subjects overlapped with those who studied BMI.

メタボリック症候群の診断は、国際糖尿病連合の疫学と予防に関するタスクフォース、国立心肺および血液研究所、アメリカ心臓協会、世界心臓連盟、国際アテローム性動脈硬化症学会、肥満研究のための国際協会によって提案された定義の修正版に基づいた。腰回り長さの閾値として、男性は90cm以上、女性は80cm以上とした。3998人のメタボリック症候群者は、次の5項目のうち3項目以上の数値を満たしていた。すなわち、(i)腰回り長さが、男性90cm以上、女性80cm以上、(ii)血中中性脂肪濃度が1.65nmol/L以上（150mg/dL以上）または中性脂肪低下薬を服用している、(iii)血中HDLコレステロール濃度が1.04mmol/L未満（40mg/dL未満）、(iv)収縮期血圧が130mmHg以上、拡張期血圧が85mmHg以上または高血圧薬を服用している、(v)空腹時血糖が5.50mmol/L（100mg/Dl）以上または血糖値低下薬を服用している。肥満、異常脂質血症、高血圧または糖尿病の病歴を詳細なアンケートで評価した。対照者は、メタボリック症候群の上記5項目のいずれも含まない2819人を含んでいた。剖検例は、肥満およびメタボリック症候群の両方の対照から除外した。
研究計画は、ヘルシンキ宣言を遵守し、三重大学医学研究科、弘前大学大学院医学研究科、東京都老人医学研究所および参加病院の人間倫理委員会の承認を得た。死亡した被験者のすべての被験者または家族から、インフォームド・コンセントを得た。 The diagnosis of metabolic syndrome is proposed by the International Diabetes Federation Epidemiology and Prevention Task Force, National Cardiopulmonary and Blood Institute, American Heart Association, World Heart Association, International Atherosclerosis Society, and International Association for Obesity Research Based on a modified version of the definition. The waist length threshold was set to 90 cm or more for men and 80 cm or more for women. 3998 patients with metabolic syndrome met three or more of the following five items. That is, (i) waist length is 90cm or more for men, 80cm or more for women, (ii) blood triglyceride concentration is 1.65nmol / L or more (150mg / dL or more) (Iii) blood HDL cholesterol concentration is less than 1.04 mmol / L (less than 40 mg / dL), (iv) systolic blood pressure is 130 mmHg or higher, diastolic blood pressure is 85 mmHg or higher, or taking hypertensive drugs (v ) Fasting blood glucose is 5.50mmol / L (100mg / Dl) or more or taking a blood sugar-lowering drug. A detailed questionnaire evaluated the history of obesity, dyslipidemia, hypertension or diabetes. Controls included 2819 who did not include any of the above five items of metabolic syndrome. Necropsy cases were excluded from both obese and metabolic syndrome controls.
The research plan complied with the Declaration of Helsinki, and was approved by the Mie University Graduate School of Medicine, Hirosaki University Graduate School of Medicine, Tokyo Metropolitan Institute of Geriatrics and the participating human ethics committees. Informed consent was obtained from all subjects or family members who died.

２．BMI、肥満及びメタボリック症候群のEWAS
（１）DNAサンプルとSNP解析用アレイ
50mmol/Lのエチレンジアミン四酢酸（2ナトリウム塩）を含有するチューブに静脈血（5mlまたは7mL）を採取し、末梢血白血球を単離した後、ゲノムDNAをDNA抽出キット（ゲノミックス（タレント社、イタリア）、SMITEST EX-R＆D（医学生物学研究社））または標準的なフェノール・クロロホルム抽出法とスピンカラムを用いて、精製した。部検者の場合には、腎臓からゲノムDNAを抽出した。EWASは、ヒト・エクソーム12 v1.2 若しくはv1.2 DNA解析ビーズチップ、またはインフィニウム・エクソーム24 v1.0ビーズチップ（イルミナ社、アメリカ）を用いて行った。これらのエクソーム・アレイは、個々のエクソームと全ゲノム配列から選択された12000を超える推定上の機能的エクソン変異体を含んでいる。エキソンの内容には、欧州人種、アフリカ人種、中国人及びヒスパニック人種を含む広範囲な集団を代表する約244000個のSNPが含まれる。一種類のみのエクソーム・アレイに含まれるSNP（全SNPの3.6％程度）は、解析から除いた。 2. EWAS for BMI, obesity and metabolic syndrome
(1) DNA sample and SNP analysis array
Venous blood (5 ml or 7 mL) is collected in a tube containing 50 mmol / L ethylenediaminetetraacetic acid (disodium salt), and peripheral blood leukocytes are isolated, and then genomic DNA is extracted with a DNA extraction kit (Genomics (Talent, Italy, Italy). ), SMITEST EX-R & D (medical biology research company)) or standard phenol / chloroform extraction method and spin column. In the case of a section examiner, genomic DNA was extracted from the kidney. EWAS was performed using human exome 12 v1.2 or v1.2 DNA analysis bead chips or Infinium exome 24 v1.0 bead chips (Illumina, USA). These exome arrays contain over 12000 putative functional exon variants selected from individual exomes and whole genome sequences. Exon content includes about 244,000 SNPs representing a wide range of populations including European, African, Chinese and Hispanic. SNPs (about 3.6% of all SNPs) contained in only one type of exome array were excluded from the analysis.

（２）クオリティ・コントロール
解析のクオリティ・コントロールとして、次の方法を用いた：（i）97%未満のコール率を示した遺伝子型のデータは廃棄した。残りのデータの平均コール率は99.9%であった。（ii）各サンプルについて、性別の特性を確認し、臨床記録の性表現と遺伝子型が矛盾するものデータは廃棄した。（iii）重複したサンプル及び潜在的な関連性については、IBD(identity by descent)による計算で確認した。IBD数が0.1875よりも大きいDNAサンプルの全対について検査を行い、各対から一つのサンプルを除いた。（iv）全サンプルについて、SNPのヘテロ接合性の頻度を計算し、ヘテロ接合性が非常に低いものまたは非常に高いもの（平均から3よりも大きな標準偏差を示すもの）については廃棄した。（v）性染色体またはミトコンドリアDNAのSNP、非多核性SNP及びマイナーアレル頻度（MAF）が0.1%未満のSNPについては、解析から除いた。（vi）対照群と比較して、遺伝子型分布がハーディ・ワインバーグ平衡から有意に（P<0.001）外れたSNPは除外した。（vii）各EWASの遺伝子型データを主成分分析を用いて階層化し、異常値を示す集団は解析から除いた。
（３）統計解析に用いたSNP
上記解析によってクオリティ・コントロールをクリアした41327個のSNPについてBMI及び肥満の統計解析に、41675個のSNについてメタボリック症候群の統計解析に、それぞれ使用した。 (2) Quality control As a quality control of the analysis, the following method was used: (i) Genotype data showing a call rate of less than 97% was discarded. The average call rate for the remaining data was 99.9%. (Ii) For each sample, the characteristics of gender were confirmed, and data that conflicted with the genotype and genotype in the clinical record were discarded. (Iii) Duplicate samples and potential relevance were confirmed by IBD (identity by descent) calculations. All pairs of DNA samples with an IBD number greater than 0.1875 were examined and one sample was removed from each pair. (Iv) For all samples, the frequency of SNP heterozygosity was calculated and those with very low or very high heterozygosity (those with a standard deviation greater than 3 from the mean) were discarded. (V) Sex chromosome or mitochondrial DNA SNPs, non-polynuclear SNPs and minor allele frequency (MAF) SNPs less than 0.1% were excluded from the analysis. (Vi) Compared with the control group, SNPs whose genotype distribution was significantly different from Hardy-Weinberg equilibrium (P <0.001) were excluded. (Vii) Genotype data of each EWAS was hierarchized using principal component analysis, and groups showing abnormal values were excluded from the analysis.
(3) SNP used for statistical analysis
41327 SNPs that cleared quality control by the above analysis were used for statistical analysis of BMI and obesity, and 41675 SN were used for statistical analysis of metabolic syndrome.

３．統計解析
被験者の特徴を分析するため、肥満者・メタボリック症候群者と対照者との間で定量的なデータについて、スチューデントt検定によって比較した。カテゴリーデータは、フィッシャーの正確確率検定（Fisher's exact test）を用いて、2群間で比較した。対立遺伝子頻度は、遺伝子計数法により推定し、フィッシャーの正確確率検定により、ハーディー・ワインバーグ平衡からのずれを同定した。BMIと、各SNPの遺伝子型との関係を線形回帰モデルを用いて解析した。アレル頻度は、遺伝子係数法によって推定し、フィッシャーの正確確率検定によって、ハーディ・ワインバーグ平衡からのずれを調べた。EWASによって肥満またはメタボリック症候群に関連したSNPのアレル頻度の関係をフィッシャーの正確確率検定によって調べた。BMI・肥満・メタボリック症候群について、複数の遺伝子型の比較を行うために、ボンフェローニ補正を加えて、関連性の統計的有意性を調べた。41327個または41675個のSNPを分析し、各EWASについて有意水準をP＜1.21×10^-6(0.05/41327)またはP＜1.20×10^-6(0.05/41657)とした。BMIのEWASにおける遺伝子型のP値に関するQ-Qプロット（quantile-quantileプロット）、肥満・メタボリック症候群のEWASにおける遺伝子頻度のP値に関するQ-Qプロットを図２に示した。インフレーション・ファクター（λ）は、BMIでは1.03、肥満では1.22、メタボリック症候群では1.13であった。 3. Statistical analysis To analyze the characteristics of subjects, quantitative data were compared between obese and metabolic syndrome subjects and controls by Student's t test. Categorical data were compared between the two groups using Fisher's exact test. Allele frequencies were estimated by gene counting, and deviations from Hardy-Weinberg equilibrium were identified by Fisher's exact test. The relationship between BMI and the genotype of each SNP was analyzed using a linear regression model. The allele frequency was estimated by the genetic coefficient method, and the deviation from Hardy-Weinberg equilibrium was examined by Fisher's exact test. The relationship between SNP allele frequencies associated with obesity or metabolic syndrome by EWAS was examined by Fisher's exact test. To compare multiple genotypes for BMI, obesity, and metabolic syndrome, we added Bonferroni correction and examined the statistical significance of the association. 41327 or 41675 SNPs were analyzed and the significance level for each EWAS was P <1.21 × 10 ⁻⁶ (0.05 / 41327) or P <1.20 × 10 ⁻⁶ (0.05 / 41657). A QQ plot (quantile-quantile plot) regarding the P value of the genotype in EWAS of BMI and a QQ plot regarding the P value of the gene frequency in EWAS of obesity / metabolic syndrome are shown in FIG. The inflation factor (λ) was 1.03 for BMI, 1.22 for obesity and 1.13 for metabolic syndrome.

年齢、性別（女性が0、男性が1）及び各SNPの遺伝子型を独立変数とし、肥満またはメタボリック症候群の有無を従属変数とする多重ロジスティック回帰分析を行った。各SNPの遺伝子型は、Aをメジャーアレル、Bをマイナーアレルとし、優性モデル（0、AA;1、AB + BB）、劣性モデル（0、AA + AB; 1、BB）、相加的遺伝子モデル、P値、オッズ比および95％信頼区間について計算した。相加的モデルには、相加1モデル（0、AA; 1、AB; 0、BB）と相加2モデル（0、AA; 0、AB; 1 BB）とを含み、両者は単一の統計モデルで同時に分析した。特定されたSNPの遺伝子型と、BMIまたはメタボリック症候群の5個の判断項目との関連を一元配置分散分析（ANOVA）によって調べた。上記の通り、別の解析については、ボンフェローニ補正を行った。統計解析には、JMPゲノミックス・バージョン6.0ソフトウエア（SAS Institute, Cary, NC, USA）を用いた。 Multiple logistic regression analysis was performed with age, gender (0 for women, 1 for men) and genotype of each SNP as independent variables, and the presence or absence of obesity or metabolic syndrome as dependent variables. The genotypes of each SNP are A (major allele), B (minor allele), dominant model (0, AA; 1, AB + BB), recessive model (0, AA + AB; 1, BB), additive gene The model, P-value, odds ratio and 95% confidence interval were calculated. The additive models include the additive 1 model (0, AA; 1, AB; 0, BB) and the additive 2 model (0, AA; 0, AB; 1 BB), both of which are single The statistical model was analyzed simultaneously. The association between the identified SNP genotypes and the five criteria for BMI or metabolic syndrome was examined by one-way analysis of variance (ANOVA). As described above, Bonferroni correction was performed for another analysis. JMP Genomics Version 6.0 software (SAS Institute, Cary, NC, USA) was used for statistical analysis.

