JP2018111733A - 外傷性脳損傷後のバイオブリッジ形成時に発現する組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2012年5月16日に出願した米国仮特許出願第61/647,893号の優先権の利益を主張する。米国仮特許出願第61/647,893号の明細書および図面は、全ての目的のためにその全体が本明細書に参考として援用される。
本明細書に記載される研究の一部は、National Institute of Neurological Disorders and Strokeからの補助金により援助された。米国政府は、本明細書に開示される発明に一定の権利を有することができる。
本開示は、神経障害のための細胞療法の分野である。
本発明者らは、SB623細胞(すなわち、外因性Notch細胞内ドメインが発現されている髄接着幹細胞に由来する細胞)の移植が、外傷性脳損傷(TBI)の処置で用いることができることを発見した。TBI後にSB623細胞の移植を受けた動物は、ビヒクルだけの注射を受けた外傷動物と比較して、皮質コアおよび損傷周囲の皮質エリアへの傷害の有意な低減に加えて、有意に改善された運動および神経の機能を示した。
1.対象の外傷性脳損傷を処置するための方法であって、前記方法は、SB623細胞の治療的有効量を対象の脳に投与することを含み、SB623細胞が、(a)骨髄付着幹細胞(MSC)の培養物を提供するステップと、(b)ステップ(a)の細胞培養物をNotch細胞内ドメイン(NICD)をコードする配列を含むポリヌクレオチドと接触させるステップであって、前記ポリヌクレオチドが完全長Notchタンパク質をコードしないステップと、(c)ステップ(b)のポリヌクレオチドを含む細胞を選択するステップと、(d)ステップ(c)の選択された細胞を選択なしでさらに培養するステップとによって得られる方法。
2.対象がヒトである、実施形態1に記載の方法。
3.MSCがヒトから得られる、実施形態1または2のいずれかに記載の方法。
4.外傷性脳損傷の処置のための対象への移植のための細胞であって、(a)MSCの培養物を提供するステップと、(b)ステップ(a)の細胞培養物をNICDをコードする配列を含むポリヌクレオチドと接触させるステップであって、前記ポリヌクレオチドが完全長Notchタンパク質をコードしないステップと、(c)ステップ(b)のポリヌクレオチドを含む細胞を選択するステップと、(d)ステップ(c)の選択された細胞を選択なしでさらに培養するステップとを含むプロセスによって得られる細胞。
5.対象がヒトである、実施形態4に記載の細胞。
6.MSCがヒトから得られる、実施形態4または5のいずれかに記載の細胞。
7.神経原性ニッチから脳損傷部位への内因性神経原性細胞の移動を誘導するための方法であって、前記方法が、SB623細胞の治療的有効量を対象の脳に投与することを含み、SB623細胞が、(a)MSCの培養物を提供するステップと、(b)ステップ(a)の細胞培養物をNotch細胞内ドメイン(NICD)をコードする配列を含むポリヌクレオチドと接触させるステップであって、前記ポリヌクレオチドが完全長Notchタンパク質をコードしないステップと、(c)ステップ(b)のポリヌクレオチドを含む細胞を選択するステップと、(d)ステップ(c)の選択された細胞を選択なしでさらに培養するステップとによって得られる方法。
8.神経原性ニッチが脳室下帯である、実施形態7に記載の方法。
9.脳損傷が外傷性脳損傷である、実施形態7または8のいずれかに記載の方法。
10.対象がヒトである、実施形態7〜9のいずれかに記載の方法。
11.MSCがヒトから得られる、実施形態7〜10のいずれかに記載の方法。
12.対象の神経原性細胞の増殖を刺激するための方法であって、前記方法が、SB623細胞の治療的有効量を対象の脳に投与することを含み、SB623細胞が、(a)MSCの培養物を提供するステップと、(b)ステップ(a)の細胞培養物をNotch細胞内ドメイン(NICD)をコードする配列を含むポリヌクレオチドと接触させるステップであって、前記ポリヌクレオチドが完全長Notchタンパク質をコードしないステップと、(c)ステップ(b)のポリヌクレオチドを含む細胞を選択するステップと、(d)ステップ(c)の選択された細胞を選択なしでさらに培養するステップとによって得られる方法。
