JP2018111703A - TGFβに由来するポリペプチド及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】天然TGFβリガンドの配列との90%を超える相同性によって特徴づけられる、ALK5受容体によって媒介されるTGFβ天然リガンドの活性をアンタゴナイズするポリペプチド。
【選択図】なし
Description
ポジション6に対して:A;
ポジション30に対して:N、R、K、D、Q、L、S、P、V、I、G、C、T、A、E;
ポジション32に対して:A;
ポジション51に対して:Q、W、Y、A;
ポジション67に対して:H、F、Y、W;及び
ポジション101に対して:A、E;
を含む群から選択されるアミノ酸残基のうち1種によって突然変異している。
本発明は、112アミノ酸の長さを有するポリペプチドに関する。このポリペプチドは、異なる天然TGFβ分子と高い配列同一性、90%を超える同一性を維持する。その配列の区域において、ポリペプチドは、天然TGFβと比較して1〜6個の突然変異を含む。本来の残基に置き換わる残基は、本来のアミノ酸に対して大幅に異なる物理化学的特性を有するように選択され、残基の変化は、非極性から極性、荷電から無電荷、大型から小型、及び酸性から塩基性となる。
本発明のポリペプチドは、次の特性を同時に保有するように、in vitro及びin vivo実験から選択される。
本発明は、また、活性成分として本発明により開示されているTGFβムテイン及びそのアナログ又は融合タンパク質を含む医薬組成物と共に、TGFβの機能が、天然の若しくはワクチン接種によって誘導される防御免疫応答を低下させる又は過剰な組織修復及び線維症を誘導する疾患における、様々な腫瘍の浸潤性及び転移性能力並びに様々な免疫系及び結合組織細胞の活性のモジュレーションのためのその可能な治療適用を含む。
TGFβムテインの設計
バイオインフォマティクス技法を用いて、TGFβ突然変異体を計算により設計した。出発点として、TGFβ1及びTGFβ3とTGFβ受容体の三元複合体の報告されている構造を用いた。公開されたバイオインフォマティクスプログラムを用いて、天然アイソフォーム及びあらゆる可能な突然変異バリアントの結合エネルギーを決定した。C末端ヒンジ領域並びにヒトIgG1のドメインCγ2及びCγ3並びにヒスチジンテイルを含むレンチウイルスベクターPLWに基づく遺伝的構築物を用いて、CHO−K1細胞においてG_M1ムテインを発現させた。プロテインAによるアフィニティークロマトグラフィーによって、G_M1を精製した。高純度(>95%)でこれを得た(図1)。
ELISAによるTβRIIへのムテインG_M1の結合の評価
TβRII(1ug/ml)でコーティングし、アルカリホスファターゼにカップリングした抗ヒトFc抗体を用いて示すことにより、ELISAアッセイを行った。陰性対照として、無関係な抗体hR3を用いた。図2は、ムテインG_M1が、天然TGFβ1と同様の、TβRII受容体への結合能力を保持することを示す。
ムテインG_M1は、受容体TβRI(ALK5)を介してシグナル伝達する能力、従って、天然TGFβ生物学的活性を模倣する能力が低下している
本出願人らは、突然変異体又は天然TGFβによって誘導される、IL2依存性CTLL−2細胞系増殖の阻害を比較した。5000個のCTLL−2細胞/ウェルをrIL−2(50U/ml)で刺激し、表示濃度のTGFβ1野生型又はムテインG_M1の存在下で48時間培養した。その後に、アラマーブルー試薬を培養物に添加し、540及び630nmにおいてその還元を測定した。
ムテインG_M1は、in vitroにおけるTGFβシグナル伝達アンタゴニストである
5000個のCTLL−2細胞/ウェルをrIL−2(50U/ml)で刺激し、2pMのTGFβ1野生型及び表示濃度のG_M1又はアイソタイプ対照hR3 MAb;又は陽性対照としての抗TGFβ1抗体の存在下で培養した。48時間後、アラマーブルー試薬を培養物に添加し、540及び630nmにおいてその還元を測定した。
ムテインG_M1は、in vitroにおける抗腫瘍効果を有する
