JP2018141000A - 白金化合物、組成物、及びそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年6月23日に出願された米国仮特許出願第62/015,714号、発明の名称「Monomaleimide Compounds, Compositions, and Uses Thereof」、2014年8月6日に出願された米国仮特許出願第62/034,124号、発明の名称「Monomaleimide Compounds, Compositions, and Uses Thereof」、2014年8月8日に出願された米国仮特許出願第62/035,126号、発明の名称「Novel Procedures of Synthesizing and Purifying Platinum Compounds」、2014年8月11日に出願された米国仮特許出願第62/035,739号、発明の名称「Novel Procedures of Synthesizing and Purifying Platinum Compounds」、及び2015年4月20日に出願された米国仮特許出願第62/150,045号、発明の名称「Platinum Compounds, Compositions, and Uses Thereof」の優先権を主張する。これらの内容は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。
該組成物は、白金(IV)化合物を含むことができる。様々な実施形態では、該白金(IV)化合物は、タンパク質、人工的に作り出されたタンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマー、または選択された標的細胞集団の認識が可能でありうるリガンド、及び/もしくはこれらの誘導体/アナログ/模倣体上の官能基との反応に適した反応基を含む。かかる化合物は、本明細書ではPt(IV)Mと呼ぶ。該反応基は、マイケル受容体及び/またはアルキル化官能基でありうる。例えば、マイケル受容体は、白金と該マイケル受容体及び/またはアルキル化官能基及び/またはアルキル化官能基の間のリンカーによって導入されうる。様々な実施形態では、白金の該アキシアル部位の1つもしくは両方はそれぞれ、1つ以上のマイケル受容体及び/またはアルキル化官能基を含む。
X及びYは、独立して、NH、アルキル、及びアリールから選択され;
R1及びR2は、それぞれClであるか、または、R1及びR2が一緒になってオキサレートを形成し;
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、そこで、該カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され;
R4及びR5は、それぞれHであるか、または、一緒にシクロへキシル環を構成し;
Zは、存在しないか、または、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、そこで、該カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換される。
ここで、R7は、Cl、Br、F、メシレート、トシレート、O−(4−ニトロフェニル)、O−ペンタフルオロフェニルである。該反応基は、活性ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、ビニルアセチレン基、エポキシド、アジリジン基、またはアセチレン基でもよい。これらの基は、必要に応じて置換されていてもよい。
本明細書で用いられる「マイケル受容体」とは、α,β‐不飽和求電子試薬、例えば、限定されないが、α,β‐不飽和カルボニル誘導体またはα,β‐不飽和ニトリルを指し:「求電子試薬」とは、電子対を受容できることを意味し;「α,β‐不飽和求電子試薬」とは、限定されないが、α,β‐不飽和カルボニル誘導体、α,β‐不飽和ニトリル、α,β‐不飽和スルホン、または、限定されないが、ニトロ基等の強電子吸引基で置換された他のビニル誘導体を含む化合物のクラスを意味し;「α,β‐不飽和カルボニル誘導体」とは、限定されないが、α,β‐不飽和ケトン、キノンもしくはその誘導体、α,β‐不飽和アルデヒド、α,β‐不飽和カルボン酸誘導体、例えば、限定されないが、エステル、アミド、置換アミド、またはマレイミドもしくはその誘導体を含む化合物のクラスを意味する。
さらに、いくつかの実施形態では、かかるPt(IV)M化合物及び/またはPt(IV)M複合体は、複数種類の腫瘍で、サイズ(重量、表面積、もしくは体積)の正味の値として測定されようと、経時割合として測定されようと、腫瘍増殖の阻害に有効である。
意外にも、本発明のPt(IV)M化合物及び/またはPt(IV)M複合体の相対的なインビトロ細胞増殖阻害能は、それらの相対的な腫瘍増殖阻害能を予測するものではないこと、すなわち、それらの相対的な腫瘍増殖阻害能は、それらの相対的なインビトロ細胞増殖阻害能より大きいことが見出された。
本明細書で用いられる表現「及び/または」は、そのように結合された要素の「どちらかまたは両方」、すなわち、ある場合には接続語的に存在し、他の場合には離接語的に存在する要素を意味すると理解されたい。「及び/または」節によって具体的に特定される要素以外の他の要素は、具体的に特定されたそれらの要素に関連していてもいなくても、明らかに反対のことが示されない限り、任意に存在してもよい。従って、非限定的な例として、「A及び/または B」への言及は、「comprising」等のオープンエンドな文体と併せて用いられる場合、一実施形態では、Bを含まないA(B以外の要素を任意に含む);別の実施形態では、Aを含まないB(A以外の要素を任意に含む);さらに別の実施形態では、AとBの両方(他の要素を任意に含む)を指すことができる。
本明細書で用いられる「対象(subject)」または「患者(patient)」は、任意の哺乳類(例えば、ヒト)、例えば、疾患または障害、例えば、腫瘍形成もしくはがんに感受性でありうる哺乳類を指す。例としては、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、またはげっ歯類、例えば、マウス、ラット、ハムスター、もしくはモルモットが挙げられる。様々な実施形態では、対象とは、治療、観察、もしくは実験を受けたもの、または治療、観察、もしくは実験を受けるものを指す。例えば、対象とは、がんと診断された対象、もしくはがんであると分かっている対象、または、該対象における既知のがんに基づいて、治療、観察、もしくは実験のために選択されるものでありうる。
「任意の(optional)」または「任意に(optionally)」とは、その後に記載される事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、並びに、該記載が、該事象または状況が生じる例、及び生じない例を含むことを意味する。例えば、本明細書で定義される「任意に置換されるアリール」は、「アリール」及び「置換アリール」の両方を包含する。当業者であれば、1つ以上の置換基を含む任意の基に関して、かかる基が、立体的に実現困難、合成不可能、及び/または本質的に不安定な置換もしくは置換パターンを導入することを意図されていないことが理解されよう。
本明細書で用いられる用語「アリールオキシ」または「アロキシ」は、酸素原子に結合したアリール基を指す。典型的なアリールオキシ基としては、限定されないが、本明細書では「(C6)アリールオキシ」と呼ばれる、環が6個の炭素原子を含む単環式芳香環系を有するアリールオキシが挙げられる。本明細書で用いられる用語「アリールアルコキシ」とは、酸素原子に結合したアリールアルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基は、ベンジルオキシ基である。
本明細書で用いられる用語「アルデヒド」または「ホルミル」は、−CHOを指す。
本明細書で用いられる用語「アシル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールに結合したカルボニル基を指す。典型的なアシル基としては、限定されないが、アセチル、ホルミル、プロピオニル、ベンゾイル等が挙げられる。
