JP2018111710A - 芳香族系陽イオンペプチド及びその使用 - Google Patents

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Abstract

【課題】芳香族系陽イオンペプチドに関連する組成物及び方法を提供する。芳香族系陽イオンペプチドの有効量をその必要がある対象動物に投与する方法を提供する。【解決手段】以下から成る群から選択される芳香族系陽イオンペプチド等：D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2、D-Arg-Dmt-D-Lys-Phe-NH2、D-Arg-Dmt-Lys-D-Phe-NH2、Phe-D-Arg-D-Phe-Lys-NH2、Phe-D-Arg-Phe-D-Lys-NH2、D-Phe-D-Arg-D-Phe-D-Lys-NH2、Lys-D-Phe-Arg-Dmt-NH2、D-Arg-Arg-Dmt-Phe-NH2、Dmt-D-Phe-Arg-Lys-NH2。本ペプチドは、ミトコンドリアを標的とする抗酸化剤を必要とする対象動物に投与することができる。【選択図】なし

Description

関連出願の相互引用
本出願は、米国仮特許出願61/330,460号（2010年5月3日出願）（前記出願の完全な開示が参照により本明細書に含まれる）の優先権を主張する。
本発明の技術は一般的に疾患を予防又は治療する組成物及び方法に関する。特に、本発明の方法は、その必要がある対象に芳香族系陽イオンペプチドを投与することに関する。
本明細書に開示する芳香族系陽イオンペプチドは、酸化性損傷及び細胞死に関連する治療の応用で有用である。その必要がある哺乳動物に投与したとき、本ペプチドはミトコンドリアに局在し、前記器官の構造的完全性及び機能を改善する。その必要がある対象への本ペプチドの投与は、ミトコンドリア透過性の変遷を受けるミトコンドリア数を減少させ、細胞及び組織に対する酸化性損傷のレベルを低下させ、さらにミトコンドリアのATP合成速度を増加させる。
ある特徴では、本発明は芳香族系陽イオンペプチド又は医薬的に許容できるその塩を提供する。いくつかの実施態様では、前記塩はトリフルオロ酢酸塩又は酢酸塩を含む。いくつかの実施態様では、前記ペプチドは以下から成る群から選択される：
D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Dmt-D-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Dmt-Lys-D-Phe-NH2
Phe-D-Arg-D-Phe-Lys-NH2
Phe-D-Arg-Phe-D-Lys-NH2
D-Phe-D-Arg-D-Phe-D-Lys-NH2
Lys-D-Phe-Arg-Dmt-NH2
D-Arg-Arg-Dmt-Phe-NH2
Dmt-D-Phe-Arg-Lys-NH2
Phe-D-Dmt-Arg-Lys-NH2
D-Arg-Dmt-Lys-NH2
Arg-D-Dmt-Lys-NH2
D-Arg-Dmt-Phe-NH2
Arg-D-Dmt-Arg-NH2
Dmt-D-Arg-NH2
D-Arg-Dmt-NH2
D-Dmt-Arg-NH2
Arg-D-Dmt-NH2
D-Arg-D-Dmt-NH2
D-Arg-D-Tyr-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Tyr-D-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Tyr-Lys-D-Phe-NH2
D-Arg-D-Tyr-D-Lys-D-Phe-NH2
Lys-D-Phe-Arg-Tyr-NH2
D-Arg-Arg-Tyr-Phe-NH2
Tyr-D-Phe-Arg-Lys-NH2
Phe-D-Tyr-Arg-Lys-NH2
D-Arg-Tyr-Lys-NH2
Arg-D-Tyr-Lys-NH2
D-Arg-Tyr-Phe-NH2
Arg-D-Tyr-Arg-NH2
Tyr-D-Arg-NH2
D-Arg-Tyr-NH2
D-Tyr-Arg-NH2
Arg-D-Tyr-NH2
D-Arg-D-Tyr-NH2
Dmt-Lys-Phe-NH2
Lys-Dmt-D-Arg-NH2
Phe-Lys-Dmt-NH2
D-Arg-Phe-Lys-NH2
D-Arg-Cha-Lys-NH2
D-Arg-Trp-Lys-NH2
Dmt-Lys-D-Phe-NH2
Dmt-Lys-NH2
Lys-Phe-NH2
D-Arg-Cha-Lys-Cha-NH2
D-Nle-Dmt-Ahe-Phe-NH2
D-Nle-Cha-Ahe-Cha-NH2
式中、Chaはシクロヘキシルアラニンであり、Nleはノルロイシンであり、さらにAheは2-アミノ-ヘプタン酸である。
ある実施態様では、ペプチドは下記式Iによって規定される：
Figure 2018111710
式中、R1及びR2は各々独立して以下の（i）−（v）から選択され、
（i）水素；
（ii）直鎖又は分枝C1−C6アルキル；
Figure 2018111710
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は各々独立して以下の（i）−（ix）から選択され、
（i）水素；
（ii）直鎖又は分枝C1−C6アルキル；
（iii）C1−C6アルコキシ；
（iv）アミノ；
（v）C1−C4アルキルアミノ；
（vi）C1−C4ジアルキルアミノ；
（vii）ニトロ；
（viii）ヒドロキシル；
（ix）ハロゲン（ここで“ハロゲン”はクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを包含する）；
ｎは1から5の整数である。
特にある実施態様では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12はいずれも水素であり、さらにｎは4である。別の実施態様では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR11はいずれも水素であり、R8及びR12はメチルであり、R10はヒドロキシルであり、さらにｎは4である。
ある実施態様では、ペプチドは下記式IIによって規定される：
Figure 2018111710
式中、R1及びR2は各々独立して以下の（i）−（v）から選択され、
（i）水素；
（ii）直鎖又は分枝C1−C6アルキル；
Figure 2018111710
R3及びR4は各々独立して以下の（i）−（ix）から選択され、
（i）水素；
（ii）直鎖又は分枝C1−C6アルキル；
（iii）C1−C6アルコキシ；
（iv）アミノ；
（v）C1−C4アルキルアミノ；
（vi）C1−C4ジアルキルアミノ；
（vii）ニトロ；
（viii）ヒドロキシル；
（ix）ハロゲン（ここで“ハロゲン”はクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを包含する）；
R5、R6、R7、R8及びR9は各々独立して以下の（i）−（ix）から選択され、
（i）水素；
（ii）直鎖又は分枝C1−C6アルキル；
（iii）C1−C6アルコキシ；
（iv）アミノ；
（v）C1−C4アルキルアミノ；
（vi）C1−C4ジアルキルアミノ；
（vii）ニトロ；
（viii）ヒドロキシル；
（ix）ハロゲン（ここで“ハロゲン”はクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを包含する）；
ｎは1から5の整数である。
特にある実施態様では、R1及びR2は水素であり、R3及びR4はメチルであり、R5、R6、R7、R8及びR9はいずれも水素であり、さらにｎは4である。
ある実施態様では、芳香族系陽イオンペプチドは、芳香族アミノ酸と陽イオンアミノ酸が交互に存在するコア構造モチーフを有する。例えば、前記ペプチドは下記に示す式IIIからVIのいずれかによって規定されるテトラペプチドであり得る：
芳香族‐陽イオン‐芳香族‐陽イオン（式III）
陽イオン‐芳香族‐陽イオン‐芳香族（式IV）
芳香族‐芳香族‐陽イオン‐陽イオン（式V）
陽イオン‐陽イオン‐芳香族‐芳香族（式VI）
式中、芳香族はPhe（F）、Tyr（Y）、Trp（W）及びシクロヘキシルアラニン（Cha）から成る群から選択される残基であり、陽イオンはArg（R）、Lys（K）、ノルロイシン（Nle）及び2-アミノ-ヘプタン酸（Ahe）から成る群から選択される残基である。
いくつかの特徴では、医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施態様では、前記医薬組成物は、1つ又は2つ以上の芳香族系陽イオンペプチド又は医薬的に許容できるその塩（例えば酢酸塩又はトリフルオロ酢酸塩）を含む。いくつかの実施態様では、前記医薬組成物は1つ又は2つ以上の医薬的に許容できる担体を含む。
ある特徴では、本開示は、その必要がある哺乳動物でミトコンドリア透過性変遷（MPT）を受けるミトコンドリア数を減少させるか、又はミトコンドリア透過性変遷を予防する方法を提供する。前記方法は、本明細書に記載した1つ又は2つ以上の芳香族系陽イオンペプチド、又はその医薬的に許容される塩（例えば酢酸塩又はトリフルオロ酢酸塩）の有効な量を前記哺乳動物に投与する工程を含む。別の特徴では、本開示はその必要がある哺乳動物でATP合成速度を増加させる方法を提供し、前記方法は、本明細書に記載した1つ又は2つ以上の芳香族系陽イオンペプチド、又はその医薬的に許容される塩（例えば酢酸塩又はトリフルオロ酢酸塩）の有効な量を前記哺乳動物に投与する工程を含む。さらにまた別の特徴では、本開示は、その必要がある哺乳動物で酸化性損傷を減少させる方法を提供し、前記方法は、本明細書に記載した1つ又は2つ以上の芳香族系陽イオンペプチド、又はその医薬的に許容される塩（例えば酢酸塩又はトリフルオロ酢酸塩）の有効な量を前記哺乳動物に投与する工程を含む。
いくつかの特徴では、対象における芳香族系陽イオンペプチドの存在または存在量を決定する方法が提供される。典型的には、前記方法は、前記対象由来の生物学的サンプルで前記ペプチドを検出する工程を含む。いくつかの実施態様では、前記ペプチドは対象への前記ペプチドの投与中に検出される。いくつかの実施態様では、前記ペプチドは対象への前記ペプチドの投与後に検出される。いくつかの実施態様では、検出はHPLC（例えば逆相HPLC又はイオン交換HPLC）を含む。いくつかの実施態様では、検出は質量分析法を含む。
いくつかの実施態様では、生物学的サンプルは液体を含む。いくつかの実施態様では、生物学的サンプルは細胞を含む。いくつかの実施態様では、生物学的サンプルは組織を含む。他の実施態様では、生物学的サンプルは生検を含む。
いくつかの実施態様では、検出される芳香族系陽イオンペプチドは以下の1つ又は2つ以上から成る群から選択される：
D-Arg-Dmt-D-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Dmt-Lys-D-Phe-NH2
Phe-D-Arg-D-Phe-Lys-NH2
Phe-D-Arg-Phe-D-Lys-NH2
D-Phe-D-Arg-D-Phe-D-Lys-NH2
Lys-D-Phe-Arg-Dmt-NH2
D-Arg-Arg-Dmt-Phe-NH2
Dmt-D-Phe-Arg-Lys-NH2
Phe-D-Dmt-Arg-Lys-NH2
D-Arg-Dmt-Lys-NH2
Arg-D-Dmt-Lys-NH2
D-Arg-Dmt-Phe-NH2
Arg-D-Dmt-Arg-NH2
Dmt-D-Arg-NH2
D-Arg-Dmt-NH2
D-Dmt-Arg-NH2
Arg-D-Dmt-NH2
D-Arg-D-Dmt-NH2
D-Arg-D-Tyr-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Tyr-D-Lys-Phe-NH2
D-Arg-Tyr-Lys-D-Phe-NH2
D-Arg-D-Tyr-D-Lys-D-Phe-NH2
Lys-D-Phe-Arg-Tyr-NH2
D-Arg-Arg-Tyr-Phe-NH2
Tyr-D-Phe-Arg-Lys-NH2
Phe-D-Tyr-Arg-Lys-NH2
D-Arg-Tyr-Lys-NH2
Arg-D-Tyr-Lys-NH2
D-Arg-Tyr-Phe-NH2
Arg-D-Tyr-Arg-NH2
Tyr-D-Arg-NH2
D-Arg-Tyr-NH2
D-Tyr-Arg-NH2
Arg-D-Tyr-NH2
D-Arg-D-Tyr-NH2
Dmt-Lys-Phe-NH2
Lys-Dmt-D-Arg-NH2
Phe-Lys-Dmt-NH2
D-Arg-Phe-Lys-NH2
D-Arg-Cha-Lys-NH2
D-Arg-Trp-Lys-NH2
Dmt-Lys-D-Phe-NH2
Dmt-Lys-NH2
Lys-Phe-NH2
D-Arg-Cha-Lys-Cha-NH2
D-Nle-Dmt-Ahe-Phe-NH2及び
D-Nle-Cha-Ahe-Cha-NH2。
いくつかの実施態様では、芳香族系陽イオンペプチド検出用キットが提供される。いくつかの実施態様では、前記キットは、対象からサンプルを収集するための生物学的サンプルコレクター及び前記生物学的サンプルの保存用サンプル貯蔵装置を含む。いくつかの実施態様では、前記生物学的サンプルは液体を含む。いくつかの実施態様では、前記生物学的サンプルは細胞を含む。いくつかの実施態様では、前記生物学的サンプルは組織サンプルを含む。いくつかの実施態様では、前記生物学的サンプルは生検を含む。
図1Aは芳香族系陽イオンペプチドD-Arg-Dmt-Lys-NH2のHPLC解析を示す。 図1Bは芳香族系陽イオンペプチドD-Arg-Dmt-Lys-NH2のMS解析を示す。 図2Aは芳香族系陽イオンペプチドDmt-Lys-Phe-NH2のHPLC解析を示す。 図2Bは芳香族系陽イオンペプチドDmt-Lys-Phe-NH2のMS解析を示す。 図3Aは芳香族系陽イオンペプチドLys-Dmt-D-Arg-NH2のHPLC解析を示す。 図3Bは芳香族系陽イオンペプチドLys-Dmt-D-Arg-NH2のMS解析を示す。 図4Aは芳香族系陽イオンペプチドPhe-Lys−Dmt-NH2のHPLC解析を示す。 図4Bは芳香族系陽イオンペプチドPhe-Lys-Dmt-NH2のMS解析を示す。 図5Aは芳香族系陽イオンペプチドD-Arg-Phe-Lys-NH2のHPLC解析を示す。 図5Bは芳香族系陽イオンペプチドD-Arg-Phe-Lys-NH2のMS解析を示す。 図6Aは芳香族系陽イオンペプチドD-Arg-Tyr-Lys-NH2のHPLC解析を示す。 図6Bは芳香族系陽イオンペプチドD-Arg-Tyr-Lys-NH2のMS解析を示す。 図7Aは芳香族系陽イオンペプチドD-Arg-Trp-Lys-NH2のHPLC解析を示す。 図7Bは芳香族系陽イオンペプチドD-Arg-Trp-Lys-NH2のMS解析を示す。 図8Aは芳香族系陽イオンペプチドD-Arg-Dmt-D-Lys-NH2のHPLC解析を示す。 図8Bは芳香族系陽イオンペプチドD-Arg-Dmt-D-Lys-NH2のMS解析を示す。 図9Aは芳香族系陽イオンペプチドDmt-Lys-D-Phe-NH2のHPLC解析を示す。 図9Bは芳香族系陽イオンペプチドDmt-Lys-D-Phe-NH2のMS解析を示す。 図10Aは芳香族系陽イオンペプチドD-Arg-Dmt-NH2のHPLC解析を示す。 図10Bは芳香族系陽イオンペプチドD-Arg-Dmt-NH2のMS解析を示す。 図11Aは芳香族系陽イオンペプチドDmt-Lys-NH2のHPLC解析を示す。 図11Bは芳香族系陽イオンペプチドDmt-Lys-NH2のMS解析を示す。 図12Aは芳香族系陽イオンペプチドLys-Phe-NH2のHPLC解析を示す。 図12Bは芳香族系陽イオンペプチドLys-Phe-NH2のMS解析を示す。 図13Aは芳香族系陽イオンペプチドD-Arg-Dmt-Lys-D-Phe-NH2のHPLC解析を示す。 図13Bは芳香族系陽イオンペプチドD-Arg-Dmt-Lys-D-Phe-NH2のMS解析を示す。 図14Aは芳香族系陽イオンペプチドD-Arg-Dmt-D-Lys-Phe-NH2のHPLC解析を示す。 図14Bは芳香族系陽イオンペプチドD-Arg-Dmt-D-Lys-Phe-NH2のMS解析を示す。 