＜試験結果＞
１．BMIについてのEWAS
41327個のSNPの遺伝子型とBMIとの関係を線形回帰モデルを用いて調べた。EWASのマンハッタンプロットを図１（Ａ）に示した。ボンフェローニ補正を加えた結果、BMIについて6個のSNPが、有意にBMIに（P＜1.21×10^-6）関連した（表１）。 <Test results>
1. EWAS about BMI
The relationship between 41327 SNP genotypes and BMI was examined using a linear regression model. The Manhattan plot of EWAS is shown in FIG. As a result of Bonferroni correction, 6 SNPs for BMI were significantly associated with BMI (P <1.21 × 10 ⁻⁶ ) (Table 1).

２．肥満に関するEWAS
肥満に関するEWASを行ったときの被験者の特徴を表２に示した。肥満者群と対照者群との間で、男性の割合、喫煙割合、糖尿病の罹患率、異常脂質血症の割合、高尿酸血症の割合、BMI、腰回り長、収縮期血圧、拡張期血圧、空腹時血糖、糖化ヘモグロビン（hemoglobin A_1c）量、血中中性脂肪濃度、血中LDLコレステロール濃度及び尿酸値は肥満者群が高く、年齢及び血中HDL濃度は肥満者群が低かった。
41327個のSNPについて、肥満に関連するアレル頻度をフィッシャーの正確確率検定によって調べた。EWASのマンハッタンプロットを図１（Ｂ）に示した。ボンフェローニ補正を加えた結果、11個のSNPが肥満に有意に（P＜1.21×10^-6）関連した（表３）。これらのSNPの遺伝子型分布は、肥満者群及び対照群のいずれにおいても、有意に(P＞0.001)ハーディ・ワインバーグ平衡に従った（表４）。
上記11個のSNPについて、年齢と性別を調整した多重ロジスティック回帰分析によって、更に解析を行った（表５）。その結果、3個のSNP（CROTの rs7808249 (G/A)、TSC1の rs1076160 (A/G)、RIN3のrs8018360 (C/T)）が有意に（いずれか一つの遺伝モデルについて、P＜0.05）肥満との関連を示した。しかし、いずれのSNPも有意には（P＜0.0011（0.05/44））関連を示さなかった（表６）。rs7808249のマイナーAアレル及びrs8018360のマイナーTアレルは、肥満の危険因子であった。また、rs1076160のマイナーGアレルは、肥満の保護因子であった。 2. EWAS on obesity
Table 2 shows the characteristics of the subjects when performing EWAS for obesity. Between obese group and control group, male ratio, smoking ratio, diabetes prevalence, dyslipidemia ratio, hyperuricemia ratio, BMI, waist circumference, systolic blood pressure, diastolic Blood pressure, fasting blood glucose, glycated hemoglobin (hemoglobin A _1c ) level, blood triglyceride level, blood LDL cholesterol level and uric acid level were higher in the obese group, and age and blood HDL levels were lower in the obese group .
For 41327 SNPs, allele frequencies associated with obesity were examined by Fisher's exact test. The Manhattan plot of EWAS is shown in FIG. As a result of Bonferroni correction, 11 SNPs were significantly (P <1.21 × 10 ⁻⁶ ) related to obesity (Table 3). The genotype distribution of these SNPs was significantly (P> 0.001) according to Hardy-Weinberg equilibrium in both obese and control groups (Table 4).
The above 11 SNPs were further analyzed by multiple logistic regression analysis adjusted for age and gender (Table 5). As a result, three SNPs (CROT rs7808249 (G / A), TSC1 rs1076160 (A / G), RIN3 rs8018360 (C / T)) were significantly (P <0.05 for any one genetic model). ) Showed an association with obesity. However, none of the SNPs showed significant (P <0.0011 (0.05 / 44)) association (Table 6). The minor A allele of rs7808249 and the minor T allele of rs8018360 were risk factors for obesity. The minor G allele of rs1076160 was a protective factor for obesity.

３．９個のSNPとBMIとの関係
次に、一元配置分散分析によって、BMIと9個のSNPの遺伝子型の関連を調べた。BMIのEWASによって特定された6個のSNP（rs633715, rs543874, rs1421085, rs1558902, rs8050136, rs9939609）は、全てBMIと有意に（P＜0.0056 (0.05/9)）関連した。肥満との関連を特定された3個のSNPのうち、rs7808249 とrs1076160は、BMIと有意に関連したが、rs8018360は関連がなかった（表７）。 3. Relationship between 9 SNPs and BMI Next, the relationship between the genotypes of BMI and 9 SNPs was examined by one-way analysis of variance. All six SNPs identified by BMI's EWAS (rs633715, rs543874, rs1421085, rs1558902, rs8050136, rs9939609) were significantly (P <0.0056 (0.05 / 9)) associated with BMI. Of the three SNPs identified for obesity, rs7808249 and rs1076160 were significantly associated with BMI, but rs8018360 was not (Table 7).

４．メタボリック症候群に関するEWAS
メタボリック症候群に関するEWASを行ったときの被験者の特徴を表８に示した。メタボリック症候群者と対照者との間で、年齢、男性の割合、BMI、腰回り長、収縮期血圧、拡張期血圧、空腹時血糖、糖化ヘモグロビン（hemoglobin A_1c）量、血中中性脂肪濃度、血中LDLコレステロール濃度及び尿酸値はメタボリック症候群の方が高く、血中HDL濃度と推定糸球体濾過率（egfr）は、メタボリック症候群の方が低かった。
41675個のSNPについて、メタボリック症候群に関連するアレル頻度をフィッシャーの正確確率検定によって調べた。EWASのマンハッタンプロットを図１（Ｃ）に示した。ボンフェローニ補正を加えた結果、40個のSNPがメタボリック症候群に有意に（P＜1.20×10^-6(0.05/41,675)）関連した（表９，１０）。これらのSNPの遺伝子型分布は、メタボリック症候群及び対照群のいずれにおいても、ハーディ・ワインバーグ平衡に従った（P＞0.001、表１１〜表１３）。
上記40個のSNPについて、年齢と性別を調整した多重ロジスティック回帰分析によって、解析を行った（表１４，１５）。その結果、5個のSNP（rs1800497, rs1406503, rs1007732, rs56150213, rs7350481）が有意に（いずれか一つの遺伝モデルについて、P＜0.05）メタボリック症候群との関連を示した。これらのSNPのうち、遺伝子領域11q23.3のrs7350481（C/T）は有意に（P ＜3.13 × 10^-4 (0.05/160)）メタボリック症候群に関連し、マイナーTアレルはメタボリック症候群の危険因子であった（表１６）。 4). EWAS for metabolic syndrome
Table 8 shows the characteristics of the subjects when EWAS for metabolic syndrome was performed. Between metabolic syndrome and controls, age, percentage of men, BMI, waist circumference, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, fasting blood glucose, glycated hemoglobin (hemoglobin A _1c ) level, blood triglyceride concentration Blood LDL cholesterol levels and uric acid levels were higher in metabolic syndrome, and blood HDL levels and estimated glomerular filtration rate (egfr) were lower in metabolic syndrome.
For 41675 SNPs, allele frequencies associated with metabolic syndrome were examined by Fisher's exact test. The Manhattan plot of EWAS is shown in FIG. As a result of Bonferroni correction, 40 SNPs were significantly associated with metabolic syndrome (P <1.20 × 10 ⁻⁶ (0.05 / 41,675)) (Tables 9 and 10). The genotype distribution of these SNPs followed Hardy-Weinberg equilibrium in both the metabolic syndrome and the control group (P> 0.001, Tables 11 to 13).
The 40 SNPs were analyzed by multiple logistic regression analysis adjusted for age and gender (Tables 14 and 15). As a result, 5 SNPs (rs1800497, rs1406503, rs1007732, rs56150213, rs7350481) were significantly (P <0.05 for any one genetic model) and showed an association with metabolic syndrome. Among these SNPs, rs7350481 (C / T) in gene region 11q23.3 is significantly associated with metabolic syndrome (P <3.13 × 10 ^-4 (0.05 / 160)), and minor T allele is a risk factor for metabolic syndrome (Table 16).

５．5個のSNPとメタボリック症候群との関係
次に、メタボリック症候群の各評価パラメータ（腰回り長、血中中性脂肪濃度、血中HDLコレステロール値、血圧、空腹時血糖値）と、5個のSNPとの関連を一元配置分散分析によって調べた（表１７）。rs7350481（C/T）は、男性において、有意に（P＜0.0013 (0.05/40)）血中中性脂肪濃度及びHDLコレステロール値に関連したが、残りの4個のSNPは各パラメータとの間で有意性を示さなかった。 5. Relationship between 5 SNPs and metabolic syndrome Next, each parameter of metabolic syndrome (waist circumference, blood triglyceride concentration, blood HDL cholesterol level, blood pressure, fasting blood glucose level) and 5 The association with SNPs was examined by one-way analysis of variance (Table 17). rs7350481 (C / T) was significantly (P <0.0013 (0.05 / 40)) related to blood triglyceride levels and HDL cholesterol levels in men, but the remaining 4 SNPs were Did not show significance.

６．従来のGWASによって調べられた表現型と、今回の研究で特定されたSNPとの関係
従来のGWASによって、肥満・メタボリック症候群との関連が特定され、公開されている遺伝子・遺伝子座位（GWAS Catalog (http://www.ebi.ac.uk/gwas)）と、今回特定されたSNPとの関係を調べた。BMI及び肥満に関する研究によって、染色体領域1q25がBMI（非特許文献１，２）、肥満（非特許文献１）、体脂肪率（非特許文献３）との関係が指摘されていた。FTOについては、BMI(非特許文献４）、肥満（非特許文献１）、体脂肪率（非特許文献３）、脂肪過多（非特許文献５）、循環レプチン濃度（非特許文献６）との関係が特定されていた。残りの3個の遺伝子（CROT, TSC1, RIN3）については、BMIまたは肥満との関連を示す既報は認められなかった（表１８，１９）。メタボリック症候群に関する研究では、5個の特定された遺伝子・遺伝子座位（ANKK1, ZNF804B, CSRNP3, 17p11.2, 11q23.3）については、メタボリック症候群との関係性を示す既報は認められなかった。ZNF804B及び染色体領域11q23.3は、女性におけるBMIとの関係（非特許文献７）と、血中中性脂肪濃度及びHDLコレステロール値との関係（非特許文献８）が指摘されていた。 6). Relationship between phenotypes examined by conventional GWAS and SNPs identified in this study Conventional GWAS has identified the association with obesity / metabolic syndrome and published gene / locus (GWAS Catalog ( http://www.ebi.ac.uk/gwas)) and the SNP identified this time. Studies on BMI and obesity have pointed out the relationship of chromosome region 1q25 to BMI (Non-Patent Documents 1 and 2), obesity (Non-Patent Document 1), and body fat percentage (Non-Patent Document 3). Regarding FTO, BMI (Non-patent document 4), obesity (Non-patent document 1), body fat percentage (Non-patent document 3), excess fat (Non-patent document 5), circulating leptin concentration (Non-patent document 6) The relationship was identified. Regarding the remaining 3 genes (CROT, TSC1, RIN3), there was no previous report showing an association with BMI or obesity (Tables 18 and 19). In the study on metabolic syndrome, there were no reports on the relationship between 5 identified genes and gene loci (ANKK1, ZNF804B, CSRNP3, 17p11.2, 11q23.3) and metabolic syndrome. ZNF804B and chromosomal region 11q23.3 have been pointed out to be related to BMI in women (Non-patent Document 7) and to blood neutral fat concentration and HDL cholesterol level (Non-patent Document 8).