本明細書で用いられる用語「カルボキシ」または「カルボキシレート」は、Rj−COOHまたはその対応するカルボン酸塩(例えば、Rj−COONa)を指す。ここで、Rjは、独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択されうる。典型的なカルボキシとしては、限定されないが、Rjがアルキルである場合のアルキルカルボキシ、例えば、−O−C(O)−アルキルが挙げられる。典型的なカルボキシとしてはまた、例えば、Rjがフェニル及びトリル等のアリール、または、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジン等のヘテロアリール基である場合のアリールまたはヘテロアリールカルボキシも挙げられる。用語カルボキシはまた、「カルボキシカルボニル」、例えば、カルボニル基に結合したカルボキシ基、例えば、−C(O)−COOHまたは塩、例えば、−C(O)−COONaも含む。
用語「エステル」は、−C(O)O−、−C(O)O−Ri−、−RjC(O)O−Ri−、または−RjC(O)O−の構造を指す。ここで、Oは水素に結合されておらず、Ri及びRjは、独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択されうる。Riは水素であってよいが、Rjは水素ではない。該エステルは環状であってよく、例えば、該炭素原子とRj、該酸素原子とRi、またはRiとRjが結合して3〜12員環を形成してもよい。典型的なエステルとしては、限定されないが、RiまたはRjの少なくとも1つがアルキルである場合のアルキルエステル、例えば、−O−C(O)−アルキル、−C(O)−O−アルキル−、及び−アルキル−C(O)−O−アルキル−が挙げられる。典型的なエステルとしてはまた、例えば、RiまたはRjの少なくとも1つがアリール基、例えば、フェニルもしくはトリル、または、ヘテロアリール基、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、もしくはピラジンである場合のアリールまたはヘテロアリールエステル、例えば、ニコチン酸エステルが挙げられる。典型的なエステルとしてはまた、酸素が親分子に結合された、構造−RjC(O)O−を有する逆エステルも挙げられる。典型的な逆エステルとしては、コハク酸エステル、D−アルギニンエステル、L−アルギニンエステル、L−リジンエステル、及びD−リジンエステルが挙げられる。エステルはまた、カルボン酸無水物及び酸ハロゲン化物も含む。
本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「ハロアルキル」はまた、1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルケニルまたはアルキニル基も包含する。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基に結合したヒドロキシを指す。
本明細書で用いられる用語「ケトン」は、−C(O)−Rm(例えば、アセチル、−C(O)CH3)または−Rm−C(O)−Rn−の構造を指す。該ケトンは、RmまたはRnを介して別の基と結合されうる。RmまたはRnは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールでありうる。または、RmもしくはRnは結合して、例えば、3〜12員環を形成しうる。
本明細書で用いられる用語「ニトレート」は、NO3 −を指す。
本明細書で用いられる用語「パーフルオロアルキル」は、水素原子のすべてがフッ素原子で置換されたアルキル基を指す。典型的なパーフルオロアルキル基としては、限定されないが、C1−C5パーフルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチルが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「パーフルオロアルコキシ」は、水素原子のすべてがフッ素原子で置換されたアルコキシ基を指す。
化合物
本明細書で提供される様々な実施形態では、白金(IV)(Pt(IV))化合物は、タンパク質、人工的に作り出されたタンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマー、または選択された標的細胞集団の認識が可能でありうるリガンド、及び/もしくはこれらの誘導体/アナログ/模倣体上の官能基との反応に適切な反応基を含む。該反応基はタンパク質結合特性を有する。すなわち、該反応基はタンパク質に共有結合する。例えば、該反応基は、該反応基と白金の間のリンカーによって導入されうる。様々な実施形態では、白金のアキシアル位の片方または両方はそれぞれ、1つ以上の反応基を含む。
いくつかの実施形態では、該反応基は、マレイミド等のマイケル受容体である。
X及びYは、独立して、NH、アルキル、及びアリールから選択され;
R1及びR2は、それぞれClであるか、または、R1及びR2が一緒になってオキサレートを形成し;
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、そこで、該カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され;
R4及びR5は、それぞれHであるか、または、一緒にシクロへキシル環を構成し;
Zは、存在しないか、または、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、そこで、該カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され;
R6は、アミノ基、水酸基、またはチオール基との反応に適切な反応基であって、タンパク質、人工的に作り出されたタンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマー、または選択された標的細胞集団の認識が可能でありうるリガンド、及び/もしくはこれらの誘導体/アナログ/模倣体と複合体を形成し、また、ここで、R6は、以下の基:
ここで、R7は、Cl、Br、F、メシレート、トシレート、O−(4−ニトロフェニル)、O−ペンタフルオロフェニルである。該反応基は、活性ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、ビニルアセチレン基、エポキシド、アジリジン基、またはアセチレン基でもよい。これらの基は、必要に応じて置換されていてもよい。
X及びYは、独立して、NH、アルキル、及びアリールから選択され;
R1及びR2は、それぞれClであるか、または、R1及びR2が一緒になってオキサレートを形成し;
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、そこで、該カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され;
R4及びR5は、それぞれHであるか、または、一緒にシクロへキシル環を構成し;
Zは、存在しないか、または、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、そこで、該カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換される。
本発明の別の実施形態は、YがZ及び該マレイミドとともに:
X及びYは、独立して、NH、アルキル、及びアリールから選択され;
R1及びR2は、それぞれClであるか、または、R1及びR2が一緒になってオキサレートを形成し;
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、そこで、該カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され;
Zは、存在しないか、または、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、そこで、該カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換される。
X及びYは、独立して、NH、アルキル、及びアリールから選択され;
R1及びR2は、それぞれClであるか、または、R1及びR2が一緒になってオキサレートを形成し;
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、そこで、該カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され;
Zは、存在しないか、または、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、そこで、該カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換される。
処方、供給、投与、及び投薬
