JP2018108995A - ポリペプチド並びにポリヌクレオチド、並びに薬剤および生物製剤生産のための薬剤標的としてのその利用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】共刺激ファミリーメンバーと予想され、肺癌、卵巣癌および結腸癌を含む癌に差次的に発現されるVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3抗原に対する治療抗体、並びに診断および治療の用途を提供する。また、B7共刺激を調節するため、自己免疫の治療などの関連する治療のための、これら抗体の利用も提供される。
【選択図】図1
Description
本発明の請求項は、いずれも2007年9月4日に出願された、米国仮出願第60/969,865号、第60/969,799号、第60/969,780号、60/969,806号、第60/969,769号、および第60/969,788号に基づく優先権を享受するものであり、該仮出願は、参照によりその全体が取り込まれる。
本発明は、特定の組織に特異的に発現する特定のタンパク質、並びに治療および診断標的としてのその利用に関する。より具体的に、本発明は、特定の癌で特異的に発現し、それ故に免疫療法、癌治療および薬剤開発に適している、VSIG1タンパク質およびその変異体、FXYD3およびその変異体、ILDR1およびその変異体、LOC253012およびその変異体、AI216611およびその変異体、並びにC1ORF32およびその変異体に関する。さらに、本発明は、VSIG1タンパク質およびその変異体、FXYD3およびその変異体、ILDR1およびその変異体、LOC253012およびその変異体、AI216611およびその変異体、並びにC1ORF32およびその変異体の、免疫療法、癌治療および薬剤開発に適している細胞外領域の発明に関する。
疫療法の治療剤開発のための新しい標的分子が提供される。また、そのような新しい抗原は、能動または養子免疫療法のより効果的な治療ワクチンへの方向性を示し得る。
胞応答を生む現在の免疫療法のアプローチ、T細胞応答を妨げる制御細胞の存在、負の共刺激分子の発現を通した細胞傷害性T細胞の不活性化などの腫瘍が進行する他の回避機構が挙げられる。癌に対する効果的な免疫療法は、適当な腫瘍特異抗原の使用、抗原性ペプチド、APCおよびT細胞の間の相互作用の最適化、および免疫療法の効果を損なう負の制御機構の同時遮断が必要であろう。
くは重複する機能をもつ。明らかに、免疫系において個々のB7分子は、不可欠な独自の特定分野を発達してきた。B7ファミリーメンバーの特有の特定分野が、細かく調べられるにつれて、その診断および治療の可能性は、より明らかになってきている。B7スーパーファミリーメンバーの多くは、最初は、T細胞共刺激分子として特徴付けられた。しかし、最近になって、それらは、またT細胞応答を共阻害し得ることが明らかになった。つまり、B7ファミリーメンバーは、免疫応答において反対の効果をもち得る。
抗原に対する免疫応答を高める役割をするアジュバントとして、腫瘍特異的抗原と共に投与され得であろう。さらに、そのような薬剤は、腫瘍特異的T細胞集団が拡大し、腫瘍細胞を攻撃し破壊するように導く、養子免疫療法などの他の種類の癌免疫療法にも有用であり得であろう。そのような抗腫瘍応答を増強できる薬剤は、大きな治療可能性を有し、腫瘍免疫療法の障害を乗り越える取り組みにおいて有益であり得る。
ある。
、AA424839_P7(配列番号23)の残基24−457、または配列番号296に示されるアミノ酸配列に相当する、AA424839_1_P11(配列番号24)の残基24−105、または配列番号301に示されるアミノ酸配列に相当する、AA424839_1_P3(配列番号22)の残基50−160に相当する細胞外領域の異なる部分、若しくはそれに少なくとも80%の配列同一性、より好ましくはそれに少なくとも90%の配列同一性、さらに好ましくはそれに95、96、97、98または99%の配列同一性をもつその変異体を含むILDR1タンパク質の別の部分を供給する。
する、配列H68654_1_P2(配列番号35)の残基38−349、または配列番号145に示されるアミノ酸配列に相当する、配列H68654_1_P5(配列番号36)、H68654_1_P7(配列番号37)、H68654_1_P12(配列番号38)、H68654_1_P13(配列番号39)、H68654__1_P14(配列番号40)の残基19−337、または配列番号300に示されるアミノ酸配列に相当する、配列H68654_1_P5(配列番号36)の残基1−335に相当する細胞外領域の異なる部分、若しくはそれに少なくとも80%の配列同一性、より好ましくはそれに少なくとも90%の配列同一性、さらに好ましくはそれに95、96、97、98または99%の配列同一性をもつその変異体を含むLOC253012タンパク質の別の部分を供給する。
パク質若しくは核酸配列を供給することである。
、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3タンパク質の細胞外領域をもつまたはコードする単離されたまたは精製された可溶性タンパク質若しくは核酸配列を供給することである。
head portion)を含む分子および単離されたポリペプチド若しくはそのホモログまたはその断片、並びにエッジ部、尾または頭部(edge portion、tail or head portion)をコードする核酸配列並びにその断片並びに抱合体、並びに治療剤としておよび/または診断のためのその利用を供給することである
654_1_P12(配列番号38)、H68654_1_P13(配列番号39)、H68654_1_P14(配列番号40)、AI216611_P0(配列番号43)、AI216611_P1(配列番号44)、H19011_1_P8(配列番号48)、H19O11_1_P9(配列番号50)、R31375_P0(配列番号70)、R31375_P14(配列番号72)、R31375_P31(配列番号73)、R31375_P33(配列番号74)からなる群から選ばれる完全長VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3抗原、その分泌形および/若しくはそのECD若しくはその抱合体またはその断片に特異的に結合する新規のモノクローナルまたはポリクローナル抗体および抗体断片および含有抱合体を開発することである。これら抗体は、潜在的に治療および/または診断薬剤(invitroandinvivo診断方法とも)として有用である、特に、含まれるのは、ADCC(抗体依存性細胞障害活性)またはCDC(補体依存性細胞障害活性)活性を通して細胞を標的とする抗体または断片などの免疫活性化または免疫抑制する抗体および断片である。
_1_P13(配列番号39)、H68654_1_P14(配列番号40)、AI216611_P0(配列番号43)、AI216611_P1(配列番号44)、H19011_1_P8(配列番号48)、H19011_1_P9(配列番号50)、R31375^P0(配列番号70)、R31375_P14(配列番号72)、R31375_P31(配列番号73)、R31375_P33(配列番号74)からなる群から選ばれるVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3抗原のいずれかに対する治療上効果的な新規のポリクローナルまたはモノクローナル抗体および断片、抱合体、および変異体を利用することである。
療または診断するために利用することである。
4_1_P12(配列番号38)、H68654_1_P13(配列番号39)、H68654_1_P14(配列番号40)の残基19−337、または本明細書に開示されたLOC253012タンパク質配列の配列番号300に示されるアミノ酸配列に相当する、H68654_1_P5(配列番号36)の残基1−335、に相当する細胞外領域の異なる部分を含む、LOC253012タンパク質の別の部分に対する、抗体または抗体断片を生産することである。
、前記のものいずれかを治療または診断するにあたって有用な治療および診断抗体並びに断片および含有抱合体を提供することである。
I581519_P10(配列番号16)またはVSIG1に特異的に結合するモノクローナル抗体の有効量を投与することを含む、癌を治療または予防する方法を提供することである。
48)、H19011_1_P9(配列番号50)、R31375_P0(配列番号70)、R31375_P14(配列番号72)、R31375_P31(配列番号73)、R31375_P33(配列番号74)に特異的に結合する抗体の有効量を投与することを含む、任意の臓器移植の拒絶反応および/または移植片体宿主病を治療または予防する方法を提供することである。また、前記の方法で、抗体が、AI581519_P3(配列番号11)、AI581519_P4(配列番号12)、AI581519_P5(配列番号13)、AI581519_P7(配列番号14)、AI581519_P9(配列番号15)、AI581519_P10(配列番号16)、AA424839_P3(配列番号22)、AA424839_P5(配列番号21)、AA424839_P7(配列番号23)またはAA424839_1_P11(配列番号24)、H68654_1_P2(配列番号35)、H68654_1_P5(配列番号36)、H68654_1_P7(配列番号37)、H68654_1_P12(配列番号38)、H68654_1_P13(配列番号39)、H68654_1_P14(配列番号40)、AI216611_P0(配列番号43)、AI216611_P1(配列番号44)、H19011_1_P8(配列番号48)、H19011_1_P9(配列番号50)、R31375_P0(配列番号70)、R31375_P14(配列番号72)、R31375_P31(配列番号73)、R31375_P33(配列番号74)の細胞外領域に特異的な抗原結合領域をもつことが好ましい。
A424839_P7(配列番号23)またはAA424839_1_P11(配列番号24)、H68654_1_P2(配列番号35)、H68654_1_P5(配列番号36)、H68654_1_P7(配列番号37)、H68654_1_P12(配列番号38)、H68654_1_P13(配列番号39)、H68654_1_P14(配列番号40)、AI216611_P0(配列番号43)、AI216611_P1(配列番号44)、H19011_1_P8(配列番号48)、H19011_1_P9(配列番号50)、R31375_P0(配列番号70)、R31375_P14(配列番号72)、R31375_P31(配列番号73)またはR31375_P33(配列番号74)ポリペプチドまたはその組み合わせに対して特異性を有する抗体と接触すること、および、AI581519_P3(配列番号11)、AI581519_P4(配列番号12)、AI581519_P5(配列番号13)、AI581519_P7(配列番号14)、AI581519_P9(配列番号15)、AI581519_P10(配列番号16)、AA424839_P3(配列番号22)、AA424839_P5(配列番号21)、AA424839_P7(配列番号23)またはAA424839_1_P11(配列番号24)、H68654_1_P2(配列番号35)、H68654_1_P5(配列番号36)、H68654_1_P7(配列番号37)、H68654_1_P12(配列番号38)、H68654_1_P13(配列番号39)、H68654_1_P14(配列番号40)、AI216611_P0(配列番号43)、AI216611_P1(配列番号44)、H19011_1_P8(配列番号48)、H19011_1_P9(配列番号50)、R31375_P0(配列番号70)、R31375_P14(配列番号72)、R31375_P31(配列番号73)またはR31375_P33(配列番号74)タンパク質の結合を、試料中で検出することを含む。