＜Ｂ．２型糖尿病＞
＜試験方法＞
１．被験者集団
3573人の2型糖尿病患者と10450人の対照者からなる14023人の日本人集団を被験者集団とした。この集団は、（i）岐阜県立多治見病院、岐阜県総合医療センター、名古屋第一赤十字病院、いなべ総合病院、弘前大学病院及び弘前脳卒中・リハビリテーションセンターに2002年〜2014年の間に種々の症状を訴えて来院したか、（ii）2010年〜2014年の間にいなべ市において、2011年〜2015年の間に東京若しくは草津において、集団ベース・コホート研究に参加した者、または（iii）1995年〜2012年の間に、東京都老人病院において部検を実施された者であった。
２型糖尿病患者は、世界保健機構により承認された基準に従って定義した。すなわち、空腹時血糖値が6.93mmol/L（126mg/dL）以上もしくは糖化ヘモグロビン（Glycosylated hemoglobin HbA_1c）濃度が6.5％以上の者、または抗糖尿病薬を服用中の者とした。1型糖尿病患者、若年性の成人発症型糖尿病患者、ミトコンドリア病または単一遺伝子の障害による糖尿病患者、膵臓疾患患者、または他の代謝性または内分泌性疾患を有する患者は、研究対象から除外した。二次性の糖尿病を発症する可能性がある薬剤を服用している者も除外した。対照者は、空腹時血糖値が6.05mmol/L（110mg/dL）未満、糖化ヘモグロビンが6.2％未満であり、糖尿病の既往歴及び糖尿病薬を服用した経験が無い者であった。部検例は、対照者群から除いた。 <B. Type 2 diabetes>
<Test method>
1. Subject population
The test population was 14023 Japanese population consisting of 3573 type 2 diabetic patients and 10450 controls. This group has (i) Gifu Prefectural Tajimi Hospital, Gifu Prefectural General Medical Center, Nagoya Daiichi Red Cross Hospital, Inabe General Hospital, Hirosaki University Hospital and Hirosaki Stroke and Rehabilitation Center between 2002 and 2014. (Ii) A person who participated in a population-based cohort study in Inabe City between 2010 and 2014, Tokyo or Kusatsu between 2011 and 2015, or (iii) 1995 The person who had undergone a medical examination at Tokyo Geriatric Hospital between 2012 and 2012.
Type 2 diabetic patients were defined according to criteria approved by the World Health Organization. That is, a fasting blood glucose level of 6.93 mmol / L (126 mg / dL) or higher, a glycated hemoglobin HbA _1c concentration of 6.5% or higher, or a person taking an antidiabetic drug. Patients with type 1 diabetes, juvenile adult-onset diabetes, diabetics with mitochondrial disease or single gene disorders, patients with pancreatic disease, or patients with other metabolic or endocrine diseases were excluded from the study. We also excluded those taking medications that could develop secondary diabetes. The controls had a fasting blood glucose level of less than 6.05 mmol / L (110 mg / dL) and glycated hemoglobin of less than 6.2%, and had no history of diabetes and no experience with taking diabetes drugs. The partial case was excluded from the control group.

２．EWAS
（１）DNAサンプルとSNP解析用アレイ
上記＜Ａ．肥満・メタボリック症候群＞「２．BMI、肥満及びメタボリック症候群のEWAS」中、「（１）DNAサンプルとSNP解析用アレイ」の記載に従った。
（２）クオリティ・コントロール
上記＜Ａ．肥満・メタボリック症候群＞「２．BMI、肥満及びメタボリック症候群のEWAS」中、「（２）クオリティ・コントロール」の記載に従った。
（３）統計解析に用いたSNP
上記クオリティ・コントロールをクリアした41265個のSNPについて、統計解析に用いた。 2. EWAS
(1) DNA sample and SNP analysis array <A. Obesity / Metabolic Syndrome> Followed the description in “(1) DNA sample and SNP analysis array” in “2. EWAS of BMI, obesity and metabolic syndrome”.
(2) Quality control Above <A. Obesity / Metabolic Syndrome> According to “(2) Quality Control” in “2. EWAS of BMI, Obesity and Metabolic Syndrome”.
(3) SNP used for statistical analysis
41265 SNPs that cleared the quality control were used for statistical analysis.

３．統計解析
空腹時血糖値または糖化ヘモグロビンと、SNPの遺伝子型との関係を線形回帰モデルを用いて解析した。被験者の特徴を分析するため、２型糖尿病患者と対照者との間で定量的なデータについて、スチューデントt検定によって比較した。カテゴリーデータは、フィッシャーの正確確率検定（Fisher's exact test）を用いて、2群間で比較した。アレル頻度は、遺伝子計数法により推定し、フィッシャーの正確確率検定により、ハーディー・ワインバーグ平衡からのずれを同定した。EWASによって2型糖尿病に関連したSNPのアレル頻度の関係をフィッシャーの正確確率検定によって調べた。遺伝子型または表現型が不明なデータについては、解析から除外した。空腹時血糖値または糖化ヘモグロビンについて複数の遺伝子型の比較を行うために、ボンフェローニ補正を加えて、関連性の統計的有意性を調べた。２型糖尿病に関連するアレル頻度の複数の遺伝子型の比較を行うためにも同様の処理を行った。41265個のSNPを分析し、EWASについて、有意水準をP＜1.21×10^-6(0.05/41265)とした。空腹時血糖値または糖化ヘモグロビンのEWASにおける遺伝子型のP値に関するQ-Qプロット（quantile-quantileプロット）、２型糖尿病のEWASにおけるアレル頻度のP値に関するQ-Qプロットを図３に示した。インフレーション・ファクター（λ）は、空腹時血糖値では1.02、糖化ヘモグロビンでは1.03、２型糖尿病では1.26であった。
年齢、性別（女性が0、男性が1）及び各SNPの遺伝子型を独立変数とし、２型糖尿病の有無を従属変数とする多重ロジスティック回帰分析を行った。各SNPの遺伝子型は、Aをメジャーアレル、Bをマイナーアレルとし、優性モデル（0、AA;1、AB + BB）、劣性モデル（0、AA + AB; 1、BB）、相加的遺伝子モデル、P値、オッズ比および95％信頼区間について計算した。相加的モデルには、相加1モデル（0、AA; 1、AB; 0、BB）と相加2モデル（0、AA; 0、AB; 1 BB）とを含み、両者は単一の統計モデルで同時に分析した。特定されたSNPの遺伝子型と、空腹時血糖値または糖化ヘモグロビンとの関連を一元配置分散分析（ANOVA）によって調べた。上記の通り、別の解析については、ボンフェローニ補正を行った。統計解析には、JMPゲノミックス・バージョン6.0ソフトウエア（SAS Institute, Cary, NC, USA）を用いた。 3. Statistical analysis The relationship between fasting blood glucose level or glycated hemoglobin and the SNP genotype was analyzed using a linear regression model. To analyze subject characteristics, quantitative data between type 2 diabetic patients and controls were compared by Student's t test. Categorical data were compared between the two groups using Fisher's exact test. The allele frequency was estimated by gene counting, and the deviation from Hardy-Weinberg equilibrium was identified by Fisher's exact test. The relationship between allele frequencies of SNPs associated with type 2 diabetes by EWAS was examined by Fisher's exact test. Data with unknown genotype or phenotype were excluded from the analysis. To make multiple genotype comparisons for fasting blood glucose or glycated hemoglobin, Bonferroni correction was added to investigate the statistical significance of the association. A similar process was performed to compare multiple genotypes of allele frequencies associated with type 2 diabetes. 41265 SNPs were analyzed and the significance level for EWAS was P <1.21 × 10 ⁻⁶ (0.05 / 41265). FIG. 3 shows a QQ plot (quantile-quantile plot) for genotype P value in fasting blood glucose level or glycated hemoglobin EWAS (quantile-quantile plot) and a QQ plot for allele frequency P value in EWAS of type 2 diabetes. The inflation factor (λ) was 1.02 for fasting blood glucose, 1.03 for glycated hemoglobin, and 1.26 for type 2 diabetes.
Multiple logistic regression analysis was performed with age, gender (0 for women, 1 for men) and genotype of each SNP as independent variables and the presence or absence of type 2 diabetes as a dependent variable. The genotypes of each SNP are A (major allele), B (minor allele), dominant model (0, AA; 1, AB + BB), recessive model (0, AA + AB; 1, BB), additive gene The model, P-value, odds ratio and 95% confidence interval were calculated. The additive models include the additive 1 model (0, AA; 1, AB; 0, BB) and the additive 2 model (0, AA; 0, AB; 1 BB), both of which are single The statistical model was analyzed simultaneously. The association between the identified SNP genotype and fasting blood glucose or glycated hemoglobin was examined by one-way analysis of variance (ANOVA). As described above, Bonferroni correction was performed for another analysis. JMP Genomics Version 6.0 software (SAS Institute, Cary, NC, USA) was used for statistical analysis.

＜試験結果＞
１．空腹時血糖値についてのEWAS
11729人の被験者集団について、41265個のSNPの遺伝子型と空腹時血糖値との関係を線形回帰モデルを用いて調べた。EWASのマンハッタンプロットを図４（Ａ）に示した。ボンフェローニ補正を加えた結果、空腹時血糖値について、41個のSNPが、有意に（P＜1.21×10-⁶）関連した（表２０，２１）。 <Test results>
1. EWAS about fasting blood glucose levels
The relationship between 41265 SNP genotypes and fasting blood glucose levels was examined using a linear regression model in a population of 11729 subjects. The Manhattan plot of EWAS is shown in FIG. Result of adding Bonferroni correction for fasting blood glucose level, 41 pieces of the SNP was significantly (P <1.21 × 10- ⁶⁾ associated (Table 20, 21).

２．糖化ヘモグロビンに関するEWAS
8635人の被験者集団について、41265個のSNPの遺伝子型と糖化ヘモグロビンとの関係を線形回帰モデルを用いて調べた。EWASのマンハッタンプロットを図４（Ｂ）に示した。ボンフェローニ補正を加えた結果、糖化ヘモグロビンについて17個のSNPが有意に（P＜1.21×10^-6）関連した（表２２）。CATのrs139421991（G/A(R320Q)）及びPDCL2のrs189305583（C/T(V69I)）は、空腹時血糖値及び糖化ヘモグロビン]の両方に有意に関連した。 2. EWAS for glycated hemoglobin
The relationship between 41265 SNP genotypes and glycated hemoglobin was examined using a linear regression model in a population of 8635 subjects. The Manhattan plot of EWAS is shown in FIG. As a result of Bonferroni correction, 17 SNPs were significantly (P <1.21 × 10 ⁻⁶ ) related to glycated hemoglobin (Table 22). CAT rs139421991 (G / A (R320Q)) and PDCL2 rs189305583 (C / T (V69I)) were significantly associated with both fasting blood glucose and glycated hemoglobin.

３．２型糖尿病に関するEWAS
3573人の２型糖尿病患者と10450人の対照者とを含む14023人について、２型糖尿病に関するEWASを実施した。このときの被験者の特徴を表２３に示した。２型糖尿病患者群と対照者群との間で、年齢、男性の割合、BMI、高血圧の割合、異常脂質血症の割合、慢性腎疾患の割合、高尿酸血症の割合、収縮期血圧、拡張期血圧、血中中性脂肪濃度、血中クレアチニン濃度、尿酸値、空腹時血糖値、糖化ヘモグロビン濃度は２型糖尿病患者群が高く、推定糸球体濾過率、血中HDL濃度は２型糖尿病患者群が低かった。
41265個のSNPについて、２型糖尿病に関連するアレル頻度をフィッシャーの正確確率検定によって調べた。EWASのマンハッタンプロットを図４（Ｃ）に示した。ボンフェローニ補正を加えた結果、87個のSNPが２型糖尿病に有意に（P＜1.21×10^-6）関連した（表２４，２５）。これらのSNPの遺伝子型分布は、ハーディ・ワインバーグ平衡に従った(P＞0.001)（表２６〜表３１）。 3. EWAS for type 2 diabetes
EWAS for type 2 diabetes was conducted on 14023 people, including 3573 patients with type 2 diabetes and 10450 controls. The characteristics of the subject at this time are shown in Table 23. Between type 2 diabetes patient group and control group, age, male ratio, BMI, hypertension ratio, dyslipidemia ratio, chronic kidney disease ratio, hyperuricemia ratio, systolic blood pressure, Diastolic blood pressure, blood triglyceride concentration, blood creatinine concentration, uric acid level, fasting blood glucose level and glycated hemoglobin concentration are higher in type 2 diabetic patients, estimated glomerular filtration rate, blood HDL level is type 2 diabetes The patient group was low.
For 41265 SNPs, allele frequencies associated with type 2 diabetes were examined by Fisher's exact test. The Manhattan plot of EWAS is shown in FIG. As a result of Bonferroni correction, 87 SNPs were significantly (P <1.21 × 10 ⁻⁶ ) associated with type 2 diabetes (Tables 24 and 25). The genotype distribution of these SNPs followed Hardy-Weinberg equilibrium (P> 0.001) (Tables 26 to 31).