13.脳損傷が外傷性脳損傷である、実施形態12に記載の方法。
14.対象がヒトである、実施形態12または13のいずれかに記載の方法。
15.MSCがヒトから得られる、実施形態12〜14のいずれかに記載の方法。
16.神経原性細胞が増殖して対象の脳損傷部位に移動するように誘導するための方法であって、前記方法が、SB623細胞の治療的有効量を対象の脳に投与することを含み、SB623細胞が、(a)MSCの培養物を提供するステップと、(b)ステップ(a)の細胞培養物をNotch細胞内ドメイン(NICD)をコードする配列を含むポリヌクレオチドと接触させるステップであって、前記ポリヌクレオチドが完全長Notchタンパク質をコードしないステップと、(c)ステップ(b)のポリヌクレオチドを含む細胞を選択するステップと、(d)ステップ(c)の選択された細胞を選択なしでさらに培養するステップとによって得られる方法。
17.脳損傷が外傷性脳損傷である、実施形態16に記載の方法。
18.対象がヒトである、実施形態16または17のいずれかに記載の方法。
19.MSCがヒトから得られる、実施形態16〜18のいずれかに記載の方法。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
外傷性脳損傷の処置のための対象への移植のための細胞であって、
(a)MSCの培養物を提供するステップと、
(b)ステップ(a)の前記細胞培養物を、NICDをコードする配列を含むポリヌクレオチドと接触させるステップであって、前記ポリヌクレオチドが完全長Notchタンパク質をコードしないステップと、
(c)ステップ(b)の前記ポリヌクレオチドを含む細胞を選択するステップと、
(d)ステップ(c)の前記選択された細胞を選択なしでさらに培養するステップとを含むプロセスによって得られる細胞。
(項目2)
前記対象がヒトである、項目1に記載の細胞。
(項目3)
前記MSCがヒトから得られる、項目1または項目2に記載の細胞。
(項目4)
対象の外傷性脳損傷を処置するための方法であって、項目1〜3のいずれかに記載の細胞の治療的有効量を前記対象の脳に投与することを含む、方法。
(項目5)
神経原性ニッチから脳損傷部位への内因性神経原性細胞の移動を誘導するための方法であって、項目1〜3のいずれかに記載の細胞の治療的有効量を対象の脳に投与することを含む、方法。
(項目6)
前記神経原性ニッチが脳室下帯である、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記脳損傷が外傷性脳損傷である、項目5に記載の方法。
(項目8)
対象の神経原性細胞の増殖を刺激するための方法であって、項目1〜3のいずれかに記載のSB623細胞の治療的有効量を対象の脳に投与することを含む、方法。
(項目9)
神経原性細胞が増殖して対象の脳損傷部位に移動するように誘導するための方法であって、項目1〜3のいずれかに記載のSB623細胞の治療的有効量を対象の脳に投与することを含む、方法。
(項目10)
前記脳損傷が外傷性脳損傷である、項目9に記載の方法。
外傷性脳損傷(TBI)の処置のための方法および組成物が、本明細書で開示される。脳での幹細胞(例えば、神経幹細胞、ニューロン幹細胞)の移動のモジュレーションのための方法および組成物も、本明細書で開示される。
本開示は、対象の脳損傷部位にSB623細胞を移植することによってTBIを処置し、幹細胞移動をモジュレートする方法を提供する。SB623細胞は、髄接着間質細胞および間葉性幹細胞としても公知である、髄接着幹細胞(MSC)でNotchタンパク質の細胞内ドメインを発現させることによって、MSCから得られる。MSCは、骨髄から接着細胞(すなわち、組織培養プラスチックに接着する細胞)を選択することによって得られる。
(1997年)Science276巻:71〜74頁およびJiang(2002年)Nature418巻:41〜49頁に提供される。MSCの単離および精製のための方法は、例えば、米国特許第5,486,359号;Pittengerら(1999年)Science284巻:143〜147頁およびDezawaら(2001年)Eur. J. Neurosci.14巻:1771〜1776頁に見出すことができる。ヒトMSCは市販されている(例えば、BioWhittaker、Walkersville、MD)か、または例えば、骨髄吸引および続く接着骨髄細胞の選択によってドナーから得ることができる。例えば、WO2005/100552を参照。