の同定、限定はされないが、骨肉腫および軟部組織肉腫、結腸直腸、子宮、頚部並びに体腫瘍、頭頚部、胸、睾丸および唾液腺癌、黒色腫、並びに膀胱および腎臓腫瘍を含む、肺を源としない肺に存在する悪性腫瘍組織の評価、異なるタイプの肺癌(例えば、小細胞対非小細胞腫瘍)を潜在的に識別すること(よって、治療の選択に影響する)、原因不明の呼吸困難、慢性咳および/または喀血の分析、胸水の起源の鑑別診断、限定されないが、肺病変および浸潤巣、ぜん鳴、喘鳴、気管閉塞、食道圧迫、嚥下障害、反回神経麻痺、嗄声、片側横隔膜が挙上した横隔神経麻痺およびホルネル症候群を含む、限定はされないが肺の症状および徴候の非悪性の原因を含む、肺癌として同様の症状、徴候および合併症を持っており、それらと肺癌の間の鑑別診断が臨床に重要である病態の診断、若しくは限定はされないが、拒食症、悪液質、体重減少、発熱、高カルシウム血症、低リン酸血症、低ナトリウム血症、抗利尿ホルモン分泌異常症候群、高ANP、高ACTH、低カリウム血症、撥指形成、神経筋障害症候群および血栓性静脈炎を含む、悪性腫瘍を示唆する任意の病状の原因の検出、からなるグループから選ばれる。
配列番号35)、H68654_1_P5(配列番号36)、H68654_1_P7(配列番号37)、H68654_1_P12(配列番号38)、H68654J_P13(配列番号39)、H68654_1_P14(配列番号40)、AI216611_P0(配列番号43)、AI216611_P1(配列番号44)、H19O11_1_P8(配列番号48)、H19011_1_P9(配列番号50)、R31375_P0(配列番号70)、R31375_P14(配列番号72)、R31375_P31(配列番号73)またはR31375_P33(配列番号74)タンパク質に特異的に結合する抗体を用いて、疾患によって影響された細胞を検出すると思われ、アッセイは、生体外または生体内で達成され得り、RIA、ELISA、蛍光定量測定法、FACS、スロットブロット、ウェスタンブロット、免疫組織化学的アッセイ、放射性イメージングアッセイなどを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、患者において疾患を診断する方法を提供し、それは、その患者または前記患者から得られた試料において、次から成る群から選ばれたポリペプチドまたはポリヌクレオチドの少なくとも1つを検出することを含む。
20、223、226、229、232、235、238、241、244、247、250、253に記載の核酸配列をもつポリヌクレオチドまたはそれに相同なポリヌクレオチドの少なくとも1部に特異的にハイブリダイズすることができる単離されたオリゴヌクレオチドの対を含むプライマー対を用いることを含む。
(配列番号43)、AI216611_P1(配列番号44)、H19011_1_P8(配列番号48)、H19011_1_P9(配列番号50)、R31375_P0(配列番号70)、R31375_P14(配列番号72)、R31375_P31(配列番号73)またはR31375_P33(配列番号74)の細胞外領域を含む前記のポリペプチドのいずれかを含む。
(配列番号21)、AA424839_P7(配列番号23)、AA424839_1_P11(配列番号24)、H68654_1_P2(配列番号35)、H68654_1_P5(配列番号36)、H68654_1_P7(配列番号37)、H68654_1_P12(配列番号38)、H68654_1_P13(配列番号39)、H68654_1_P14(配列番号40)、AI216611_P0(配列番号43)、AI216611_P1(配列番号44)、H19011_1_P8(配列番号48)、H19011_1_P9(配列番号50)、R31375_P0(配列番号70)、R31375_P14(配列番号72)、R31375_P31(配列番号73)またはR31375_P33(配列番号74)または断片またはその変異体の、対応する機能的な相方との相互作用を置換または増強する。
は担体をさらに含む医薬組成物を含む。
に、少なくとも95、96、97、98または99%の配列同一性をもつアミノ酸残基の配列を含む、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、FXYD3ポリペプチドの細胞外領域または断片またはその抱合体、若しくはポリペプチド、若しくは、それをコードする核酸配列をもつ可溶性分子を含む医薬品組成物を投与することを含む。
21−25、または配列番号297に示されるアミノ酸配列に相当する、配列R31375_P14(配列番号72)の残基1−63に、少なくとも95、96、97、98または99%の配列同一性をもつアミノ酸残基の配列を含む、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、FXYD3ポリペプチドの細胞外領域または断片またはその抱合体、若しくはポリペプチド若しくはそれをコードする核酸配列をもつ可溶性分子を含む医薬品組成物を投与することを含む。
colitis)、シェーグレン症候群、リューマチ性疾患、多発性筋炎、強皮症、混合結合組織病、炎症性リウマチ、変性リウマチ、非関節性リウマチ、膠原病、慢性多発関節炎、関節症性乾癬、強直性脊椎炎、若年性関節リウマチ、肩関節周囲炎、結節性多発動脈炎、進行性全身性強皮症、尿酸塩関節炎、皮膚筋炎、筋肉リウマチ、筋炎、筋硬症および軟骨石灰化からなる群から選ばれる前記方法を含む。
R31375_P14(配列番号72)、R31375_P31(配列番号73)、R31375_P33(配列番号74)から選ばれるVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、FXYD3ポリペプチドのいずれか1つまたは断片またはその変異体および含有抱合体に特異的に結合する、および/またはそれによって誘発される活性を調節するポリクローナルまたはモノクローナル抗体を含む。
番号70)、R31375_P14(配列番号72)、R31375_P31(配列番号73)、R31375_P33(配列番号74)の1つ若しくは断片またはその変異体の相方の活性または機能との相互作用を置換または増強する前記抗体またはその断片のいずれかを含む。
C253012、AI216611、C1ORF32、FXYD3タンパク質のいずれかの活性を調節することによる自己免疫疾患または移植拒絶反応などの免疫関連障害の治療または予防に適している前記抗体または断片のいずれかを含む。
31375_P14(配列番号72)の残基21−65、または配列番号151に示されるアミノ酸配列に相当する、配列R31375_P33(配列番号74)の残基21−25、または配列番号297に示されるアミノ酸配列に相当する、配列R31375_P14(配列番号72)の残基1−63、若しくはその変異体または断片またはエピトープに特異的に結合する前記抗体または断片のいずれかを含む。
519_P10(配列番号16)、AA424839_P3(配列番号22)、AA424839_P5(配列番号21)、AA424839_P7(配列番号23)、AA424839_1_P11(配列番号24)、H68654_1_P2(配列番号35)、H68654_1_P5(配列番号36)、H68654_1_P7(配列番号37)、H68654_1_P12(配列番号38)、H68654_1_P13(配列番号39)、H68654_1_P14(配列番号40)、AI216611_P0(配列番号43)、AI216611_P1(配列番号44)、H19011_1_P8(配列番号48)、H19011_1_P9(配列番号50)、R31375_P0(配列番号70)、R31375_P14(配列番号72)、R31375_P31(配列番号73)、R31375_P33(配列番号74)若しくは断片またはその変異体の発現を検出することを含む、疾患を検出し、疾患を診断し、疾患の進行または治療の効果または疾患の再発を観察する若しくは、疾患に対する療法を選択する方法を含む。
番号37)、H68654_1_P12(配列番号38)、H68654_1_P13(配列番号39)、H68654_1_P14(配列番号40)、AI216611_P0(配列番号43)、AI216611_P1(配列番号44)、H19O11_1_P8(配列番号48)、H19011_1_P9(配列番号50)、R31375_P0(配列番号70)、R31375_P14(配列番号72)、R31375_P31(配列番号73)、R31375_P33(配列番号74)から選ばれるポリペプチドまたは断片またはその変異体を発現する細胞の増殖を阻害する方法を含み、その方法は、前記患者に前記抗体または断片のいずれかを投与することを含む。
1(配列番号24)、H68654_1_P2(配列番号35)、H68654_1_P5(配列番号36)、H68654_1_P7(配列番号37)、H68654_1_P12(配列番号38)、H68654_1_P13(配列番号39)、H68654_1_P14(配列番号40)、AI216611_P0(配列番号43)、AI216611_P1(配列番号44)、H19011_1_P8(配列番号48)、H19011_1_P9(配列番号50)、R31375_P0(配列番号70)、R31375_P14(配列番号72)、R31375_P31(配列番号73)、R31375_P33(配列番号74)、
colitis)、シェーグレン症候群、リューマチ性疾患、多発性筋炎、強皮症、混合結合組織病、炎症性リウマチ、変性リウマチ、非関節性リウマチ、膠原病、慢性多発関節炎、関節症性乾癬、強直性脊椎炎、若年性関節リウマチ、肩関節周囲炎、結節性多発動脈炎、進行性全身性強皮症、尿酸塩関節炎、皮膚筋炎、筋肉リウマチ、筋炎、筋硬症および軟骨石灰化からなる群から選ばれる前記方法の方法を含む。
R31375_P14(配列番号72)、R31375_P31(配列番号73)、R31375_P33(配列番号74)若しくは断片またはその変異体の差次的発現によって特徴付けられる腫瘍または炎症部位の生体内イメージングのために、AI581519_P3(配列番号11)、AI581519_P4(配列番号12)、AI581519_P5(配列番号13)、AI581519_P7(配列番号14)、AI581519_P9(配列番号15)、AI581519_P10(配列番号16)、AA424839_P3(配列番号22)、AA424839_P5(配列番号21)、AA424839_P7(配列番号23)、AA424839_1_P11(配列番号24)、H68654_1_P2(配列番号35)、H68654_1_P5(配列番号36)、H68654_1_P7(配列番号37)、H68654_1_P12(配列番号38)、H68654_1_P13(配列番号39)、H68654_1_P14(配列番号40)、AI216611_P0(配列番号43)、AI216611_P1(配列番号44)、H19011_1_P8(配列番号48)、H19011_1_P9(配列番号50)、R31375_P0(配列番号70)、R31375_P14(配列番号72)、R31375_P31(配列番号73)、R31375_P33(配列番号74)若しくは断片またはその変異体に特異的に結合する抗体または抗原結合性断片を利用する方法を含む。
は重症度の検出、若しくは対象の予後、若しくは前記対象に対する治療の選択、若しくは前記対象に対する治療観察を含む前記方法を含む。
−228、230−231、233−234、236−237、239−240、242−243、245−246、248−249および251−252からなる群から選ばれる配列をもつ単離されたオリゴヌクレオチドの対を含むプライマー対