上記87個のSNPと２型糖尿病との関係について、年齢と性別を調整した多重ロジスティック回帰分析によって、更に解析を行った（表３２〜表３５）。その結果、4個のSNP（RUFY1のrs138313632（T/G(S705A)）、C21orf59のrs76974938（C/T(D67N)）、LOC100505549のrs139012426（G/C(S1242T)）、TRABD2Bのrs147317864（C/T(A262T)）が有意に（P＜1.44×10^-4(0.05/348)）２型糖尿病と関連した（表３６）。rs138313632のマイナーGアレル、rs76974938のマイナーTアレル、rs139012426のマイナーCアレルは、２型糖尿病の保護因子であり、rs147317864のマイナーTアレルは、２型糖尿病の危険因子であった。RUFY1のrs138313632とLOC100505549のrs139012426は、空腹時血糖値及び２型糖尿病のいずれにも関連した。C21orf59のrs76974938は、糖化ヘモグロビン値及び２型糖尿病のいずれにも関連した。 The relationship between the 87 SNPs and type 2 diabetes was further analyzed by multiple logistic regression analysis adjusted for age and gender (Tables 32-35). As a result, four SNPs (RUFY1 rs138313632 (T / G (S705A)), C21orf59 rs76974938 (C / T (D67N)), LOC100505549 rs139012426 (G / C (S1242T)), TRABD2B rs147317864 (C / T (A262T)) was significantly (P <1.44 × 10 ^-4 (0.05 / 348)) associated with type 2 diabetes (Table 36): minor G allele of rs138313632, minor T allele of rs76974938, minor C allele of rs139012426 Is a protective factor for type 2 diabetes, and the minor T allele of rs147317864 was a risk factor for type 2. Diabetes RFSY1 rs138313632 and LOC100505549 rs139012426 are associated with both fasting blood glucose and type 2 diabetes C21orf59 rs76974938 was associated with both glycated hemoglobin levels and type 2 diabetes.

４．空腹時血糖値または糖化ヘモグロビン濃度とSNPとの関係
次に、一元配置分散分析によって、空腹時血糖値または糖化ヘモグロビン濃度と特定されたSNPの遺伝子型の関連を調べた。空腹時血糖値のEWASによって特定された41個のSNP（２型糖尿病に関連した2個のSNP(rs138313632, rs139012426)を含む）は、全て空腹時血糖値と有意に（P ＜0.0012(0.05/43)）関連した。２型糖尿病に関連した2個のSNP(rs76974938, rs147317864)は、空腹時血糖値に有意な関連を示さなかった（表３７，３８）。
糖化ヘモグロビンに関するEWASで特定された17個のSNP（２型糖尿病に関連した1個のSNP(rs76974938）を含む）は、一元配置分析によって、全て糖化ヘモグロビン濃度と有意に（P ＜0.0025(0.05/20)）関連した。２型糖尿病に関連した残り3個のSNP(rs138313632, rs139012426, rs147317864)は、糖化ヘモグロビン濃度に有意な関連を示さなかった（表３９）。 4). Relationship between Fasting Blood Glucose Levels or Glycated Hemoglobin Concentrations and SNPs Next, the relationship between fasting blood glucose levels or glycated hemoglobin concentrations and the identified SNP genotypes was examined by one-way analysis of variance. All 41 SNPs (including 2 SNPs associated with type 2 diabetes (rs138313632, rs139012426)) identified by EWAS of fasting blood glucose levels were significantly (P <0.0012 (0.05 / 0.05) 43)) related. Two SNPs associated with type 2 diabetes (rs76974938, rs147317864) showed no significant association with fasting blood glucose (Tables 37, 38).
The 17 SNPs identified by EWAS for glycated hemoglobin (including one SNP associated with type 2 diabetes (rs76974938)) were all significantly (P <0.0025 (0.05 / 0.05) by one-way analysis. 20)) related. The remaining 3 SNPs associated with type 2 diabetes (rs138313632, rs139012426, rs147317864) showed no significant association with glycated hemoglobin concentration (Table 39).

５．従来のGWASによって調べられた表現型と、今回の研究で特定されたSNPとの関係
従来のGWASによって、糖尿病との関連が特定され、公開されている遺伝子・遺伝子座位（GWAS Catalog (http://www.ebi.ac.uk/gwas)）と、今回特定されたSNPとの関係を調べた。LGR5のrs117324318は、２型糖尿病との関連が指摘されており（非特許文献９、１０）、TNXB のrs141190850は、１型糖尿病との関連が指摘されていた（非特許文献１１）。PTCHD3のrs77473776とTNCのrs138406927は、空腹時インスリン濃度（非特許文献１２）及びグルコース恒常性（非特許文献１３）に関連する指摘が認められた（表４０〜表４４）。残りの53個のSNPについては、糖尿病との関連を指摘する既報は認められなかった。
今回の研究で特定された56個のSNPについて、マイナーアレル頻度と影響の大きさをまとめたものを表４５〜表４７に示した。 5. Relationship between phenotypes examined by conventional GWAS and SNPs identified in this study Conventional GWAS identified and disclosed genetic and genetic loci (GWAS Catalog (http: / /www.ebi.ac.uk/gwas)) and the SNP identified this time. It has been pointed out that rs117324318 of LGR5 is associated with type 2 diabetes (Non-patent documents 9 and 10), and rs141190850 of TNXB has been pointed out to be associated with type 1 diabetes (Non-patent document 11). Regarding PTCHD3 rs77473776 and TNC rs138406927, indications related to fasting insulin concentration (Non-patent document 12) and glucose homeostasis (Non-patent document 13) were observed (Tables 40 to 44). For the remaining 53 SNPs, there were no reports that pointed to an association with diabetes.
Tables 45 to 47 summarize the minor allele frequencies and the magnitudes of the effects of the 56 SNPs identified in this study.

＜Ｃ．脂質代謝異常＞
＜試験方法＞
１．被験者集団
8354人の脂質代謝異常者（dyslipidemia）と5983人の対照者とを含む14337人の日本人集団について、試験を実施した。この集団は、（i）岐阜県立多治見病院、岐阜県総合医療センター、名古屋第一赤十字病院、いなべ総合病院、弘前大学病院及び弘前脳卒中・リハビリテーションセンターに2002年〜2014年の間に種々の症状を訴えて来院したか、（ii）2010年〜2014年の間にいなべ市において、2011年〜2015年の間に東京若しくは草津において、集団ベース・コホート研究に参加した者、または（iii）1995年〜2012年の間に、東京都老人病院において部検を実施された者であった。
一晩絶食した被験者について、早朝に静脈血を採取した。血液を4℃、1600×gにて15分間遠心し、上清を血清として回収した。血清中の中性脂肪、HDLコレステロール、LDLコレステロールを各病院の検査室にて測定した。中性脂肪値は、4742人の高中性脂肪者では1.69mmol/L以上（実測値として、1.69〜20.14mmol/L）、8672人の対照者では1.69mmol/L未満（実測値として、0.14〜1.68mmol/L）であった。血清中HDLコレステロール値は、低HDLコレステロール者では1.03mmol/L（実測値として、0.26〜1.01mmol/L）、対照者では1.03mmol/L（実測値として、1.03〜4.73mmol/L）であった。血清中LDLコレステロール値は、高LDLコレステロール者では3.62mmol/L（実測値として、3.62〜12.31mmol/L）、対照者では3.62mmol/L未満（実測値として、0.26〜3.59mmol/L）であった。脂質代謝異常者として、高中性脂肪値・低HDLコレステロール値・高LDLコレステロール値のうちのいずれか一つ以上を持つ者、または抗脂質代謝異常薬を服用する者とした。高中性脂肪及び低HDLコレステロールを持つ1300人の被験者と、7844人の対照者とは、各統計解析において、オーバーラップした。高中性脂肪及び高LDLコレステロールを持つ2002人の被験者と、6326人の対照者についても同様であった。また、低HDLコレステロールと高LDLコレステロールを持つ712人の被験者と、7776人の対照者についても同様であった。部検例については、対照者群から除外した。
研究計画は、ヘルシンキ宣言を遵守し、三重大学医学研究科、弘前大学大学院医学研究科、東京都老人医学研究所および参加病院の人間倫理委員会の承認を得た。死亡した被験者のすべての被験者または家族から、インフォームド・コンセントを得た。 <C. Abnormal lipid metabolism>
<Test method>
1. Subject population
The study was conducted on 14337 Japanese population, including 8354 dyslipidemia and 5983 controls. This group has (i) Gifu Prefectural Tajimi Hospital, Gifu Prefectural General Medical Center, Nagoya Daiichi Red Cross Hospital, Inabe General Hospital, Hirosaki University Hospital and Hirosaki Stroke and Rehabilitation Center between 2002 and 2014. (Ii) A person who participated in a population-based cohort study in Inabe City between 2010 and 2014, Tokyo or Kusatsu between 2011 and 2015, or (iii) 1995 The person who had undergone a medical examination at Tokyo Geriatric Hospital between 2012 and 2012.
For subjects fasted overnight, venous blood was collected early in the morning. The blood was centrifuged at 1600 × g for 15 minutes at 4 ° C., and the supernatant was collected as serum. Serum neutral fat, HDL cholesterol, and LDL cholesterol were measured in each hospital laboratory. The triglyceride level is 1.69 mmol / L or more in 4742 high triglycerides (actual value: 1.69 to 20.14 mmol / L), and less than 1.69 mmol / L in 8672 controls (0.14 to 0.14 as actual value) 1.68 mmol / L). Serum HDL cholesterol levels were 1.03 mmol / L for those with low HDL cholesterol (actual values: 0.26 to 1.01 mmol / L) and 1.03 mmol / L for controls (1.03 to 4.73 mmol / L as measured values). It was. Serum LDL cholesterol levels are 3.62 mmol / L for people with high LDL cholesterol (measured values: 3.62 to 12.31 mmol / L) and less than 3.62 mmol / L for controls (0.26 to 3.59 mmol / L as measured values). there were. As a person with abnormal lipid metabolism, a person having one or more of high neutral fat level, low HDL cholesterol level, and high LDL cholesterol level, or a person taking an antilipid metabolic disorder drug. 1300 subjects with high triglycerides and low HDL cholesterol and 7844 controls overlapped in each statistical analysis. The same was true for 2002 subjects with high neutral fat and high LDL cholesterol and 6326 controls. The same was true for 712 subjects with low HDL cholesterol and high LDL cholesterol and 7776 controls. The partial case was excluded from the control group.
The research plan complied with the Declaration of Helsinki, and was approved by the Mie University Graduate School of Medicine, Hirosaki University Graduate School of Medicine, Tokyo Metropolitan Institute of Geriatrics and the participating human ethics committees. Informed consent was obtained from all subjects or family members who died.

２．EWAS
（１）DNAサンプルとSNP解析用アレイ
50mmol/Lのエチレンジアミン四酢酸（2ナトリウム塩）を含有するチューブに静脈血を採取し、末梢血白血球を単離した後、ゲノムDNAをDNA抽出キット（ゲノミックス（タレント社、イタリア）、SMITEST EX-R＆D（医学生物学研究社））または標準的なフェノール・クロロホルム抽出法とスピンカラムを用いて、精製した。部検者の場合には、腎臓からゲノムDNAを抽出した。血清中中性脂肪値（13414人の被験者）、HDLコレステロール値（14119人の被験者）、LDLコレステロール値（13577人の被験者）、高中性脂肪値（4742人の異常値群と8672人の対照者群）、低HDLコレステロール値（2646人の異常値群と11473人の対照者群）、高LDLコレステロール値（4489人の異常値群と9088人の対照者群）に関するEWASは、ヒト・エクソーム12 v1.2 若しくはv1.2 DNA解析ビーズチップ、またはインフィニウム・エクソーム24 v1.0ビーズチップ（イルミナ社、アメリカ）を用いて行った。これらのエクソーム・アレイは、個々のエクソームと全ゲノム配列から選択された12000を超える推定上の機能的エクソン変異体を含んでいる。エキソンの内容には、欧州人種、アフリカ人種、中国人及びヒスパニック人種を含む広範囲な集団を代表する約244000個のSNPが含まれる。一種類のみのエクソーム・アレイに含まれるSNP（全SNPの3.6％程度）は、解析から除いた。 2. EWAS
(1) DNA sample and SNP analysis array
Venous blood was collected in a tube containing 50 mmol / L ethylenediaminetetraacetic acid (disodium salt), and peripheral blood leukocytes were isolated, and then genomic DNA was extracted from DNA extraction kit (Genomics (Talent, Italy), SMITEST EX- R & D (medical biology research company)) or standard phenol / chloroform extraction method and spin column. In the case of a section examiner, genomic DNA was extracted from the kidney. Serum triglyceride level (13414 subjects), HDL cholesterol level (14119 subjects), LDL cholesterol level (13577 subjects), high triglyceride level (4742 abnormal value group and 8672 controls) Group), low HDL cholesterol levels (2646 abnormal value group and 11473 control group), high LDL cholesterol levels (4489 abnormal value group and 9088 control group), human exome 12 The analysis was performed using a v1.2 or v1.2 DNA analysis bead chip or an Infinium Exome 24 v1.0 bead chip (Illumina, USA). These exome arrays contain over 12000 putative functional exon variants selected from individual exomes and whole genome sequences. Exon content includes about 244,000 SNPs representing a wide range of populations including European, African, Chinese and Hispanic. SNPs (about 3.6% of all SNPs) contained in only one type of exome array were excluded from the analysis.