Blood98巻:2396〜2402頁;Ericesら(2000年)Br. J. Haematol.109巻:235〜242頁およびHouら(2003年)Int. J. Hematol.78巻:256〜261頁を参照。MSCのさらなる供給源には、例えば、月経血および胎盤が含まれる。
Notchタンパク質は、細胞内シグナル伝達を通して細胞分化に影響する、全ての後生動物で見出される膜貫通受容体である。Notch細胞外ドメインとNotchリガンド(例えば、Delta、Serrate、Jagged)との接触は、Notchタンパク質の2つのタンパク分解性開裂をもたらし、第2のものはγ−セクレターゼによって触媒され、Notch細胞内ドメイン(NICD)を細胞質に放出する。マウスNotchタンパク質では、この開裂はアミノ酸gly1743とval1744の間で起こる。NICDは核に転位し、そこでそれは転写因子として作用し、さらなる転写調節タンパク質(例えば、MAM、ヒストンアセチラーゼ)を動員して、様々な標的遺伝子(例えば、Hes1)の転写抑制を軽減する。
細胞培養の標準の方法は、当技術分野で公知である。例えば、R. I. Freshney「Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique」、第5版、Wiley、New York、2005年を参照。
SB623細胞の調製のための一実施形態では、MSCの培養物を、Notch細胞内ドメイン(NICD)をコードする配列を含むポリヌクレオチドと、例えばトランスフェクションによって接触させ、続いて、薬物選択およびさらなる培養によってトランスフェクション細胞を濃縮する。例えば、米国特許第7,682,825号(2010年3月23日);米国特許出願公開第2010/0266554号(2010年10月21日)およびWO2009/023251(2009年2月19日)を参照;その開示の全ては、髄接着幹細胞の単離およびSB623細胞(それらの文書では「神経前駆体細胞」および「神経再生細胞」と表される)への髄接着幹細胞の変換を記載するために、参照により完全に組み込まれる。
TBIのための処置として、SB623細胞移植の効能をラットモデル系で試験した。全ての動物がベースライン時に(すなわち、脳発作の前に)正常な行動を示すことを確認するために、試験の前に、成体雄Sprague−Dawleyラット(8週齢)を運動系および神経系の試験で評価した(全て、研究全体を通して処置条件に盲検化した二人の研究者によって実施された)。次に、動物に実験的外傷性脳損傷(TBI)を施し、7日後、TBIによって誘導された典型的な運動系および神経系の機能障害を確認するために、同じ行動試験を受けさせた。これらの試験に続いて(TBIの7日後)、Notch誘導骨髄由来幹細胞(SB623細胞)の定位移植26、29または皮質へのビヒクル注入のいずれかを受けるように、動物を2つの群の1つにランダムに割り当てた(実施例3を参照)。
TBIの1カ月後にSB623細胞の移植を受けた脳損傷動物の宿主組織の検査は、損傷周囲の皮質エリアおよび脳室下帯(SVZ)での内因性細胞増殖(Ki67の発現によって検出された)および神経原性細胞の分化(ネスチンの発現によって検出された)の急増を明らかにした。これらの動物の脳梁(CC)に沿って移動する細胞(ダブルコルチンを発現する)の流れも検出された。対照的に、ビヒクルだけを受けた、実験的TBIを施した動物は、損傷周囲の皮質エリアにおいて、限定的な細胞増殖、わずかな神経分化、および散乱移動だけを示した。さらに、新たに形成された細胞は、これらの対照動物の脳室下帯で極めて少数しか見られなかった(実施例を参照)。
本明細書に開示されるSB623細胞を含む治療組成物も提供される。そのような組成物は、SB623細胞および薬学的に許容される担体を一般的に含む。補助活性化合物を、SB623細胞組成物に組み込むこともできる。
MSCおよびSB623細胞の調製