いくつかの実施形態では、組成物はヒト、すなわちヒト患者または対象に投与される。本開示の目的のために、「活性成分」という表現は概して、本明細書に記載の通り、供給される該Pt(IV)M化合物及び/またはPt(IV)M複合体を指す。
賦形剤
製剤処方はさらに、医薬的に許容される賦形剤を含んでもよく、本明細書で用いられるものとしては、個別の所望の剤形に適したありとあらゆる溶剤、分散媒、希釈剤、または他の液体媒体、分散もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘もしくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、及び滑沢剤等が挙げられる。Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006;参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる)は、医薬組成物の処方に用いられる様々な賦形剤及び公知のその調製技術を開示している。任意の従来の賦形剤媒体が物質またはその誘導体と、例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じたり、そうでなければ該医薬組成物の他の(1つまたは複数の)成分と有害な様式で相互作用することによって、不適合である場合を除き、その使用は、本発明の範囲内に含まれることが企図される。
投与
本発明のPt(IV)M化合物及び/またはPt(IV)M複合体は、治療的に有効な結果をもたらす任意の経路で投与されうる。これらとしては、限定されないが、経腸、胃腸、硬膜外(epidural)、経口、経皮、硬膜外(epidural(peridural))、脳内(大脳内へ)、脳室内(脳室内へ)、経皮(皮膚への塗布)、皮内(皮膚自体の中へ)、皮下(皮膚の下)、経鼻投与(鼻から)、静脈内(静脈の中へ)、動脈内(動脈の中へ)、筋肉内(筋肉の中へ)、心内(心臓の中へ)、骨内注入(骨髄の中へ)、鞘内(脊柱管の中へ)、腹腔内、(腹膜内への注入もしくは注射)、嚢内注入、硝子体内、(眼から)、海綿体内(陰茎基部の中へ)、膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮(全身への分布用に無傷の皮膚を通して拡散)、経粘膜(粘膜を通して拡散)、吹送(鼻息)、舌下、唇下、浣腸、点眼薬(結膜へ)、または点耳が挙げられる。特定の実施形態では、組成物は、それらが血液脳関門、血管バリア、または他の上皮バリアを横切ることが可能な方法で投与されうる。
本発明は、Pt(IV)M化合物及び/またはPt(IV)M複合体を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。本明細書に記載のPt(IV)M化合物は、疾患、障害、及び/または状態(例えば、作業記憶障害に関する疾患、障害、及び/または状態)を予防、治療、または画像化するために有効な任意の投与量並びに任意の投与経路を用いて対象に投与されうる。正確な必要量は、対象ごとに、当該対象の種、年齢、及び全身状態、該疾患の重症度、個々の組成物、その投与方法、その活性様式、等に応じて変化する。
本明細書に記載の医薬組成物は、本明細書に記載の剤形、例えば、局所、鼻腔内、気管内、または注射用(例えば、静脈内、眼内、硝子体内、筋肉内、心臓内、腹腔内、皮下)に処方されうる。
非経口投与用の液体剤形としては、限定されないが、医薬的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及び/またはエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、限定されないが、水または他の溶剤、可溶化剤、及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物等の当技術分野で通常用いられる不活性希釈剤を含んでよい。非経口投与についての特定の実施形態では、組成物は、CREMOPHOR(登録商標)、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及び/またはそれらの組合せ等の可溶化剤と混合されうる。
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、公知の技術に従って処方されうるとともに、適切な分散剤、湿潤剤、及び/または懸濁剤を含みうる。滅菌注射用製剤は、滅菌注射用溶液、懸濁液、及び/またはエマルションの非毒性の非経口的に許容される希釈剤及び/または溶剤溶液、例えば、1,3−ブタンジオール溶液でありうる。使用されうる該許容される溶媒及び溶剤としては、限定されないが、水、リンゲル液、U.S.P.、及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。滅菌固定油は、溶剤または懸濁媒体として従来使用されている。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の非刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸等の脂肪酸を、該注射用製剤に用いることができる。
肺供給に有用なものとして本明細書に記載の処方はまた、医薬組成物の経鼻内投与にも用いることができる。経鼻投与に適する別の処方は、該活性成分を含む、平均粒径約0.2umから500umの粗粉末でありうる。かかる処方は、嗅ぎ薬が吸われる方法、すなわち、鼻に近づけた該粉末の容器から鼻腔を通る急速な吸入によって投与されうる。
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティング等のコーティング並びにシェルを用いて調製されうる。それらは、任意に乳白剤も含んでよく、また、該(1つまたは複数の)活性成分のみを、または該(1つまたは複数の)活性成分を優先的に、消化管の特定の部位で、任意に遅延方式で放出する組成物でありうる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックス類が挙げられる。同様の種類の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量のポリエチレングリコール等の賦形剤を用いる軟質並びに硬質ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用されうる。
本開示の実施形態はまた、本明細書に記載の技術並びに組成物及び組成物の組合せのいずれかによって、過剰増殖性疾患、がん、及び/または腫瘍を治療することに関する。
(a)該対象に造影剤を投与し;
(b)少なくとも1つの治療目的部位での該造影剤の蓄積レベルを測定し;
(c)該造影剤の蓄積レベルを基にして該対象を選択することを含み、ここで、該治療目的部位は腫瘍である。
本発明は、本発明の方法を都合よく及び/または効果的に行うための様々なキット及び装置を提供する。通常、キットは、使用者が、(1または複数の)対象の複数の処理を行うのに、及び/または複数の実験を行うのに十分な量及び/もしくは数の成分を含む。
C18逆相HPLCによる生成物の分析(A法)。このHPLC分析は、SunFire(商標)C18逆相カラム(4.6×50mm、3.5μm)(ウォーターズ社、マサチューセッツ州ミルフォード)にて、水+0.01%TFA(溶媒A)及びアセトニトリル+0.01%トリフルオロ酢酸(TFA)(溶媒B)からなる移動相を用い、流量2.0mL/分、並びにカラム温度50℃で行った。注入容量は10μLであり、分析物は220及び254nmのUVを用いて検出した。初期勾配は、溶媒B5%であって、1.4分で溶媒B95%まで増加させ、その後1.6分間溶媒B95%で維持した。すべての溶媒はHPLCグレードであった。
実施例3:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物2の合成
実施例4:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物3の合成
実施例5:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物4の合成
実施例6:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物5の合成
実施例7:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物6の合成
実施例8:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物7の合成
1.473分, M+H = 597.1, 598.1 599.1.