（２）クオリティ・コントロール
上記＜Ａ．肥満・メタボリック症候群＞「２．肥満・メタボリック症候群患者のEWAS」中、「（２）クオリティ・コントロール」の記載に従った。
（３）統計解析に用いたSNP
各解析について、評価したサンプルの２次元解析図を図５に示した。クオリティ・コントロールをクリアした41371個（高中性脂肪値）、41225個（低HDLコレステロール値）及び41347個（高LDLコレステロール値）の各SNPについて統計解析を行った。 (2) Quality control Above <A. Obesity / Metabolic Syndrome> According to “(2) Quality Control” in “2. EWAS of Obesity / Metabolic Syndrome Patients”.
(3) SNP used for statistical analysis
For each analysis, a two-dimensional analysis diagram of the evaluated samples is shown in FIG. Statistical analysis was performed on 41371 (high triglyceride level), 41225 (low HDL cholesterol level) and 41347 (high LDL cholesterol level) SNPs that cleared quality control.

３．統計解析
中性脂肪値・HDLコレステロール値・LDLコレステロール値と、各SNPの遺伝子型とのEWASを線形回帰モデルを用いて解析した。被験者の特徴を分析するため、各数値の異常者群と対照者群との間で定量的なデータについて、スチューデントt検定によって比較した。カテゴリーデータは、フィッシャーの正確確率検定（Fisher's exact test）を用いて、2群間で比較した。対立遺伝子頻度は、遺伝子計数法により推定し、フィッシャーの正確確率検定により、ハーディー・ワインバーグ平衡からのずれを同定した。中性脂肪値・HDLコレステロール値・LDLコレステロール値に関するEWASにおいて、SNPのアレル頻度との関係をフィッシャーの正確確率検定により評価した。脂質濃度または異常脂質代謝について、複数の遺伝子型またはアレル頻度の比較を行うために、ボンフェローニ補正を加えて、関連性の統計的有意性を調べた。クオリティコントロールをクリアした41225個から41371個のSNPを分析し、各EWASについて有意水準をP<1.21×10^-6(0.05/41225から41371)とした。EWASにおける遺伝子型またはアレル頻度のP値に関するQ-Qプロット（quantile-quantileプロット）を図６，７に示した。 3. Statistical analysis The EWAS of triglyceride level, HDL cholesterol level, LDL cholesterol level and genotype of each SNP was analyzed using a linear regression model. In order to analyze the characteristics of the subjects, quantitative data between the abnormal group and the control group for each numerical value were compared by Student's t test. Categorical data were compared between the two groups using Fisher's exact test. Allele frequencies were estimated by gene counting, and deviations from Hardy-Weinberg equilibrium were identified by Fisher's exact test. In EWAS for neutral fat level, HDL cholesterol level, and LDL cholesterol level, the relationship with SNP allele frequency was evaluated by Fisher's exact test. To compare multiple genotypes or allele frequencies for lipid concentration or abnormal lipid metabolism, Bonferroni correction was added to investigate the statistical significance of the association. 41225 to 41371 SNPs that cleared quality control were analyzed, and the significance level for each EWAS was P <1.21 × 10 ⁻⁶ (0.05 / 41225 to 41371). The QQ plot (quantile-quantile plot) regarding the P value of the genotype or allele frequency in EWAS is shown in FIGS.

インフレーション・ファクター（λ）は、血清中性脂肪値では1.05、血清HDLコレステロール値では0.97、血清LDLコレステロール値では1.06、高中性脂肪血症では1.20、低HDLコレステロール血症では1.29、高LDLコレステロール血症では1.20であった。年齢、性別（女性が0、男性が1）及び各SNPの遺伝子型を独立変数とし、高中性脂肪血症・低HDLコレステロール血症・高LDLコレステロール血症の有無を従属変数とする多重ロジスティック回帰分析を行った。各SNPの遺伝子型は、Aをメジャーアレル、Bをマイナーアレルとし、優性モデル（0、AA;1、AB + BB）、劣性モデル（0、AA + AB; 1、BB）、相加的遺伝子モデル、P値、オッズ比および95％信頼区間について計算した。相加的モデルは、相加1（0、AA; 1、AB; 0、BB）と相加2（0、AA; 0、AB; 1 BB）とを含み、両者は単一の統計モデルで同時に分析した。染色体6p22.1-p21.3の8個のSNPの連鎖不平衡と、高LDLコレステロール血症とハプロタイプの関連について、カイ二乗検定及び順列検定によって調べた。血中中性脂肪値、HDLコレステロール値、LDLコレステロール値と特定されたSNPの遺伝子型との関係は、一元配置分散分析（ANOVA）によって検定した。他の統計解析については、ボンフェローニ補正を加えた。統計解析には、JMPゲノミックス・バージョン6.0ソフトウエア（SAS Institute, Cary, NC, USA）を用いた。 Inflation factor (λ) is 1.05 for serum triglyceride, 0.97 for serum HDL cholesterol, 1.06 for serum LDL cholesterol, 1.20 for high triglyceremia, 1.29 for low HDL cholesterol, and high LDL cholesterol The disease was 1.20. Multiple logistic regression with age, gender (0 for women, 1 for men) and genotype of each SNP as independent variables and dependent variables for the presence or absence of hypertriglyceridemia / low HDL cholesterolemia / high LDL cholesterolemia Analysis was carried out. The genotypes of each SNP are A (major allele), B (minor allele), dominant model (0, AA; 1, AB + BB), recessive model (0, AA + AB; 1, BB), additive gene The model, P-value, odds ratio and 95% confidence interval were calculated. The additive model includes additive 1 (0, AA; 1, AB; 0, BB) and additive 2 (0, AA; 0, AB; 1 BB), both of which are a single statistical model. Analyzed simultaneously. The linkage disequilibrium of 8 SNPs on chromosome 6p22.1-p21.3 and the relationship between high LDL cholesterolemia and haplotype were examined by chi-square test and permutation test. The relationship between blood triglyceride level, HDL cholesterol level, LDL cholesterol level and the identified SNP genotype was tested by one-way analysis of variance (ANOVA). For other statistical analyses, Bonferroni correction was added. JMP Genomics Version 6.0 software (SAS Institute, Cary, NC, USA) was used for statistical analysis.

＜試験結果＞
１．血中中性脂肪値・HDLコレステロール値・LDLコレステロール値に関するEWAS
(i)13414人の被験者集団について、41371個のSNPの遺伝子型と血中中性脂肪値との関係を、(ii)14119人の被験者集団について、41225個のSNPの遺伝子型と血中HDLコレステロール値との関係を、(iii)13577人の被験者集団について、41347個のSNPの遺伝子型と血中LDLコレステロール値との関係を、それぞれ線形回帰モデルを用いて解析した。EWASのマンハッタンプロットを図８に示した。ボンフェローニの補正後に、(i)46個、(ii)104個または(iii)40個のSNPが有意に（P＜1.21×10^-6）、血中中性脂肪値（表４８，４９）、血中HDLコレステロール値（表５０〜表５２）、血中LDLコレステロール値（表５３）に、それぞれ関連した。 <Test results>
1. EWAS on blood triglyceride level, HDL cholesterol level, and LDL cholesterol level
(i) Relationship between 41371 SNP genotypes and blood triglyceride levels for 13414 subject populations; (ii) 41225 SNP genotypes and blood HDL for 14119 subject populations The relationship between the cholesterol level and (iii) the population of 13577 subjects was analyzed for the relationship between 41347 SNP genotypes and blood LDL cholesterol levels using a linear regression model. The EWAS Manhattan plot is shown in FIG. After correction for Bonferroni, (i) 46, (ii) 104 or (iii) 40 SNPs were significantly (P <1.21 × 10 ⁻⁶ ) and blood triglyceride levels (Tables 48 and 49) , Blood HDL cholesterol levels (Table 50 to Table 52) and blood LDL cholesterol levels (Table 53).

２．高中性脂肪血症・低HDLコレステロール血症・高LDLコレステロール血症に関するEWAS
(i)13414人の被験者集団（4742人の高中性脂肪血症者、8672人の対照者）について高中性脂肪血症に関するEWASを、(ii)14119人の被験者集団（2646人の低HDLコレステロール血症者、11473人の対照者）について低HDLコレステロール血症に関するEWASを、(iii)13577人の被験者集団（4489人の高LDLコレステロール血症者、9088人の対照者）について高LDLコレステロール血症に関するEWASを、それぞれ実施した。被験者の特徴を表５４に示した。高中性脂肪血症の解析については、年齢、男性割合、BMI、喫煙割合、高血圧の割合、糖尿病罹患率、慢性腎疾患、高尿酸血症、血中中性脂肪値、LDLコレステロール値、LDL／HDL比は、高中性脂肪血症者群が高く、HDLコレステロール値は対象者群が高かった。低HDLコレステロール血症の解析については、年齢、男性割合、BMI、喫煙割合、高血圧の割合、糖尿病罹患率、慢性腎疾患、高尿酸血症、血中中性脂肪値、LDL／HDL比は、低HDLコレステロール血症者群が高く、HDLコレステロール値は対象者群が高かった。高LDLコレステロール血症の解析については、BMI、喫煙割合、血中中性脂肪値、LDLコレステロール値、LDL／HDL比は、高LDLコレステロール血症者群が高く、年齢、慢性腎疾患、血中HDLコレステロール値は対象者群が高かった。 2. EWAS for hypertriglyceridemia, low HDL cholesterolemia, and high LDL cholesterolemia
(i) EWAS for hypertriglyceridemia for 13414 subject population (4742 hypertriglycemic, 8672 controls), (ii) 14119 subject population (2646 low HDL cholesterol) EWAS for hypoHDL-cholesterolemia (iii), 11473 controls), (iii) high LDL cholesterolemia for a population of 13577 subjects (4489 high LDL cholesterolemias, 9088 controls) Each EWAS was performed. Subject characteristics are shown in Table 54. For analysis of hypertriglyceridemia, age, male ratio, BMI, smoking ratio, high blood pressure ratio, diabetes prevalence, chronic kidney disease, hyperuricemia, blood triglyceride level, LDL cholesterol level, LDL / The HDL ratio was higher in the hypertriglyceride group, and the HDL cholesterol level was higher in the subject group. For analysis of low HDL cholesterolemia, age, male ratio, BMI, smoking ratio, high blood pressure ratio, diabetes prevalence, chronic kidney disease, hyperuricemia, blood triglyceride level, LDL / HDL ratio, The low HDL cholesterolemia group was high, and the HDL cholesterol level was high in the subject group. For the analysis of high LDL cholesterolemia, BMI, smoking ratio, blood triglyceride level, LDL cholesterol level, LDL / HDL ratio are higher in the high LDL cholesterolemia group, age, chronic kidney disease, blood HDL cholesterol levels were higher in the subject group.

(i)高中性脂肪血症については41371個のSNPについて、(ii)低HDLコレステロール血症については41225個のSNPについて、(iii)高LDLコレステロール血症については41347個のSNPについて、アレル頻度の関係をフィッシャーの正確確率検定によって調べた。EWASのマンハッタンプロットを図９に示した。ボンフェローニ補正を加えた結果、(i)73個、(ii)87個及び(iii)114個のSNPが、それぞれ有意に(P＜1.21×10^-6)、高中性脂肪血症（表５５，５６）、低HDLコレステロール血症（表５７，５８）及び高LDLコレステロール血症（表５９〜表６１）に関連した。これらのSNPの遺伝子型分布は、高中性脂肪血症群と対照群（表６２〜表６６）、低HDLコレステロール血症群と対照群（表６７〜表７２）、高LDLコレステロール血症群と対照群（表７３〜表７９）のいずれにおいても、ハーディ・ワインバーグ平衡に従った(P＞0.001)。 (i) 41371 SNPs for hypertriglyceridemia, (ii) 41225 SNPs for low HDL cholesterolemia, (iii) allele frequencies for 41347 SNPs for high LDL cholesterolemia Was examined by Fisher's exact test. The EWAS Manhattan plot is shown in FIG. As a result of Bonferroni correction, (i) 73, (ii) 87, and (iii) 114 SNPs were significantly (P <1.21 × 10 ⁻⁶ ), respectively, and hypertriglyceridemia (Table 55). , 56), low HDL cholesterolemia (Tables 57, 58) and high LDL cholesterolemia (Tables 59-61). The genotype distribution of these SNPs is as follows: the hypertriglyceridemia group and the control group (Table 62 to Table 66), the low HDL cholesterolemia group and the control group (Table 67 to Table 72), and the high LDL cholesterolemia group. In any of the control groups (Table 73 to Table 79), Hardy-Weinberg equilibrium was followed (P> 0.001).