図15Aは芳香族系陽イオンペプチドLys-Trp-D-Arg-NH2のHPLC解析を示す。 図15Bは芳香族系陽イオンペプチドLys-Trp-D-Arg-NH2のMS解析を示す。 図16Aは芳香族系陽イオンペプチドH-Lys-D-Phe-Arg-Dmt-NH2のHPLC解析を示す。 図16Bは芳香族系陽イオンペプチドH-Lys-D-Phe-Arg-Dmt-NH2のMS解析を示す。 図17Aは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Lys-Dmt-Phe-NH2のHPLC解析を示す。 図17Bは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Lys-Dmt-Phe-NH2のMS解析を示す。 図18Aは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Lys-Phe-Dmt-NH2のHPLC解析を示す。 図18Bは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Lys-Phe-Dmt-NH2のMS解析を示す。 図19Aは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Arg-Dmt-Phe-NH2のHPLC解析を示す。 図19Bは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Arg-Dmt-Phe-NH2のMS解析を示す。 図20Aは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Dmt-Phe-Lys-NH2のHPLC解析を示す。 図20Bは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Dmt-Phe-Lys-NH2のMS解析を示す。 図21Aは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Phe-Dmt-Lys-NH2のHPLC解析を示す。 図21Bは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Phe-Dmt-Lys-NH2のMS解析を示す。 図22Aは芳香族系陽イオンペプチドH-Dmt-D-Phe-Arg-Lys-NH2のHPLC解析を示す。 図22Bは芳香族系陽イオンペプチドH-Dmt-D-Phe-Arg-Lys-NH2のMS解析を示す。 図23Aは芳香族系陽イオンペプチドH-Phe-D-Dmt-Arg-Lys-NH2のHPLC解析を示す。 図23Bは芳香族系陽イオンペプチドH-Phe-D-Dmt-Arg-Lys-NH2のMS解析を示す。 図24Aは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Dmt-Lys-NH2のHPLC解析を示す。 図24Bは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Dmt-Lys-NH2のMS解析を示す。 図25Aは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Dmt-D-Lys-D-Phe-NH2のHPLC解析を示す。 図25Bは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Dmt-D-Lys-D-Phe-NH2のMS解析を示す。 図26Aは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Dmt-Lys-OHのHPLC解析を示す。 図26Bは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Dmt-Lys-OHのMS解析を示す。 図27Aは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-D-Dmt-Lys-Phe-NH2のHPLC解析を示す。 図27Bは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-D-Dmt-Lys-Phe-NH2のMS解析を示す。 図28Aは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Dmt-OHのHPLC解析を示す。 図28Bは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Dmt-OHのMS解析を示す。 図29Aは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Dmt-Phe-NH2のHPLC解析を示す。 図29Bは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Dmt-Phe-NH2のMS解析を示す。 図30Aは芳香族系陽イオンペプチドH-Dmt-D-Arg-NH2のHPLC解析を示す。 図30Bは芳香族系陽イオンペプチドH-Dmt-D-Arg-NH2のMS解析を示す。 図31Aは芳香族系陽イオンペプチドH-Phe-D-Arg-D-Phe-Lys-NH2のHPLC解析を示す。 図31Bは芳香族系陽イオンペプチドH-Phe-D-Arg-D-Phe-Lys-NH2のMS解析を示す。 図32Aは芳香族系陽イオンペプチドH-Phe-D-Arg-Phe-D-Lys-NH2のHPLC解析を示す。 図32Bは芳香族系陽イオンペプチドH-Phe-D-Arg-Phe-D-Lys-NH2のMS解析を示す。 図33Aは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Phe-D-Arg-D-Phe-D-Lys-NH2のHPLC解析を示す。 図33Bは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Phe-D-Arg-D-Phe-D-Lys-NH2のMS解析を示す。 図34Aは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-D-Dmt-D-Lys-D-Phe-NH2のHPLC解析を示す。 図34Bは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-D-Dmt-D-Lys-D-Phe-NH2のMS解析を示す。 図35Aは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Cha-Lys-NH2のHPLC解析を示す。 図35Bは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Cha-Lys-NH2のMS解析を示す。 図36Aは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Cha-Lys-Cha-NH2のHPLC解析を示す。 図36Bは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-Cha-Lys-Cha-NH2のMS解析を示す。 図37Aは芳香族系陽イオンペプチドH-Arg-D-Dmt-Lys-NH2のHPLC解析を示す。 図37Bは芳香族系陽イオンペプチドH-Arg-D-Dmt-Lys-NH2のMS解析を示す。 図38Aは芳香族系陽イオンペプチドH-Arg-D-Dmt-Arg-NH2のHPLC解析を示す。 図38Bは芳香族系陽イオンペプチドH-Arg-D-Dmt-Arg-NH2のMS解析を示す。 図39Aは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Dmt-Arg-NH2のHPLC解析を示す。 図39Bは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Dmt-Arg-NH2のMS解析を示す。 図40Aは芳香族系陽イオンペプチドH-Arg-D-Dmt-NH2のHPLC解析を示す。 図40Bは芳香族系陽イオンペプチドH-Arg-D-Dmt-NH2のMS解析を示す。 図41Aは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-D-Dmt-NH2のHPLC解析を示す。 図41Bは芳香族系陽イオンペプチドH-D-Arg-D-Dmt-NH2のMS解析を示す。 図42Aは芳香族系陽イオンペプチドD-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2のHPLC解析を示す。 図42Bは芳香族系陽イオンペプチドD-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2のMS解析を示す。 図43は芳香族系陽イオンペプチドD-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2のHPLC解析を示す。 図44は芳香族系陽イオンペプチドD-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2のHPLC解析を示す。 図45は芳香族系陽イオンペプチドD-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2のHPLC解析を示す。 図46は芳香族系陽イオンペプチドD-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2のHPLC解析を示す。
本発明の実質的な理解に供するために、本発明のある種の特徴、態様、実施態様、変型及び特色が種々の詳細さレベルで記載されていることは理解されよう。
本発明の実施に際して、分子生物学、タンパク質生化学、細胞生物学、免疫学、微生物学及び組換えDNAにおける多くの通常的技術が用いられる。これらの技術は周知であり、例えばそれぞれ以下で説明されている：Current Protocols in Molecular Biology, Vols. I-III, Ausubel, Ed. (1997)；Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989)；DNA Cloning: A Practical Approach, Vols. I and II, Glover, Ed. (1985)；Oligonucleotide Synthesis, Gait, Ed. (1984)；Nucleic Acid Hybridization, Hames & Higgins, Eds. (1985)；Transcription and Translation, Hames & Higgins, Eds. (1984)；Animal Cell Culture, Freshney, Ed. (1986)；Immobilized Cells and Enzymes (IRL Press, 1986)；Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning; the series, Meth. Enzymol., (Academic Press, Inc., 1984)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells, Miller & Calos, Eds. (Cold Spring Harbor Laboratory, NY, 1987)；及びMeth. Enzymol., Vols. 154 and 155, Wu & Grossman, and Wu, Eds.
本明細書で用いられるある種の用語の定義は以下で提供される。特段の規定がなければ、本明細書で用いられる全ての技術用語及び学術用語は一般的に、本発明が属する分野で通常の技術を有する者が一般的に理解する意味と同じ意味を有する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられるように、単数形の“a”、“an”及び“the”は、文脈が明らかにそうでないことを示していないかぎり対応する複数形を含む。例えば、“a cell”と言えば、2つ又は3つ以上の細胞の組合せを含む、等々である。
本明細書で用いられるように、ある物質、薬剤又はペプチドの対象への“投与”には、その意図される機能を達成するために対象に化合物を任意のルートで導入又はデリバリーすることが含まれる。投与は任意の適切なルート（経口、鼻内、非経口（静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下）又は局所ルートを含む）によって実施することができる。投与には自己投与及び他者による投与が含まれる。
本明細書で用いられるように、“アミノ酸”という用語には、天然に存在するアミノ酸及び合成アミノ酸が、アミノ酸アナローグ及びアミノ酸模倣物（天然に存在するアミノ酸と同様な態様で機能する）と同様に含まれる。天然に存在するアミノ酸は、遺伝暗号によってコードされるアミノ酸及び後で改変されるアミノ酸であり、後者は例えばヒドロキシプロリン、γ-カルボキシグルタメート及びO-ホスホセリンである。アミノ酸アナローグは、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的化学構造、すなわち水素、カルボキシル基、アミノ基及びR基と結合したα-炭素を有する化合物、例えばホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。そのようなアナローグは改変R基を有するか（例えばノルロイシン）または改変ペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的化学構造を維持する。アミノ酸模倣体は、アミノ酸の一般的化学構造と異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と類似する態様で機能する化合物を指す。本明細書ではアミノ酸は、一般的に知られているそれらの三文字記号又はIUPAC-IUB生化学命名委員会推奨の一文字記号によって示すことができる。
本明細書で用いられるように、“生物学的サンプル”という用語は、生細胞から誘導されたか又は生細胞と接触した物質を指す。前記用語は、対象から単離された組織、細胞及び生物学的液体を、対象内に存在する組織、細胞及び液体と同様に包含する。生物学的サンプルには、全血、分画血液、精液、唾液、涙液、尿、糞便材料、汗、頬壁、皮膚、脳脊髄液及び毛髪が含まれるが、ただしこれらに限定されない。生物学的サンプルにはまた内部器官及び癌の生検が含まれる。生物学的サンプルは診断又は研究のために対象から入手するか、又は疾患を示さない個体からコントロールとして又は基礎研究のために入手できる。
本明細書で用いられるように、“有効量”という用語は、所望の治療及び／又は予防効果を達成するために十分な量を指す。治療又は予防における応用に関する文脈では、対象に投与される組成物の量は、疾患のタイプ及び重症度並びに個体の特徴（例えば一般的健康状態、年齢、性別、体重及び薬剤耐性）に左右されるであろう。前記はまた、疾患の程度、重症度及びタイプに左右されるであろう。当業者は前記の因子および他の因子により適切な用量を決定できるであろう。組成物はまた1つ又は2つ以上の付加される治療化合物と組み合わせて投与され得る。
“単離”又は“精製”ポリペプチド若しくはペプチドは、前記物質が由来した細胞又は組織源の細胞性物質又は他の夾雑ポリペプチドを実質的に含まないか、又は化学的に合成された場合には化学的前駆体又は他の化学物質を実質的に含まない。例えば、単離された芳香族系陽イオンペプチドは、前記物質の診断又は治療的使用を妨害するような物質を含まないであろう。そのような妨害物質には酵素、ホルモン及び他のタンパク質性及び非タンパク質性溶質が含まれ得る。
本明細書で用いられるように、“ポリペプチド”、“ペプチド”及び“タンパク質”は、本明細書では互換的に用いられ、ペプチド結合又は改変ペプチド結合（すなわち同配体）によって互いに結合された2つ以上のアミノ酸を含むポリマーを意味する。ポリペプチドは、短鎖（一般的にはペプチド、糖ペプチド又はオリゴマーと称される）及び長鎖（一般的にはタンパク質と称される）の両方を指す。ポリペプチドは遺伝子によってコードされる20のアミノ酸以外のアミノ酸を含むことができる。ポリペプチドは、天然のプロセス（例えば翻訳後プロセッシング）によって、又は当分野で周知の化学的改変技術によって改変されたアミノ酸配列を含む。