成人ヒトドナーからの骨髄穿刺液を、Lonza Walkersville,Inc.(Walkersville、MD)から得、10%ウシ胎児血清(Hyclone、Logan、UT)、2mMのL−グルタミン(Invitrogen、Carlsbad、CA)およびペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen)を補充したα−MEM(Mediatech、Herndon、VA)に平板培養した。細胞を37℃および5%CO2で3日間培養して、接着細胞の単層を得た。非接着細胞の除去の後、同じ条件の下で培養を2週間継続した。この間に、0.25%トリプシン/EDTAを用いて、細胞を2回継代させた。第2継代からの細胞の一部を、MSCとして冷凍した。
ラットモデルでのTBIの誘導
ベースライン時(TBI外科手術の前)に正常な行動(EBSTで50〜60%バイアススイング活性;Rotorodで60秒の滞在期間;および最大0〜0.5の平均Bedersonスコア)を示すと特定された合計40匹の動物が、下記の通りのTBI外科手術を受けた。
SB623細胞の移植
TBIを施した動物のうち、TBI後の7日目に以下の度合いの行動機能障害を有する動物だけを移植研究のために選択した:EBSTで少なくとも75%バイアススイング活性;Rotorodで30秒以下の滞在期間;および少なくとも2.5の平均Bedersonスコア。選択した動物は、SB623移植を受けた群(n=20)またはビヒクル注入を受けた群(n=20)のいずれかにランダムに割り当てた。移植の標的エリアは内側皮質であり、そこは、類似した定位植込剤のために前に確立された標的部位に基づく損傷周囲の皮質エリアに対応した。
上昇ボディスイング試験(EBST)
動物を試験した全ての研究者は、処置条件に盲検化された。EBSTは、動物をその尾によって扱い、動物がその頭部を振った方向を記録することによって実行した。試験機器は、透明なプレキシグラスボックス(40×40×35.5cm)からなった。動物を尾の基部で優しくつまみあげ、動物の鼻が表面から2インチ(5cm)の高さになるまで尾をもって上昇させた。動物の頭部が体の正中位置からおよそ10度側方に動いたとき、スイングの方向(左または右)を記録した。1回のスイングの後、動物をプレキシグラスボックスに戻し、再試験の前に30秒間自由に行動させた。これらのステップは、各動物について合計20回のアッセイで繰り返した。損傷を受けていないラットは、50%のスイングバイアス、すなわち左および右に同じ数のスイングを示す。75%のスイングバイアスは、20回の試みの間、1つの方向に15回のスイングおよびもう1つの方向に5回のスイングを示した。EBSTを利用した以前の結果は、片側に障害を起こした動物が、黒質線条体病変または片側性半球体損傷の1カ月後に75%を超える偏ったスイング活性を示すこと、およびそのような非対称は最高6カ月間安定していることを示した3、26。
改変Bederson神経学的検査
EBSTの終結の約1時間後に、軽微な改変を加えた前述の手順3、26に従って、改変Bederson神経学的検査を実行した。各ラットの神経学的スコアは、(1)2〜3cm横に変位した後、前肢を元に戻す動物の能力を測定する前肢引込み、0(即時の返還)から3(数秒後の返還または返還なし)まで等級付け;(2)ビーム歩行能力、幅2.4cm、長さ80cmのビームを容易に横断したラットの0から、ビーム上に10秒間留まることができないラットの3まで等級付け;および(3)直径2mmの鋼鉄製ロッドにしがみつく能力を測定した両側前足把握、正常な前足把握行動を有するラットの0から、前足で把握することができないラットの3まで等級付けを含む3つの試験を用いて得られた。各調査日に約15分間にわたって実行された全ての3つの試験からのスコアを加算して、平均の神経学的欠損スコアを与えた(可能な最大スコア、9ポイントを3つの試験で割る=3)。
Rotorod(登録商標)試験
神経学的検査の完了の1時間後、動物をRotorod(登録商標)試験にかけた。この試験は、60秒間にわたって4rpmから40rpmまで加速する回転トレッドミルの上に動物を置くことを含んだ(Rotorod(登録商標)、Accuscan,Inc.、Columbus、OH)。動物がトレッドミルの上に残ることができた合計秒数を記録し、共調運動の指数として用いた。TBIモデル系を用いた以前の結果は、偽手術をしたか正常な対照と比較して、損傷動物が有意により短い時間Rotorodの上に残ることができたことを示した。