３．高中性脂肪血症・低HDLコレステロール血症・高LDLコレステロール血症に関連するSNPの多重ロジスティック回帰分析
上記73、87及び114個のSNPについて、年齢と性別を調整した多重ロジスティック回帰分析によって、更に解析を行った。その結果、2個のSNP（BUD13のrs10790162(G/A)及び11q23.3のrs7350481(C/T)）が有意に（P＜1.71×10^-4（0.05/292））高中性脂肪値と（表８０〜表８３）、3個のSNP（USP4のrs146515657（T/C(N650S)）、TRABD2Bのrs147317864（C/T(A262T)）及び12q24.1のrs12229654(T/G)）が有意に（P＜1.44×10^-4(0.05/348)）低HDLコレステロール血症と（表８０，表８４〜表８６）、9個のSNP（6p22.1のrs7771335(A/G)、C21orf59のrs76974938（C/T(D67N)）、MOGのrs2071653(C/T)、6p21.3のrs2853969(C/T)、PPP1R18のrs2269704(C/T)、NRMのrs2269703(G/A)、6p21.3のrs495089(T/C)、MDC1のrs2269702(A/G)、6p22.1のrs1233399(C/T)）が有意に（P＜1.10×10^-4(0.05/456)）高LDLコレステロール血症と（表８０，表８７〜表９０）、それぞれ関連した。 3. Multiple logistic regression analysis of SNPs related to hypertriglyceridemia, low HDL cholesterolemia, and high LDL cholesterolemia The above 73, 87 and 114 SNPs were further analyzed by multiple logistic regression analysis adjusted for age and gender. Analysis was performed. As a result, 2 SNPs (rs10790162 (G / A) of BUD13 and rs7350481 (C / T) of 11q23.3) were significantly (P <1.71 × 10 ^-4 (0.05 / 292)) (Table 80 to Table 83), 3 SNPs (USP4 rs146515657 (T / C (N650S)), TRABD2B rs147317864 (C / T (A262T)) and 12q24.1 rs12229654 (T / G)) are significant (P <1.44 × 10 ⁻⁴ (0.05 / 348)) with low HDL cholesterolemia (Table 80, Table 84-Table 86), 9 SNPs (6p22.1 rs7771335 (A / G), C21orf59 rs76974938 (C / T (D67N)), MOG rs2071653 (C / T), 6p21.3 rs2853969 (C / T), PPP1R18 rs2269704 (C / T), NRM rs2269703 (G / A), 6p21. 3 rs495089 (T / C), MDC1 rs2269702 (A / G), 6p22.1 rs1233399 (C / T)) significantly (P <1.10 × 10 ^-4 (0.05 / 456)) high LDL cholesterol blood (Table 80, Table 87 to Table 90), respectively.

４．連鎖不平衡とハプロタイプ解析
高LDLコレステロール血症に関連した8個のSNP（rs7771335, rs2071653, rs2853969, rs2269704, rs2269703, rs495089, rs2269702, rs1233399）は、全て染色体6p22.1-p21.3に位置していたので、これらのSNPの連鎖不平衡と、ハプロタイプについて調べた。その結果、これら8個のSNPは、強い連鎖不平衡の関係にあった（表９１）。ハプロタイプ解析によれば、ハプロタイプA(rs7771335)−C(rs2071653)−C(rs2853969)−C(rs2269704)−G(rs2269703)−T(rs495089)−A(rs2269702)−T(rs1233399)と、ハプロタイプG(rs7771335)−T(rs2071653)−T(rs2853969)−T(rs2269704)−A(rs2269703)−C(rs495089)−G(rs2269702)−C (rs1233399)は、有意に（P＜4.31×10^-4）高LDLコレステロール血症に関連し、前者のハプロタイプが保護因子、後者のハプロタイプが危険因子であった（表９２）。 4). Linkage disequilibrium and haplotype analysis All eight SNPs associated with high LDL cholesterolemia (rs7771335, rs2071653, rs2853969, rs2269704, rs2269703, rs495089, rs2269702, rs1233399) are located on chromosome 6p22.1-p21.3 Therefore, we investigated linkage disequilibrium and haplotypes of these SNPs. As a result, these 8 SNPs were in a strong linkage disequilibrium relationship (Table 91). According to haplotype analysis, haplotype A (rs7771335) -C (rs2071653) -C (rs2853969) -C (rs2269704) -G (rs2269703) -T (rs495089) -A (rs2269702) -T (rs1233399) and haplotype G (rs7771335) −T (rs2071653) −T (rs2853969) −T (rs2269704) −A (rs2269703) −C (rs495089) −G (rs2269702) −C (rs1233399) is significantly (P <4.31 × 10 ⁻⁴ ) The former haplotype was a protective factor and the latter haplotype was a risk factor in relation to high LDL cholesterolemia (Table 92).

５．今回特定されたSNPと、血中中性脂肪値・HDLコレステロール値・LDLコレステロール値との関係
次に、一元配置分散分析によって、血中中性脂肪値・HDLコレステロール値・LDLコレステロール値との関連を特定されたSNPについて、遺伝子型の関連を調べた。EWASによって血中中性脂肪値と関連するとして特定された46個のSNP（高中性脂肪血症に関連するとして特定された2個のSNP（BUD13のrs10790162、11q23.3のrs7350481）を含む）は、全て有意に（P＜0.0011(0.05/46)）血中中性脂肪値に関連した（表９３，９４）。EWASによって血中HDLコレステロール値と関連するとして特定された104個のSNP（低HDLコレステロール血症に関連するとして特定された3個のSNPのうちの2個のSNP（USP4のrs146515657、12q24.1のrs12229654）を含む）は、全て有意に（P＜4.76×10^-4(0.05/105)）血中HDLコレステロール値に関連し、1個のSNP（TRABD2Bのrs147317864）が低HDLコレステロール血症に関連した（表９５〜表９９）。EWASによってLDLコレステロール値との関連を特定された40個のSNP（低LDLコレステロール血症と関連するとして特定された1個のSNP（rs2853969 at 6p21.3）を含む）は、全て有意に（P＜0.0010(0.05/48)）血中LDLコレステロール値に関連し、高LDLコレステロール血症と関連するとして特定された8個のSNPのうち5個のSNP(6p22.1のrs7771335、MOGのrs2071653、PPP1R18のrs2269704、NRMのrs2269703、MDC1のrs2269702)が血中LDLコレステロール値に関連した（表１００〜表１０２）。 5. Relationship between the SNP identified this time and blood neutral fat level, HDL cholesterol level, and LDL cholesterol level Next, the relationship between blood neutral fat level, HDL cholesterol level, and LDL cholesterol level by one-way analysis of variance The SNPs identified were examined for genotype association. 46 SNPs identified by EWAS as being associated with blood triglycerides (including 2 SNPs identified as being associated with hypertriglyceridemia (BUD13 rs10790162, 11q23.3 rs7350481)) Were significantly (P <0.0011 (0.05 / 46)) related to blood triglyceride levels (Tables 93, 94). 104 SNPs identified by EWAS as being associated with blood HDL cholesterol levels (2 of 3 SNPs identified as being associated with hypoHDL cholesterolemia (USP4 rs146515657, 12q24.1 Rs12229654) are all significantly (P <4.76 × 10 ^-4 (0.05 / 105)) related to blood HDL cholesterol levels, and one SNP (TRABD2B rs147317864) is associated with hypoHDL cholesterolemia Related (Tables 95-99). All 40 SNPs identified by EWAS as being associated with LDL cholesterol levels (including one SNP identified as associated with low LDL cholesterolemia (rs2853969 at 6p21.3)) were all significantly (P <0.0010 (0.05 / 48)) 5 SNPs (6p22.1 rs7771335, MOG rs2071653, of 8 SNPs identified as being associated with blood LDL cholesterol levels and associated with high LDL cholesterolemia PPP1R18 rs2269704, NRM rs2269703, and MDC1 rs2269702) were associated with blood LDL cholesterol levels (Table 100 to Table 102).

６．従来のGWASによって調べられた表現型と、今回の研究で特定された染色体座位、遺伝子及びSNPと脂質代謝異常との関係
次に、今回の研究によって特定された遺伝子、染色体座位中またはSNPと、従来のGWASによって特定され、公開されている表現型（GWAS Catalog, http://www.ebi.ac.uk/gwas）との関係を調べた。中性脂肪代謝に関連するとして特定された24個の染色体座位のうち、13個の座位（BUD13（非特許文献１３）、11q23.3（非特許文献１４）、APOA5（非特許文献１３１４）、 ZPR1（非特許文献１４）、APOA4（非特許文献１３、１５）、LPL（非特許文献１３、１５）、 8p21.3（非特許文献１３、１６）、SIK3（非特許文献１７、１８）、GCKR（非特許文献１４）、 2p23（非特許文献１５，１９）、C2orf16（非特許文献２０）、 8q24.1（非特許文献２１）、LOC101929011（非特許文献１９））については、血中中性脂肪値または高中性脂肪血症との関連を指摘されていた（表１０３〜表１０５）。HDLコレステロールの代謝に関連するとして特定された69個の染色体座位のうち、16個（12q24.1（非特許文献２２）、16q13（非特許文献１３，１４）、CETP（非特許文献１３、１４）、APOA5（非特許文献１４）、LIPC（非特許文献１４，１５）、 HECTD4（非特許文献２２）、LILRB2（非特許文献２３）、LPL（非特許文献１３，１４）、 8p21.3（非特許文献１３，１４）、LOC101928635（非特許文献１５，２４）、BUD13（非特許文献１４）、 ZPR1（非特許文献２１）、ABCA1（非特許文献１４、２４）、11q23.3（非特許文献１４）、OAS3（非特許文献２２）、CD36（非特許文献２５）については、血中HDLコレステロール値または低HDLコレステロール血症との関連を指摘されていた（表１０６〜表１１３）。LDLコレステロールの代謝に関連するとして特定された32個の染色体座位のうち、9個（APOE（非特許文献２６）、APOC1（非特許文献２７）、APOB（非特許文献１４，１５）、 PCSK9（非特許文献１５）、 PSRC1（非特許文献２８，２９）、CELSR2（非特許文献１４，２４）、1p13.3（非特許文献１４）、 ABO（非特許文献１５）、9q34.2（非特許文献１５，２３）については、血中LDLコレステロール値または高LDLコレステロール血症との関連を指摘されていた（表１１４〜表１１８）。
今回の研究で特定された各SNPについて、マイナーアレル頻度と影響の大きさを血中中性脂肪値（表１１９，１２０）、血中HDLコレステロール値（表１２１〜表１２３）及び血中LDLコレステロール値（表１２４，１２５）についてまとめたものをそれぞれ表に示した。 6). The relationship between the phenotype examined by the conventional GWAS and the chromosomal locus, gene and SNP identified in this study and lipid metabolism abnormalities Next, the gene, chromosomal locus or SNP identified by this study, The relationship with the phenotype (GWAS Catalog, http://www.ebi.ac.uk/gwas) identified and published by the conventional GWAS was examined. Of the 24 chromosomal loci identified as being associated with triglyceride metabolism, 13 loci (BUD13 (Non-Patent Document 13), 11q23.3 (Non-Patent Document 14), APOA5 (Non-Patent Document 1314), ZPR1 (Non-Patent Documents 14 and 15), APOA4 (Non-Patent Documents 13 and 15), LPL (Non-Patent Documents 13 and 15), 8p21.3 (Non-Patent Documents 13 and 16), SIK3 (Non-Patent Documents 17 and 18), GCKR (Non-patent document 14), 2p23 (Non-patent document 15, 19), C2orf16 (Non-patent document 20), 8q24.1 (Non-patent document 21), LOC101929011 (Non-patent document 19)) are in the blood. An association with sexual fat level or hypertriglyceridemia was pointed out (Table 103 to Table 105). Of the 69 chromosomal loci identified as being related to HDL cholesterol metabolism, 16 (12q24.1 (Non-Patent Document 22), 16q13 (Non-Patent Documents 13 and 14), CETP (Non-Patent Documents 13 and 14) ), APOA5 (Non-Patent Document 14), LIPC (Non-Patent Document 14, 15), HECTD4 (Non-Patent Document 22), LILRB2 (Non-Patent Document 23), LPL (Non-Patent Documents 13 and 14), 8p21.3 ( Non-patent documents 13, 14), LOC101928635 (non-patent documents 15, 24), BUD13 (non-patent document 14), ZPR1 (non-patent document 21), ABCA1 (non-patent documents 14, 24), 11q23.3 (non-patent document) Reference 14), OAS3 (Non-patent Document 22), and CD36 (Non-patent Document 25) have been pointed out to be associated with blood HDL cholesterol levels or low HDL cholesterolemia (Table 106 to Table 113). 32 chromosomes identified as related to cholesterol metabolism Of these, nine (APOE (Non-Patent Document 26), APOC1 (Non-Patent Document 27), APOB (Non-Patent Documents 14 and 15), PCSK9 (Non-Patent Document 15), PSRC1 (Non-Patent Documents 28 and 29) , CELSR2 (Non-Patent Documents 14 and 24), 1p13.3 (Non-Patent Document 14), ABO (Non-Patent Document 15), 9q34.2 (Non-Patent Documents 15 and 23), An association with LDL cholesterolemia was pointed out (Tables 114 to 118).
For each SNP identified in this study, the minor allele frequency and the magnitude of the influence are shown in blood triglyceride levels (Tables 119, 120), blood HDL cholesterol levels (Tables 121 to 123), and blood LDL cholesterol. A summary of the values (Tables 124 and 125) is shown in the table.