本明細書で用いられるように、“治療する”若しくは“治療”又は“緩和”という用語は、治療的処置及び予防的又は防止的方策の両方を指し、この場合、目的は標的とする病的状態又は疾患を防止するか又は進行を遅らせる（軽減する）ことである。さらに臨床学的症状の治療又は予防において種々の態様（全体的治療又は予防だけでなく部分的治療又は予防も含まれる）が“実質的”であることが意図され、この場合、何らかの生物学的に又は臨床学的に対応する結果が達成されることもまた理解されよう。
本明細書で用いられるように、疾患又は症状を“予防”又は“予防する”とは、統計的サンプルにおいて、未処置コントロールサンプルと比較して処置サンプルで疾患又は症状の出現を減少させるか、又は未処置コントロールサンプルと比較して疾患又は症状の1つ若しくは2つ以上の徴候の開始を遅らせるか又はその重症度を低下させる化合物を指す。
予防又は治療方法
本発明の技術は、ある種の芳香族系陽イオンペプチドを投与することによる疾患の治療又は予防に関する。
芳香族系陽イオンペプチドは水溶性であり、高度に極性である。これらの特性にもかかわらず、前記ペプチドは容易に細胞膜を貫通する。芳香族系陽イオンペプチドは、ペプチド結合によって共有結合した典型的には最小限2つ若しくは3つのアミノ酸、又は最小限4つのアミノ酸を含む。芳香族系陽イオンペプチドに存在するアミノ酸の最大数は約20アミノ酸で、ペプチド結合により共有結合されてある。適切には、アミノ酸の最大数は約12、より好ましくは約9、もっとも好ましくは約6である。
芳香族系陽イオンペプチドのアミノ酸は任意のアミノ酸であり得る。本明細書で用いられるように、“アミノ酸”という用語は、少なくとも1つのアミノ基及び少なくとも1つのカルボキシル基を含む任意の有機分子を指す。典型的には、少なくとも1つのアミノ基はカルボキシル基に対してα位に存在する。前記アミノ酸は天然に存在し得る。天然に存在するアミノ酸には、例えば哺乳動物のタンパク質で通常的に見出されるもっとも一般的な20の左旋性（L）アミノ酸、すなわちアラニン（Ala）、アルギニン（Arg）、アスパラギン（Asn）、アスパラギン酸（Asp）、システイン（Cys）、グルタミン（Gln）、グルタミン酸（Glu）、グリシン（Gly）、ヒスチジン（His）、イソロイシン（Ile）、ロイシン（Leu）、リジン（Lys）、メチオニン（Met）、フェニルアラニン（Phe）、プロリン（Pro）、セリン（Ser）、スレオニン（Thr）、トリプトファン（Trp）、チロシン（Tyr）、及びバリン（Val）が含まれる。天然に存在する他のアミノ酸には、例えばタンパク質合成と関係がない代謝プロセスで合成されるアミノ酸が含まれる。例えば、アミノ酸オルニチン及びシトルリンは、哺乳動物の代謝で尿生成中に合成される。天然に存在するアミノ酸のまた別の例にはヒドロキシプロリン（Hyp）が含まれる。
前記ペプチドは場合によって1つ又は2つ以上の天然に存在しないアミノ酸を含む。場合によって、前記ペプチドは天然に存在するアミノ酸を含まない。前記天然に存在しないアミノ酸は左旋性（L-）、右旋性（D-）又はその混合物であり得る。天然に存在しないアミノ酸は、典型的には生物の通常の代謝プロセスで合成されず、タンパク質で天然には存在しないアミノ酸である。さらにまた適切には、天然に存在しないアミノ酸はまた一般的なプロテアーゼによって認識されない。天然に存在しないアミノ酸は前記ペプチドの任意の位置に存在し得る。例えば、天然に存在しないアミノ酸は、N-末端、C-末端、又はN-末端とC-末端の間の任意の位置に存在し得る。
非天然アミノ酸は、天然のアミノ酸には見出されない例えばアルキル、アリール又はアルキルアリール基を含むことができる。非天然アルキルアミノ酸のいくつかの例には、α-アミノ酪酸、β-アミノ酪酸、γ-アミノ酪酸、δ-アミノ吉草酸及びε-アミノカプロン酸が含まれる。非天然アリールアミノ酸のいくつかの例には、オルト-、メタ-及びパラ-アミノ安息香酸が含まれる。非天然アルキルアリールアミノ酸のいくつかの例には、オルト-、メタ-及びパラ-アミノフェニル酢酸、及びγ-フェニル-β-アミノ酪酸が含まれる。天然に存在しないアミノ酸には天然に存在するアミノ酸の誘導体が含まれる。天然に存在するアミノ酸の誘導体は、例えば1つ又は2つ以上の化学基の天然に存在するアミノ酸への付加を含むことができる。
例えば、1つ又は2つ以上の化学基を、フェニルアラニン又はチロシン残基の芳香環の2’、3’、4’、5’若しくは6’位の1つ又は2つ以上に付加するか、又はトリプトファン残基のベンゾ環の4’、5’、6’若しくは7’位に付加することができる。前記の基は、芳香環に付加することが可能な任意の化学基であり得る。そのような基のいくつかの例には、分枝又は非分枝C1−C4アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はt-ブチル）、C1−C4アルキルオキシ（すなわちアルコキシ）、アミノ、C1−C4アルキルアミノ及びC1−C4ジアルキルアミノ（例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ）、ニトロ、ヒドロキシル、ハロ（すなわちフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）が含まれる。天然に存在するアミノ酸の天然に存在しない誘導体のいくつかの具体的な例には、ノルバリン（Nva）及びノルロイシン（Nle）が含まれる。ペプチド中のアミノ酸の改変の別の例は、ペプチドのアスパラギン酸又はグルタミン酸残基のカルボキシル基の誘導である。誘導の一例は、アンモニアによるか又は一級若しくは二級アミン（例えばメチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン又はジエチルアミン）によるアミド化である、誘導の別の例には、例えばメチル又はエチルアルコールによるエステル化が含まれる。また別のそのような改変には、リジン、アルギニン又はヒスチジン残基のアミノ基の誘導が含まれる。例えば、そのようなアミノ基はアシル化することができる。適切ないくつかのアシル基には例えば、ベンゾイル基又は上記に記載したC1−C4アルキル基のいずれかを含むアルカノイル基（例えばアセチル又はプロピオニル基）が含まれる。
天然に存在しないアミノ酸は一般的なプロテアーゼに対して好ましくは耐性であり、より好ましくは非感受性である。プロテアーゼ耐性又は非感受性である天然に存在しないアミノ酸の例には、上記に記載した天然に存在するL-アミノ酸のいずれかの右旋性（D-）型が、天然に存在しないアミノ酸のL-及び／又はD-型と同様に含まれる。D-アミノ酸はタンパク質中に通常は存在しないが、ただしそれらは、細胞の通常のリボソームタンパク質合成機構以外の手段により合成されるある種のペプチド抗生物質で見出される。本明細書で用いられるD-アミノ酸は、天然に存在しないアミノ酸であると考えられる。
プロテアーゼ感受性を最小限にするために、ペプチドは、アミノ酸が天然に存在するか天然に存在しないかにかかわらず、一般的なプロテアーゼにより認識される5未満、好ましくは4未満、より好ましくは3未満、もっとも好ましくは2未満の連続するL-アミノ酸を有するべきである。最適には、ペプチドはD-アミノ酸のみを有しL-アミノ酸を含まない。ペプチドがプロテアーゼ感受性アミノ酸配列を含む場合、アミノ酸の少なくとも1つは好ましくは天然に存在しないD-アミノ酸であり、それによってプロテアーゼ耐性を付与する。プロテアーゼ感受性配列の例には、一般的なプロテアーゼ（例えばエンドペプチダーゼ及びトリプシン）によって容易に切断される2つ以上の連続する塩基性アミノ酸が含まれる。塩基性アミノ酸の例にはアルギニン、リジン及びヒスチジンが含まれる。
芳香族系陽イオンペプチドは、ペプチド中のアミノ酸残基総数との比較で生理学的pHにおいて最小正味陽性荷電数を有するべきである。生理学的pHでの最小正味陽性荷電数は下記で（pm）と称されるであろう。ペプチド中のアミノ酸残基総数は下記で（r）と称されるであろう。下記で考察する最小正味陽性荷電数はいずれも生理学的pHにおけるものである。本明細書で用いられる“生理学的pH”という用語は、哺乳動物体の組織及び器官の細胞内の正常なpHを指す。例えば、ヒトの生理学的pHは通常約7.4であるが、哺乳動物の通常の生理学的pHは約7.0から約7.8の任意のpHであり得る。
本明細書で用いられる“正味荷電”は、ペプチド内に存在するアミノ酸が保持する陽性荷電数と陰性荷電数の差し引きを指す。本明細書では、正味荷電は生理学的pHで測定されると理解される。生理学的pHで陽性に荷電する天然に存在するアミノ酸にはL-リジン、L-アルギニン及びL-ヒスチジンが含まれる。生理学的pHで陰性に荷電する天然に存在するアミノ酸にはL-アスパラギン酸及びL-グルタミン酸が含まれる。
典型的には、ペプチドは、陽性に荷電するN-末端アミノ基及び陰性に荷電するC-末端カルボキシル基を有する。前記荷電は生理学的pHで互いに相殺される。正味荷電算出の例として、ペプチドTyr-Arg-Phe-Lys-Glu-His-Trp-D-Argは、1つの陰性荷電アミノ酸（すなわちGlu）及び4つの陽性荷電アミノ酸（すなわち2つのArg残基、1つのLys及び1つのHis）を有する。したがって、上記ペプチドは3の正味陽性荷電を有する。
ある実施態様では、ペプチドは下記式Iによって規定される：
Figure 2018111710
式中、R1及びR2は各々独立して以下の（i）−（v）から選択され、
（i）水素；
（ii）直鎖又は分枝C1−C6アルキル；
Figure 2018111710
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は各々独立して以下の（i）−（ix）から選択され、
（i）水素；
（ii）直鎖又は分枝C1−C6アルキル；
（iii）C1−C6アルコキシ；
（iv）アミノ；
（v）C1−C4アルキルアミノ；
（vi）C1−C4ジアルキルアミノ；
（vii）ニトロ；
（viii）ヒドロキシル；
（ix）ハロゲン（ここで“ハロゲン”はクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを包含する）；
ｎは1から5の整数である。
特にある実施態様では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12はいずれも水素であり、さらにｎは4である。別の実施態様では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR11はいずれも水素であり、R8及びR12はメチルであり、R10はヒドロキシルであり、さらにｎは4である。
ある実施態様では、ペプチドは下記式IIによって規定される：
Figure 2018111710
式中、R1及びR2は各々独立して以下の（i）−（v）から選択され、
（i）水素；
（ii）直鎖又は分枝C1−C6アルキル；
Figure 2018111710
R3及びR4は各々独立して以下の（i）−（ix）から選択され、
（i）水素；
（ii）直鎖又は分枝C1−C6アルキル；
（iii）C1−C6アルコキシ；
（iv）アミノ；
（v）C1−C4アルキルアミノ；
（vi）C1−C4ジアルキルアミノ；
（vii）ニトロ；
（viii）ヒドロキシル；
（ix）ハロゲン（ここで“ハロゲン”はクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを包含する）；
R5、R6、R7、R8及びR9は各々独立して以下の（i）−（ix）から選択され、
（i）水素；
（ii）直鎖又は分枝C1−C6アルキル；
（iii）C1−C6アルコキシ；
（iv）アミノ；
（v）C1−C4アルキルアミノ；
（vi）C1−C4ジアルキルアミノ；
（vii）ニトロ；
（viii）ヒドロキシル；
（ix）ハロゲン（ここで“ハロゲン”はクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを包含する）；
ｎは1から5の整数である。
特にある実施態様では、R1及びR2は水素であり、R3及びR4はメチルであり、R5、R6、R7、R8及びR9はいずれも水素であり、さらにｎは4である。
ある実施態様では、芳香族系陽イオンペプチドは、芳香族アミノ酸と陽イオンアミノ酸が交互に存在するコア構造モチーフを有する。例えば、前記ペプチドは下記に示す式IIIからVIのいずれかによって規定されるテトラペプチドであり得る：
芳香族‐陽イオン‐芳香族‐陽イオン（式III）
陽イオン‐芳香族‐陽イオン‐芳香族（式IV）
芳香族‐芳香族‐陽イオン‐陽イオン（式V）
陽イオン‐陽イオン‐芳香族‐芳香族（式VI）
式中、芳香族はPhe（F）、Tyr（Y）、Trp（W）及びシクロヘキシルアラニン（Cha）から成る群から選択される残基であり、陽イオンはArg（R）、Lys（K）、ノルロイシン（Nle）及び2-アミノ-ヘプタン酸（Ahe）から成る群から選択される残基である。
ある特徴では、本開示は、その必要がある哺乳動物でミトコンドリア透過性変遷（MPT）を受けるミトコンドリア数を減少させるか、又はミトコンドリア透過性変遷を予防する方法を提供する。前記方法は、本明細書に記載した1つ又は2つ以上の芳香族系陽イオンペプチドの有効量を前記哺乳動物に投与する工程を含む。別の特徴では、本開示はその必要がある哺乳動物でATP合成速度を増加させる方法を提供し、前記方法は、本明細書に記載した1つ又は2つ以上の芳香族系陽イオンペプチドの有効量を前記哺乳動物に投与する工程を含む。さらにまた別の特徴では、本開示は、その必要がある哺乳動物で酸化性損傷を減少させる方法を提供し、前記方法は、本明細書に記載した1つ又は2つ以上の芳香族系陽イオンペプチドの有効量を前記哺乳動物に投与する工程を含む。
ある実施態様では、芳香族系陽イオンペプチドは、生理学的pHにおける最小正味陽性荷電数（pm）とアミノ酸残基総数（r）との間に、3pmが最も大きな数で前記最大数はr＋1以下であるという関係を有する。この実施態様では、最小正味陽性荷電数（pm）とアミノ酸残基総数（r）との間の関係は以下のとおりである：
表1：アミノ酸数と正味陽性荷電（3pm≦p＋1）
Figure 2018111710
別の実施態様では、芳香族系陽イオンペプチドは、最小正味陽性荷電数（pm）とアミノ酸残基総数（r）との間に、2pmが最も大きな数で前記最大数はr＋1以下であるという関係を有する。この実施態様では、最小正味陽性荷電数（pm）とアミノ酸残基総数（r）との間の関係は以下のとおりである：
表2：アミノ酸数と正味陽性荷電（2pm≦p＋1）
Figure 2018111710
ある実施態様では、最小正味陽性荷電数（pm）及びアミノ酸残基総数（r）は等しい。別の実施態様では、ペプチドは3つ又は4つのアミノ酸残基及び最小正味陽性荷電数1、適切には最小正味陽性荷電数2、より好ましくは最小正味陽性荷電数3を有する。
芳香族系陽イオンペプチドが正味陽性荷電総数（pt）に対応する最小芳香族基数を有することもまた重要である。最小芳香族基数は下記で（a）と称されるであろう。芳香族基を有する天然に存在するアミノ酸にはヒスチジン、トリプトファン、チロシン及びフェニルアラニンのアミノ酸が含まれる。例えば、ヘキサペプチド、Lys-Gln-Tyr-D-Arg-Phe-Trpは、正味陽性荷電2（リジン及びアルギニン残基による）及び3つの芳香族基（チロシン、フェニルアラニン及びトリプトファン残基による）を有する。
芳香族系陽イオンペプチドはまた、最小芳香族基数（a）と生理学的pHにおける正味陽性荷電総数（pt）との間に、3aが最も大きな数で前記最大数はpt＋1以下であるがただしptが1であるときaはまた1であり得るという関係を有する。この実施態様では、最小芳香族基数（a）と正味陽性荷電総数（pt）との間の関係は以下のとおりである：
表3：芳香族基と正味陽性荷電（3a≦pt＋1又はa＝pt＝1）
Figure 2018111710
別の実施態様では、芳香族系陽イオンペプチドは、最小芳香族基数（a）と正味陽性荷電総数（pt）との間に、2aが最も大きな数で前記最大数はpt＋1以下であるという関係を有する。この実施態様では、最小芳香族アミノ酸残基数（a）と正味陽性荷電総数（pt）との間の関係は以下のとおりである：