灌流および切片作製
TBIの1カ月後および3カ月後、実施例4〜6に記載の行動試験の完了後、4%パラホルムアルデヒドによる心臓横断灌流によってランダムに選択したラットを安楽死させた(1群につきn=10)。脳を解剖し、4%パラホルムアルデヒドで一晩の間後固定し、次に30%スクロースに浸漬した。前頂から前方に−5.2mmから始まり、前頂から−8.8mmになるまで後方に移動して、各前脳を40μmの冠状切片に切断した。切片は、実施例8および9に記載される通り、病変周囲エリアでの脳傷害の判定および細胞生存の分析のために処理した。
脳傷害の測定
脳傷害の程度および宿主細胞生存を特定するために、脳切片の調製および検査を行った。脳につき少なくとも4つの冠状組織切片を、ヘマトキシリンおよびエオジン(H&E)またはニッスル染色のために処理した。対側半球の面積から同側半球の無傷の面積を引き算することによって計算された間接病変面積を判定することによって、脳傷害を定量化した。病変容量は、連続切片からの病変面積を合計することによって、対側半球と比較した病変の容量百分率として提示した。
TBI周囲病変エリアでの細胞生存の分析
損傷周囲の皮質エリアに対応する、ランダムに選択された高倍率視野を検査して、この領域に生存する宿主細胞を計数した。結果を、図4Aに示す。
免疫組織化学
浮動切片を、免疫蛍光顕微鏡検査のために処理した。簡潔には、40μmのクリオスタット切片組織を4倍の倍率で検査し、PCベースの画像ツールコンピュータプログラムを用いてデジタル化した。齧歯動物のタンパク質と交差反応しなかったモノクローナルヒト特異抗体HuNuを用いて、移植されたSB623細胞の生着を調査した。細胞増殖(Ki67)、移動(ダブルコルチンまたはDCX)および神経分化(ネスチン)に重点を置いて、脳組織試料の機構ベースの免疫組織化学的分析のために、さらなる脳切片を処理した。脳切片をブラインドコード化し、Abercrombieの式を用いて免疫陽性細胞の総数を計算した3、26。
ザイモグラフィ
損傷脳へのSB623細胞の移植後のタンパク質分解酵素の存在および/または活性について試験するために、その分析が実施例4〜10に記載されたものとは別個の動物のコホートを用いた。ラットにTBIを施し、次にSB623細胞またはビヒクルを移植した。年齢をマッチさせ、偽手術をした成体Sprague−Dawleyラットの対照群に、同じ実験手順を受けさせた(1群につきn=3ラット)。TBIの1カ月後および3カ月後に、SVZから衝撃を受けた皮質まで移動する細胞によって形成されるバイオブリッジに対応する組織を、レーザー解剖によって得た。抽出後、組織をクライオチューブに入れ、液体窒素で瞬間冷凍した。ホモジナイゼーションまで、チューブを−80℃のフリーザーに保管した。
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Claims (4)
- 対象の外傷性脳損傷(TBI)の後に、細胞を移植することにより脳室下帯(SVZ)と損傷脳部位の間のバイオブリッジを形成するに際して発現する組成物であって、前記組成物はマトリックスメタロプロテイナーゼ9(MMP−9)の治療的有効量を含む、組成物。
- 前記細胞が、
(a)骨髄付着幹細胞(MSC)の培養物を提供するステップと、
(b)ステップ(a)の細胞培養物を、Notch細胞内ドメイン(NICD)をコードする配列を含むポリヌクレオチドと接触させるステップであって、前記ポリヌクレオチドが完全長Notchタンパク質をコードしないステップと、
(c)ステップ(b)の前記ポリヌクレオチドを含む細胞を選択するステップと、
(d)ステップ(c)の前記選択された細胞を選択なしでさらに培養するステップと、を含むプロセスによって得られる細胞である
請求項1に記載の組成物。 - 前記対象がヒトである、請求項1に記載の組成物。
- 前記損傷脳部位が皮質である、請求項1に記載の組成物。
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