実施例9:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物8の合成
実施例10:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物9の合成
実施例11:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物10の合成
実施例12:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物11の合成
実施例13:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物12の合成
実施例14:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物13の合成
M+H = 771.
実施例15:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物14の合成
実施例16:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物15の合成
アセトキシ(ヒドロキシ)オキサリプラチン(409mg、0.86mmol、1.00当量)、4‐アセトキシ安息香酸(170mg、1.03mmol、1.20当量)、及びCOMU(444mg、1.03mmol、1.20当量)をDMF(0.1M、8mL)に懸濁し、N‐メチルモルホリン(114μL、1.03mmol、1.20当量)を室温で加えた。この反応混合物を室温で16時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上で懸濁させ、シリカゲルカラム(40g)を用いた順相クロマトグラフィーにより、5〜20%MeOH/CH2Cl2勾配で15分かけて溶出して精製した。純粋な画分を合わせ、真空中で濃縮し、生成物をオフホワイト固体として得た(328mg、61%、純度94.8%)。HPLC−MS 94.8%, C19H24N2O9Pt [(M+H)+]に対するm/z = 620.2.
実施例17:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物16の合成
実施例18:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物17の合成
実施例19:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物18の合成
実施例20:Pt(IV)Mモノマレイミド化合物によるインビトロ細胞増殖阻害
ヒトがん細胞株を96ウェルプレート(Costar)に播種し、24時間後に化合物で48〜72時間処理した。具体的には、H460細胞(ATCC)をウェル当たり1,500細胞の濃度で播種し、化合物処理を48時間行った。化合物の開始用量は20μMであって、3倍連続希釈を計10点について行った。細胞増殖阻害は、CellTiter−Glo(登録商標)試薬を用い、標準的なプロトコル(Promega)及びGlomax(登録商標)multi+検出システム(Promega)を用いて測定した。増殖阻害パーセントは、以下の式を用いて算出した:阻害%=(対照−処理)/対照*100。対照は、溶媒のみと定義する。IC50曲線は、GraphPad Prism 6での非線形回帰分析(4パラメータ)を用いて作成した。
シスプラチンと比較して、インビトロでの細胞増殖に対する有効性は弱かったが、出願人らは、Pt(IV)Mモノマレイミド化合物のインビボでの活性を評価した。これらの実験ではヒトCalu−6 NSCLC(非小細胞肺がん)A2780(卵巣)、MIA
Paca−2(膵臓)及びBxPC−3(膵臓)異種移植片の成長への化合物の影響能力を調べた。すべてのマウスは、ヒューマンケア及び実験動物の使用におけるOLAW公衆衛生局ポリシー並びに実験動物の管理と使用に関するILARガイドに従って処理し、チャールズ・リバー・ラボラトリーズ(ノースカロライナ州モリスビル)で行った。すべてのインビボ試験は、チャールズ・リバー施設内動物管理使用委員会によって承認されたプロトコルに従って行った。MX−1試験は、TD2(アリゾナ州スコッツデール)で行い、すべての手順は、トランスレーショナル医薬品開発機関動物管理使用委員会の機関のガイドラインの下で行った。A2780のインビボ試験については、10週齢のメスNCRヌードマウスの右脇腹に、1:1のRPMI 1640(Invitrogen、カリフォルニア州カールスバッド)/Matrigel(登録商標)(BD Biosciences、カリフォルニア州サンノゼ)中の1千万細胞を皮下接種した。Calu−6のインビボ試験については、10週齢のメスNCRヌードマウスの右脇腹に、1:1のRPMI 1640/Matrigel中の500万細胞を皮下接種した。MIA Paca−2、BxPC−3のインビボ試験については、腫瘍材料をメスヌードNCRヌードマウスでの一連の生着によって維持した。腫瘍増殖を開始するため、1mm3断片を各試験動物の右脇腹に皮下移植した。これら動物は、BxPC−3及びMIA Paca−2モデルについての試験の開始時、それぞれ9週齢及び10〜11週齢であった。MX−1のインビボ試験については、腫瘍材料を、無胸腺ヌードマウスにおける一連の生着によって維持した。腫瘍増殖を開始するため、3×3mmの小片を各試験動物の右脇腹に皮下移植した。これらの動物は、移植時、5週齢であった。
腫瘍が体積100mm3に近づいたときに、マウスを無作為に10匹の3群に分けた。マウスを溶媒対照(10%のSolutol(登録商標)HS15生理食塩水溶液)、10mg/kgで化合物3または4、20mg/kgで化合物2、7、8、11、14、または30mg/kgで化合物13によって処理し;化合物5は、A2780及びCalu−6試験に対して、30mg/kgで静脈内注射によって与えた。化合物5は、BxPC−3及びMIA Paca−2試験に対しては15mg/kgで投与した。試験期間中、マウスに週2回投与した。化合物8は、MX−1試験に対して10mg/kg及び15mg/kg投与し、動物に、週2回、合計4回投与した。最後の投与の24時間後、腫瘍増殖阻害を算出するため、腫瘍体積を再度測定した。すべての統計分析は、GraphPad PRISM.RTM.バージョン6.00を用いて行った。最終的な腫瘍体積を一元配置分散分析及びテューキー多重比較検定を用いて分析した。
