JP2018115187A - ソフト抗コリン作用性エステルの投与の方法および使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】就寝前に、多汗症に罹患している哺乳動物被験体のある領域の皮膚に局所投与するための医薬組成物の調製における、以下の式を有する化合物の使用。
[Rは、メチル又はエチル;該化合物は、2位においてR立体配置、並びに1’位及び3’位においてR、S、もしくはRS立体配置を有するか、又はこれらの混合物]
【効果】該組成物は、約1.0%〜約25%の該化合物及び薬学的に受容可能なビヒクルを含み、未処置のベースライン状態と比較して、汗の生成は、少なくとも約6時間にわたって少なくとも約25%減少する。
【選択図】なし
Description
種々の抗コリン作用性化合物は、以前から記載されてきたが最適ではない。
る局所的抗コリン作用薬は、望ましくない全身性の副作用(これは、安全に投与され得る投与量を制限し得る)を示し得る。
態であり、手掌多汗症がそれに続く。発汗抑制剤のみでは、一般に、この過剰な発汗を処置するにあたって有効ではない。経口服薬は、ときおり有益であるが、副作用を有し得る。他の治療選択肢としては、外科手技(例えば、胸腔鏡下胸部交感神経切除術)が挙げられる。上記手術は、罹患個体のうちの約40%〜90%において恒久的な利益をもたらすが、それは侵襲性であり、全身麻酔を要し、潜在的な副作用がないわけではない。胸部交感神経切除術を受けた個人のうちの50%もが、体幹もしくは大腿部の代償的で迷惑な発汗を発生させる。
て報告された類似の汗の減少のレベルで、汗の生成の臨床的に有意な減少を提供し得、このことは、潜在的に、本発明の化合物を多汗症の適切な処置選択肢にする。
ソフト抗コリン作用性薬剤を使用する哺乳動物被験体(例えば、多汗症に罹患しているヒト)における過剰な発汗状態を処置する方法が記載され、これらを含む薬学的組成物が提供される。記載される方法は、就寝前に局所投与される場合の、ソフト抗コリン作用薬の予想外の活性に関する。
ここでRは、メチルもしくはエチルであり、上記化合物は、2位においてR立体配置を、ならびに1’位および3’位においてR、S、もしくはRS立体配置を有するか、またはこれらの混合物である。
a)薬学的に受容可能なビヒクルおよび約1.0%〜約25%の以下の式を有する化合物を含む組成物を提供する工程:
(ここでRは、メチルもしくはエチルであり、上記化合物は、2位においてR立体配置を、ならびに1’位および3’位においてR、S、もしくはRS立体配置を有するか、またはこれらの混合物である);ならびに
b)就寝前に多汗症に罹患している被験体に上記組成物を局所投与する工程であって、上記局所投与は、等しい濃度のグリコピロレートを含む組成物の投与後に汗の生成が未処置のベースライン状態と比較して減少する量と予想外に実質的に等しい量、少なくとも約6時間にわたって汗の生成が未処置のベースライン状態と比較して減少するようなものである、工程。
を含む組成物を局所投与されることによる、新規な投与レジメンに関し、
ここでRは、メチルもしくはエチルであり、上記化合物は、2位においてR立体配置、ならびに1’位および3’位においてR、S、もしくはRS立体配置を有するか、またはこれらの混合物であり、その結果、未処置のベースライン状態と比較して、汗の生成は、少なくとも約6時間にわたって少なくとも約25%減少するか、または汗の生成は、等価な濃度のグリコピロレートを含む組成物の投与後に、未処置のベースライン状態と比較して汗の生成が減少される量に実質的に等しい応答である。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
就寝前に、多汗症に罹患している哺乳動物被験体のある領域の皮膚に局所投与するための医薬組成物の調製における、以下の式を有する化合物:
の使用であって、ここでRは、メチルもしくはエチルであり、該化合物は、2位においてR立体配置、ならびに1’位および3’位においてR、S、もしくはRS立体配置を有するか、またはこれらの混合物であり;該組成物は、約1.0%〜約25%の該化合物および薬学的に受容可能なビヒクルを含み、その結果、未処置のベースライン状態と比較して、汗の生成は、少なくとも約6時間にわたって少なくとも約25%減少する、使用。
(項目2)
以下の式を有する化合物:
であって、ここでRは、メチルもしくはエチルであり、該化合物は、2位においてR立体配置、ならびに1’位および3’位においてR、S、もしくはRS立体配置を有するか、またはこれらの混合物であり;該化合物は、医薬組成物の調製における使用のためのものであり、該医薬組成物は、約1.0%〜約25%の該化合物および薬学的に受容可能なビヒクルを含み、就寝に先立つ被験体の罹患皮膚領域への局所投与によって多汗症を処置するためのものである、化合物。
(項目3)
以下の特徴のうちの1つまたはそれより多くを有する、項目1に記載の使用:
a)前記被験体は、ヒトである;
b)汗の生成は、約25%〜約99%減少する;
c)前記組成物は、固体もしくは半固体、散剤、ゲル、クリーム剤、ローション剤、フォーム、液剤、懸濁物もしくはエマルジョンとして製剤化される;
d)汗の生成は、約8時間〜約24時間減少する;
e)Rは、メチルである;
f)前記組成物は、手掌領域、足底領域、鼠径領域、腋窩領域もしくは顔面領域から選択される解剖学的表面領域において前記被験体の皮膚に適用される;
g)汗の生成は、等価な濃度のグリコピロレートを含む組成物の投与後に汗の生成が未処置のベースライン状態と比較して減少する量に実質的に等しい量減少する。
(項目4)
以下の特徴のうちの1つまたはそれより多くを有する、項目1または3に記載の使用:
a)汗の生成は、約30%〜約75%減少する;
b)前記組成物は、約2%〜約10%の前記化合物を含む、固体もしくは半固体、散剤、ゲル、クリーム剤、ローション剤、フォーム、液剤、懸濁物もしくはエマルジョンとして製剤化される;
c)汗の生成は、約8時間〜約12時間減少する;
d)Rは、エチルである。
(項目5)
以下の特徴のうちの1つまたはそれより多くを有する、項目1、3または4に記載の使用:
a)汗の生成は、約45%〜約60%減少する;
b)前記組成物は、70% エタノール中の前記化合物の5%溶液として製剤化される。
(項目6)
汗の生成は、約50%減少する、項目1、3、4または5に記載の使用。
(項目7)
前記局所投与は、前記被験体が起床後の朝に、前記組成物の第2の用量を投与することをさらに包含する、項目1、3、4、5または6に記載の使用。
(項目8)
前記化合物は、以下からなる群より選択される、項目1、3、4、5、6または7に記載の使用:
(i) 3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(ii) 3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(iii) (2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(iv) (2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(v) (2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(vi) (2R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(vii) (2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(viii) (2R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(ix) (2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(x) (2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(xi) (2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(xii) (2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(xiii) (2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(xiv) (2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(xv) (2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;および