このように本実施形態によれば、代謝疾患について、遺伝的リスクを予測するための検出法を提供することができた。この実施形態を用いることにより、代謝疾患の予防が可能となり、高齢者の健康寿命延長・生活の質の向上・ねたきり防止ならびに今後の医療費削減など、医学的・社会的に大きく貢献できる。 As described above, according to the present embodiment, a detection method for predicting a genetic risk can be provided for a metabolic disease. By using this embodiment, metabolic diseases can be prevented, and it can make a significant medical and social contribution, such as extending the healthy life expectancy of the elderly, improving the quality of life, preventing slapping, and reducing medical costs in the future. .

特開２００７−２０９２９７号公報JP 2007-209297 A 特開２００７−２６７７２８号公報JP 2007-267728 A 特開２００９−２４７２６３号公報JP 2009-247263 A

Berndt SI, et al. Genome-wide meta-analysis identifies 11 new loci for anthropometric traits and provides insights into genetic architecture. Nat Genet. 2013; 45: 501-512.Berndt SI, et al. Genome-wide meta-analysis identifies 11 new loci for anthropometric traits and provides insights into genetic architecture. Nat Genet. 2013; 45: 501-512. Graff M, et al. Genome-wide analysis of BMI in adolescents and young adults reveals additional insight into the effects of genetic loci over the life course. Hum Mol Genet. 2013; 22: 3597-3607.Graff M, et al. Genome-wide analysis of BMI in adolescents and young adults reveals additional insight into the effects of genetic loci over the life course.Hum Mol Genet. 2013; 22: 3597-3607. Lu Y, Day FR, et al. New loci for body fat percentage reveal link between adiposity and cardiometabolic disease risk. Nat Commun. 2016; 7: 10495.Lu Y, Day FR, et al. New loci for body fat percentage reveal link between adiposity and cardiometabolic disease risk. Nat Commun. 2016; 7: 10495. Yang J, et al. FTO genotype is associated with phenotypic variability of body mass index. Nature. 2012; 490: 267-272.Yang J, et al. FTO genotype is associated with phenotypic variability of body mass index.Nature. 2012; 490: 267-272. Kilpelaeinen TO, et al. Genetic variation near IRS1 associates with reduced adiposity and an impaired metabolic profile. Nat Genet. 2011; 43: 753-760.Kilpelaeinen TO, et al. Genetic variation near IRS1 associates with reduced adiposity and an impaired metabolic profile. Nat Genet. 2011; 43: 753-760. Kilpelaeinen TO, et al. Genome-wide meta-analysis uncovers novel loci influencing circulating leptin levels. Nat Commun. 2016; 7: 10494.Kilpelaeinen TO, et al. Genome-wide meta-analysis uncovers novel loci influencing circulating leptin levels. Nat Commun. 2016; 7: 10494. Croteau-Chonka DC, et al..Genome-wide association study of anthropometric traits and evidence of interactions with age and study year in Filipino women. Obesity. 2011; 19: 1019-1027.Croteau-Chonka DC, et al .. Genome-wide association study of anthropometric traits and evidence of interactions with age and study year in Filipino women.Obesity. 2011; 19: 1019-1027. Below JE, et al. Meta-analysis of lipid-traits in Hispanics identifies novel loci, population-specific effects, and tissue-specific enrichment of eQTLs. Sci Rep. 2016; 6: 19429.Below JE, et al. Meta-analysis of lipid-traits in Hispanics identifies novel loci, population-specific effects, and tissue-specific enrichment of eQTLs. Sci Rep. 2016; 6: 19429. Voight BF, et al..MAGIC investigators; GIANT Consortium. Twelve type 2 diabetes susceptibility loci identified through large-scale association analysis. Nat Genet 2010;42:579-89.Voight BF, et al..MAGIC investigators; GIANT Consortium.Twelve type 2 diabetes susceptibility loci identified through large-scale association analysis. Nat Genet 2010; 42: 579-89. Zeggini E,et al. Meta-analysis of genome-wide association data and large-scale replication identifies additional susceptibility loci for type 2 diabetes. Nat Genet 2008;40:638-45.Zeggini E, et al. Meta-analysis of genome-wide association data and large-scale replication identifies additional susceptibility loci for type 2 diabetes. Nat Genet 2008; 40: 638-45. Tomer Y, et al. SEARCH for Diabetes in Youth Study. Genome wide identification of new genes and pathways in patients with both autoimmune thyroiditis and type 1 diabetes. J Autoimmun 2015;60:32-9.Tomer Y, et al. SEARCH for Diabetes in Youth Study.Genome wide identification of new genes and pathways in patients with both autoimmune thyroiditis and type 1 diabetes.J Autoimmun 2015; 60: 32-9. Manning AK, et al. Genetic variants associated with quantitative glucose homeostasis traits translate to type 2 diabetes in Mexican Americans: The GUARDIAN (Genetics Underlying Diabetes in Hispanics) Consortium. Diabetes 2015;64:1853-66.Manning AK, et al. Genetic variants associated with quantitative glucose homeostasis traits translate to type 2 diabetes in Mexican Americans: The GUARDIAN (Genetics Underlying Diabetes in Hispanics) Consortium. Diabetes 2015; 64: 1853-66. Kurano M, Tsukamoto K, Kamitsuji S, et al. Genome-wide association study of serum lipids confirms previously reported associations as well as new associations of common SNPs within PCSK7 gene with triglyceride. J Hum Genet 2016;61:427-433.Kurano M, Tsukamoto K, Kamitsuji S, et al. Genome-wide association study of serum lipids confirms previously reported associations as well as new associations of common SNPs within PCSK7 gene with triglyceride. J Hum Genet 2016; 61: 427-433. Below JE, et al. Meta-analysis of lipid-traits in Hispanics identifies novel loci, population-specific effects, and tissue-specific enrichment of eQTLs. Sci Rep 2016;6:19429.Below JE, et al. Meta-analysis of lipid-traits in Hispanics identifies novel loci, population-specific effects, and tissue-specific enrichment of eQTLs.Sci Rep 2016; 6: 19429. Lu X, Huang J, et al. Genetic susceptibility to lipid levels and lipid change over time and risk of incident hyperlipidemia in Chinese populations. Circ Cardiovasc Genet 2016;9:37-44.Lu X, Huang J, et al. Genetic susceptibility to lipid levels and lipid change over time and risk of incident hyperlipidemia in Chinese populations. Circ Cardiovasc Genet 2016; 9: 37-44. Kamatani Y et al. Genome-wide association study of hematological and biochemical traits in a Japanese population. Nat Genet 2010;42:210-215.Kamatani Y et al. Genome-wide association study of hematological and biochemical traits in a Japanese population.Nat Genet 2010; 42: 210-215. Ko A, et al. Amerindian-specific regions under positive selection harbour new lipid variants in Latinos. Nat Commun 2014;5:3983.Ko A, et al. Amerindian-specific regions under positive selection harbor new lipid variants in Latinos. Nat Commun 2014; 5: 3983. Kooner JS, et al. Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides. Nat Genet 2008;40:149-151.Kooner JS, et al. Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides. Nat Genet 2008; 40: 149-151. Waterworth DM, et al. Genetic variants influencing circulating lipid levels and risk of coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30:2264-2276.Waterworth DM, et al. Genetic variants influencing circulating lipid levels and risk of coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30: 2264-2276. Weissglas-Volkov D, et al. Genomic study in Mexicans identifies a new locus for triglycerides and refines European lipid loci. J Med Genet 2013;50:298-308.Weissglas-Volkov D, et al. Genomic study in Mexicans identifies a new locus for triglycerides and refines European lipid loci. J Med Genet 2013; 50: 298-308. Kraja AT, et al. A bivariate genome-wide approach to metabolic syndrome: STAMPEED consortium. Diabetes 2011;60:1329-1339.Kraja AT, et al. A bivariate genome-wide approach to metabolic syndrome: STAMPEED consortium. Diabetes 2011; 60: 1329-1339. Kim YJ, et al. Large-scale genome-wide association studies in East Asians identify new genetic loci influencing metabolic traits. Nat Genet 2011;43:990-995.Kim YJ, et al. Large-scale genome-wide association studies in East Asians identify new genetic loci influencing metabolic traits. Nat Genet 2011; 43: 990-995. Teslovich TM, Musunuru K, Smith AV, et al. Biological, clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids. Nature 2010;466:707-713.Teslovich TM, Musunuru K, Smith AV, et al. Biological, clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids.Nature 2010; 466: 707-713. Global Lipids Genetics Consortium, Willer CJ, Schmidt EM, et al. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels. Nat Genet 2013;45:1274-1283.Global Lipids Genetics Consortium, Willer CJ, Schmidt EM, et al. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels.Nat Genet 2013; 45: 1274-1283. Coram MA, et al. Genome-wide characterization of shared and distinct genetic components that influence blood lipid levels in ethnically diverse human populations. Am J Hum Genet 2013;92:904-916.Coram MA, et al. Genome-wide characterization of shared and distinct genetic components that influence blood lipid levels in ethnically diverse human populations. Am J Hum Genet 2013; 92: 904-916. Rasmussen-Torvik LJ, et al. High density GWAS for LDL cholesterol in African Americans using electronic medical records reveals a strong protective variant in APOE. Clin Transl Sci 2012;5:394-399.Rasmussen-Torvik LJ, et al. High density GWAS for LDL cholesterol in African Americans using electronic medical records reveals a strong protective variant in APOE.Clin Transl Sci 2012; 5: 394-399. Postmus I, et al. Pharmacogenetic meta-analysis of genome-wide association studies of LDL cholesterol response to statins. Nat Commun 2014;5:5068.Postmus I, et al. Pharmacogenetic meta-analysis of genome-wide association studies of LDL cholesterol response to statins. Nat Commun 2014; 5: 5068. Sandhu MS, et al. LDL-cholesterol concentrations: a genome-wide association study. Lancet 2008;371:483-491.Sandhu MS, et al. LDL-cholesterol concentrations: a genome-wide association study. Lancet 2008; 371: 483-491. Surakka I, et al. The impact of low-frequency and rare variants on lipid levels. Nat Genet 2015;47:589-597.Surakka I, et al. The impact of low-frequency and rare variants on lipid levels.Nat Genet 2015; 47: 589-597.