Paca−2において、化合物5は腫瘍増殖を有意に阻害することを示す。オキサリプラチンもまた、このモデルにおいて腫瘍増殖阻害を示すが、程度はより低い。オキサリプラチンと化合物5の活性の違いは、統計的に有意である(P<0.05)。これらの結果は、インビボ設定において、KRAS変異の存在下で、非アルブミン結合薬剤に対するアルブミン結合プロドラッグのより大きな有効性を示す。このデータは、図13のインビトロでのアルブミンの取り込みデータを裏付ける。
出願者らは、以前、2種の白金‐マレイミド化合物を開示した(USSN61/922,274参照)。2つのマレイミド化合物に対する有効性データは、以前、これらは、A2780モデルではシスプラチン及びオキサリプラチンと同等であり、かつCalu−6モデルではオキサリプラチンとシスプラチンの間であることを示しており(図6及び7)、本出願で開示された分子と比較して腫瘍増殖阻害が劣る。以下の表は、化合物19及び20並びに比較としてのシスプラチン及びオキサリプラチンについてのこれらの試験で観察された腫瘍増殖阻害パーセント(TGI%)を示す。
本明細書に開示の化合物の腫瘍内蓄積能を調べるため、マウスがんモデルを用いた。動物の脇腹に、5×105のH460小細胞肺がん細胞を皮下注射によって接種した。腫瘍をおよその体積で約500mm3に到達させた。動物をその後時点ごとに3匹の処理群に無作為に分け、4mg/kgで投与した。24時間の時点を、化合物全体のベンチマークとして用いた。
特定の機序に傾倒することはないが、Pt(IV)M化合物の効果的な供給は、この化合物のアルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン;HSA)への共有結合に関連すると考えられている。Pt(IV)M化合物は、無傷アルブミンのアミノ酸34(システイン)に結合すると推定される。アルブミンの血中循環量は大きく、Pt(IV)M化合物への共有結合は血中で起こることが予想される。この化合物−アルブミン結合は、腫瘍部位で切断され、活性白金化合物、例えば、Pt(II)化合物を生じる。
アルブミンの取り込みは、BxPC3、NCI−H520、HT−29野生型KRAS発現細胞株並びにMiaPaca−2、NCI−H441、HCT116、及びLoVo
KRAS変異発現細胞株で測定した。本明細書で用いられる「KRAS変異型」とは、少なくとも1つのKRAS変異を有する細胞、細胞株、または腫瘍である。図13は、KRAS変異型細胞では、LoVo細胞を除いて、アルブミンの取り込みがKRAS変異を有さない細胞より高いことを示した。マクロピノサイトーシスの阻害剤は、アルブミンの取り込みを減少させた。
化合物8の改良された手順を用いた調製を以下に示す。
シスプラチン(4.93g、16.4mmol、1.00)を窒素雰囲気下、反応器に投入した。酢酸(40.0mL、699mmol、42.6当量)を加え、得られた混合物を攪拌して懸濁液を生成した。過酸化水素の30%Wt/Wt水溶液(7.15g、63.1mmol、3.85当量)を加え、温度23〜30℃で約4時間攪拌を続けた(発熱反応)。この反応は逆相HPLCによって監視し、攪拌を20〜25℃で続けた。この懸濁液を、過酸化水素添加の約24時間後にろ過した。このケークをイソプロパノール(3X6mL)、次いでMTBE(3X6mL)で洗浄した。得られた固体を20〜23℃で一定重量まで真空下乾燥した。ヒドロキシ(アセトキシ)シスプラチン酢酸錯体が白〜オフホワイト粉体として単離された(2.66g、収率37%)。HPLCに基づく純度>=98%。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.57−6.10 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); HPLC−MS 98%, C2H10Cl2N2O3Pt [(M+H)+]に対するm/z = 377.0.
ヒドロキシ(アセトキシ)シスプラチン酢酸錯体(2.00g、4.59mmol、1.00当量)を窒素雰囲気下で反応器に投入した。無水THF(20mL)を加えた。得られた混合物を20〜25℃で攪拌して懸濁液を生成した。化合物2’(イソシアネート、2.22g、10.7mmol、2.33当量)を無水THF(16mL)溶液として加え、この反応混合物を、出発物質が完全に消費されるまで20〜25℃で攪拌した(逆相HPLCで測定されたように、反応は14時間で完了する)。この粗混合物は次のステップ(沈殿/最終的な単離)に直ちに用いた。
MTBE(120mL)を窒素雰囲気下で反応器に投入し、20〜25℃で攪拌した。前工程からの粗化合物8混合物をろ過し、そのろ液を、MTBEを含む反応器に滴下した。この粗化合物8混合物がMTBEと接触状態になると、容易に沈殿が生じた。機器を無水THFですすいだ(2X2mL)。この懸濁液を20〜25℃で約1時間攪拌した。この固体をろ過し、ケークを窒素雰囲気下、MTBEで洗浄した(3X5mL)。このケークをホモジナイズし、得られた粉体を20〜25℃の真空中で乾燥した。化合物8が白〜オフホワイトの微粉として単離された(2.58g、収率96%)。HPLC純度>=95%。1H NMR (500 MHz, DMF−d7) δ 7.19 - 6.75 (m, 9H), 3.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 2H); HPLC−MS 96.7%. C12H22Cl2N4O6Pt [(M+H)+]に対するm/z = 585.2.