調節する他の薬剤を用いる、悪性腫瘍を治療するための方法を提供する。それは、例えば、限定はされないが、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胸、前立腺、脾臓、腎臓、膀胱、頭頚部、子宮、睾丸、胃、頚部、肝臓、硬骨、皮膚、膵臓、脳の癌を含む、非転移性、浸潤性または転移性であり得る、肺癌、卵巣癌、結腸癌、非固形および固形腫瘍、肉腫、血液悪性腫瘍の治療などである。本発明は、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、FXYD3を調節する、本発明の抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32、抗FXYD3抗体および他の薬剤を用いる、限定はされないが、自己免疫不全疾患、移植拒絶反応および移植片体宿主病を含む、免疫不全疾患などの非悪性障害を治療するための方法をさらに供給する。好ましくは、これら抗体は、癌細胞などの標的細胞に対するADCCまたはCDC活性をもつであろう。
いが、自己免疫疾患、移植拒絶反応および移植片体宿主病を含む免疫不全疾患などの非悪性障害に差次的に発現するタンパク質およびその変異体を指す。
号73)のいずれか1つに記載の、例えば、非転移性、浸潤性、または転移性であり得る、卵巣癌、並びに、限定はされないが、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胸、前立腺、肺、卵巣、結腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頚部、子宮、睾丸、胃、頚部、肝臓、硬骨、皮膚、膵臓および脳の癌を含む、非固形および固形腫瘍、肉腫、血液悪性腫瘍などの癌に差次的に発現するタンパク質およびその変異体を指す。
9)、H68654_1_P14(配列番号:40)残基19から337:(配列番号145)GLKVTVPSHTVHGVRGQALYLPVHYGFHTPASDIQIIWLFERPHTMPKYLLGSVNKSVVPDLEYQHKFTMMPPNASLLINPLQFPDEGNYIVKVNIQGNGTLSASQKIQVTVDDPVTKPVVQIHPPSGAVEYVGNMTLTCHVEGGTRLAYQWLKNGRPVHTSSTYSFSPQNNTLHIAPVTKEDIGNYSCLVRNPVSEMESDIIMPIIYYGPYGLQVNSDKGLKVGEVFTVDLGEAILFDCSADSHPPNTYSWIRRTDNTTYIIKHGPRLEVASEKVAQKTMDYVCCAYNNITGRQDETHFTVIITSVGLEKLAQKGKSL
ILLSVEYSCHGVPTIEWTYSSNWGTQKIVEWKPGTQANISQSHKDRVCTFDNGSIQ
LFSVGVRDSGYYVITVTERLGSSQFGTIVLHVSEILYED、
(C1ORF32タンパク質のシグナルペプチドおよびTMを含まない)下記のポリペプチド配列または対応する核酸配列を指す。
になって1価の分子を形成する1本鎖タンパク質鎖(1本鎖Fv(scFv)として知られる)として作成することができる人工リンカーにより、組換え法を用いて、連結されることができる。(例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423−426 およびHuston et al. (1988) Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 85:5879−5883を参照のこと。)そのような1本鎖抗体もまた、抗体の「抗原結合部」という語に含まれることを意図される。これら抗体断片は、当業者に公知の従来技術を用いて得られ、断片は、完全抗体と同じ方法で有用性に関してわけられる。
宿主細胞、例えばトランスフェクトーマ(transfectoma)から単離された抗体、(c)組換えコンビナトリアル(combinatorial)ヒト抗体ライブラリーから単離された抗体、および(d)ヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のDNA配列へのスプライシングを含む他の組み換え手段によって、調製、発現、作製または単離された抗体などの、組み換え手段によって、調製、発現、作製または単離されたすべてのヒト抗体を含む。このような組み換えヒト抗体は、フレームワークおよびCDR領域が、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域をもつ。しかし、ある実施形態では、このような組み換えヒト抗体は、生体外突然変異誘発(または、ヒトIg配列に対して動物トランスジェニックが使用されるときは、生体内体細胞変異誘発)に供されることができる。したがって、組み換え抗体のVHおよびVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系VHおよびVL配列に由来および関連する一方で、生体内ヒト抗体生殖系レパートリー内に天然に存在していない可能性がある配列である。
的に、対応する公知タンパク質の部分に高度に相同(しばしば100%同一)であり、後半の部分が尾(tail)を含むという点で、任意選択で、キメラとしてみなされ得る。
酸の間の任意のアミノ酸の数である、ブリッジ(bridges)を含むこととして解釈されるべきである。さらに、ブリッジ(bridge)ポリペプチドは、配列を超えて伸長することはできない、よって、(例えば)49−xは、1より短くなく、(例えば)50 + ((n−2) − x) は、全配列長よりも長くないと、解釈されるべきである。
「核酸断片」または「オリゴヌクレオチド」または「ポリヌクレオチド」は、本明細書では、互換的に用いられ、核酸残基のポリマーを指す。本発明のポリヌクレオチド配列は、単離され、RNA配列、相補的ポリヌクレオチド配列(cDNA)、ゲノムポリヌクレオチド配列および/または混成(composite)ポリヌクレオチド配列(例えば、上記の組み合わせ)の形で与えられた1本鎖または2本鎖核酸配列を指す。
好ましくは約20から約50塩基の範囲から選ばれる長さをもつものである。
よびCH2構成物の部分をもつ他のものが挙げられる。
et al., Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613に開示されたもの、およびSanghvi, Y. S., Chapter 15, Antisense Research and Applications,pages 289−302, Crooke, S. T. and Lebleu, B., ed., CRC Press,
1993に開示されたものが挙げられる。そのような塩基は、本発明のオリゴマー化合物の結合親和性を増すので、特に有用である。これらとしては、5−置換ピリミジン、6‐アザピリミジン並びに2−アミノプロピルアデニン、5−プロピニルウラシルおよび5−プロピニルシトシンを含むN−2、N−6およびO−6置換プリンが挙げられる。5−メチルシトシン置換は、核酸2本鎖安定性を0.6−1.2℃増加することが示されており(Sanghvi YS et al. (1993) Antisense Research and Applications, CRC Press, Boca Raton 276−278)、現在、とりわけ2’−O−メトキシエチル糖修飾と組み合わされた場合、好ましい塩基置換である。
リゴヌクレオチドに化学的に連結すること含む。そのような部位(moieties)としては、限定的はされないが、米国特許第6,303,374号に開示されているように、コレステロール部分(moiety)、コール酸、チオエテール(例えばヘキシル−S−トリチルチオール)、チオコレステロール、脂肪族鎖(例えば、ドデカンジオールまたはウンデシル残基)、リン脂質、例えば、ジヘキサデシル−rac−グリセロールか、トリエチルアンモニウム1、2−ジ−O−ヘキサデシル−rac−グリセロ−3−H−ホスホン酸塩、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖、
若しくは、アダマンタン酢酸、パルミチル部位(moiety)、オクタデシルアミン、若しくはヘキシルアミノ−カルボニル−オキシコレステロール部位(moiety)などの脂質部位(moieties)が挙げられる。
「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という語は、本明細書において互換的に用いられ、アミノ酸残基のポリマーを指す。その語は、天然のアミノ酸ポリマー同様、1つ以上のアミノ酸残基が、天然のアミノ酸のアナログまたは模倣物であるアミノ酸ポリマーに適用する。ポリペプチドは、例えば、炭水化物残基の付加によって修飾されることができ、糖タンパク質を形成する。「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という語は、糖タンパク質並びに非糖タンパク質を含む。
Stewart and Janis Dillaha Young, Solid Phase Peptide Syntheses (2nd Ed., Pierce
Chemical Company, 1984)に記載されている。
WH Freeman and Co. N.Y.)、その組成は、アミノ酸シーケンシングを通して確かめられることができる。
et al. (1990) Methods in Enzymol. 185:60− 89, Brisson et al. (1984) Nature 310:511−514, Takamatsu et al. (1987) EMBO J.
6:307− 311, Coruzzi et al. (1984) EMBO J. 3:1671−1680 and Brogli et al., (1984)
Science 224:838−843, Gurley et al. (1986) MoI. Cell. Biol. 6:559−565 and Weissb
ach & Weissbach, 1988, Methods for Plant
Molecular Biology, Academic Press, NY, Section VIII, pp 421−463.に記載されているような組換え技術を用いて生成されることができる。
Chapter 17.2, F. Choplin Pergamon Press
(1992)で明示され、それは、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。さらに、これに関する詳細を以下に提供する。
acid)」または「アミノ酸(amino acids)」という語は、20個の天然アミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、ホスホセリンおよびホスホトレオニンを含む、生体内で翻訳後にしばしば修飾されるアミノ酸、並びに、限定はされないが、2−アミノアジビン酸、ヒドロキシリジン、イソデスモシン、ノルバリン、ノルロイシンおよびオルニチンを含む他の稀なアミノ酸を含むものと理解される。さらに、「アミノ酸(amino acid)」という語は、D−およびL−アミノ酸をともに含む。
含む、1つ以上の非天然または天然極性アミノ酸を含む。
Stewart and Janis Dillaha Young, Solid Phase Peptide Syntheses (2nd Ed., Pierce
Chemical Company, 1984)に記載されている。
WH Freeman and Co. N.Y.、その組成は、アミノ酸シーケンシングを通して確かめられることができる。
et al. (1990) Methods in Enzymol. 185:60− 89, Brisson et al. (1984) Nature 310:511−514, Takamatsu et al. (1987) EMBO J.