Claims

(1) rs633715, rs543874, FTO rs1421085, FTO rs1558902, FTO rs8050136, FTO rs9939609, TRIM36 rs3749745, PDIA5 rs2292661, OR10P1 rs7970885, CROT rs7808249, CROT rs206820rs, TRI40 rs101910757, TRI40rs , TSC1 rs1076160, RIN3 rs8018360, HYOU1 rs144079825, ECE2 rs145491613, SLC4A5 rs10177833, TAP2 rs2071544, MYPN rs7916821, PSMD9 rs14259, ANKK1 rs1800497, ZNF700 rs75607624, PLEKHG28 Rs536568, IGSF22 rs7125943, PKD1L1 rs147417448, TICRR rs79501973, GBF1 rs143872476, ZNF804B rs1406503, GON4L rs183379906, rs962040, rs365488, CATSPERD rs73544757, rs1507rs, 335 Rs79029897, CCDC13 rs75893579, OR10W1, rs56302613, rs3135365, ACAD10 rs192237004, CSRNP3 rs1007732, TEFM rs2433, B4GALNT2 rs7224888, BCAS3 rs2643103, PPARGC1B rs143268818, rs56150213, 727 GPR179 rs201149338, TENM2 rs9313396, PDP2 rs141108875, SLC15A1 rs12853441, rs7350481, rs9500989,
(2) OR4F6 rs141569282, SLC35F3 rs140011243, RUFY1 rs138313632, KARS rs201151665, IFITM5 rs146230729, CAD1 rs561567580, PPP1R9B rs113281588, MUC17 rs78010183, 2016 rs75368383, 715 , CCDC114 rs140189114, NLRC3 rs116433328, CECR2 rs201989565, DUS2 rs202069030, SIGLEC1 rs201950990, ALKBH1 rs200168197, TNFRSF4 rs150516264, LOC100505549 rs139012426, ADAD2 rs149894736, YBPR rsCD145138MG11 Rs201417286, B3GNT6 rs559157215, KNDC1 rs146093427, TNXB rs141190850, PCDHAC1 rs185216314, CSPG4 rs137981794, DNAJB2 rs148615702, FGD3 rs116496123, AK8 rs150636539, 8033 rs01 , NOTCH1 rs201053795, PDCL2 rs189305583, SYNM rs200549249, SNTB1 rs145615160, PTCHD3 rs77473776, C21orf59 rs76974938, TNC rs138406927, KRR1 rs17 115182, ZNF43, rs149604219, PRCP, rs2229437, CYP4F12, rs609636, rs1917321, LGALS14, rs72480733, ANKRD26, rs12572862, CAT, rs139421991, ZKSCAN3, rs13201752, rs10451497, OR8H3, rs61751933, rs18930RS2 TMC5 rs150481868, DNHD1 rs2344828, PHLDB1 rs145947849, LSM14B rs200803813, ARHGAP27 rs2959953, ZC3H3 rs150994390, NXPE2 rs149918157, AOAH rs2228410, CDCA2 rs116429354, FMO4 rs190463354, FMO4 rs190463354 rs143822500, C14orf180 rs150513093, NRDE2 rs117406130, CD86 rs2681417, FBXL7 rs257747, HRG rs10770, PYCR2 rs201142342, TTC3 rs1053966, CA3 rs20571, C12orf50 rs4454801, RB2003KA12 Rs1419138, PRRC2C rs760644, DUS3L rs200981144, MOG rs29234, OR6T1 rs150534954, PSORS1C1 rs3130977, rs12614237, GATA2 rs78245253, PEX1 rs144825021, DIS3 rs144957541, AMOTL2 rs1353776, CPNE9 rs139476663, ATXN2 rs191400641, MINA rs2172257, rs11177192, LOC101929951 rs7081678, EML2 rs12151009, LOC101928766 rs1078485, SHBG rs13894, rs4702982, rs11645831, rs1480 rs2155378, UBXN11 rs138559558, TJP2 rs144396411, rs947211, TTN rs55675869, OPLAH rs7004867, C21orf59 rs76974938, rs967417, HMGXB3 rs2241698, rs1992660, rs892666, EIF6 rs78127944, ADAM33 LP2 34 BTNL2 rs9268507, IRGM rs72553867, GRIP2 rs61731939, rs6536541, MEIG1 rs7919322, SPATS2, rs191343457, PRMT3 rs10741838, NBEAL1 rs2351524, SLC25A32 rs141856398, TRIB3 rs35051116, DRF LINC01006 rs849084, KIF7 rs12906938, rs668853, OR8D4 rs61907183, LOC100505549 rs139012426, rs7807771, rs12068912, TRABD2B rs147317864, ADAMTS17 rs4246302,
(3) APOA5 rs2075291, rs7350481, APOA5 rs2266788, BUD13 rs10790162, ZPR1 rs964184, rs9326246, ZPR1 rs2075290, MTFR2 rs143974258, APOA4 rs5104, C21orf59 rs76974938, rs3281, rs100275, rs , SIK3 rs2075292, GCKR rs1260326, SIK3 rs10047462, GCKR rs780093, rs1260333, rs7016880, TNC rs138406927, LAIR2 rs34429135, PAFAH1B2 rs7112513, PAFAH1B2 rs4936367, rs12269970, F291912814, C2orf16 , C2orf16 rs1919127, LOC101929011 rs1240773, LPL rs15285, LPL rs13702, rs2954026, LPL rs326, COL6A5 rs200982668, rs1264429, rs1441756, rs2083637, rs2954033, LPL rs301, MUC17 rs7801061796, Mars 493 , MRVI1 rs4909945, LPGAT1 rs150552771, LAIR2 rs34429135, KRR1 rs17115182, EHD3 rs116417209, rs3764261, rs247616, rs9261800, DCLRE1C rs150854849, STYK1 rs138533962, CETP rs2303790, APOA5 UC17 rs78010183, LIPC rs1800588, OR4F6 rs141569282, CYP4F8 rs201166643, CETP rs1532624, LIPC rs261334, ACAD10 rs11066015, ALDH2, rs671, rs173539, CACNA1D rs35874056, CETP rs993922 HECTD4 rs11066280, LILRB2 rs73055442, COL6A5 rs200982668, VPS33B rs199921354, 1-Mar rs61734696, SLC9A3 rs143027124, MOB3C rs139537100, PRAMEF12 rs199576535, PLCB2 rs200787930, 378 ZNF77 rs146879198, COL6A3 rs146092501, IQCF1 rs200134435, CYP4F12 rs609636, LPL rs15285, LPL rs13702, CETP rs7499892, CETP rs1800775, rs7773955, LPL rs326, rs2197089, rs2083637, 7481 756 rs10096633, LOC101928635 rs1532085, LPL rs328, rs10503669, rs12678919, APOA5 rs2266788, NAA25 rs12231744, BUD13 rs10790162, PTCH2 rs147284320, ZPR1 rs964184, USP4 rs146515657, OR52I1 rs200585398, CA Rs1883025, rs7016880, ATXN2, rs7969300, rs9326246, TCF19, rs61733202, ZPR1, rs2075290, OAS3, rs2072134, LOC554223, rs1610640, rs12229654, HLA-B, rs1058026, PLCD1, rs147186786, LOC101928635, ND10420 419 , Rs7350481, LOC101928635 rs4775041, LOC101929163 rs3129945, ANKRD11 rs139088883, BTNL2 rs2076528, BTNL2 rs3763315, BTNL2 rs41441651, BTNL2 rs28362675, BTNL2 rs41417449, BTNL3 rs78587369, 344 , NOS3 rs7792133, ACE rs4314, BTNL2 rs3806156, TICRR rs150565858, HCG22 rs3873352, SKIV2L rs592229, HCG22 rs2523849, rs2517518, ZNF33B rs7914982, rs9295895, PPP1R10 rs3891381, TN CA 1394 Rs2066714, APOE rs7412, APOC1 rs445925, APOB rs13306206, PCSK9 rs151193009, APOE rs769449, PSRC1 rs599839, CELSR2 rs629301, APOB rs13306194, CELSR2 rs12740374, rs602633, CEL SR2 rs646776, ABO rs1053878, rs651007, rs579459, rs635634, rs507666, MUC22 rs117024916, VRS rs11751198, CCHCR1 rs147733073, rs2853969, MSH5 rs11754464, VARS rs5030798, PRRC2A rs11538264, FAM65B, FAM65B LY6G6C rs117894946, C6orf48 rs11968400, rs12210887, KIAA0319 rs4576240, rs2596574, ZSCAN31 rs6922302, NEU1 rs13118, ZSCAN26 rs76463649, LY6G6F rs17200983, rs314529, LY6G6F rs926754 ABCF1 rs4148249, UTP4 rs193164904, ITPK1 rs143953605, rs499974, SETD7 rs6814310, CGNL1 rs1280396, HNRNPF rs146819332, HOXB3 rs200264312, rs7808146, SNAPC1 rs74810099, NRXN3 rs11629205, PLE DAW1 rs10191097, rs4660080, rs10952789, MLH3 rs175080, COL6A3 rs36117715, rs1462978, SCN10A rs6795970, SYTL2 rs550404, PTPRD rs2475335, BUD13 rs10790162, rs7350481, FILIP1 L rs182417021, KIFAP3 rs1541160, ADGRA3 rs117922332, ZMYND8 rs3827047, MIS18BP1 rs145716748, TCEB3B rs2010834, rs12898111, TRIM45 rs1289658, SLC7A8 rs2236133, CARD9 rs107815 833, 1833 RS2 rs1585440, LDLRAD3, rs200117745, PDZD2, rs4867100, rs12126589, PKD1L1, rs10951936, rs1959607, C6orf10, rs11751697, MAPK4, rs3752087, rs991258, TRMT61A, rs200587171, 457, 803, 803, 803 rs1277207, MAP2K5 rs4489954, rs7011881, RSPO3 rs1892172, OR5V1 rs1592404, rs3130171, MYO16 rs144509002, SPC24 rs74491133, EGFLAM rs2561111, TBC1D17 rs3745486, SCLT 1. rs148320716, SYCP2L rs2153157, rs7299095, CFAP65 rs17852959, NRXN3 rs11629205, LIFR rs3729740, OR6T1 rs150534954, rs11180311, SLC14A1 rs11877062, EFCAB6 rs3747203, 143781 352 GNG8 rs200295807, GLI3 rs199606102, TSNARE1 rs10100935, LIPT2 rs586088, USP4 rs146515657, ABHD17A rs4807160, TUBGCP6 rs4838865, CACNA1D rs17053501, OR4C15 rs146600946, SPTB rs143827332P, rs143827332P ATXN7L1 rs150412190, OPLAH rs7004867, MAP2 rs2271251, ZNF225 rs62623665, ANKZF1 rs57075420, rs7442317, OR10R2, rs3820678, ZNF683 rs10794531, POLI rs78943519, OR4D5 rs14972 1746, rs7619670, CD163L1 rs199763816, HMCN1 rs1555494, GBAP1 rs2049805, rs11247229, rs6598858, TRABD2B rs147317864, DBR1 rs118174683, ZNF169 rs1536690, rs17316633, CPNE9 rs139476663, rs805962 rs32 rs17028450, rs1980889, ZC3HC1, rs1464890, rs2324027, rs7667636, PHIP, rs10943613, MYO7A, rs948962, CEP126, rs76022391, rs7913069, ARHGEF19, rs200330080, MYO7B, rs111765932, 444, 444, 444, 444, 444 rs13188074, PIK3R4 rs56369596, FSTL1 rs874478, ELFN2 rs202021460, rs179075, DLGAP3 rs6699355, rs2125904, ARHGAP27 rs2959953, TTC22 rs12144325, FREM2 rs2496425, rs10097386, rsN11 323 ACSM3 rs5716, rs7771335, COL18A1 rs79980197, KMT2D rs201078160, HRG rs10770, C21orf59 rs76974938, UBR7 rs76828246, MOG rs2071653, C12orf42 rs10778257, PIT RM1 rs6901, PTPN13 rs200400344, WBSCR17 rs7793970, PEAK1 rs56133554, ATXN7L1 rs150412190, SEC31A rs3797036, rs60312980, DCAF4L2, rs146243553, TNC rs1757106, ZDHHC5 rs117135041, 151 rs2853969, TTC3 rs2835655, MICAL3 rs202169174, AIM1L rs151324745, LEMD2 rs2395402, CPEB1 rs783540, CCT5 rs147989324, WBSCR27 rs11543598, PTPRJ rs7124275, PVRL3 rs6801525, PSEN2 CN20067, 746 OR9K2 rs7305779, FANCA rs17232910, C14orf105 rs1152522, OSCP1 rs61308377, WDR19 rs144335584, SLC2A9 rs3775948, PRSS37 rs12669721, TULP3 rs3944066, SP1 rs144134358, SEC14L5 rs1999051 rs2269704, SERAC1 rs115387731, NRM rs2269703, DDR1 rs1264318, TMCO4 rs10917536, IL22RA1 rs148768286, rs7442317, FBXO42 rs12069239, LY6G6D rs9469042, rs618662, rs8133766, SUOX rs117778870, PADI1 rs140750531, NCKAP5 rs4953863, EFCAB5 rs74546291, TNIP3 rs10000692, ADAL rs2278857, DNAH11 rs72655988, ALDH1L1 rs2276724, LY75-CD302 rs1549579, rs495089, CUBN rs18012315, TS154 OR9G1 rs79060400, CPT1B rs5770917, GLT6D1 rs138281407, AARS rs2070203, WWP2 rs4275849, SNRNP200 rs3171927, OR1J2 rs112619503, rs3108919, rs1412115, MDC1 rs22697050, rs35999669, rs35999669, rs35999669 PIK3R5 rs714407, FNDC1 rs192084699, FAM221A rs35928055, ANKIB1 rs2374563, TTN rs55675869, IBSP rs1054629, rs6566532, ADNP2 rs141645766, rs2523638, FAM208B rs2254067, rsINA rs1463033, TTBK2 It is characterized by determining at least one gene polymorphism (SNP) of TTC7B rs61742122, TTC5 rs3742945, CCM2 rs2289367, OR4C46 rs77689730, rs1233399, QRICH2 rs73996306 Genetic risk detection method of metabolic disease in the Japanese population that.

The genetic risk of metabolic disease in the Japanese population according to claim 1, wherein the metabolic disease is obesity / metabolic syndrome and at least one of the SNPs according to (1) is determined. Detection method.

The genetic risk detection of metabolic disease in the Japanese population according to claim 1, wherein the metabolic disease is type 2 diabetes, and at least one of the SNPs according to (2) is determined. Law.

The genetic risk detection of metabolic disease in the Japanese population according to claim 1, wherein the metabolic disease is lipid metabolism abnormality and at least one of the SNPs according to (3) is determined. Law.