化合物2’(イソシアネート)の調製
6‐マレイミドヘキサン酸(4.22g、20.0mmol、1.00当量)を窒素雰囲気下で反応器に投入した。無水トルエン(200mL)を加え、得られた混合物を20〜25℃で攪拌し、懸濁液を得た。無水トリエチルアミン(3.36mL、24.0mmol、1.20当量)を加えた。得られた混合物を20〜25℃で均質溶液が得られるまで攪拌し、この時点で、温度を20〜25℃に維持しながら、DPPA(4.76mL、22.0mmol、1.10当量)を加えた。攪拌を20〜25℃で約5時間続けた。NaHCO3の10%Wt/Wt水溶液(200mL)を加えた。得られた混合物を5分間攪拌し、その後、層が10分で分離された。温度を<35℃に保ちながら、トルエン(90mL)が留去されるまでこの有機層を真空中で濃縮した。無水トルエン(90mL)を得られた溶液に加えた。
前工程で得られた溶液を窒素雰囲気下、95〜105℃に<14時間加熱した。温度を<35℃に保ちながら、真空中で揮発性物質を除去した。粗イソシアネートが黄色油として単離された(4.83g、収率=116%)。この物質は、化合物8の調製用にそのまま使用可能である。ごく一部(0.4g)を、シリカゲルクロマトグラフィーによって特徴づけの目的及び、この化合物8生成反応(ステージ2、図1)における精製物質の性能を評価するために精製した(精製は以下の段落に記載)。この粗反応混合物のLC/MS分析に基づいて、精製イソシアネートはより混じりけのない化合物8を生成した。
シリカゲル精製:粗油(0.400g/4.83g)を酢酸エチル/n‐ヘプタン(1:19V/V、2mL)に溶解し、Redisepカラム(4g、1CV=4.8mL)にロードした。このカラムを、0〜50%(v/v)の酢酸エチル/n‐ヘプタンの勾配で12分かけて溶出した。目的の化合物は4.5〜6.5分の間に溶出した。流量:18mL/分。画分サイズ:4〜6mL。画分をLC/MSで分析した。単一の成分として化合物2’を含む画分を合わせ、T<30℃に保ちながら真空中で揮発性物質を除去した。化合物2’が無色油(0.180g)として単離された。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.69 (s, 2H), 3.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 4H), 1.40 - 1.32 (m, 2H); MS: M+1 =209.このNMRスペクトル及びMSデータは、化合物2’の構造と一致した。
実施例26に開示した手順は、シスプラチンを化合物8に変換するために2つのステージを有した。これは、いかなるクロマトグラフィーや凍結乾燥の工程も含まなかった。化合物8は、沈殿によって、純度≧95%で精製された。沈殿で、優れた純度(>=95%、対して、クロマトグラフィー及び/または凍結乾燥では<95%)及び収率(85%、対して、クロマトグラフィー及び/または凍結乾燥では51〜75%)を示す。沈殿による化合物8の精製は、簡単でかつ:不純物を除去し;目的の純度>=95%をもたらし;化合物8の分解を防ぎ;高収率(85%)をもたらす条件下で行われる。サイクルタイムに関しては、沈殿による化合物8の精製は、膨大な時間の節約につながり:単一のバッチとして化合物8を沈殿させるのに<1日で、これらの条件下で化合物8は安定であり;純度を分析する試料の数を劇的に減らす。原材料コストは、高収率のため、沈殿を介した簡単な精製によって最小限になる。クロマトグラフィーのコストも排除される。さらに、合成の安全性及び患者の安全性が向上される。ステージ1では、ジエチルエーテルがIPA及びMTBE洗浄に置き換えられた。これらの溶媒は、大規模で使用しても安全である。化合物1’は、一貫して>=98%の高純度で、収率に悪影響なく単離された。ジエチルエーテルは、その高揮発性、高引火性、その過酸化物の形成傾向、及び鎮静性のため、スケールアップには適さない。IPA及びMTBE洗浄によるジエチルエーテルの置き換えは、化合物1’の純度と収率に有益であることが分かった。イソシアネート化合物2’は、DPPA及びDPPAの副産物を除去するために精製された。DPPAやDPPAの副産物等の有毒な不純物の除去は、より高純度のイソシアネート化合物2’を与え、化合物8の品質を向上させ、患者に対するリスクを低減する。
実施例26の方法は、これが:1)化合物8の優れた総純度及び収率、2)拡張可能性に対するより少ないリスク(化合物8は精製条件下でより安定である)、3)より短いサイクルタイム(化合物8の精製はカラムクロマトグラフィーにも凍結乾燥にもよらない)、4)総収率の向上/クロマトグラフィー精製の撤廃によるより低い原材料コスト、5)ジエチルエーテル洗浄をIPA及びMTBE洗浄に置き換えることによる安全、6)化合物8を生成する反応/工程にDPPAやDPPAの副産物等の不純物が入ることを防ぐことによって患者にとってより安全にされるということをもたらすため、化合物8の合成及び/または精製(目標規模約0.1〜約1Kg)のための新規な経路を表す。
Pt(IV)Mモノマレイミド化合物(化合物1、3、8、及び11)並びに2つのマレイミド基を含む化合物(ビスマレイミド化合物19、28、29、及び30)を、A2780モデル(卵巣がん)における腫瘍増殖阻害(TGI%)についてインビボでスクリーニングした。シスプラチン及びオキサリプラチンも調べた。図17の結果は、Pt(IV)Mモノマレイミドがシスプラチン及びオキサリプラチンより優れたTGI%を有することを示した。
化合物8の10mg/kgでの単回投与の24時間後の血漿及び腫瘍中の白金レベルを肺がんモデルNCI−H460で測定した。化合物8の10mg/kgでの2回投与(1日目と4日目に投与)後5日目の血漿及び腫瘍中の白金レベルを肺がんモデルNCI−H520で測定した。シスプラチンも調べた。図18及び図19の結果は、化合物8が、血漿及び腫瘍の両方で、単回投与及び2回投与試験ともに、シスプラチンより多くの白金蓄積を生じたことを示した。腫瘍の白金増加は、より高いレベルのDNAの白金付加物をもたらす。
実施例29:Pt(IV)Mモノマレイミド化合物は腫瘍に持続的な白金量を供給する