6:307− 311, Coruzzi et al. (1984) EMBO J. 3:1671−1680 and Brogli et al., (1984)
Science 224:838−843, Gurley et al. (1986) MoI. Cell. Biol. 6:559−565 および Weissbach & Weissbach, 1988, Methods for Plant
Molecular Biology, Academic Press, NY, Section VIII, pp 421−463.に記載されているなどの組換え技術を用いて生成されることができる。
本発明のポリヌクレオチドの細胞発現を可能にするため、本発明に記載の核酸構築物が使用され得る。その核酸構築物は、少なくとも上記核酸配列の1つのコーディング領域を含み、さらに、少なくとも1つのシス作用調節因子を含む。本明細書において、「シス作用調節因子」という句は、ポリヌクレオチド配列、好ましくは、トランス作用調節因子に結合し、その下流に位置するコーディング配列の転写を制御するプロモーターを指す。
(1987) Genes Dev. 1:268−277)、リンパ特異的プロモーター(Calame et al., (1988) Adv. Immunol. 43:235−275)、特にT細胞受容体プロモーター(Winoto et al.,
(1989) EMBO J. 8:729−733)および免疫グロブリン(Banerji et al. (1983) Cell 33729−740)、ニューロフィラメントプロモーターなどニューロン特異的プロモーター (Byrne et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:5473−5477)、膵臓特異的プロモーター(Edlunch et al. (1985) Science 230:912−916)、または乳清プロモーターなどの乳腺特異的プロモーター(U.S. Pat. No. 4,873,316 および European Application Publication No. 264,166)などのプロモーターが挙げられる。本発明の核酸構築物は、プロモーター配列に隣接するまたは離れていることができ、そこからの転写の亢進において機能するエンハンサーをさらに含むことができる。
ナル配列は、哺乳類シグナル配列、または本発明のポリペプチドのシグナル配列である。任意選択で、構築物はまた、ポリアデニル化を導くシグナル、並びに1つ以上の制限酵素認識部位および翻訳停止配列を含み得る。例として、そのような構築物は、典型的に、5’LTR、tRNA結合部位、パッケージングシグナル、第二鎖DNA合成の起点、および3’LTRまたはその一部を含むであろう。陽イオン性脂質、ポリリシンおよびデンドリマーなどの非ウィルスである他のベクターが用いられることができる。
本発明の別の局面は、ベクター、好ましくは、本発明のタンパク質をコーディングする核酸、または、誘導体、断片、そのアナログまたはホモログを含む発現ベクターに関する。この明細書において、「ベクター」という語は、それに連結されている別の核酸を輸送する核酸分子を指す。ベクターの1つのタイプは、付加的なDNA断片が連結されることができる環状2本鎖DNAループを指す「プラスミド」である。ベクターの別のタイプは、付加的なDNA断片が、ウィルスゲノムに連結されることができるウィルスベクターである。ある種のベクターは、それらが導入された宿主細胞中で自律複製をすることができる。(例えば、細菌複製起点をもつ細菌ベクターおよびエピソーム(episomal)哺乳類ベクター。)他のベクター(例えば、非エピソーム(non−episomal)哺乳類ベクター)は、宿主細胞に導入されると、宿主細胞のゲノムに組み込まれ、それによって、宿主ゲノムといっしょに複製される。そのうえ、ある種のベクターは、機能可能なように連結された(operatively−linked)遺伝子の発現を指図する(direct)ことができる。そのようなベクターは、本明細書では、「発現ベクター」と呼ばれる。一般に、組み換えDNA技術において使用される発現ベクターは、しばしば、プラスミドの形である。プラスミドが、もっとも一般的に使用される形のベクターであるので、本明細書では、「プラスミド」および「ベクター」は、互換的に用いられることができる。しかし、本発明は、ウィルスベクター(例えば、複製欠損レトロウィルス、アデノウィルスおよびアデノ随伴ウィルス)などの、同等の機能を果たす他の形の発現ベクターを含むことを意図されている。
San Diego, Calif. (1990)に記載されている。調節配列は、多種の宿主細胞においてヌクレオチド配列の恒常的発現を導くもの、およびある種の宿主細胞でのみヌクレオチド配列の発現を導くもの(例えば、組織特異的調節配列)を含む。発現ベクターの設計が、形質転換される宿主細胞の選択、所望のタンパク質の発現のレベルなどの要因に依存することができることは当業者に理解されるであろう。本発明の発現ベクターは、宿主細胞に導入されることができ、それによって、本明細書に記載の核酸にコードされた融合タンパク質またはペプチドなどのタンパク質またはペプチドを生成する。
11d (Studier et al., Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, Calif. (1990) 60−89)−(正確でない、pETlla−dは、N末T7タグをもつ)が挙げられる。
us細菌株(Invitrogen)、またはRosetta細菌株(Novagen)を用いることによる。
EMBO J. 6: 229−234), pMFa (Kurjan and Herskowitz, 1982. Cell 30: 933−943), pJRY88 (Schultz et al., 1987. Gene 54: 113−123), pYES2 (Invitrogen Corporation, San Diego, Calif.), およびpicZ (InVitrogen Corp, San Diego, Calif.)が挙げられる。
al., 1983. Mol. Cell. Biol. 3: 2156−2165)およびpVL シリーズ(Lucklow and Summers, 1989.
Virology 170: 31−39)が挙げられる。
Nature 329: 840)およびpMT2PC(Kaufman, et al., 1987. EMBO J. 6: 187−195)、pIRESpuro(Clontech)、pUB6(Invitrogen)、pCEP4(Invitrogen)、pREP4(Invitrogen)、pcDNA3(Invitrogen)が挙げられる。哺乳類細胞で使用される場合、発現ベクターの制御機能は、しばしば、ウィルス調節因子によってもたらされる。例えば、一般に用いられるプロモーターは、ポリオーマウイルス、アデノウィルス2、サイトメガロウイルス、ラウス肉腫ウイルスおよびサルウィルス40由来である。原核および真核細胞のための、他の好適な発現系については、例えば、 Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual. 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989.の16章および17章を参照のこと。
Immunol. 43: 235−275)、特にT細胞受容体のプロモーター(Winoto and Baltimore, 1989. EMBO J. 8: 729−733)および免疫グロブリン (Banerji, et al., 1983.
Cell 33: 729−740; Queen and Baltimore, 1983. Cell 33: 741−748)、ニューロン特異的プロモーター(例えば、ニューロフィラメントプロモーター、Byrne and Ruddle, 1989. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 5473−5477)、膵臓特異的プロモーター(Edlund, et al., 1985.
Science 230: 912−916)および乳腺特異的プロモーター(例えば、乳清プロモーター、米国特許第4,873,316号およびEuropean Application Publication No.264,166)が挙げられる。例えば、マウスhoxプロモーター(Kessel and Gruss, 1990. Science 249: 374−379) およびアルファ−フェトプロテインプロモーター(Campes and Tilghman, 1989. Genes Dev. 3: 537−546)など、発生的に調節されるプロモーターもまた含まれる。
Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring
Harbor, N.Y., 1989)、および他の実験マニュアル(laboratory manuals)にみられることができる。
融合タンパク質
本発明によると、融合タンパク質は、免疫グロブリンの定常領域を含む免疫グロブリンの部分との融合によって、本発明のタンパク質から調製され得る。より好ましくは、免疫グロブリンの部分は、任意選択でおよびより好ましくは、ヒト重鎖定常領域である重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、最も好ましくは、IgG重鎖定常領域であり、並びに、任意選択でおよびより好ましくは、Fc鎖であり、最も好ましくは、CH2およびCH3領域を含むIgGFc断片である。どのIgGサブタイプも任意選択で用いられ得るが、IgG1サブタイプが好ましい。Fc鎖は、任意選択で公知または「野生型」Fc鎖であってよく、或いは変異されてもよい。変異の非限定的、例示的、典型的なタイプは、米国特許出願第20060034852号(2008年2月16日発行)に記載され、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。「Fc鎖」という語はまた、任意選択で、Fc断片のいずれのタイプを含む。
明的な例として、次の変更が挙げられる(Fc配列命名(nomenclature)に関しては、Kabat EA et al: Sequences of Proteins of Immunological Interest. US Department of Health and Human Services、NIH、1991からの、Kabatによる):220C−>S、233−238ELLGGP−>EAEGAP、265D−>A、好ましくは、434N−>Aと組み合して、297N−>A(例えば、N−グリコシレーションを妨げるため)、318−322EYKCK−>AYACA、330−331AP−>SS、またはその組み合わせ(これら変異およびそれらの効果の説明に関して、例えば、M. Clark、”Chemical Immunol and Antibody Engineering”、pp 1−31を参照のこと。)前記変更を特徴とするFc鎖に対する構築物は、任意選択でおよび好ましくは、ヒンジ領域のCH2およびCH3領域との組み合わせを含む。
6591−6604、2001を参照のこと。)
本発明に記載のタンパク質が、直線状の分子である場合、化学的改変を受け入れることができる、またはそれに適している直線状分子上の様々な箇所で種々の官能基を付加することが可能である。官能基は、本発明のタンパク質の直線系状の端部に付加されることができる。いくつかの実施形態では、官能基は、限定はされないが、安定性の向上、(細胞膜および/または組織バリアを通した)浸透、組織局在、効率、クリアランス(clea
rance)の低下、毒性の低下、選択性向上、細胞ポンプによる排出に対する抵抗の向上などを含む、1つ以上の性質に関して、タンパク質の活性を向上する。便宜上のため、および限定することを望むことなしに、本発明の組成物に含まれた配列の1つの結合していない(free)N末端は、組成物のN末端と呼ばれ、配列の結合していない(free)C末端は、組成物のC末端とみなさるであろう。配列のC末端またはN末端、若しくは両方は、それぞれ、カルボン酸官能基またはアミン官能基に結合されることができる。
ヒドロキシル保護基としては、炭酸およびカルバマート保護基が挙げられる。アミン保護基としては、N末端保護基に対して、前記のように、アルコキシとアリールオキシのカルボニル基が挙げられる。カルボン酸保護基としては、C末端保護基に対して、前記のように、脂肪族、ベンジル、およびアリールエステルが挙げられる。1つの実施形態では、本発明の組成物中の1つ以上のグルタミン酸またはアスパラギン酸の側鎖のカルボン酸基が、好ましくは、メチル、エチル、ベンジルまたは置換ベンジルエステルで、より好ましくは、ベンジルエステルで保護される。
「ペプチド模倣有機部位(moieties)」は、任意選択で、この発明の組成物のアミノ酸残基に対して、同類置換および非同類置換として、置換されることができる。これら部位(moieties)はまた、「非天然アミノ酸」と呼ばれ、任意選択でアミノ酸残基、アミノ酸を置換し、または削除アミノ酸の代わりにペプチド内でスペサー基として働く。ペプチド模倣有機部位(moieties)は、任意選択でおよび好ましくは、置換されるアミノ酸と同様の立体構造的、電子的または立体配置的性質をもち、並びにそのようなペプチド模倣物は、本質的な位置におけるアミノ酸の置換に用いられ、同類置換とみなされる。しかし、そのような類似性は、必ずしも要求されない。本発明の好ましい実施形態によると、1つ以上のペプチド模倣物は、本発明に記載の天然のタンパク質と比較して、少なくとも生理的活性を実質的に保持するように選択される。
テトラゾール(Zabrocki et al.,J. Am. Chem. Soc.