表4：芳香族基と正味陽性荷電（2a≦pt＋1又はa＝pt＝1）
Figure 2018111710
別の実施態様では、芳香族基数（a）及び正味陽性荷電総数（pt）は等しい。ある実施態様では、芳香族系陽イオンペプチドは以下を有する：
(a) 少なくとも1の正味陽性荷電；
(b) 最小3つのアミノ酸；
(c) 最大約20のアミノ酸；
(d) 3pmが最も大きな数で前記最大数はr＋1以下であるという、最小正味陽性荷電数（pm）とアミノ酸残基総数（r）との関係；及び
(e) 3aが最も大きな数で前記最大数はpt＋1以下であるがただしaが1であるときptはまた1であり得るという、最小芳香族基数（a）と正味陽性荷電総数（pt）との関係。
C-末端アミノ酸のカルボキシル基、特に末端カルボキシル基は、適切には例えばアンモニアでアミド化され、C-末端アミドを形成する。また別には、C-末端アミノ酸の末端カルボキシル基は任意の一級又は二級アミンでアミド化され得る。前記一級又は二級アミンは、例えばアルキル（特に分枝又は非分枝C1−C4アルキル）又はアリールアミンであり得る。したがって、ペプチドのC-末端のアミノ酸は、アミド、N-メチルアミド、N-エチルアミド、N,N-ジメチルアミド、N,N-ジエチルアミド、N-メチル-N-エチルアミド、N-フェニルアミド又はN-フェニル-N-エチルアミド基に変換され得る。芳香族系陽イオンペプチドのC-末端に存在しないアスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸及びグルタミン酸残基の遊離カルボキシレート基もまた、それらがペプチド内に存在するときはいつでもアミド化され得る。これら内部の位置のアミド化は、アンモニア又は上記に記載の一級又は二級アミンによることができる。
芳香族系陽イオンペプチドには以下の例示的ペプチドが含まれるが、ただしこれらに限定されない：
Figure 2018111710

Figure 2018111710
式中、Chaはシクロヘキシルアラニンであり、Nleはノルロイシンであり、さらにAheは2-アミノ-ヘプタン酸である。
ある実施態様では、ペプチドはミュー-オピオイドレセプターアゴニスト活性を有する（すなわち、それらはミュー-オピオイドレセプターを活性化する）。ミュー-オピオイド活性は、クローン化ミュー-オピオイドレセプターへの放射性リガンド結合によって、又はモルモット回腸を用いるバイオアッセイによって判定できる（Schiller et al., Eur J Med Chem, 35:895-901, 2000; Zhao et al., J Pharmacol Exp Ther, 307:947-954, 2003）。ミュー-オピオイドレセプターの活性化は典型的には鎮痛作用を誘引する。ある事例では、ミュー-オピオイドレセプターアゴニスト活性を有する芳香族系陽イオンペプチドが好ましい。例えば短期治療の最中においては、例えば急性疾患又は急性症状では、ミュー-オピオイドレセプターを活性化する芳香族系陽イオンペプチドを用いるのが有益であり得る。そのような急性疾患及び症状はしばしば軽度または重度の痛みを伴う。これらの事例では、芳香族系陽イオンペプチドの鎮痛作用は、ヒトの患者又は他の哺乳動物の治療レジメンで有益であり得る。しかしながら、ミュー-オピオイドレセプターを活性化しない芳香族系陽イオンペプチドもまた、臨床的要請に応じて鎮痛薬とともに又は鎮痛薬を併用せずに用いることができる。ミュー-オピオイドレセプターアゴニスト活性を有するペプチドは典型的には、N-末端（すなわち最初のアミノ酸の位置）にチロシン残基又はチロシン誘導体を有するペプチドである。
また別に、他の事例ではミュー-オピオイドレセプターアゴニスト活性をもたない芳香族系陽イオンペプチドが好ましい。例えば長期治療中に、例えば慢性疾患又は症状ではミュー-オピオイドレセプターを活性化する芳香族系陽イオンペプチドの使用は禁忌であり得る。これらに事例では、芳香族系陽イオンペプチドの潜在的副作用または中毒作用が、ヒトの患者又は他の哺乳動物の治療レジメンにおけるミュー-オピオイドレセプター活性化芳香族系陽イオンペプチドの使用を妨げることがある。潜在的副作用には、鎮静、便秘及び呼吸器系の機能抑制が含まれ得る。そのような事例では、ミュー-オピオイドレセプターを活性化しない芳香族系陽イオンペプチドが適切な治療であり得る。ミュー-オピオイドレセプターアゴニスト活性をもたないペプチドは、一般的にはN-末端（すなわち1位のアミノ酸）にチロシン残基又はチロシン誘導体をもたない。N-末端のアミノ酸は、チロシン以外の天然に存在する又は天然に存在しないアミノ酸であり得る。ある実施態様では、N-末端のアミノ酸はフェニルアラニン又はその誘導体である。フェニルアラニンの例示的誘導体には、2’-メチルフェニルアラニン（Mmp）、2’,6’-ジメチルフェニルアラニン（2’,6’-Dmp）、N,2’,6’-トリメチルフェニルアラニン（Tmp）、及び2’-ヒドロキシ-6’-メチルフェニルアラニン（Hmp）が含まれる。
本明細書に開示するペプチド及びそれらの誘導体はさらに機能的な変種を含むことができる。変種が開示ペプチドと同じ機能を有するならば、当該ペプチドは機能的変種と考えられる。アナローグはペプチドの置換変種であり得る（この場合1つ又は2つ以上のアミノ酸が別のアミノ酸に置換されている）。ペプチドの適切な置換変種には保存的アミノ酸置換が含まれる。アミノ酸はそれらの物理化学的特徴にしたがって以下のように分類できる：
（a）非極性アミノ酸：Ala(A) Ser(S) Thr(T) Pro(P) Gly(G) Cys (C)；
（b）酸性アミノ酸：Asn(N) Asp(D) Glu(E) Gln(Q)；
（c）塩基性アミノ酸：His(H) Arg(R) Lys(K)；
（d）疎水性アミノ酸：Met(M) Leu(L) Ile(I) Val(V)；及び
（e）芳香族アミノ酸：Phe(F) Tyr(Y) Trp(W) His (H)。
同じグループの別のアミノ酸によるペプチド内のアミノ酸の置換は保存的置換と称され、本来のペプチドの物理化学的特徴を保存し得る。対照的に、異なるグループの別のアミノ酸によるペプチド内のアミノ酸の置換は、一般的に本来のアミノ酸の特徴を改変する蓋然性が高い。
いくつかの実施態様では、本明細書に開示するペプチドは前駆体（例えばペプチド前駆体）から誘導される。例えばいくつかの実施態様では、前駆体は芳香族系陽イオン物質を含み、前記はまた治療薬または薬剤である。
芳香族系陽イオンペプチドの合成
本明細書に開示する芳香族系陽イオンペプチドは、当分野で周知の任意の方法によって合成できる。化学的にタンパク質を合成する適切な方法には、例えば液相及び固相合成、及びStuartとYoungが記載した方法（Solid Phase Peptide Synthesis, Second Edition, Pierce Chemical Company, 1984）及び以下の文献（Methods Enzymol., 289, Academic Press, Inc, New York, 1997）に記載された方法が含まれる。組換えペプチドは、分子生物学、タンパク質生化学、細胞生物学及び微生物学で通常的な技術を用いて生成することができる。前記技術は例えばそれぞれ以下に記載されている技術である：Current Protocols in Molecular Biology, Vols. I-III, Ausubel, Ed. (1997)；Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989)；DNA Cloning: A Practical Approach, Vols. I and II, Glover, Ed. (1985)；Oligonucleotide Synthesis, Gait, Ed. (1984)；Nucleic Acid Hybridization, Hames & Higgins, Eds. (1985)；Transcription and Translation, Hames & Higgins, Eds. (1984)；Animal Cell Culture, Freshney, Ed. (1986)；Immobilized Cells and Enzymes (IRL Press, 1986)；Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning；the series, Meth. Enzymol., (Academic Press, Inc., 1984)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells, Miller & Calos, Eds. (Cold Spring Harbor Laboratory, NY, 1987)；及びMeth. Enzymol., Vols. 154 and 155, Wu & Grossman, and Wu, Eds.
芳香族系陽イオンペプチドの検出及び性状の決定
本明細書に記載する芳香族系陽イオンペプチドは、当分野で公知の方法を用いて検出及び／又は性状を決定することができる。サンプル中のペプチドは、例えば高速液体クロマトグラフィー（HPLC）の方法、例えば以下に記載されたものを用いて検出できる：Aguilar, HPLC of Peptides and Proteins: Methods and Protocols, Humana Press, New Jersey, 2004。ペプチドは、逆相HPLC（RP-HPLC）又はイオン交換HPLCを用いて検出できる。例示的なHPLCの方法及び結果は実施例5及び図1−46に示される。高速液体クロマトグラフィー（又は高圧液体クロマトグラフィー、HPLC）は、化合物の混合物を分離できるクロマトグラフィー技術であり、前記は生化学及び分析化学で用いられ、混合物中の個々の成分を同定、定量及び精製する。HPLCは、典型的には種々のタイプの固定相、移動相及び分析物をカラム中で移動させるポンプ、及び当該分析物の特徴的な保持時間を提供する検出装置を利用する。検出装置はまた分析物に関連するさらに別の情報（例えばそのような装備が付加されている場合は分析物のUV/Vis分光分析データ）を提供することができる。分析物の保持時間は、固定相と分析物の相互作用の強さ、用いられる溶媒の比/組成、及び移動相の流速に応じて変動する。典型的には、HPLCに関しては、ポンプ（重力ではなく）が、比較的密に充填されたカラムの中で移動相及び分析物を移動させるために必要な高圧を提供する。密度の増加はより小さな粒子サイズから生じる。このことが、通常のカラムクロマトグラフィーと比較したとき長さがより短いカラムでより良好な分離を可能にする。
いくつかの実施態様では、ペプチドは逆相HPLC（RP-HPLC）を用いて検出及び／又は性状を決定される。逆相HPLC（RP-HPLC又はRPC）は、典型的には非極性固定相及び水性の適度に極性の移動相を含む。一般的な固定相は、RMe2SiClで処理されたシリカである（式中、Rは直鎖アルキル基（例えばC18H37又はC8H17）である）。これらの固定相に関しては、極性が低い分子で保持時間はより長く、一方、極性分子はより容易に溶出する。
いくつかの実施態様では、ペプチドはイオン交換HPLCを用いて検出及び／又は性状決定される。典型的には、イオン交換クロマトグラフィーでは、保持は溶質イオンと固定相と結合する荷電部位との間の引力に依拠する。典型的なイオン交換物質のタイプには以下が含まれるが、ただしこれらに限定されない。ポリスチレン樹脂：これらの樹脂は、鎖の安定性を高める架橋を可能にする。一般的には、より密な架橋は逸脱を減少させる（これは平衡時間を増加させ、最終的には選択性を改善する）。セルロース及びデキストランイオン交換樹脂（ゲル）：これらはより大きな孔サイズ及び低い荷電密度を有し、このために前記樹脂はタンパク質分離に適する。孔制御ガラス又は多孔性シリカ。
一般的には、イオン交換物質はより高い荷電及びより小さな半径をもつイオンと結合し易い。典型的には、対イオン（樹脂の官能基に関して）濃度の増加は保持時間を減少させる。典型的には、pHの上昇は陽イオン交換で保持時間を減少させ、一方、pHの低下は陰イオン交換で保持時間を減少させる。
さらにまた、サンプル中のペプチドは、例えば質量分析（MS）方法を用いて性状を決定できる。質量分析方法に関する一般的な文献は以下である：Sparkman, Mass Spectrometry Desk Reference, Pittsburgh: Global View Pub, 2000。例示的なMS方法および結果は実施例5及び図1−42に示される。
本明細書に記載の芳香族系陽イオンペプチドは、当分野で公知の多数の任意の一般的生化学的方法を用いて検出及び／又は性状を決定できることは当業者には理解されよう。本明細書に記載のHPLC及びMS方法は例示であり、いかなる態様においても限定と解されるべきではない。
芳香族系陽イオンペプチドの予防的及び治療的使用
本明細書に記載の芳香族系陽イオンペプチドは疾患の予防又は治療に有用である。具体的には、本開示は、本明細書に記載の芳香族系陽イオンペプチドを投与することによって、疾患のリスクを有する対象を処置する予防的及び治療的方法を提供する。したがって、本方法は、芳香族系陽イオンペプチドの有効量をその必要がある対象に投与することによって、疾患の予防及び／又は治療を提供する。
ある実施態様では、上記に記載のペプチドは、ミトコンドリア透過性変遷（MPT）に付随する任意の疾患又は症状の治療に有用である。MPTは哺乳動物のいくつかの共通の疾患及び症状に付随するので、MPTを受けるミトコンドリアの数を減少させさらにMPTを予防することは重要である。そのような疾患及び症状には、組織又は器官の虚血及び／又は再灌流、低酸素症、神経変性疾患などが含まれるが、ただしこれらに限定されない。MPTの治療又は予防の必要がある哺乳動物はこれらに疾患又は症状に罹患している哺乳動物である。
哺乳動物の組織又は器官の虚血は多面的様相を示す病的状態であり、前記は酸素枯渇（低酸素症）及び／又はグルコース（例えば基質）枯渇によって引き起こされる。組織又は器官の細胞の酸素及び／又はグルコース枯渇はエネルギー生成能力の低下または完全な消失及びその結果として細胞膜を貫通する能動的イオン輸送の機能の低下を生じる。酸素及び／又はグルコース枯渇はまた他の細胞膜における病的変化を生じる（前記病的変化にはミトコンドリア膜の透過性変遷が含まれる）。さらにまた、他の分子、例えば通常はミトコンドリア内に区画化されているアポトーシスタンパク質も細胞質に漏出し、アポトーシス性細胞死を引き起こし得る。重大な虚血は壊死性細胞死を引き起こし得る。特定の組織又は器官の虚血又は低酸素症は、当該組織又は器官への血液供給の消失又は重度の低下によって生じ得る。血液供給の消失または重度の低下は、例えば血栓性発作、冠状動脈アテローム性硬化症又は末梢血管系疾患に起因し得る。虚血又は低酸素症の影響を受ける組織は典型的には筋肉、例えば心筋、骨格筋又は平滑筋である。虚血又は低酸素症の影響を受ける器官は虚血又は低酸素症を受ける任意の器官であり得る。虚血又は低酸素症の影響を受ける器官の例には脳、心臓、腎臓及び前立腺が含まれる。例えば、心筋の虚血又は低酸素症は一般的にはアテローム硬化症性又は血栓性塞栓によって引き起こされ、前記は、心臓動脈及び毛細血管の血液供給による心臓組織への酸素デリバリーの低下又は消失を引き起こす。そのような心臓の虚血又は低酸素症は、罹患心筋の疼痛及び壊死を引き起こし、最終的には心不全につながり得る。骨格筋又は平滑筋の虚血又は低酸素症は同様な原因で生じ得る。例えば、腸の平滑筋又は手足の骨格筋の虚血又は低酸素症もまたアテローム硬化症性又は血栓性塞栓によって引き起こされ得る。
再灌流は、血流が低下した又は遮断された任意の器官又は組織への血流の回復である。例えば、血流は虚血又は低酸素症となった任意の器官又は組織に対して回復され得る。血流の回復（再灌流）は当業者が公知の任意の方法によってもたらし得る。例えば、虚血心臓組織の再灌流は、血管形成術、冠状動脈バイパス移植、又は血栓溶解剤の使用によってもたらし得る。