in vitro創傷治癒アッセイにおいて、マウス腫瘍細胞系4T1の遊走を阻害するムテインG_M1の能力を評価した(CC Liangら、Nat Protoc.Two(2):329〜33、2007)。滅菌ピペットチップで細胞単層を掻き取ることにより、コンフルエントな細胞を傷つけた。G_M1ムテイン又はTGFβ1野生型(陰性対照として)をウェルに添加した。図5は、細胞をムテインで処理した場合、創傷閉鎖速度が有意により低い(p<0.05、各時点におけるDunnの事後検定を伴うクラスカル・ワリス(Kruskal-Wallis)検定)ことを示す。
ムテインG_M1は、天然TGF β1及びIL2によって誘導されるナイーブCD4+T細胞から調節性Foxp3+CD4+T細胞への分化を阻害する
4匹のC57/BL6マウスの脾臓から得られたCD4+CD25−GITR−ナイーブ集団を細胞選別により精製した。これらの細胞のうち5×104個を、5ng/mlのIL−2及び5ng/mlの天然ヒトTGFβ1の存在下で、3μg/mLのプレート結合した抗CD3及び3μg/mLの可溶性抗CD28で刺激した。この培養条件において、3日後に回収された調節性T細胞のパーセンテージは、55.6%であった。250及び500ng/mLの濃度において、この培養物におけるムテインの効果を評価した。ムテインの存在又は非存在下で回収されたFoxp3+調節性T細胞のパーセンテージを測定した。図6は、T細胞培養物における回収された調節性T細胞のパーセンテージが、G_M1ムテインの存在下で殆どゼロまで低下する様子を示す。
Claims (14)
- 天然TGFβリガンドの配列との90%を超える相同性によって特徴づけられる、ALK5受容体によって媒介されるTGFβ天然リガンドの活性をアンタゴナイズするポリペプチド。
- W30、W32、L101、I51、L51、Q67及びY6からなる群から選択されるアミノ酸残基のうち1種において、少なくとも1個の突然変異を含むことによって特徴づけられる、請求項1に記載のポリペプチド。
- 本来の残基が、
ポジション30に対して、N、R、K、D、Q、L、S、P、V、I、G、C、T、A、E、
ポジション32に対して、A、
ポジション101に対して、A、E、
ポジション51に対して、Q、W、Y、A、
ポジション67に対して、H、F、Y、W及び
ポジション6に対して、A
を含む群から選択されるアミノ酸残基のうち1種によって突然変異している、請求項2に記載のポリペプチド。 - TGFβRII及び/又はTGFβRIII受容体との相互作用界面における突然変異が、それに対する親和性を増加させるために加えられている、請求項3に記載のポリペプチド。
- その分泌に影響を与えることなく、LAPを欠く成熟ドメインを産生するための突然変異を含む、請求項3に記載のポリペプチド。
- Cγ2ドメインに突然変異ala234及びala235を含むヒトIgG1の断片にカップリングされた、請求項3に記載のポリペプチド。
- 50ng/mL〜10μg/mLの間の範囲内の、請求項3に記載の少なくとも1種のポリペプチドと、
薬学的に適したベヒクルと
を含む、がん、線維症を伴う疾患及び慢性感染性疾患の処置のための医薬組成物。 - 治療有効量の請求項3に記載のポリペプチドの混合物と、
薬学的に適したベヒクルと
を含む、請求項7に記載の医薬組成物。 - 前記ポリペプチドが、担体タンパク質に共有結合により連結されている、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記担体タンパク質が、ヒト免疫グロブリンのFc領域であることによって特徴づけられる、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記ポリペプチドが、ペグ化されている、請求項9に記載の医薬組成物。
- がん、線維症を伴う疾患及び慢性感染性疾患の処置において有用な医薬の製造のための、請求項1から6までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
- ワクチンに対する細胞性及び/又は体液性応答の増強に有用な医薬の製造のための、請求項1から6までのいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 増強のための前記ワクチンが、がんのための治療用ワクチンである、請求項13に記載のポリペプチド。
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