110:5875−5880 (1988))、アミド結合の同配体(Jones et al、Tetrahedron Lett. 29: 3853−3856 (1988))、LL−3−アミノ−2−プロペニドン(propenidone)−6−カルボン酸(LL−Acp)(Kemp et al.,J. Org. Chem. 50:5834−5838 (1985)).同様のアナログは、Kemp et al.,Tetrahedron Lett. 29:5081−5082 (1988)、および Kemp et al.,Tetrahedron Lett. 29:5057−5060 (1988)、Kemp et al.,Tetrahedron Lett. 29:4935−4938 (1988) and Kemp et al.,J.
Org. Chem. 54:109−115 (1987)にみられる。他の適切なしかし典型的なペプチド模倣物は、Nagai and Sato、Tetrahedron Lett. 26:647−650 (1985); Di Maio et al.,J. Chem. Soc. Perkin Trans.、1687 (1985); Kahn et al.,Tetrahedron Lett. 30:2317 (1989); Olson et al.,J. Am. Chem. Soc.
112:323−333 (1990); Garvey et al.,J. Org. Chem. 56:436 (1990)に示される。さらに、適切な典型的なペ
プチド模倣物としては、ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸塩(Miyake et al.,J. Takeda Res. Labs
43:53−76 (1989))、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸塩(Kazmierski et al.,J. Am. Chem. Soc. 133:2275−2283 (1991))、ヒスチジンイソナフトキノンカルボン酸((HIC) (Zechel et al.,Int. J. Pep. Protein Res. 43 (1991))、(2S,3S)−メチル−フェニルアラニン、(2S,3R)−メチル−フェニルアラニン)、(2R,3S)−メチル−フェニルアラニン、および(2R,3R)−メチル−フェニル‐アラニン(Kazmierski and Hruby、Tetrahedron Lett. (1991))が挙げられる。
本発明において、本発明のタンパク質の任意の部分は、任意選択で、化学的に修飾され得る、すなわち、官能基の付加によって変えられ得る。例えば、天然配列に現れる側鎖アミノ酸残基は、下記のように側鎖アミノ酸残基に加えてまたは代わってタンパク質の他の部分が任意選択的に修飾され得るが、任意選択で修飾され得る。修飾は、例えば、化学合成プロセスが続く場合、化学的に修飾されたアミノ酸を付加することによって、任意選択で分子の合成中に行なわれ得る。しかし、すでに分子中に存在する場合、アミノ酸の化学的修飾もまた可能である(「インサイチュ(in situ)」修飾)。
、GPIアンカー形成、脂質または脂質誘導体の共有結合性付加、メチル化、ミリストイル化、ペグ化、プレニル化、リン酸化、ユビキチン化または任意の同様のプロセスが挙げられる。
本発明のタンパク質は、改変されたグリコシル化パターン(すなわち、元のまたは天然のグリコシル化パターンから改変された)をもつように改変され得る。この明細書において、「改変された」とは、1つ以上の炭化水素部位が削除、および/または、少なくとも1つのグリコシル化部位が元のタンパク質に付加されることを意味する。
O87/05330およびAplin and Wriston、CRC Crit. Rev. Biochem.、22: 259−306 (1981)に記載されている。
et al.,Anal. Biochem.、118: 131 (1981)に記載されている。タンパク質上の炭化水素部位(moieties)の酵素的な切断は、Thotakura et al.,Meth. Enzymol.,138: 350 (1987)に記載のように、種々のエンドグリコシダーゼおよびエキソグリコシダーゼを用いることによって達成されることができる。
上記のように、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、FXYD3タンパク質、若しくは本発明のVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、FXYD3タンパク質およびポリペプチド、若しくはその核酸配列またはその断片、特に、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、FXYD3タンパク質の細胞外領域または分泌形並びにVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、FXYD3 タンパク質および/またはスプライス変異体に特異的に結合する薬剤、並びに/若しくは、他の部位(moieties)の、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、FXYD3タンパク質および/またはスプライス変異体への結合を作動または拮抗する薬剤、並びに/若しくは、すくなくとも1つのVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3関連生物活性を調節(作動または拮抗)する薬剤(そのような薬剤は、例として、抗体、小分子、ペプチド、リボザイム、アンチセンス分子、siRNAなどを含む)は、限定はされないが、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胸、前立腺、肺、卵巣、結腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頚部、子宮、睾丸、胃、頚部、肝臓、硬骨、皮膚、膵臓、脳の癌を含む、限定はされないが、非固形および固形腫瘍、肉腫、血液悪性腫瘍を含む癌であり、非転移性、浸潤性または転移性であり得る癌を治療するために用いられることができる。
る薬剤(そのような薬剤は、例として、抗体、小分子、ペプチド、リボザイム、アンチセンス分子、siRNAなどを含む。)はさらに、限定はされないが、自己免疫疾患、移植拒絶反応および移植片体宿主病を含む免疫不全疾患などの非悪性障害を治療するため、並びに/若しくは、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、FXYD3ポリペプチドによって媒介される免疫共刺激を阻害または促進するために用いられるこいとができる。
で発現)を具体的に亢進(specifically upregulating)することによって実行され得る。
特定の生殖細胞系配列、ホモログ抗体、控えめな改変(conservative modifications)が施された抗体、加工および改変された抗体をもつものを含む本発明の抗体は、特有の特性または性質によって特徴付けられる。例えば、抗体は、ヒトVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3に特異的に結合する。好ましくは、本発明の抗体は、対応するVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3に、高い親和性で、例えば、10−8M以下のKD、10−9M以下のKD、または10−10M以下のKDでさえも結合する。本発明の抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32または抗FXYD3抗体は、好ましくは、1つ以上の次の性質を示す。
RF32または抗FXYD3抗体の生成にあたり、抗体からの配列は、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3に結合することができる。VHおよびVL配列は、本発明の他の抗VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、またはFXYD3結合分子を作るため「混合および調和される(mixed and matched)」ことができる。そのような「混合および調和された(mixed and matched)」抗体のVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3結合は、例えば、ELISAなど上記の結合アッセイを用いて試験されることができる。好ましくは、VHおよびVL鎖が、混合および調和された場合、特定のVH/VL対からのVH配列は、構造的に類似のVH配列と置換される。同様に、好ましくは、特定のVH/VL対からのVL配列は、構造的に類似のVL配列と置換される。例えば、相同な抗体のVHおよびVL配列は、混合および調和に、特に適している。
ある実施形態では、本発明の抗体は、特定の生殖細胞系重鎖免疫グロブリン遺伝子からの重鎖可変領域および/または生殖細胞系軽鎖免疫グロブリン遺伝子からの軽鎖可変領域を含む。
さらに別の実施形態では、本発明の抗体は、抗体が、親(parent)抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32または抗FXYD3抗体の所望の機能的性質を保持する、それぞれ、好ましい抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32または抗FXYD3抗体の単離された抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI
216611、抗C1ORF32または抗FXYD3アミノ酸配列に相同なアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、本発明の抗体は、CDR1、CDR2およびCDR3 配列を含む重鎖可変領域およびCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含み、1つ以上のこれらCDR配列が、本発明の方法を用いて単離および生成された、好ましい抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32、または抗FXYD3抗体、またはその同類改変(conservative modifications)に基づいた特定されたアミノ酸配列を含み、並びに抗体が、それぞれ、本発明の抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32または抗FXYD3抗体の所望の機能的性質を保持する。
キメラ抗体であることができる。
別の実施形態では、本発明は、B7共刺激および関連機能の調節など、所望の機能特性をもつヒトVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3上の好ましいエピトープに結合する抗体を提供する。所望のエピトープ特異性をもつ他の抗体が、選択され、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3抗原への結合を、所望の抗体と交差競合(cross−compete)する能力をもつであろう。
本発明の抗体はさらに、抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32または抗FXYD3抗体由来のVHおよび/またはVL配列の1つ以上をもつ抗体を開始材料として用いて調製され、改変された抗体を加工することができ、改変された抗体は、開始抗体から変えられた特性をもち得る。抗体は、片方または両方の可変領域(すなわちVHおよび/またはVL)内、例えば、1つ以上CDR領域内および/または1つ以上フレームワーク領域内の1つ以上の残基を改変することによって、加工されることができる。さらにまたは代わりに、抗体は、例えば、抗体のエフェクター機能を変えるために、定常領域内の残基を改変することによって、加工されることができる。
22−525; Queen, C. et al. (1989) Proc. Natl. Acad. See. U.S.A. 86:10029−10033、米国特許第5,225,539号(Winter)、並びに米国特許第5,530,101号、第5,585,089号、第5,693,762号および第6,180,370号(Queen et al.)を参照のこと。)
(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91−3242; Tomlinson, I.
M., et al. (1992) ”The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops” J. MoI. Biol. 227:776−798; および Cox, J. P. L. et al. (1994) ”A Directory of Human Germ−line VH Segments Reveals a Strong Bias in their Usage” Eur. J Immunol. 24:827−836に見られることができる。各々の内容は、参照して、明確に本明細書に取り込まれる。
alによる)にさらに詳しく記載されている。
、293、294、295、296、298、301、303、305、307、309、312、315、320、322、324、326、327、329、330、331、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、430、434、435、437、438または439。このアプローチは、PCT Publication WO00/42072(Prestaによる)にさらに詳しく記載されている。さらに、Fc grammar、FcガンマRII、FcガンマRIIIおよびFcRnのヒトIgG1上の結合部位はマップされており、向上した結合をもつ変異体は、記載されている。(Shields, R. L. et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:6591−6604を参照のこと。)ポジション256、290、298、333、334および339における特定の変異は、FcyRIIIへの結合を向上することが示されている。加えて、次の組み合わせ変異体(combination
mutants)が、FcガンマRIII結合を向上することが示されている:T256A/S298A、S298A/E333A、S298A/K224AおよびS298A/E333A/K334A。
FUT8−/−細胞株は、CHO/DG44細胞において、2つの置換ベクターを用いて、FUT8遺伝子の標的破壊によって作成される。(米国特許公開第20040110704 (Yamane et al.による)およびYamane−Ohnuki et al. (2004) Biotechnol Bioeng 87:614−22を参照のこと。)別の例として、欧州特許第1,176,195号(Hanai et al.による)は、機能的に破壊されたフコース転移酵素をコードするFUT8遺伝子をもつ細胞株を記載している。そのような細胞株において発現された抗体は、アルファ1,6結合関連酵素を減少または削除することによる低フコシル化を示す。Hanai et
al.はまた、例えば、抗体のFc領域に結合するN−アセチルグルコサミンにフコースを付加する酵素活性が低い、またはその酵素活性をもたない細胞株、ラット骨髄腫細胞株YB2/0(ATCC CRL 1662)を記載している。PCT Publication WO03/035835(Prestaによる)は、Asn(297)結合炭
水化物にフコースを付加する能力が減少し、結果として、その宿主細胞に発現された抗体の低フコシル化を招く、変異体CHO細胞株、Lecl3細胞を記載している。(Shields, R. L. et al. (2002) J. Biol. Chem.