MPTを伴う神経変性疾患の治療又は予防にもまた本明細書に記載した方法を用いることができる。MPTを伴う神経変性疾患には、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病及び筋委縮性側索硬化症（ALS、ロウ・ゲーリッヒ病としても知られている）が含まれる。本明細書に開示の方法を用いてこれらの疾患及びMPTを伴う他の神経変性疾患の発症を遅らせるか、又は進行を遅くすることができる。本明細書に開示した方法は、特にMPTを伴う神経変性疾患の初期にあるヒトの治療及びこれらの疾患の素因を有するヒトで有用である。
上記に記載した芳香族系陽イオンペプチドはまた、インスリン耐性、メタボリックシンドローム、火傷及び二次性合併症、心不全、糖尿病合併症（例えば糖尿病性網膜症）、眼の症状（例えば脈絡膜血管新生、網膜変性及び酸素誘発網膜症）の予防又は治療で有用である。
上記に記載の芳香族系陽イオンペプチドはまた、その必要がある哺乳動物で酸化性損傷の緩和に有用である。酸化性損傷の緩和の必要がある哺乳動物は、酸化性損傷を伴う疾患、症状又は処置の影響を受ける哺乳動物である。典型的には、酸化性損傷は、遊離ラジカル、例えば反応性酸素種（ROS）及び／又は反応性窒素種（RNS）によって引き起こされる。ROS及びRNSの例には、ヒドロキシルラジカル（HO・）、超酸化物陰イオンラジカル（O2 -）、窒素酸化物（NO・）、過酸化水素（H2O2）、次亜塩素酸（HOCl）及びペルオキシニトリル陰イオン（ONOO-）が含まれる。ある実施態様では、その必要がある哺乳動物は酸化性損傷を伴う処置を受ける哺乳動物であり得る。例えば、前記哺乳動物は、再灌流、虚血又は低酸素症下にあり得る。
別の実施態様では、芳香族系陽イオンペプチドを用いて、酸化性損傷を伴う脂質の過酸化及び／又は炎症プロセスを疾患又は症状のために予防することができる。脂質過酸化は脂質の酸化性改変と称される。前記脂質は細胞膜に存在し得る。膜脂質のこの改変は、典型的には細胞の膜機能の変化及び／又は損傷を生じる。さらにまた、脂質の過酸化はまた細胞の外因性脂質又はリポタンパク質でも生じ得る。例えば、低密度リポタンパク質は脂質過酸化に感受性である。脂質過酸化を伴う症状の例はアテローム性硬化症である。アテローム性硬化症は例えば心臓発作及び冠状動脈疾患に関係しているので、アテローム性硬化症に付随する酸化性損傷の緩和は重要である。
炎症性プロセスは免疫系の活性化を含む。典型的には、免疫系は抗原性物質によって活性化される。抗原性物質は免疫系によって認識される任意の物質であり、自己由来粒子及び外来粒子が含まれ得る。自己由来粒子に対する炎症性プロセスから生じる疾患又は症状の例には関節炎及び多発性硬化症が含まれる。外来粒子の例にはウイルス及び細菌が含まれる。ウイルスは、炎症性プロセスを活性化し酸化性損傷を伴う任意のウイルスであり得る。ウイルスの例には、肝炎A、B又はCウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス及びウシ下痢ウイルスが含まれる。例えば肝炎ウイルスは炎症性プロセス及び遊離ラジカルの生成を誘引し、それによって肝臓を損傷し得る。細菌は任意の細菌で、グラム陰性又はグラム陽性細菌が含まれる。グラム陰性細菌は細菌壁にリポ多糖類を含む。グラム陰性細菌の例には、大腸菌（Escherichia coli）、クレブシーラ・ニューモニアエ（Klebsiella pneumoniae）、プロテウス（Proteus）種、シュードモナス・エルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）、セラチア（Serratia）及びバクテロイデス（Bacteroides）が含まれる。グラム陽性細菌の例には肺炎球菌及び連鎖球菌が含まれる。細菌によって引き起こされる酸化性ストレスを伴う炎症性プロセスの例は敗血症である。典型的には、敗血症はグラム陰性細菌が血流中に侵入するときに発生する。
有害物質によって引き起こされる肝臓損傷は、炎症性プロセス及び酸化性ストレスを伴うまた別の症状である。有害物質は、肝臓に損傷を引き起こす任意の物質であり得る。例えば、有害物質は肝細胞のアポトーシス及び／又は壊死を引き起こすことができる。そのような物質の例には、アルコール及び医薬、例えば疾患又は症状の治療のために服用される処方薬及び非処方薬が含まれる。
本明細書に開示の方法はまた、任意の神経変性疾患又は症状に付随する酸化性損傷の緩和に用いることができる。神経変性疾患は、中枢神経系及び末梢神経系のいずれの細胞、組織又は器官にも影響を及ぼし得る。そのような細胞、組織及び器官の例には脳、脊髄、ニューロン、神経節、シュワン細胞、星状細胞、稀突起神経膠細胞、小神経膠細胞が含まれる。神経変性症状は、急性症状、例えば卒中又は外傷性脳若しくは脊髄損傷であり得る。別の実施態様では、神経変性疾患又は症状は慢性神経変性症状であり得る。慢性神経変性症状では、遊離ラジカルは、例えばタンパク質に対して損傷を引き起こし得る。そのようなタンパク質の例はアミロイドベータ-タンパク質である。遊離ラジカルによる損傷を伴う慢性神経変性疾患の例には、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病及び筋委縮性側索硬化症（ロウ・ゲーリッヒ病としてもまた知られている）が含まれる。
芳香族系陽イオンペプチド治療薬の生物学的作用の決定：多様な実施態様において、適切なin vitro又はin vivoアッセイが、具体的な芳香族系陽イオンペプチド治療薬の効果及びその投与を治療のために処方できるか否かの決定のために実施される。多様な実施態様において、ある芳香族系陽イオンペプチド治療薬が疾患又は臨床症状の予防又は治療に所望の効果を表すか否かを決定するために、in vitroアッセイを代表的な動物モデルを用いて実施できる。治療で使用される化合物は、ヒト対象で試験する前に、適切な動物モデル系（ラット、マウス、ニワトリ、ブタ、ウシ、サル、ウサギなどが含まれるが、ただし前記に限定されない）で試験することができる。同様に、in vivo試験については、当分野で公知の動物モデル系のいずれもヒト対象への投与前に用いることができる。
予防方法：ある特徴では、本発明は、症状の開始または進行を予防する芳香族系陽イオンペプチドを対象に投与することによって、当該疾患を対象で予防する方法を提供する。予防的適用では、芳香族系陽イオンペプチドの医薬組成物または医薬は、当該疾患（当該疾患の生化学的、組織学的及び／又は行動態様的徴候を含む）、その合併症及び当該疾患の進行中に出現する介在的な病理学的表現型のリスクの除去若しくは緩和、その重症度の軽減、又はその開始の遅延のために十分な量で、疾患又は症状が疑われるか或いはそのリスクがある対象に投与される。芳香族系陽イオンペプチドの予防的投与は、当該疾患を予防するか或いはその進行を遅らすことができるように、当該異常の出現前に実施することができる。適切な化合物は上記に記載したスクリーニングアッセイを根拠に決定することができる。
治療的方法：本技術の別の特徴は治療的目的のために対象で疾患を治療する方法を含む。治療的適用では、組成物又は医薬は、そのような疾患が疑われる対象又は既にそのような疾患に罹患している対象に、当該疾患（その合併症及び当該疾患の進行時の介在的病理学的表現型を含む）の徴候の治癒、又は少なくとも部分的停止に十分な量で投与される。したがって、本発明は疾患又は臨床症状を示す個体を治療する方法を提供する。
有効用量の投与方法
細胞、器官又は組織をペプチドと接触させる当業者に公知の任意の方法を利用することができる。適切な方法にはin vitro、ex vivo又はin vivoの方法が含まれる。in vivoの方法には、適切には芳香族系陽イオンペプチド（例えば上記に記載のペプチド）の哺乳動物（適切にはヒト）への投与が含まれる。治療にin vivoが用いられるときは、芳香族系陽イオンペプチドは対象に有効量で（すなわち所望の治療効果を示す量で）投与される。用量および投薬レジメンは、対象の損傷の程度、使用される個々の芳香族系陽イオンペプチドの特徴（例えばその治療インデックス）、対象、及び対象の病歴に左右されるであろう。
有効量は、内科医及び臨床医に周知の方法によって前臨床試験及び臨床試験時に決定できる。当該方法で有用なペプチドの有効量は、その必要がある哺乳動物に医薬化合物の投与に関して周知の多数の方法のいずれかによって投与し得る。ペプチドは全身的又は局所的に投与することができる。
ペプチドは医薬的に許容できる塩として処方できる。“医薬的に許容できる塩”という用語は、患者（例えば哺乳動物）の投与のために許容可能な塩基又は酸から調製される塩（例えばある投薬レジメンに関して許容可能な哺乳動物への安全性を有する塩）を意味する。しかしながら、例えば患者への投与を意図しない中間化合物の塩のようなものは、医薬的に許容できる塩であることは要求されないことは理解されよう。医薬的に許容できる塩は、医薬的に許容できる無機及び有機塩基並びに医薬的に許容できる無機及び有機酸から誘導できる。さらにまた、ペプチドが、塩基性部分（例えばアミン、ピリジン又はイミダゾール）及び酸性部分（例えばカルボン酸又はテトラゾール）の両方を含むとき、双性イオンを形成させることができ、前記は本明細書で用いられる“塩”という語に含まれる。医薬的に許容できる無機塩基から誘導される塩には、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム及び亜鉛塩などが含まれる。医薬的に許容できる有機塩基から誘導される塩には、一級、二級及び三級アミンの塩が含まれる。アミンには置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（piperazine）、ピペラジン（piperadine）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。医薬的に許容できる無機酸から誘導される塩には、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸又はヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸及び硫酸の塩が含まれる。医薬的に許容できる有機酸から誘導される塩には、脂肪族ヒドロキシル酸（例えばクエン酸、グルコン酸、グリコール酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸及び酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸及びトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸及びグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば安息香酸、p-クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸及びトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えばo-ヒドロキシ安息香酸、p-ヒドロキシ安息香酸、1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸及び3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸）、アスコルビン酸、二カルボン酸（例えばフマル酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸）、グルコロン酸（glucoronic acid）、マンデル酸、ムチン酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモ酸、パントテン酸、スルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸、樟脳スルホン酸、エデシル酸（edisylic acid）、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2,6-ジスルホン酸、及びp-トルエンスルホン酸）、キシナフォン酸（xinafoic acid）などの塩が含まれる。いくつかの実施態様では、塩はトリフルオロ酢酸塩又は酢酸塩を含む。
本明細書に記載の芳香族系陽イオンペプチド又はその医薬的に許容できる塩（例えば酢酸塩又はトリフルオロ酢酸塩）は、本明細書に記載した疾患又は臨床症状の治療又は予防のために対象に投与される医薬組成物に単独で又は組み合わせて取り入れることができる。そのような組成物は、典型的には活性物質及び医薬的に許容できる担体を含む。本明細書で用いられる“医薬的に許容できる担体”という用語は、医薬投与に適合し得る食塩水、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌及び抗カビ剤、等張剤及び吸収延長剤などを含む。補充活性化合物もまた前記組成物に取り入れることができる。
医薬組成物は、典型的にはその意図する投与経路に適合し得るように処方される。投与ルートの例には、非経口（静脈内、皮内、腹腔内又は皮下）、経口、吸入、経皮（局所）、口内、イオン浸透、及び経粘膜投与が含まれる。非経口、皮内又は皮下適用のために用いられる溶液又は懸濁液は以下の成分を含むことができる：無菌的希釈剤、例えば注射用の水、食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸、クエン酸又はリン酸塩；及び張度調整用物質、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。pHは酸又は塩基（例えば塩酸又は水酸化ナトリウム）で調節できる。非経口調製物は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射筒又はマルチドースバイアルに封入できる。患者又は治療する医師に便利なように、用量決定処方物を、治療コース（例えば7日間治療）のために必要な全備品（例えば薬剤バイアル、希釈剤バイアル、注射筒及び針）を収納するキットとして提供できる。
注射用使用に適切な医薬組成は、無菌的注射用溶液又は分散液の即席調製物のための無菌的水溶液（水溶性の場合）又は分散剤及び散剤を含むことができる。静脈内投与のために適切な担体には生理学的食塩水、制菌水、クレモフォアELTM（Cremophor ELTM；BASF, Parsippany, N.J.）又はリン酸緩衝食塩水（PBS）が含まれる。全ての事例で、非経口投与のための組成物は無菌的でなければならず、注射筒での処理が容易であるような程度に流動性でなければならない。前記は製造及び保存条件下で安定でなければならず、微生物（例えば細菌及びカビ）の汚染作用に対して保存されねばならない。
芳香族系陽イオンペプチド又はその医薬的に許容できる塩（例えば酢酸塩又はトリフルオロ酢酸塩）は担体を含むことができ、前記は溶媒又は分散媒体であり得るが、それらには例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）及び前記の適切な混合物が含まれる。適切な流動性は、例えばコーティング（例えばレシチン）の使用によって、分散物の場合に要求される粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持できる。微生物作用の防止は、多様な抗菌及び抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チオメラソールなどによって達成できる。酸化防止のためにグルタチオン及び他の抗酸化剤を含むことができる。多くの事例で、等張剤、例えばショ糖、ポリアルコール（例えばマンニトール、ソルビトール）又は塩化ナトリウムを含むことは好ましいであろう。注射性組成物の吸収延長は、吸収を延長させる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム又はゼラチンを組成物に取り入れることによってもたらされ得る。
無菌的な注射用溶液は、上記に列挙した成分の１つとともに又はそれらを組み合わせて、活性化合物を必要な量で適切な溶媒に取り込み、必要な場合には続いてろ過滅菌することによって調製できる。一般的には、分散液は、無菌的ベヒクルに活性化合物を取り込むことによって調製される（前記ベヒクルは基本の分散媒体及び上記に列挙したものから必要な他の成分を含む）。無菌的な注射用溶液を調製するための無菌的散剤の調製事例では、典型的な調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥を含み、前記は、所望される任意の追加成分（以前の滅菌ろ過溶液に由来する）を含む活性成分を生じることができる。