肺がん(NSCLC)モデルNCI−H520での化合物8の複数回投与(0、3、7、及び10日目に投与)処理後32日間、腫瘍体積及び白金レベルを追跡した。化合物8は15mg/kgで投与した。シスプラチンを比較として用い、3mg/kgで投与した。これらの結果を図22及び図23に示した。10日目の最後の投与の16日後の腫瘍において同様に高白金レベルが認められた。白金の持続放出は、シスプラチンより優れた腫瘍増殖阻害をもたらす。
ラット(n=3)及びイヌ(n=3)における両方の白金濃度を、それぞれ100時間及び400時間連続して測定した。シスプラチンもまた、比較として調べた。結果を図26及び27に示した。ラット及びイヌにおける化合物8の半減期を算出し、以下の表8に示した。アルブミンを対照として用いた。
インビボMX−1ヒト乳がん異種移植片試験をシスプラチン及びPt(IV)Mモノマレイミド化合物で行った。マウスにおけるMX−1誘導異種移植片の腫瘍体積を、主試験群に対する化合物8の15mg/kgでの1日目、5日目、8日目、及び12日目(週2回を2週間)の複数回静脈内投与後に測定した。10mg/kgでの化合物8及び3mg/kgでのシスプラチンも、同じ投与日で調べた。MX−1細胞株は、エストロゲン受容体陰性かつHer2正常である。これは、BRCA1及びBRCA2変異型:BRCA1短縮型変異(3363delGAAA)及びBRCA2変異(16864A>C、Asn289His、及び22184A>G、Asn991Asp)である。サテライト群(n=5)は9日目に白金腫瘍測定用に採取した。これら腫瘍における平均腫瘍体積及び白金レベルを図30に示した。腫瘍は、化合物8での処理後12日目に消失した。さらに、15mg/kg群については、試験の終了時点、すなわち75日目で腫瘍の再増殖は認められず、これは、同様にシスプラチン処理群でも見られた。10mg/kg群から唯一の腫瘍が71日目に再び増殖し始め、試験の終了時点の75日目には体積が39mm3であった。化合物8はまた、シスプラチンより高濃度の白金を腫瘍に供給する。
化合物8をラットの毒性試験において評価した。尿細管壊死の値を表11に示した。クレアチニン及び尿素窒素レベルを図31に示した。血液マーカー及び組織病理が、白金高用量において、シスプラチンと比較して腎毒性の改善を示した。化合物8の他の病理学的所見は認められなかった。
結腸直腸がん細胞株、例えば、HCT−15、LoVo、SW48、SW480、HCT116、HT115、HT29、HCA−7等を96ウェルプレート(Costar)に播種し、24時間後、化合物5で48〜72時間処理する。化合物5の開始用量は20μMであって、3倍連続希釈を計10点について行う。細胞増殖阻害は、CellTiter−Glo(登録商標)試薬を用い、標準的なプロトコル(Promega)及びGlomax(登録商標)multi+検出システム(Promega)を用いて測定する。増殖阻害パーセントは、以下の式を用いて算出する:阻害%=(対照−処理)/対照*100。対照は、溶媒のみと定義する。
本開示のいくつかの実施形態を本明細書に記載及び説明してきたが、当業者には、本明細書に記載の機能を実行するため、並びに/または本明細書に記載の結果及び/もしくは1つ以上の利点を得るため、様々な他の手段及び/または構造が容易に予測されるであろう。かかる変更及び/または修正の各々は、本開示の範囲内であると見なされる。より一般的には、当業者には、本明細書に記載のすべてのパラメータ、寸法、材料、及び構成が例示を意味し、実際のパラメータ、寸法、材料、及び/または構成は、本開示の教示が用いられる具体的な用途もしくは複数の用途に依存することになることが理解されよう。当業者には、通常の実験のみを用いて、本明細書に記載の本開示の特定の実施形態と同等の多くものが認められ、または確認可能となるであろう。
特許請求の範囲において、「a」、「an」、及び「the」等の冠詞は、反対のことが示されない限り、または文脈から明らかでない限り、1つまたは2つ以上を意味しうる。群のうちの1つ以上の要素間に「または」を含む特許請求の範囲または説明は、該群の要素のうちの1つ、2つ以上、もしくはすべてが、所与の産物または工程に存在し、採用され、または関連する時には、反対のことが示されない限り、または文脈から明らかでない限り満たされると見なされる。本発明は、該群のうちの厳密に1つの要素が、所与の産物または工程に存在し、採用され、または関連する実施形態を含む。本発明は、該群の要素のうちの2つ以上もしくはすべてが、所与の産物または工程に存在し、採用され、または関連する実施形態を含む。
Claims (33)
- 式I:
X及びYは、独立して、NH、アルキル、及びアリールから選択され;
R1及びR2は、それぞれClであるか、または、R1及びR2が一緒になってオキサレートを形成し;
R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、そこで、前記カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、
R4及びR5は、それぞれHであるか、または、一緒にシクロへキシル環を構成し;
Zは、存在しないか、または、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、そこで、前記カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、
R6は、タンパク質、人工的に作り出されたタンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマー、または選択された標的細胞集団の認識が可能でありうるリガンド、及び/もしくはこれらの誘導体/アナログ/模倣体の官能基との反応に適切な反応基であって、ここで、R6は、活性ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、ビニルアセチレン基、アジリジン基、アセチレン基、または以下の基:
ここで、R7は、Cl、Br、F、メシレート、トシレート、O−(4−ニトロフェニル)、O−ペンタフルオロフェニルであって、そこで、前記活性ジスルフィド基、前記ビニルカルボニル基、前記ビニルアセチレン基、前記アジリジン基、前記アセチレン基は任意に置換されていてもよい、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R6と前記官能基の間の結合が、インビボで行われる、請求項1に記載の化合物。
- R6と前記官能基の間の結合が、投与に先立ってインビボで行われる、請求項1に記載の化合物。
- 前記タンパク質がアルブミンである、請求項1に記載の化合物。
- R6がマレイミド基であって、前記化合物が式II:
- 前記化合物が式IIa:
- 前記化合物が式IIb:
- R1及びR2がそれぞれClである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R1及びR2が一緒になってオキサレートを形成する、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がアルキルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がメチルまたはエチルである、請求項1から10に記載の化合物。
-
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 小細胞肺がん、非小細胞肺がん、及び扁平上皮肺がんを含めた肺がん、乳がん、結腸直腸がん、結腸がん、卵巣がん、膵臓がん、膀胱がん、前立腺がん、子宮頚がん、腎臓がん(renal cancer)、白血病、中枢神経系のがん、骨髄腫、黒色腫、中皮腫、胃がん、直腸がん、大腸のがん、小腸のがん、食道がん、子宮がん、頭頸部がん、子宮体がん、眼のがん、甲状腺がん、精巣がん、胆管がん、肝臓がん、腎臓がん(kidney
cancer)、下垂体がん、リンパ腫、脳がん、神経膠腫、多形神経膠芽腫、髄膜腫、髄芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、皮膚の基底細胞がん、非上皮性悪性腫瘍、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟骨肉腫、並びに線維肉腫から選択されるがんの治療方法であって、治療有効量の請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。 - 小細胞肺がん、非小細胞肺がん、及び扁平上皮肺がんを含めた肺がん、乳がん、結腸直腸がん、結腸がん、卵巣がん、膵臓がん、膀胱がん、前立腺がん、子宮頚がん、腎臓がん(renal cancer)、白血病、中枢神経系のがん、骨髄腫、黒色腫、中皮腫、胃がん、直腸がん、大腸のがん、小腸のがん、食道がん、子宮がん、頭頸部がん、子宮体がん、眼のがん、甲状腺がん、精巣がん、胆管がん、肝臓がん、腎臓がん(kidney
cancer)、下垂体がん、リンパ腫、脳がん、神経膠腫、多形神経膠芽腫、髄膜腫、髄芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、皮膚の基底細胞がん、非上皮性悪性腫瘍、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟骨肉腫、並びに線維肉腫から選択されるがんの治療方法であって、治療有効量の請求項13に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。 - 細胞増殖の阻害方法であって、前記細胞を有効量の請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
- 前記細胞ががん細胞である、請求項16に記載の方法。
- 腫瘍増殖速度、腫瘍サイズ、または腫瘍体積の抑制方法であって、前記腫瘍を有効量の請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
- 対象における腫瘍への白金の供給方法であって、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 対象におけるがんの治療方法であって:
a.KRAS変異を有するとして特定されている対象であって、がんを有するか、またはがんを発症する危険性のある対象を特定し;
b.前記対象を請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物で処理することを含む、前記方法。 - 対象における腫瘍体積の縮小方法であって:
a.前記対象がKRAS変異を有するかどうかを決定し;
b.前記対象がKRAS変異を有する場合、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物で前記対象を処理することを含む、前記方法。 - 前記対象が、少なくとも1つのKRAS変異型を発現する細胞を含む腫瘍を有する、請求項20から21に記載の方法。
- 前記対象の前記腫瘍が、KRAS変異の存在について分析される、請求項21に記載の方法。
- 非腫瘍組織がKRAS変異の存在について分析される、請求項21に記載の方法。
- 前記非腫瘍組織が血漿DNAである、請求項24に記載の方法。
- 前記KRAS変異がホモ接合性である、請求項20から22に記載の方法。
-
a.シスプラチンから
b.6‐マレイミドヘキサン酸及びジフェニルホスホリルアジド(DPPA)から
c.化合物1’及び化合物2’から化合物8を合成することを含む、前記方法。 - さらに、化合物8を沈殿で精製することを含む、請求項27に記載の方法。
- 前記方法が、化合物2’を精製してDPPA及び任意のDPPA副産物を除去することを含む、請求項27に記載の方法。
- 化合物1’が、イソプロパノール(IPA)及びメチルターシャリーブチルエーテル(MTBE)で洗浄される、請求項27に記載の方法。
- 前記方法が、いかなるクロマトグラフィーも凍結乾燥工程も含まない、請求項27から30に記載の方法。
- 化合物8の純度が少なくとも約95%である、請求項27から31に記載の方法。
- 化合物8の収率が少なくとも約85%及び約0.1から約1kgの間である、請求項27から32に記載の方法。
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