277:26733−26740を/も参照のこと。)PCT Publication WO99/54342(Umana et al.による)は、糖タンパク質改変糖転移酵素(例えば、ベータ(1,4)−N−アセチルグルコサミン転移酵素III(GnTIII))を発現するよう加工された細胞株を記載しており、加工された細胞株において発現された抗体は、増加した分岐GlcNac構造を呈し、結果として、抗体のADCC活性を増加する。(Umana et al. (1999) Nat. Biotech. 17:176−180も参照のこと。)代わりに、抗体のフコース残基は、フコシダーゼを用いて切断される得る。例えば、フコシダーゼ アルファ−L−フコシダーゼ酵素は、抗体からフコシル残基を取り除く(Tarentino, A. L. et al. (1975) Biochem. 14:5516−23)。
上記のように、本発明で開示された、VHおよびVK配列をもつ抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32または抗FXYD3抗体は、それぞれ、VHおよび/またはVL配列若しくはそれに付加される定常領域を改変することによって、新しい抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32または抗FXYD3抗体を作成するために用いられることができる。よって、本発明の別の局面では、本発明の抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32または抗FXYD3抗体の構造的な特徴は、例えば、ヒトVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3それぞれに対する結合など、本発明の抗体の少なくとも1つの機能的特性を保持する構造的に関連する抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32または抗FXYD3抗体を作成するために用いられる。例えば、上記のように、本発明の、付加的な組み換え加工された抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32または抗FXYD3抗体を作成するために、1つのVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3抗体またはその変異の1つ以上のCDR領域が、公知のフレームワーク領域および/または他のCDRと組み換え的に組み合わされることができる。他のタイプの改変としては、これまでのセクションで記載されたものが挙げられる。加工方法のための開始材料は、1つ以上の本明細書において準備されたVHおよび/またはVK配列、若しくは1つ以上のそのCDR領域である。加工抗体を作成するために、1つ以上の本明細書において準備された
VHおよび/またはVK配列、若しくは1つ以上のそのCDR領域をもつ抗体を実際に調製(すなわち、タンパク質として発現)する必要はない。むしろ、配列に含まれる情報は、元の(original)配列に由来する「第2世代(second generation)」配列を作成するための開始材料として用いられる。
WO02/092780(Shortによる)は、飽和変異導入、合成連結組み立て(synthetic ligation assembly)またはその組み合わせを用いる、抗体変異を作成および選別する方法を記載している。代わりに、PCT Publication WO03/074679(Lazar et al.による)は、コンピューターによる(computational)選別法を用いて、抗体の生理化学的特性を最適化する方法を記載している。
本発明の別の局面は、抗体をコードする核酸分子に関する。核酸は、全(whole)細胞、細胞溶解物若しくは、部分的に精製された、または実質的的に純粋な形で、存在し得る。核酸は、例えば、アルカリ/SDS処理、CsClバンディング、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動および当分野で周知の他のものなどの標準的な技術によって、他の細胞核酸またはタンパク質などの細胞構成物または他の不純物を取り除いて精製されたとき、「単離された」または「実質的に純粋である(rendered substantially pure)」。F. Ausubel, et al., ed. (1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New Yorkを参照のこと。本発明の核酸は、例えば、DNAまたはRNAであることができ、イントロン配列を含んでも含まなくてもよい。好ましい実施形態では、核酸は、cDNA分子である。
る別の断片に機能可能なように連結され(operatively linked)、VHおよびVL配列は、リンカーによって連結されたVLおよびVH領域をもつ連続した単一鎖のタンパク質として発現されることができる。(例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423−426; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879−5883; McCafferty et al., (1990) Nature 348:552−554を参照のこと)
本発明のモノクローナル抗体(mAb)は、例えば、Kohler and Milstein (1975) Nature 256:495の標準的な体細胞ハイブリダイゼーション技術などの従来のモノクローナル抗体方法論(methodology)を含む種々の技術によって生成されることができる。体細胞ハイブリダイゼーション手順が、原則として好ましいが、モノクローナル抗体を生成する他の技術、例えばBリンパ球のウィルスまたは腫瘍形成性形質転換が採用されることができる。
wed in Lonberg, N. (1994) Handbook of Experimental Pharmacology 113:49−101; Lonberg, N. and Huszar, D. (1995) Intern. Rev. Immunol. 13: 65−93, and Harding, F. and Lonberg, N. (1995) Ann. N.Y. Acad. Sci. 764:536−546). HuMab Mouse RTMの調製および利用、並びにそのマウスで行われるゲノム改変は、Taylor, L. et al. (1992) Nucleic Acids Research 20:6287−6295; Chen, J. et al. (1993) International Immunology 5:647−656; Tuaillon et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:3720−3724; Choi et al. (1993) Nature Genetics
4:117−123; Chen, J. et al. (1993) EMBO J. 12: 821−830; Tuaillon et al. (1994) J. Immunol. 152:2912−2920; Taylor, L. et al. (1994) International Immunology 6:579−591; and Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845−851に、さらに記載されており、全ての内容は、参照によりその全体が本明細書に具体的に取り込まれる。さらに、米国特許第5,545,806号、第5,569,825号、第5,625,126号、第5,633,425号、第5,789,650号、第5,877,397号、第5,661,016号、第5,814,318号、第5,874,299号および第5,770,429号(すべてLonberg and Kayによる)、米国特許第5,545,807号(Surani et al.)、 PCT Publication Nos. WO92/03918、WO93/12227、WO94/25585、WO97/13852、WO98/24884、およびWO99/45962(すべてLonberg and Kayによる)並びにPCT Publication No. WO01/14424(Korman et al.)を参照のこと。
。さらに、ヒト重鎖および軽鎖トランスクロモソームをもつウシが、当分野で記載されており、(Kuroiwa et al. (2002) Nature Biotechnology 20:889−894)本発明の抗VSIG1の抗体を作成するために用いられることができる。
Lonberg, N. et al. (1994) Nature 368(6474): 856−859; Fishwild, D. et al. (1996)
Nature Biotechnology 14: 845−851; およびPCT Publication WO98/24884およびWO01/14424によって記載されるように、ヒトIgマウスが、本発明のヒト抗体を作成するために用いられる場合、そのようなマウスは、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3抗原、および/若しくは組み換えVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3、若しくはVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3融合タンパク質の精製または濃縮された調製物を用いて免疫接種されることができる。好ましくは、マウスは、最初の注入の際、週齢6−16週である。例えば、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3抗原の精製された調製物または組み換え調製物(5−50mu.g)が、ヒトIgマウスに腹腔内に免疫接種するために用いられることができる。
免疫応答は、眼窩後(retroorbital)採血によって血漿サンプルがえられる免疫接種プロトコルの間、観察することができる。血漿は(下記のように)にELISAよって選別されることができ、抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32または抗FXYD3ヒト免疫グロブリンの十分な滴定濃度もつマウスは、融合に用いられることができる。マウスは、犠牲および脾臓除去の3日前に抗原を静脈内で用いてブーストされることができる。各免疫接種につき2−3回の融合が行なわれる必要があるかもしれないことが予想される。6から24匹のマウスが
、典型的に各抗原のために免疫接種される。通常、HCo7およびHCol2株の両方が使用される。さらに、HCo7およびHCol2トランスジーンは、2の異なるヒト重鎖トランスジーン(HCo7/HCo12)をもつ単一のマウスへ育種されることができる。代わりにまたはさらに、KMマウスRTM株が使用されることができる。
本発明のヒトモノクローナル抗体を生産するハイブリドーマを作るために、免疫接種されたマウスから脾細胞および/またはリンパ節細胞が、単離されることができ、マウス骨髄腫細胞株などの適当な不死化細胞株に融合されることができる。得られたハイブリドーマは、抗原特異的抗体の生産に関して選別されることができる。例えば、免疫接種されたマウスからの脾リンパ球の単一細胞懸濁液は、6分の1の数のP3X63−Ag8.653非分泌マウス骨髄腫細胞(ATCC、 CRL 1580)と、50% PEGを用いて、融合されることができる。細胞は、平底マイクロプレートに約2X10−5で播種され、続いて、20%の胎児クローン血清、18%の「653」調整培地、5%のオリゲン(origen)(IGEN)、4mM L−グルタミン、1mM ナトリウムピルベート、5mM HEPES、0.055mM 2−メルカプトエタノール、50ユニット/mlのペニシリン、50mg/mlのストレプトマイシン、50mg/mlのゲンタマイシンおよびIX HAT(シグマ、HATは融合の24時間後に添加)を含む選択培地中で2週間培養される。約2週後に、細胞は、HATがHTと取り替えられた培地において培養されることができる。次いで、個々のウェルは、ヒトモノクローナルIgMおよびIgG抗体用ELISAによって選別される。一旦盛んなハイブリドーマ増殖が生じれば、培地は、10−14日後に通常観察されることができる。抗体を分泌するハイブリドーマは再び幡種され、再度選別されることができる。ヒトIgGに対してまだ陽性の場合、モノクローナル抗体は、少なくとも2回限界希釈法によってサブクローン化されることができる。その後、安定したサブクローンは生体外で培養されることができ、特徴付けのため組織培養培地中で少量の抗体を生成する。
本発明の抗体はまた、当分野で周知のように、例えば、組み換えDNA技術と遺伝子トランスフェクション法の組み合わせを用いて、宿主細胞トランスフェクトーマ(transfectoma)で生成されることができる。(例えば、Morrison, S. (1985) Science 229:1202).