経口用組成物は一般的には不活性な希釈剤又は食用担体を含む。経口による治療的投与という目的のために活性化合物は賦形剤と一緒に摂取され、錠剤、トローチ又はカプセル（例えばゼラチンカプセル）の形態で用いられ得る。経口組成物はまた口内洗浄として使用される液体担体を用いて調製できる。医薬的に適合できる結合剤及び／又はアジュバント物質を組成物の部分として含むことができる。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは以下の成分（又は類似の性質をもつ化合物）のいずれかを含むことができる：結合剤、例えば微晶質セルロース、アラビアゴム又はゼラチン；賦形剤、例えばデンプン又はラクトース；崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル又はトウモロコシデンプン；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロート（Sterote）；研磨剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばショ糖又はサッカリン；又は香料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香料。
吸入による投与のためには、化合物は、加圧容器若しくはディスペンサー（適切な発射薬（例えばガス（例えば二酸化炭素）を含む）又はネブライザーからエーロゾルスプレーの形でデリバーできる。そのような方法には米国特許6,468,798号に記載された方法が含まれる。
本明細書に記載の治療用化合物の全身的投与はまた経粘膜又は経皮的手段によるものであり得る。経粘膜又は経皮投与のためには、透過されるべき障壁に対する適切な貫通物質が処方物で用いられる。そのような貫通物質は当分野で一般的に知られてあり、例えば経粘膜投与のためには、洗剤、胆汁塩及びフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻内スプレーの使用により達成できる。経皮投与のためには、化合物は当分野で一般的に公知の活性オイントメント、軟膏、ゲル又はクリームとして処方される。ある実施態様では、経皮投与はイオン浸透療法として実施できる。
治療薬ペプチド又はその医薬的に許容できる塩（例えば酢酸塩又はトリフルオロ酢酸塩）は担体系中で処方できる。担体はコロイド系であり得る。コロイド系はリポソーム、リン脂質二重層ベヒクルであり得る。ある実施態様では、治療薬ペプチドは、ペプチドの完全性を維持しつつリポソーム中に被包化される。当業者には理解されるところであるが、多様なリポソーム調製方法が存在する（以下を参照されたい：Lichtenberg et al., Methods Biochem. Anal., 33:337-462, 1988；Anselem et al., Liposome Technology, CRC Press, 1993。リポソーム処方物はクリアランスを遅らせ、細胞の取り込みを高めることができる（以下を参照されたい：Reddy, Ann. Pharmacother., 34(7-8):915-923, 2000）。活性物質はまた、医薬的に許容できる成分（可溶性、不溶性、透過性、非透過性、生物分解性又は胃内で保持されるポリマー又はリポソームを含むが、ただしこれらに限定されない）から調製される粒子にローディングすることができる。そのような粒子には、ナノ粒子、生物分解性ナノ粒子、ミクロ粒子、生物分解性ミクロ粒子、ナノ球体、生物分解性ナノ球体、ミクロ球体、生物分解性ナノ球体、カプセル、エマルジョン、リポソーム、ミセル及びウイルスベクター系が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
担体はまたポリマー、例えば生物分解性、生物適合性ポリマーマトリックスであり得る。ある実施態様では、治療薬ペプチドは、タンパク質の完全性を維持しつつポリマーマトリックスに包埋され得る。前記ポリマーは天然でも（例えばポリペプチド、タンパク質又は多糖類）、又は合成でもよい（例えばポリα-ヒドロキシ酸）。例には、例えばコラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、酢酸セルロース、硝酸セルロース、多糖類、フィブリン、ゼラチン及び前記の組合せから作製される担体が含まれる。ある実施態様では、ポリマーはポリ-乳酸（PLA）又はコポリ乳酸/グリコール酸（PGLA）である。ポリマーマトリックスは多様な形態及びサイズ（ミクロ球体及びナノ球体を含む）で製造し単離することができる。ポリマー処方物は治療効果の長期持続をもたらし得る（以下を参照されたい：Reddy, Ann. Pharmacother., 34(7-8):915-923, 2000）。ヒト成長ホルモン（hGH）のためのポリマー処方物が臨床試験に用いられた（以下を参照されたい：Kozarich and Rich, Chemical Biology, 2:548-552, 1998）。
ミクロ球体ポリマーの徐放性処方物の例は、PCT公開公報WO 99/15154（Tracy et al.）、米国特許5,674,534号及び5,716,644号（ともにZale et al.）、PCT公開公報WO 96/40073（Zale et al.）、及びPCT公開公報WO 00/38651（Shah et al）に記載されている。米国特許5,674,534号及び5,716,644号並びにPCT公開公報WO 96/40073は、エリスロポエチン粒子（塩による凝集に対して安定化されている）を含むポリマーマトリックスを記載している。
いくつかの実施態様では、治療薬化合物は、身体からの急速な除去に対して前記治療薬化合物を保護する担体、例えば制御放出処方物（埋没物及び微小被包化デリバリー系を含む）とともに調製される。生物分解性、生物適合性ポリマー、例えばエチレンビニルアセテート、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ酢酸を用いることができる。そのような処方物は公知の技術を用いて調製できる。前記物質はまた市場で、例えばアルザ・コーポレーション（Alza Corporation）及びノバ・ファーマシューティカルズ社（Nova Pharmaceuticals, Inc.）から入手できる。リポソーム懸濁物（細胞特異的抗原に対するモノクローナル抗体により特定の細胞を標的とするリポソームを含む）もまた医薬的に許容できる担体として用いることができる。これらは、当業者に公知の方法（例えば米国特許4,522,811号に記載されたもの）にしたがって調製できる。
治療薬化合物はまた、細胞内デリバリーの強化のために処方することができる。例えばリポソームデリバリー系が当分野で公知である。例えば以下を参照されたい：Chonn and Cullis, “Recent Advances in Liposome Drug Delivery Systems,” Current Opinion in Biotechnology 6:698-708, 1995；Weiner, “Liposomes for Protein Delivery: Selecting Manufacture and Development Processes,” Immunomethods, 4(3):201-9 , 1994； Gregoriadis, “Engineering Liposomes for Drug Delivery: Progress and Problems,” Trends Biotechnol., 13(12):527-37, 1995。ミズグチら（Mizguchi et al., Cancer Lett., 100:63-69, 1996）は、in vivo及びin vitroの両方でタンパク質を細胞にデリバーするフソジェニックなリポソームの使用を記載している。
治療薬剤の投薬、毒性及び治療有効性は、例えばLD50（集団の50％に致死的な用量）及びED50（集団の50％で治療的に有効な用量）の決定のために、細胞培養又は実験動物で標準的な薬学的方法によって決定できる。有害作用と治療効果との間の用量比が治療インデックスであり、前記はLD50/ED50比として表すことができる。高い治療インデックスを示す化合物が好ましい。有害な副作用を示す化合物を用いてもよいが、非罹患細胞への潜在的損傷を最小限にし、それによって副作用を軽減するために、そのような化合物を罹患組織部位に誘導するデリバリー系を慎重に設計する必要がある。
細胞培養アッセイ及び動物実験から得られたデータを、ヒトで使用される用量範囲の処方に用いることができる。そのような化合物の用量は、好ましくはほとんど又は全く毒性を示さないED50を含む循環濃度範囲内にある。前記用量は、用いられる投薬形態及び利用される投与ルートに応じて前記の範囲内で変動し得る。本方法で用いられる任意の化合物について、治療的に有効な用量は細胞培養アッセイから最初に概算することができる。細胞培養で決定されるIC50（すなわち徴候の50％最大阻害を達成する試験化合物濃度）を含む循環血漿濃度を達成する用量を動物モデルで処方できる。そのような情報を用いてヒトで有用な用量をより正確に決定することができる。
用量はまた、対象の生物学的サンプルで芳香族系陽イオンペプチドを検出することによって経験的に決定することができる。芳香族系陽イオンペプチドを投与された対象から入手した生物学的サンプルをHPLC及び／又はMSに付して、対象の体液及び組織に存在する芳香族系陽イオンペプチドを検出し、さらに性状を決定することができる。生物学的サンプルには生細胞から誘導された又は生細胞と接触した任意の材料が含まれる。生物学的サンプルの例には、全血、分画血液、精液、唾液、涙液、尿、糞便材料、汗、頬壁、皮膚、脳脊髄液及び毛髪が含まれるが、ただしこれらに限定されない。生物学的サンプルにはまた、内部器官の生検、移植または癌のために取り出された器官が含まれる。生物学的サンプル中の芳香族系陽イオンペプチドの存在は、対象サンプル（例えば実施例5で提供されるもの）について得られたデータと比較することによって確立される。サンプルに存在する芳香族系陽イオンペプチドのレベルは、ある対象に投与される芳香族系陽イオンペプチド又はその前駆体の用量を加減するための基礎として供することができる（前記前駆体は治療薬剤または医薬である芳香族陽イオンであり得る）。
典型的には、芳香族系陽イオンペプチドの有効量（治療的または予防的効果の達成に十分である）は、約0.000001mg/kg体重/日から約10,000mg/kg体重/日の範囲である。好ましくは、投薬範囲は約0.0001mgkg体重/日から約100mgkg体重/日である。例えば投薬量は1mgkg体重又は10mgkgで毎日、1日おき、2日おきであるか、又は1−10mg/kgの範囲内で毎週、1週おき又は2週おきであり得る。ある実施態様では、ペプチドのシングル投与量は0.1−10,000mgkg体重の範囲である。ある実施態様では、担体中の芳香族系陽イオンペプチド濃度はデリバーされる1mL当たり0.2から2000μgの範囲である。例示的な治療レジメンは、1日1回又は週1回の投与を必要とする。治療的な適用では、疾患の進行が緩和されるか停止するまで、好ましくは対象者が疾患の徴候の部分的又は完全な好転を示すまで、相対的に短い間隔で相対的に高い投薬量が時々要求される。それ以降、患者は予防的レジメンを受けることができる。
いくつかの実施態様では、芳香族系陽イオンペプチドの治療的に有効な量は、標的組織のペプチド濃度が10-11から10-6モル、例えば約10-7モルと規定される。前記濃度は、0.01から100mg/kgの全身的用量又は身体表面積を単位として等価の用量によってデリバーできる。投与スケジュールは、標的組織の治療的濃度を維持するために、もっとも好ましくは毎日又は毎週1回の投与によって最適化されよう（ただしまた連続投与（例えば非経口的輸液又は経皮適用）も含まれる）。
いくつかの実施態様では、芳香族系陽イオンペプチドの投薬は“低”、“中”又は“高”用量レベルで提供される。ある実施態様では、低用量は約0.01から約0.5mg/kg/h、適切には約0.01から約0.1mg/kg/hで提供される。ある実施態様では、中用量は約0.1から約1.0mg/kg/h、適切には約0.1から約0.5mg/kg/hで提供される。ある実施態様では、高用量は約0.5から約10mg/kg/h、適切には約0.5から約2mg/kg/hで提供される。
一定の因子が、対象を効果的に治療するために必要な投薬量及びタイミングに影響し得ることは当業者には理解されるであろう。前記因子には疾患又は異常の重症度、以前の治療、対象の一般的健康状態及び／又は年齢、並びに他の疾患の存在が含まれるが、ただしこれらに限定されない。さらにまた、本明細書に記載の治療組成物の治療的に有効な量による対象の処置は1回処置又は連続処置を含むことができる。
いくつかの実施態様では、マルチ用量又は変動量の芳香族系陽イオンペプチドが対象に投与される。いくつかの実施態様では、マルチ用量又は変動量の芳香族系陽イオンペプチドは処置（例えば外科手術）期間の間ずっと投与されるか、又は疾患若しくは症状の期間の間ずっと投与される。例えばいくつかの実施態様では、ペプチドは静脈内に例えば外科手術中投与され、対象に投与されるペプチドの量は前記処置の間調節される。他の実施態様では、対象は、ある用量のペプチドを（例えば経口的に又は注射により（例えば皮内、皮下、筋肉内、静脈内、骨内及び腹腔内に））10分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間毎に約1回；1日1回；1日おきに1回；1週に1回投与される。いくつかの実施態様では、対象に存在するペプチドの量（対象のペプチドレベル）をモニターして、対象で所望のペプチドレベルを維持するために必要な適切な用量およびスケジュールが決定される。いくつかの実施態様では、ペプチドレベルは投与中に周期的に決定されるか、及び／又は投与後1つ又は2つ以上の時点で決定される。例えば、いくつかの実施態様では、ペプチドレベルは、投与の数分以内、投与後約10分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、24時間、2日、3日、5日、7日、又は14日で決定される。他の実施態様では、対象のペプチドレベルは、10分毎、15分毎、20分毎、30分毎、1時間毎、2時間毎、4時間毎、6時間毎若しくは12時間毎に、又はあらかじめ定めた時点で（例えば外科手術中に）決定される。測定されたペプチドレベルにしたがい、1回又は2回以上の追加の用量を提供して所望のペプチドレベルを達成し、治療効果を維持することができる。いくつかの実施態様では、用量の追加を延期するに十分なペプチドレベルを見出すことができる。
いくつかの実施態様では、芳香族系陽イオンペプチドの検出レベルを健康なコントロール対象（例えば実質的に同じ用量のペプチドを実質的に同じ投与ルートで既に投与された対象）の芳香族系陽イオンペプチドレベルと比較される。前記に加えて又は前記とは別に、いくつかの実施態様では、ペプチドレベルは、対象の種々の器官、系、及び／又は液体で決定される。いくつかの実施態様では、ペプチドレベルは対象の種々の器官、系、及び／又は液体で決定され、コントロール対象の比較可能な系、器官、及び液体のペプチドレベルと比較される。いくつかの実施態様では、そのような解析は、コントロールと比較したペプチドの利用可能性及び対象の全身におけるペプチドの輸送に関する情報を提供する。例えば、投与ルートを特定の患者について変更し、特定の組織又は器官へのペプチドのデリバリーを最適化することができる（例えばより局在化させたペプチドの分布を達成するため）。前記に加えて又は前記とは別に、特定の対象についてより全身的なペプチド分布のために投与ルートを変更することもできよう。
対象のサンプル中の芳香族系陽イオンペプチドの存在又は量（レベル）を同定及び決定する方法は当分野で公知であり、前記方法にはHPLC及び質量分析法が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