(xvi) (2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド。
(項目9)
以下の特徴のうちの1つまたはそれより多くを有する医薬組成物の調製において使用するための、項目2に記載の化合物:
a)該組成物は、固体もしくは半固体、散剤、ゲル、クリーム剤、ローション剤、フォーム、液剤、懸濁物もしくはエマルジョンとして製剤化される;
b)該組成物は、約2%〜約10%の前記化合物を含む;
c)該組成物は、70% エタノール中の前記化合物の約5%溶液を含む;
d)該組成物は、Rがメチルである化合物を含む。
(項目10)
医薬組成物の調製における使用のための項目2に記載の化合物であって、該化合物は
、以下からなる群より選択される、化合物:
(i) 3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(ii) 3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(iii) (2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(iv) (2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(v) (2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(vi) (2R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(vii) (2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(viii) (2R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(ix) (2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(x) (2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(xi) (2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(xii) (2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(xiii) (2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(xiv) (2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(xv) (2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;および
(xvi) (2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド。
本発明は、1つの実施形態において、多汗症の処置のための抗コリン作用性グリコピロレートエステルに関する。
本明細書全体を通じて、以下の定義、概説および例証が、適用可能である。
であり、ここでRは、メチルもしくはエチルであり、上記化合物は、2位においてR立体配置を、ならびに1’位および3’位においてR、S、もしくはRS立体配置を有するか、またはこれらの混合物である。
(i) 3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(ii) 3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(iii) (2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(iv) (2R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(v) (2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(vi) (2R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(vii) (2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(viii) (2R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(ix) (2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(x) (2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(xi) (2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(xii) (2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(エトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(xiii) (2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(xiv) (2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;
(xv) (2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド;および
(xvi) (2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミド。
多汗症を処置するにあたって、本発明の化合物の活性がグリコピロレートの活性に等用量で予想外に匹敵することを実証するために、実験を行い得る。
70% エタノール中のソフト(soft)グリコピロレート(例えば、エチルエステルもしくはメチルエステル)の4%溶液(溶液1)を調製する。
溶液1の0.5mLを、1日目の就寝時に、腋窩領域に適用した。2日目、溶液1適用の約8時間後に、発汗刺激条件(92F, 60%湿度)下および上記ベースライン評価とほぼ同じ時刻に、処置後の汗の生成を、4連続期間中各々5分間測定する。平均の汗の生成を計算し、上記溶液1処置後5分間発汗量とみなす。
化合物(v)、すなわち、(2R,3’R)3−(2−シクロペンチル−2−フェニル−2−ヒドロキシアセトキシ)−1−(メトキシカルボニルメチル)−1−メチルピロリジニウムブロミドの5%溶液を、70% エタノール中に調製し、発汗低下におけるその効力に関して、ヒト被験体で試験した。
それぞれ、
ベースラインからの変化%(PCB)=(RB/RTx)/RB×100、もしくはPCB=(LB/LTx)/LB×100、ここで:
RB=5分分の期間での右腋窩のベースラインの汗の生成の平均
RTx=5分間の期間での右腋窩の(第2もしくは第3もしくは第4の用量の投与)処置後の汗の生成の平均
LB=5分間の期間での左腋窩のベースラインの汗の生成の平均
LTx=5分間の期間での左腋窩の(第2もしくは第3もしくは第4の用量の投与)処置後の汗の生成の平均。
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