以前に記載したように、いくつかの実施態様では、ペプチドレベルは対象由来の生物学的サンプルで決定され、前記サンプルには血液サンプル、組織サンプル（例えば器官又は腫瘍生検サンプル）、尿及び唾液が含まれるが、前記に限定されない。
さらにまた本明細書で開示されるものは芳香族系陽イオンペプチドの検出用キットである。いくつかの実施態様では、キットは、対象からサンプルを収集するサンプル収集装置、及び生物学的サンプルの保存のためのサンプル貯蔵装置を含む。意図する検出方法にしたがって、サンプルは適切な緩衝剤または保存料（前記もまたキットで提供される）中で貯蔵される。いくつかの実施態様では、サンプル収集装置は、液体のための容器、例えばバイアルまたはチューブ（例えば血液、血液生成物、尿のため）を含む。他の実施態様では、サンプル収集装置は、吸収性材料（例えば綿棒（例えば頬壁サンプル、唾液、鼻スワブなどを収集するため））、スライド、滅菌ペーパー、紙片、注射筒などである。サンプル貯蔵装置は、輸送、積込み及び／又は貯蔵中にサンプルをケースに収め保護する任意の装置であり得る。例えば、いくつかの実施態様では、サンプル貯蔵装置は封入可能なチューブである。
いくつかの実施態様では、キットはまたサンプルを入手し解析まで適切に保存するための指示を含む。いくつかの実施態様では、サンプルには、体液、1つ又は2つ以上の細胞、組織又は器官の部分、生検サンプル及び／又は腫瘍の部分が含まれる。
本発明にしたがって処置される哺乳動物は、任意の哺乳動物（例えば農場動物、例えばヒツジ、ブタ、ウシ及びウマ；愛玩動物、例えばイヌ及びネコ；実験動物、例えばラット、マウス及びウサギを含む）であり得る。適切な実施態様では、哺乳動物はヒトである。
実施例
本発明をさらに以下の実施例によって説明するが、それら実施例はいかなる態様においても限定と解されるべきではない。
芳香族系陽イオンペプチドは単離ミトコンドリアによるH 2 O 2 生成を阻害する（プロフェティック）
本実施例では、単離ミトコンドリアによるH2O2生成に対する本発明の芳香族系陽イオンペプチドの影響を調べる。H2O2は文献に記載されたルミノール化学発光を用いて測定される（Y. Li, H. Zhu, M. A. Trush, Biochim. Biophys. Acta 1428, 1-12, 1999）。簡単に記せば、芳香族系陽イオンペプチドの非存在下又は存在下で、0.1mgのミトコンドリアタンパク質を0.5mLのリン酸カリウム緩衝液（100mM、pH8.0）に添加する。ルミノール（25mM）及び0.7IUのセイヨウワサビペルオキシダーゼを添加し、クロノログモデル560（Chronolog Model 560）アグレゴメーター（Havertown, Pa.）を用い20分間37℃で化学発光をモニターする。H2O2生成量を20分間にわたる曲線下の面積（AUC）として定量し、全データをミトコンドリアのみで生じるAUCに対して標準化する。
芳香族系陽イオンペプチドは単離ミトコンドリアによる偶発的なH2O2生成を減少させるであろうと予測される。したがって、芳香族系陽イオンペプチドは酸化性損傷の緩和に有用であり、酸化性損傷に関連する疾患又は症状の治療又は予防で有用である。
芳香族系陽イオンペプチドは細胞内ROSを減少させ、細胞生存を高める（プロフェティック）
特許請求ペプチドは全細胞に適用したとき有効な抗酸化物質であることを示すために、ニューロンのN2A細胞を96ウェルプレートに1ｘ104/ウェルの密度でプレートし、tBHP（0.5又は1mM）で40分間処理する前に2日間増殖させた。細胞を2回洗浄し、培養液のみ又は種々の濃度の芳香族系陽イオンペプチド（10-12Mから10-9M）を含む培養液に4時間置き換える。細胞内ROSをカルボキシ-H2DCFDA（Molecular Probes, Portland, Oreg.）によって測定する。細胞分裂アッセイ（MTSアッセイ；Promega, Madison, Wis.）によって細胞死を評価する。
tBHPとのインキュベーションは細胞内ROSの増加及び細胞生存率の低下をもたらすであろう。しかしながら、これらの細胞と芳香族系陽イオンペプチドとのインキュベーションは細胞内ROSを減少させ細胞の生存を高めるであろうと予測される。したがって、芳香族系陽イオンペプチドは酸化性損傷の緩和に有用であり、酸化性損傷に関連する疾患又は症状の治療又は予防で有用である。
芳香族系陽イオンペプチドはCa 2+ 及び3-ニトロプロピオン酸により誘発されるMPTに対して防御を示す（プロフェティック）
マウス肝からミトコンドリアを単離するために、断頭によりマウスを致死させる。肝臓を取り出し、迅速に冷却肝均質化媒体に静置する。ハサミを用いて前記肝臓を細切し、続いてガラスホモジナイザーを用いて手動で均質化する。均質化物を4℃にて10分間1000gで遠心分離する。上清を吸引してポリカルボネートチューブに移し、再度4℃にて10分間3000gで遠心分離する。得られた上清を取り出し、チューブ側壁の油脂を注意深く拭い去る。ペレットを肝ホモジネート媒体に再懸濁させ、前記均質化を2回繰り返す。最後の精製ミトコンドリアペレットを媒体に再懸濁させる。ミトコンドリア調製物のタンパク質濃度をブラッドフォードの方法によって決定する。
本発明の芳香族系陽イオンペプチドの局在を調べるために、400μL中の約1.5mgのミトコンドリアを標識芳香族系陽イオンペプチドとともに37℃で5−30分インキュベートする。続いてミトコンドリアを遠心分離し標識の量をミトコンドリア分画及び緩衝液分画で測定する。ミトコンドリアマトリックス体積を0.7μL/mgタンパク質と仮定して（Lim et al., J Physiol 545:961-974, 2002）、ミトコンドリア中のペプチドの濃度を決定することができる。特許請求芳香族系陽イオンペプチドは緩衝液分画と比較してミトコンドリア中により濃縮されているであろうと予測される。
ミトコンドリア膜電位に対する本発明の芳香族系陽イオンペプチドの影響を調べるために、単離したマウス肝ミトコンドリアを100−200μMの芳香族系陽イオンペプチドとともにインキュベートする。テトラメチルローダミンメチルエステル（TMRM）を用いてミトコンドリア膜電位を測定する。ミトコンドリアの添加はTMRMシグナルを直ちに消滅させ、前記はFCCPの添加によって容易に復帰し、ミトコンドリアの減極を示している。Ca2+（150μM）の添加は直ちに減極をもたらし、続いて消光の低下が進行し、MPTが示唆される。芳香族系陽イオンペプチドのみの添加は、200μMであってもミトコンドリアの減極又はMPTを引き起こすことは予測されない。芳香族系陽イオンペプチドはミトコンドリアの機能（第3期又は第4期における酸素消費又は呼吸比（第3期/第4期）を含む）を改変しないであろうということもまた予測される。
特許請求ペプチドが、Ca2+の過剰負荷によって誘発されるMPTの防御で有効であることを示すために、単離ミトコンドリアをCa2+の添加前に2分間芳香族系陽イオンペプチド（10μM）で前処理する。本発明の芳香族系陽イオンペプチドは累積的Ca2+チャレンジに対してミトコンドリアの耐性を高めるであろうと予測される。
3-ニトロプロピオン酸（3NP）は電子伝達系の複合体IIにおけるスクシネートデヒドロゲナーゼの不可逆的阻害剤である。単離ミトコンドリアへの3NP（1mM）の添加はミトコンドリア電位の散逸及びMPTの開始を引き起こす。本発明の芳香族系陽イオンペプチドによるミトコンドリアの前処理は、3NPによって誘発されるMPTの開始を遅らせるであろうと予測される。
本発明の芳香族系陽イオンペプチドが細胞膜を貫通し、3NPによって誘引されるミトコンドリアの減極を防御することを示すために、芳香族系陽イオンペプチドの非存在下又は存在下でCaco-2細胞を3NP（10mM）で4時間処理し、続いてTMRMとともにインキュベートし、さらにLSCM下で調べる。コントロール細胞では、ミトコンドリアは細胞質全体で細い線としてはっきりと可視化される。3NP処理細胞では、TMRMの蛍光は大きく減少し、普遍化された減極が示されている。対照的に、本発明の芳香族系陽イオンペプチドとの同時処理は3NPによって引き起こされるミトコンドリアの減極に対して防御を示すであろうと予測される。
したがって、芳香族系陽イオンペプチドはMPTの予防に有用で、MPTに関連する疾患又は症状の治療又は予防で有用である。
芳香族系陽イオンペプチドはミトコンドリアの膨張及びチトクロームｃの遊離に対して防御を示す（プロフェティック）
MPT開孔はミトコンドリアの膨張をもたらす。本実施例は、ミトコンドリアの膨張における本発明の芳香族系陽イオンペプチドの影響を、540nmにおける吸収（A540）の低下を測定することによって調べる。いったん吸収を測定したら、続いてミトコンドリア懸濁液を遠心分離し、ミトコンドリアペレット及び上清のチトクロームｃを市販のELISAキットにより測定する。本発明の芳香族系陽イオンペプチドによる単離ミトコンドリアの前処理は、Ca2+の過剰負荷により誘発される膨張及びチトクロームｃ放出を阻害するであろうと予測される。Ca2+の過剰負荷によって誘発されるMPTの予防の他に、本発明の芳香族系陽イオンペプチドはまた、MPP+（1-メチル-4-フェニルピリジウムイオン）（ミトコンドリア電子伝達連鎖の複合体Iの阻害物質）によって誘発されるミトコンドリアの膨張もまた予防するであろうと予測される。
したがって、芳香族系陽イオンペプチドはMPTの予防に有用で、MPTに関連する疾患又は症状の治療又は予防で有用である。
芳香族系陽イオンペプチドの性状決定
芳香族系陽イオンペプチドは固相合成を用いて合成し、HPLC及びMSを用いて性状を決定した。表5のペプチドに関するHPLC及びMSのデータは添付の図に示される。例示的なHPLC及びMSの方法は下記の実施例6及び7で提供される。
表5：データの要旨
Figure 2018111710

Figure 2018111710
生物学的サンプルにおける芳香族系陽イオンペプチドの検出
本実施例は、生物学的サンプル中の芳香族系陽イオンペプチドのHPLCによる検出を示す。生物学的サンプルは、当該サンプルの性質に応じて適切な態様で対象から収集される。生物学的サンプルには、生細胞から誘導されるか、又は生細胞と接触した任意の材料が含まれる。生物学的サンプルの例には、全血、分画血液、精液、唾液、涙液、尿、糞便材料、汗、頬壁、皮膚、脳脊髄液及び毛髪が含まれるが、ただしこれらに限定されない。生物学的サンプルにはまた、内部器官又は癌の生検が含まれる。いったん入手したら、生物学的サンプルは、検出方法を実施するまで前記方法に適合する態様で保存し、サンプル中の芳香族系陽イオンペプチドの保存を担保する。
サンプルを250ｘ4.6（内径）mmのC18 5μmカラムにローディングし、以下の構成のアセトニトリル中に0.1％のトリフルオロ酢酸（溶液A）及びHPLC級の水に0.1％のトリフルオロ酢酸（溶液B）のグラディエントに付す：
表6：HPLCの方法
Figure 2018111710
生物学的サンプル中の芳香族系陽イオンペプチドの存在は、参照サンプルについて得られたデータ（例えば実施例5に提供したもの）との比較によって確立される。
前述の方法はほんの例示であり、いかなる態様においても限定と解されるべきではない。本明細書に記載の芳香族系陽イオンペプチドは、HPLCの多数の方法、例えばAguilarが記載した方法（HPLC of Peptides and Proteins: Methods and Protocols, Humana Press, New Jersey, 2004）によって解析できることは、当業者には理解されよう。本明細書に記載した芳香族系陽イオンペプチドの例示的HPLCの結果は図1−46に示される。
生物学的サンプルにおける芳香族系陽イオンペプチドのMSによる検出
本実施例は、生物学的サンプル中の芳香族系陽イオンペプチドのMSによる検出を示す。生物学的サンプルは、当該サンプルの性質に応じて適切な態様で対象から収集される。生物学的サンプルには、生細胞から誘導されるか、又は生細胞と接触した任意の材料が含まれる。生物学的サンプルの例には、全血、分画血液、精液、唾液、涙液、尿、糞便材料、汗、頬壁、皮膚、脳脊髄液及び毛髪が含まれるが、ただしこれらに限定されない。生物学的サンプルにはまた、内部器官又は癌の生検が含まれる。いったん入手したら、生物学的サンプルは、検出方法を実施するまで前記方法に適合する態様で保存し、サンプル中の芳香族系陽イオンペプチドの保存を担保する。
サンプルを20μLの体積でローディングし、以下の例示的条件下で解析する。
表7：MSの方法
Figure 2018111710
本明細書に記載した芳香族系陽イオンペプチドの例示的MSの結果は図1−42に示される。しかしながら本明細書に記載の芳香族系陽イオンペプチドは、MSの多数の方法、例えばSparkmanが記載した方法（Mass Spectrometry Desk Reference, Pittsburgh: Global View Pub, 2000）によって解析できることは、当業者には理解されよう。
本発明は、本出願に記載した特定の実施態様に限定されるべきではない（前記は本発明の個々の特徴の１つの例示として意図される）。当業者には明白なように、本発明の多くの改変および変型は本発明の範囲を逸脱することなく為され得る。本明細書に列挙した方法および装置に加えて、本発明の範囲内に包含される機能的に等価の方法及び装置は当業者には前述の記載から明白であろう。そのような改変および変型は添付の特許請求の範囲に包含される。本発明は、添付の特許請求の範囲（前記特許請求の範囲が資格を付与する全ての等価のものを含む）によってのみ制限を受けるべきである。本発明は、特定の方法、試薬、化合物組成物又は生物学的な系（前記はもちろん変動し得る）に限定されないことは理解されよう。本明細書で用いられる用語は具体的な実施態様を記述するためのものであり、限定を意図するものではないこともまた理解されよう。
さらにまた、本開示の特色または特徴がMarkushグループに関して記述される場合は、本開示はしたがってまたMarkushグループのメンバーの任意の各メンバー又はMarkushグループのメンバーを含むサブグループに関して記述されることは当業者には理解されよう。
当業者には理解されるところであるが、任意の及び全ての目的のために、特に記述表現の提供に関して、本明細書に開示した全範囲はまた任意の及び全ての可能な部分的範囲及びその部分的範囲の組合せを包含する。列挙されるいずれの範囲も、当該範囲を十分に記述し、前記を少なくとも均等な半分に、三等分に、四等分に、五等分に、十等分などに細分できるものであることは容易に理解されよう。非制限的な例として、本明細書で考察される各範囲は、三等分の小さい方の部分、三等分の真ん中の部分、及び三等分の大きい方の部分などに容易に細分できる。当業者にはまた理解されるところであるが、例えば“まで”、“少なくとも”、“よりも大きい”、“未満”などの言葉はいずれも列挙された数を含み、上記で考察したように続いて分解され得る範囲を意味する。最後に、当業者には理解されるところであるが、範囲は個々の各メンバーを含む。したがって、例えば1−3つの細胞を含むグループは、1、2又は3細胞を含むグループを意味する。同様に、1−5細胞を含むグループは、1、2、3、4又は5細胞を含むグループなどを意味する。
本明細書で引用した全ての特許、特許出願、仮出願及び公開公報は、参照によりその全体（全ての図面及び表を含む）が、本出願の系統だった教示と不一致をもたらさない程度に本明細書に含まれる。
他の実施態様は以下の特許請求の範囲で示される。
本発明は、本出願に記載した特定の実施態様に限定されるべきではない（前記は本発明の個々の特徴の１つの例示として意図される）。当業者には明白なように、本発明の多くの改変および変型は本発明の範囲を逸脱することなく為され得る。本明細書に列挙した方法および装置に加えて、本発明の範囲内に包含される機能的に等価の方法及び装置は当業者には前述の記載から明白であろう。そのような改変および変型は添付の特許請求の範囲に包含される。本発明は、添付の特許請求の範囲（前記特許請求の範囲が資格を付与する全ての等価のものを含む）によってのみ制限を受けるべきである。本発明は、特定の方法、試薬、化合物組成物又は生物学的な系（前記はもちろん変動し得る）に限定されないことは理解されよう。本明細書で用いられる用語は具体的な実施態様を記述するためのものであり、限定を意図するものではないこともまた理解されよう。
さらにまた、本開示の特色または特徴がMarkushグループに関して記述される場合は、本開示はしたがってまたMarkushグループのメンバーの任意の各メンバー又はMarkushグループのメンバーを含むサブグループに関して記述されることは当業者には理解されよう。
当業者には理解されるところであるが、任意の及び全ての目的のために、特に記述表現の提供に関して、本明細書に開示した全範囲はまた任意の及び全ての可能な部分的範囲及びその部分的範囲の組合せを包含する。列挙されるいずれの範囲も、当該範囲を十分に記述し、前記を少なくとも均等な半分に、三等分に、四等分に、五等分に、十等分などに細分できるものであることは容易に理解されよう。非制限的な例として、本明細書で考察される各範囲は、三等分の小さい方の部分、三等分の真ん中の部分、及び三等分の大きい方の部分などに容易に細分できる。当業者にはまた理解されるところであるが、例えば“まで”、“少なくとも”、“よりも大きい”、“未満”などの言葉はいずれも列挙された数を含み、上記で考察したように続いて分解され得る範囲を意味する。最後に、当業者には理解されるところであるが、範囲は個々の各メンバーを含む。したがって、例えば1−3つの細胞を含むグループは、1、2又は3細胞を含むグループを意味する。同様に、1−5細胞を含むグループは、1、2、3、4又は5細胞を含むグループなどを意味する。
本明細書で引用した全ての特許、特許出願、仮出願及び公開公報は、参照によりその全体（全ての図面及び表を含む）が、本出願の系統だった教示と不一致をもたらさない程度に本明細書に含まれる。
他の実施態様は以下の特許請求の範囲で示される。
本発明の好ましい態様は、下記の通りである。
〔１〕以下から成る群から選択される芳香族系陽イオンペプチド：
D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH 2
D-Arg-Dmt-D-Lys-Phe-NH 2
D-Arg-Dmt-Lys-D-Phe-NH 2
Phe-D-Arg-D-Phe-Lys-NH 2
Phe-D-Arg-Phe-D-Lys-NH 2
D-Phe-D-Arg-D-Phe-D-Lys-NH 2
Lys-D-Phe-Arg-Dmt-NH 2
D-Arg-Arg-Dmt-Phe-NH 2
Dmt-D-Phe-Arg-Lys-NH 2
Phe-D-Dmt-Arg-Lys-NH 2
D-Arg-Dmt-Lys-NH 2
Arg-D-Dmt-Lys-NH 2
D-Arg-Dmt-Phe-NH 2
Arg-D-Dmt-Arg-NH 2
Dmt-D-Arg-NH 2
D-Arg-Dmt-NH 2
D-Dmt-Arg-NH 2
Arg-D-Dmt-NH 2
D-Arg-D-Dmt-NH 2
D-Arg-D-Tyr-Lys-Phe-NH 2
D-Arg-Tyr-D-Lys-Phe-NH 2
D-Arg-Tyr-Lys-D-Phe-NH 2
D-Arg-D-Tyr-D-Lys-D-Phe-NH 2
Lys-D-Phe-Arg-Tyr-NH 2
D-Arg-Arg-Tyr-Phe-NH 2
Tyr-D-Phe-Arg-Lys-NH 2
Phe-D-Tyr-Arg-Lys-NH 2
D-Arg-Tyr-Lys-NH 2
Arg-D-Tyr-Lys-NH 2
D-Arg-Tyr-Phe-NH 2
Arg-D-Tyr-Arg-NH 2
Tyr-D-Arg-NH 2
D-Arg-Tyr-NH 2
D-Tyr-Arg-NH 2
Arg-D-Tyr-NH 2
D-Arg-D-Tyr-NH 2
Dmt-Lys-Phe-NH 2
Lys-Dmt-D-Arg-NH 2
Phe-Lys-Dmt-NH 2
D-Arg-Phe-Lys-NH 2
D-Arg-Cha-Lys-NH 2
D-Arg-Trp-Lys-NH 2
Dmt-Lys-D-Phe-NH 2
Dmt-Lys-NH 2
Lys-Phe-NH 2
D-Arg-Cha-Lys-Cha-NH 2
D-Nle-Dmt-Ahe-Phe-NH 2
D-Nle-Cha-Ahe-Cha-NH 2
式中、Chaはシクロヘキシルアラニンであり、Nleはノルロイシンであり、さらにAheは2-アミノ-ヘプタン酸である。
〔２〕1つ以上の前記〔1〕に記載の芳香族系陽イオンペプチド及びその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物。
〔３〕さらに医薬的に許容できる担体を含む、前記〔2〕に記載の医薬組成物。
〔４〕ミトコンドリア透過性変遷（MPT）を受けるミトコンドリア数を減少させるか、又はミトコンドリア透過性変遷を予防する必要がある哺乳動物における、ミトコンドリア透過性変遷（MPT）を受けるミトコンドリア数を減少させるか、又はミトコンドリア透過性変遷を予防する方法であって、有効量の1つ以上の前記〔1〕に記載の芳香族系陽イオンペプチドを前記哺乳動物に投与する工程を含む、前記方法。
〔５〕酸化性損傷を減少させる必要がある哺乳動物における酸化性損傷を減少させる方法であって、有効量の1つ以上の前記〔1〕に記載の芳香族系陽イオンペプチドを前記哺乳動物に投与する工程を含む、前記方法。
〔６〕ATP合成速度を増加させる必要がある哺乳動物におけるATP合成速度を増加させる方法であって、有効量の1つ以上の前記〔1〕に記載の芳香族系陽イオンペプチドを前記哺乳動物に投与する工程を含む、前記方法。
〔７〕対象における投与された芳香族系陽イオンペプチドの存在又は量を決定する方法であって、前記対象由来の生物学的サンプル中の前記投与された芳香族系陽イオンペプチドを検出する工程を含み、前記芳香族系陽イオンペプチドが以下から成る群から選択される、前記方法：
D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH 2
D-Arg-Dmt-D-Lys-Phe-NH 2
D-Arg-Dmt-Lys-D-Phe-NH 2
Phe-D-Arg-D-Phe-Lys-NH 2
Phe-D-Arg-Phe-D-Lys-NH 2
D-Phe-D-Arg-D-Phe-D-Lys-NH 2
Lys-D-Phe-Arg-Dmt-NH 2
D-Arg-Arg-Dmt-Phe-NH 2
Dmt-D-Phe-Arg-Lys-NH 2
Phe-D-Dmt-Arg-Lys-NH 2
D-Arg-Dmt-Lys-NH 2
Arg-D-Dmt-Lys-NH 2
D-Arg-Dmt-Phe-NH 2
Arg-D-Dmt-Arg-NH 2
Dmt-D-Arg-NH 2
D-Arg-Dmt-NH 2
D-Dmt-Arg-NH 2
Arg-D-Dmt-NH 2
D-Arg-D-Dmt-NH 2
D-Arg-D-Tyr-Lys-Phe-NH 2
D-Arg-Tyr-D-Lys-Phe-NH 2
D-Arg-Tyr-Lys-D-Phe-NH 2
D-Arg-D-Tyr-D-Lys-D-Phe-NH 2
Lys-D-Phe-Arg-Tyr-NH 2
D-Arg-Arg-Tyr-Phe-NH 2
Tyr-D-Phe-Arg-Lys-NH 2
Phe-D-Tyr-Arg-Lys-NH 2
D-Arg-Tyr-Lys-NH 2
Arg-D-Tyr-Lys-NH 2
D-Arg-Tyr-Phe-NH 2
Arg-D-Tyr-Arg-NH 2
Tyr-D-Arg-NH 2
D-Arg-Tyr-NH 2
D-Tyr-Arg-NH 2
Arg-D-Tyr-NH 2
D-Arg-D-Tyr-NH 2
Dmt-Lys-Phe-NH 2
Lys-Dmt-D-Arg-NH 2
Phe-Lys-Dmt-NH 2
D-Arg-Phe-Lys-NH 2
D-Arg-Cha-Lys-NH 2
D-Arg-Trp-Lys-NH 2
Dmt-Lys-D-Phe-NH 2
Dmt-Lys-NH 2
Lys-Phe-NH 2
D-Arg-Cha-Lys-Cha-NH 2
D-Nle-Dmt-Ahe-Phe-NH 2 及び
D-Nle-Cha-Ahe-Cha-NH 2 。
〔８〕検出工程が前記ペプチドの投与中に実施される、前記〔7〕に記載の方法。
〔９〕検出工程が前記ペプチドの投与後に実施される、前記〔7〕に記載の方法。
〔１０〕検出工程がHPLCを含む、前記〔7〕に記載の方法。
〔１１〕前記HPLCが逆相HPLCを含む、前記〔10〕に記載の方法。
〔１２〕前記HPLCがイオン交換HPLCを含む、前記〔10〕に記載の方法。
〔１３〕検出工程が質量分析法を含む、前記〔7〕に記載の方法。
〔１４〕前記生物学的サンプルが液体を含む、前記〔7〕に記載の方法。
〔１５〕前記生物学的サンプルが細胞を含む、前記〔7〕に記載の方法。
〔１６〕前記生物学的サンプルが組織を含む、前記〔7〕に記載の方法。
〔１７〕前記生物学的サンプルが生検を含む、前記〔7〕に記載の方法。

Claims (17)

  1. 以下から成る群から選択される芳香族系陽イオンペプチド：
    D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2
    D-Arg-Dmt-D-Lys-Phe-NH2
    D-Arg-Dmt-Lys-D-Phe-NH2
    Phe-D-Arg-D-Phe-Lys-NH2
    Phe-D-Arg-Phe-D-Lys-NH2
    D-Phe-D-Arg-D-Phe-D-Lys-NH2
    Lys-D-Phe-Arg-Dmt-NH2
    D-Arg-Arg-Dmt-Phe-NH2
    Dmt-D-Phe-Arg-Lys-NH2
    Phe-D-Dmt-Arg-Lys-NH2
    D-Arg-Dmt-Lys-NH2
    Arg-D-Dmt-Lys-NH2
    D-Arg-Dmt-Phe-NH2
    Arg-D-Dmt-Arg-NH2
    Dmt-D-Arg-NH2
    D-Arg-Dmt-NH2
    D-Dmt-Arg-NH2
    Arg-D-Dmt-NH2
    D-Arg-D-Dmt-NH2
    D-Arg-D-Tyr-Lys-Phe-NH2
    D-Arg-Tyr-D-Lys-Phe-NH2
    D-Arg-Tyr-Lys-D-Phe-NH2
    D-Arg-D-Tyr-D-Lys-D-Phe-NH2
    Lys-D-Phe-Arg-Tyr-NH2
    D-Arg-Arg-Tyr-Phe-NH2
    Tyr-D-Phe-Arg-Lys-NH2
    Phe-D-Tyr-Arg-Lys-NH2
    D-Arg-Tyr-Lys-NH2
    Arg-D-Tyr-Lys-NH2
    D-Arg-Tyr-Phe-NH2
    Arg-D-Tyr-Arg-NH2
    Tyr-D-Arg-NH2
    D-Arg-Tyr-NH2
    D-Tyr-Arg-NH2
    Arg-D-Tyr-NH2
    D-Arg-D-Tyr-NH2
    Dmt-Lys-Phe-NH2
    Lys-Dmt-D-Arg-NH2
    Phe-Lys-Dmt-NH2
    D-Arg-Phe-Lys-NH2
    D-Arg-Cha-Lys-NH2
    D-Arg-Trp-Lys-NH2
    Dmt-Lys-D-Phe-NH2
    Dmt-Lys-NH2
    Lys-Phe-NH2
    D-Arg-Cha-Lys-Cha-NH2
    D-Nle-Dmt-Ahe-Phe-NH2
    D-Nle-Cha-Ahe-Cha-NH2
    式中、Chaはシクロヘキシルアラニンであり、Nleはノルロイシンであり、さらにAheは2-アミノ-ヘプタン酸である。
  2. 1つ以上の請求項1に記載の芳香族系陽イオンペプチド及びその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物。
  3. さらに医薬的に許容できる担体を含む、請求項2に記載の医薬組成物。
  4. ミトコンドリア透過性変遷（MPT）を受けるミトコンドリア数を減少させるか、又はミトコンドリア透過性変遷を予防する必要がある哺乳動物における、ミトコンドリア透過性変遷（MPT）を受けるミトコンドリア数を減少させるか、又はミトコンドリア透過性変遷を予防する方法であって、有効量の1つ以上の請求項1に記載の芳香族系陽イオンペプチドを前記哺乳動物に投与する工程を含む、前記方法。
  5. 酸化性損傷を減少させる必要がある哺乳動物における酸化性損傷を減少させる方法であって、有効量の1つ以上の請求項1に記載の芳香族系陽イオンペプチドを前記哺乳動物に投与する工程を含む、前記方法。
  6. ATP合成速度を増加させる必要がある哺乳動物におけるATP合成速度を増加させる方法であって、有効量の1つ以上の請求項1に記載の芳香族系陽イオンペプチドを前記哺乳動物に投与する工程を含む、前記方法。
  7. 対象における投与された芳香族系陽イオンペプチドの存在又は量を決定する方法であって、前記対象由来の生物学的サンプル中の前記投与された芳香族系陽イオンペプチドを検出する工程を含み、前記芳香族系陽イオンペプチドが以下から成る群から選択される、前記方法：
    D-Arg-Tyr-Lys-Phe-NH2
    D-Arg-Dmt-D-Lys-Phe-NH2
    D-Arg-Dmt-Lys-D-Phe-NH2
    Phe-D-Arg-D-Phe-Lys-NH2
    Phe-D-Arg-Phe-D-Lys-NH2
    D-Phe-D-Arg-D-Phe-D-Lys-NH2
    Lys-D-Phe-Arg-Dmt-NH2
    D-Arg-Arg-Dmt-Phe-NH2
    Dmt-D-Phe-Arg-Lys-NH2
    Phe-D-Dmt-Arg-Lys-NH2
    D-Arg-Dmt-Lys-NH2
    Arg-D-Dmt-Lys-NH2
    D-Arg-Dmt-Phe-NH2
    Arg-D-Dmt-Arg-NH2
    Dmt-D-Arg-NH2
    D-Arg-Dmt-NH2
    D-Dmt-Arg-NH2
    Arg-D-Dmt-NH2
    D-Arg-D-Dmt-NH2
    D-Arg-D-Tyr-Lys-Phe-NH2
    D-Arg-Tyr-D-Lys-Phe-NH2
    D-Arg-Tyr-Lys-D-Phe-NH2
    D-Arg-D-Tyr-D-Lys-D-Phe-NH2
    Lys-D-Phe-Arg-Tyr-NH2
    D-Arg-Arg-Tyr-Phe-NH2
    Tyr-D-Phe-Arg-Lys-NH2
    Phe-D-Tyr-Arg-Lys-NH2
    D-Arg-Tyr-Lys-NH2
    Arg-D-Tyr-Lys-NH2
    D-Arg-Tyr-Phe-NH2
    Arg-D-Tyr-Arg-NH2
    Tyr-D-Arg-NH2
    D-Arg-Tyr-NH2
    D-Tyr-Arg-NH2
    Arg-D-Tyr-NH2
    D-Arg-D-Tyr-NH2
    Dmt-Lys-Phe-NH2
    Lys-Dmt-D-Arg-NH2
    Phe-Lys-Dmt-NH2
    D-Arg-Phe-Lys-NH2
    D-Arg-Cha-Lys-NH2
    D-Arg-Trp-Lys-NH2
    Dmt-Lys-D-Phe-NH2
    Dmt-Lys-NH2
    Lys-Phe-NH2
    D-Arg-Cha-Lys-Cha-NH2
    D-Nle-Dmt-Ahe-Phe-NH2及び
    D-Nle-Cha-Ahe-Cha-NH2。
  8. 検出工程が前記ペプチドの投与中に実施される、請求項7に記載の方法。
  9. 検出工程が前記ペプチドの投与後に実施される、請求項7に記載の方法。
  10. 検出工程がHPLCを含む、請求項7に記載の方法。
  11. 前記HPLCが逆相HPLCを含む、請求項10に記載の方法。
  12. 前記HPLCがイオン交換HPLCを含む、請求項10に記載の方法。
  13. 検出工程が質量分析法を含む、請求項7に記載の方法。
  14. 前記生物学的サンプルが液体を含む、請求項7に記載の方法。
  15. 前記生物学的サンプルが細胞を含む、請求項7に記載の方法。
  16. 前記生物学的サンプルが組織を含む、請求項7に記載の方法。
  17. 前記生物学的サンプルが生検を含む、請求項7に記載の方法。
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