および翻訳を制御する意図した機能を、ベクターに結合されることを意味するように意図される。発現ベクターおよび発現制御配列は、用いられる発現宿主細胞にあうように選択される。抗体軽鎖遺伝子および抗体重鎖遺伝子は個別のベクターまたはより典型的に両方の遺伝子が、同じ発現ベクターに挿入されることができる。抗体遺伝子は、標準的な方法(例えば、抗体遺伝子断片およびベクターの相補的な制限部位連結、制限部位が存在しない場合は、平滑末端連結)によって発現ベクターに挿入される。本明細書に記載された抗体の軽鎖および重鎖可変領域は、VHセグメントが、ベクター内のCHセグメントに機能可能なように連結され(operatively linked)、およびVKセグメントが、ベクター内のCLセグメントに機能可能なように連結される(operatively linked)ように、既に所望のアイソタイプの重鎖定常および軽鎖定常領域をコードする発現ベクターにそれらを挿入することにより任意の抗体アイソタイプの完全長抗体遺伝子を作成するために使用されることができる。さらにまたは代わりに、組み換え発現ベクターは、宿主細胞からの抗体鎖の分泌を促進するシグナルペプチドをコードすることができる。抗体鎖遺伝子は、シグナルペプチドが抗体鎖遺伝子のアミノ末端にインフレームで連結するように、ベクターにクローンされることができる。シグナルペプチドは、免疫グロブリンのシグナルペプチドまたは異種のシグナルペプチド(すなわち非免疫グロブリンタンパク質からのシグナルペプチド)であることができる。
術によって宿主細胞へトランスフェクトされる。「トランスフェクション」という語の様々な形式は、例えば、電気穿孔法、リン酸カルシウム沈澱、DEAEデキストラントランスフェクションなどの、原核または真核宿主細胞への外来DNAの導入に一般的に用いられる種々様々の技術を含むように意図される。原核あるいは真核宿主細胞のいずれかに本発明の抗体を表現することは理論上可能であるが、真核細胞、最も好ましくは哺乳類宿主細胞における抗体の発現が、最も好ましい。なぜなら、真核細胞および特に哺乳類細胞は、原核細胞と比べ、より適切に折り畳まれ、免疫学的に活性のある抗体を組み立て分泌する可能性が高いからである。抗体遺伝子の原核生物での発現は、活性のある抗体の高収率の生産には効果がないことが報告されている(Boss, M. A. and Wood, C. R. (1985) Immunology Today 6:12−13)。
(1982) MoI. Biol. 159:601−621に記載のようにDHFR選択可能マーカーと共に使用された、Urlaub and Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216−4220記載のCHO細胞)、NSO骨髄腫細胞、COS細胞およびSP2細胞が挙げられる。特に、NSO骨髄腫細胞との使用に関して、別の好ましい発現系は、WO87/04462、WO89/01036およびEP338,841に開示されたGS遺伝子発現系である。組み換え発現ベクターをコードする抗体遺伝子が哺乳類宿主細胞へ導入される場合、抗体は、宿主細胞の中の抗体の発現、または、より好ましくは宿主細胞が培養される培地中への抗体の分泌で可能である十分な期間の宿主細胞の培養によって生産される。抗体は、標準的なタンパク質精製法を用いて、培地から回収することができる。
本発明の抗体は、例えば、標準的なELISAによる、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3への結合に関して、試験されることができる。簡潔に、マイクロプレートは、PBS中の0.25.mu.g/mlの精製されたVSIG1でコートされ、次いでリン酸緩衝食塩水中の5%ウシ血清アルブミンでブロックされる。抗体の希釈物(例えば、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3を免疫接種されたマウスからの血漿の希釈物)は、各ウェルに加えられ、37℃で1−2時間、インキュベートされる。プレートは、PBS/Tweenで洗われ、次に、アルカリホスファターゼに抱合された第2の試薬(例えばヒト抗体、ヤギの抗ヒトのIgGのFcに特異的なポリクローナル試薬)を用いて、37℃で1時間、インキュベートされる。洗浄の後、プレートはpNPP基質(1mg/ml)で展開(develop)され、405−650のODで分析される。好ましくは、最も高い滴定濃度を展開(develop)するマウスが、融合に使用されるであろう。
クローナル抗体精製用の2リットルのスピナーフラスコ中で培養されることができる。上澄みは、プロテインA−セファロース(Pharmacia、 Piscataway、
N.J.)を備えたアフィニティークロマトグラフィーの前に、ろ過および濃縮されることができる。溶出されたIgGは、純度を確認するためにゲル電気泳動と高速液体クロマトグラフィーによってチェックされることができる。バッファーはPBSへ交換されることができ、濃縮は、1.43の消散係数を用いて、OD280によって測定されることができる。モノクローナル抗体は分注され、−80℃で保存されることができる。
本発明は、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3抗原および細胞外領域または部分を含むその可溶性部分、若しくはその変異体を含む、免疫治療に用いられための抱合体を含む。例えば、本発明は、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3抗原のECDが、免疫グロブリンまたはその断片に付加されている抱合体を含む。本発明は、免疫共刺激などのVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3抗原活性を促進または阻害するために用いること、並びに本明細書に記載の移植、自己免疫および癌徴候の治療に用いることを考慮する。
治療のための薬剤としては、例えば、代謝拮抗物質(例えばメトトレキサート、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、シタラビン、5−フルオロウラシルダカルバジン)、アルキル化薬(例えば、メクロレタミン、チオエパ、クロラムブチル、メルファラン、カルマスティン(BSNU)およびロムスチン(CCNU)、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトチン、マイトマイシンCおよびシス形ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン(旧ダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(旧アクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシンおよびアントラマイシン(AMC))、並びに抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン)が挙げられる。
R. J. (2002) Curr. Opin. Investig. Drugs 3:1089− 1091; Senter, P. D. および Springer, C. J. (2001) Adv. Drug Deliv. Rev. 53:247−264を参照のこと。
Hellstrom et al., ”Antibodies For Drug Delivery”, in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623−53 (Marcel Dekker, Inc. 1987);Thorpe, ”Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review”, in Monoclonal Antibodies ’84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.),
pp. 475−506 (1985);”Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer
Therapy”, in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et
al. (eds.), pp. 303−16 (Academic Press 1985), および Thorpe et al., ”The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody−Toxin Conjugates”, Immunol. Rev., 62:119−58 (1982)を参照のこと。
別の局面では、本発明は、本発明の抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32または抗FXYD3抗体、若しくはその断片を含む二重特異性分子を特徴とする(features)。それについて、本発明の抗体
またはその抗原結合部分は、誘導体化されることができる、または、例えば別のペプチドまたはタンパク質(例、受容体に対する別の抗体またはリガンド)などの別の機能的な分子に連結されることができる、それは少なくとも2つの異なる結合部位または標的分子に結合する二重特異性の分子を生成する。本発明の抗体は、実際に、3つ以上の異なる結合部位および/または標的分子と結合する多重特異性分子を生成するために、誘導体化され得るか、または2つ以上の機能的に連結され得る。そのような多重特異性の分子も、本明細書において、「二重特異性分子」という語によって含まれるように意図される。本発明の二重特異性分子を作成するために、本発明の抗体は、別の抗体、抗体断片、ペプチドまたは結合模倣物質などの1つ以上の他の結合分子に、(例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合連結、またはその他(otherwise)によって)、結果として二重特異性分子になるように、機能的に連結されることができる。
Fvまたは単一鎖構築物まどの、軽鎖また
1つの好ましい実施形態では、Fcガンマ受容体ヒト高親和性FcガンマRI。ヒトFcガンマRIは、単量体IgG(108−10−9M−1)に対する高い親和性を示す72kDa分子である。
et al.PCT Publication WO88/00052および米国特許第4,954,617号に記載されており、その教示は、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。これら抗体は、FcガンマRl、FcyRII、またはFcyRIIIのエピトープに、受容体のFcガンマ結合部位とは異なる部位で結合する。その結合は、IgGの生理的レベルによって、実質的に妨げられない。本発明で有用である具体的な抗FcガンマRI抗体は、mAb22、mAb32、mAb44、mAb62およびmAb197である。mAb32を産生するハイブリドーマは、American Type Culture Collectionから入手可能である(ATCC 受託番号HB9469)。他の実施形態では、抗Fey受容体抗体は、モノクローナル抗体22(H22)のヒト化形である。H22抗体の産生および特性付けは、Graziano, R.F. et al. (1995) J. Immunol. 155 (10): 4996−5002 および PCT Publication WO94/10332に記載されている。H22抗体を酸性する細胞株は、American Type Culture Collectionに、HAO22CLIのもとで寄託され、受託番号CRL11177である。
しいトリガー受容体(trigger receptors)である。なぜなら、(1)主として免疫エフェクター細胞(例えば単球、PMN、マクロファージ、樹枝状細胞)で発現される、(2)高いレベル(例えば1個の細胞当たり5,000−100,000)で発現される、(3)細胞毒性活性(例えばADCC、食作用)の媒介物質であり、(4)例えば自己抗原など、標的とされた抗原の増強された抗原提示を媒介するからである。
N−サクシニミジル−3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート(N−succinimidyl−3−(2−pyridyld−ithio)propionate)(SPDP)、およびスクシンイミジル 4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(sulfosuccinimidyl 4−(N−maleimidomethyl)cyclohexane−1−carboxylate)(スルホ−SMCC)が挙げられる。(例えば、Karpovsky et al. (1984) J. Exp. Med. 160:1686; Liu, M A et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8648を参照のこと。)他の方法としては、Paulus (1985) Behring Ins. Mitt. No. 78, 118−132; Brennan et al. (1985) Science 229:81−83)および Glennie et al. (1987) J. Immunol. 139: 2367−2375)で記載されたものが挙げられる。好ましい抱合剤は、SATAおよびスルホ−SMCCであり、ともにPierce Chemical Co.(Rockford、 Ill.)から入手可能である。
二重特異性分子は、少なくとも2つの単鎖分子を含み得る。二重特異性分子を調製する方法は、例えば、米国特許第5,260,203号、米国特許第5,455,030号、米国特許第4,881,175号、米国特許第5,132,405号、米国特許第5,09
1,513号、米国特許第5,476,786号、米国特許第5,013,653号、米国特許第5,258,498号、および米国特許第5,482,858号に記載されている。
別の局面では、本発明は、薬理学的に許容される担体とともに調合される、1つ若しくは本発明のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分の組み合わせを含んでいる、組成物(例えば医薬組成物)を提供する。そのような組成物は、1つ若しくは(例えば、2つ以上の異なる)本発明の抗体または免疫抱合体または両特定の分子の組み合わせを含み得る。例えば、本発明の医薬組成物は、標的抗原上の異なるエピトープに結合するまたは相補的な活性をもつ抗体(または免疫抱合体または二重特異性分子)の組み合わせを含むことができる。
(features)。本発明よると、治療剤は、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3細胞外領域のいずれか1つ、若しくはその断片または変異体、若しくはコードしている、対応する核酸配列であり得るであろう。
farm animals)、並びに犬、馬、猫、雌牛などの、動物園の動物、スポーツ用の動物、ペット動物を含む哺乳動物として分類される、任意の動物を指す。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
、C1ORF32またはFXYD3に結合するペプチド、リボザイム、siRNAまたは他の薬などの小分子を含む可溶性ポリペプチド抱合体などの、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3調節剤を含むことができる。併用治療に用いられることができる治療薬剤の例は、下の本発明の抗体の利用に関するセクションに、より詳細に記載されている。
al. (1977) J. Pharm. Sci. 66: 1−19を参照のこと。)そのような塩の例として、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無毒な無機酸、並びに脂肪族のモノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香性の酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの無毒な有機酸由来のものが挙げられる。
塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属、並びに、N、N’−ジベンジルエチレンジアミン、N−メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなどの無毒な有機アミン由来のものが挙げられる。
菌物質(例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など)の包含による両方によって保証され得る。組成物に、糖、塩化ナトリウムなどのアイソトニックな薬剤含むこともまた望ましい可能性がある。さらに、注射可能な剤形の延長された吸収は、モノステアリン酸アルミニウムとゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の包含によってなされ得る。
けて投与され得る、または治療の状況の要求に示されるように、投与量は、比例的に(proportionally)減少または増加され得る。投与のしやすいようにおよび投与量の均一である投与単位形(dosage unit form)に非経口組成物を調剤することは特に有利である。本明細書において、投与単位形(dosage unit
form)は、治療される患者に対する単一の投与量として適した物理的に分離した単位を指す。各単位は、必要な薬理学的担体とともに所望の治療効果を生むように計算された活性化合物の所定の量を含む。本発明の投与単位形(dosage unit form)の仕様は、(a)活性化合物の特有の特徴および達成されるべき特定の治療効果、並びに、(b)個人における感度(sensitivity)の治療のための、そのような活性化合物を化合する分野に本来ある限界
によって決定され、直接的に依存する。
当業者は、対象の身体の大きさ、対象の症状の重症度および選択された投与の特定の組成物または経路のような要素に基づいて、その量を決定することができるであろう。
Inc., New York, 1978.を参照のこと。
込み可能なミクロ輸液ポンプを開示する米国特許第4,487,603号、皮膚を通して薬物を投与するための治療装置を開示する米国特許第4,486,194号、正確な注入速度で薬剤を送達するための薬物輸液ポンプを開示する米国特許第4,447,233号、可変フローで、連続的に薬剤送達するためのインプラント可能な注入器を開示する米国特許第4,447,224号、マルチチャンバコンパートメントをもつ浸透性薬剤送達システムを開示する米国特許第4,439,196号、どれが浸透性薬物送達システムを開示する米国特許第4,475,196号、が挙げられる。これら特許は、参照により本明細書に取り込まれる。数多くの他のそのようなインプラント、送達システムおよびモジュールが、当業者に公知である。
Biophys. Res. Commun. 153:1038)、抗体(P. G. Bloeman et al. (1995) FEBS Lett. 357:140; M. Owais et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180)、界面活性剤 プロテインA 受容体(Briscoe et al. (1995) Am. J Physiol. 1233:134)、pl20(Schreier et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:9090)(K. Keinanen; M. L.
Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346:123; J.
J. Killion; I. J. Fidler (1994) Immunomethods 4:273も参照のこと)が挙げられる。
いくつかの実施形態によると、本発明に記載の診断アッセイを行うための対象(患者)からとられた試料は、限定はされないが、血液、血清、尿、血漿、前立腺液、精液(seminal fluid)、精液(semen)、皮膚、呼吸器官、腸管および尿生殖路の外分泌物、涙、脳脊髄液、痰、唾液、母乳、腹水、胸膜液、嚢胞液、胸管系(および/またはその洗浄)、気管支肺胞洗浄、生殖器系の洗浄、および身体の他の部分または身体中の系の洗浄の分泌物、単離された細胞または組織を含む任意の器官の試料(ここで、細胞または組織は、限定はされないが、肺、結腸、卵巣および/または胸組織から選ばれる器官からえられることができる)、便または組織試料、若しくはその任意の組み合わせを含む体液または分泌物からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、その語は、生体内細胞培養構成物(culture constituents)の試料を含む。診断アッセイに供される前に、試料は、任意選択で、適切な溶離液(eluant)で希釈されることができる。
次的に存在する、核酸断片、ペプチド、またはポリペプチドを指す。
または、いくつかの実施形態では、全期間または長期間などで見た場合、発現における差
に関する傾向を示す。
Klausner, Bio/Technology 6:1165 (1988)を参照のこと。)シグナルの定量は、シンチレーションカウント、デンシトメトリーまたはフローサイトメトリーによって、達成される。
定の種からの精液の基本的なタンパク質に対して作られたポリクローナル抗体は、選択されることができ、精液の基本的なタンパク質に特異的に免疫反応するが、多形の変異体および精液の基本的なタンパク質の対立遺伝子を除く他のタンパク質には特異的に免疫反応しないポリクローナル抗体のみをえる。この選択は、他の種からの精液の基本的なタンパク質分子に交差反応する抗体を取り去ることによって達成され得る。様々な免疫アッセイ様式が、特定のタンパク質に特異的に免疫反応する抗体を選択するために用いら得る。例えば、固相ELISA免疫アッセイは、タンパク質に特異的に免疫反応する抗体を選択するために日常的に用いられる。(例えば、Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual (1988), for a description of immunoasay formats and conditions that can be used to determine specific immunoreactivityを参照のこと。)典型的に、特異的または選択的反応は、バックグラウンドシグナルまたはノイズの少なくとも2倍、より典型的に、バックグラウンドの10から100倍である。
することを含み得る。「X」の値は、任意選択で、1つのマーカー、複数のマーカーまたはすべてのマーカーであり得る。代わりにまたはさらに、「X」のカウントにいかなるマーカー含むよりむしろ、複数のマーカーの1つ以上の特定のマーカーは、任意選択で、(範囲および/または閾値にしたがって)疾患または病態と相関することが要求され得る。
り多く依存し、それらはまた、普通でない結果を構成するものの定義に依存する。実際には、「正常」および「疾患」集団における相対的な頻度に対して変数の値をプロットすることによって、並びに/若しくは治療前、治療中および/または治療後の対象からの結果の比較によって、Receiver Operating Characteristic曲線、または 「ROC」曲線が、典型的に算出される。
生体試料中の対象の核酸の検出はまた、任意選択で、例えば、PCR(または、リアルタイムPCRなどのそのバリエーション核酸増幅技術を含む、NATに基づいたアッセイによって実行され得る。本明細書において、「プライマー」は、標的配列にアニールする(ハイブリダイズする)ことができ、それによって、適切な条件下でDNA合成のための開始点としての役割をすることができる2本鎖領域を作るオリゴヌクレオチドを定義する。選択または標的核酸配列の増幅は、当分野で公知の、多くの適切な方法によって実行され得る。増幅技術の非限定的な例としては、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、リガーゼ連鎖反応(LCR)、鎖置換増幅(strand displacement amplification)(SDA)、転写ベース増幅、q3レプリカーゼ系およびNASBAが挙げられる。(Kwoh et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 1173−1177; Lizardi et
al., 1988, BioTechnology 6:1197−1202; Malek et al., 1994, Methods MoI. Biol, 28:253−260; and Sambrook et al., 1989, 上記を参照)。核酸技術(NAT)に基づいたアッセイの非限定的の例は、PCR、リアルタイムPCR、LCR、自立合成反応、Q−ベータレプリカーゼ、サイクリングプローブ(Cycling probe反応、分岐DNA、RFLP分析、DGGE/TGGE、一本鎖コンフォメーション多形性、ジデオキシフィンガープリント法、マイクロアレイ、蛍光インサイチューハイブリダイゼーションおよび相対的なゲノムのハイブリダイゼーションからなる群から選ばれる。本明細書では、「増幅対(amplification pair)」(または「プライマー対(primer pair)」)という専門用語(terminology)は、多くの種類の増幅プロセスの1つ、好ましくは、ポリメラーゼ
連鎖反応によって選択核酸配列を増幅するにあたり、いっしょに用いられるように選択された、本発明のオリゴヌクレオチド(オリゴ)の対を指す。当分野で、一般に知られているように、オリゴは、選択された条件下で、相補的配列に結合するように設計される。1つの特定の実施形態では、患者からの核酸試料の増幅は、最も豊富に差次的に発現された核酸の増幅に有利に働く条件下で増幅される。1つの好ましい実施形態では、RT−PCRは、患者からのmRNA試料で、最も豊富なmRNAの増幅に有利に働く条件のもとで行われる。他の好ましい実施形態では、差次的に発現された核酸の増幅は、同時に行われ得る。そのような方法は、差次的に発現された核酸配列に代わって、差次的に発現されたタンパク質の検出のために適用されることができるであろうことは、当業者に認識されるであろう。本発明を実施するための核酸(すなわち、DNAまたはRNA)は、周知の方法に従ってえられ得る。
任意選択で、オリゴヌクレオチドプライマーは、少なくとも長さ12ヌクレオチド、好ましくは15から24分子であり、選択された核酸増幅系に特に適するように適応され得る。当分野で、一般に知られているように、オリゴヌクレオチドプライマーは、その標的配列とのハイブリダイゼーションの融点を考慮して、設計されることができる。(Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning −A Laboratory Manual, 2nd Edition, CSH Laboratories; Ausubel et al., 1989, in Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., N.Y.)。
本発明の別の実施形態では、免疫アッセイは、試料中のマーカーを定性的または定量的に検出および分析するために用いられることができる。この方法は、マーカーに特異的に結合する抗体を準備すること、試料を抗体と接触すること、および試料中でマーカーに結合した抗体の複合体の存在を検出することを含む。
とによって達成される。或いは、試料中のマーカーが、例えば、第2の、ラベルされた抗体が、結合したマーカー特異的抗体を検出するために用いられる、間接的なアッセイを用いて、および/または例えば、マーカーの異なるエピトープに結合するモノクローナル抗体が、混合物と同時にインキュベートされる競合または阻害アッセイで検出されることができる。
これらの方法は、限定はされないが、陽電子射出断層撮影法(PET)単一光子放射形コンピュータ断層撮影(SPECT)を含む。 これらの両技術は、非侵襲性であり、例えば癌様細胞の検出など種々様々の組織事象および/または機能を検出および/または測定するために用いられることができる。 PETと異なり、SPECTは、任意選択で、2つのラベルを同時に用いることができる。SPECTはまた、例えば、コストおよび用いられることができるラベルのタイプに関して、いくつかの他の有利な点をもつ。例えば、米国特許第6,696,686号は、胸癌の検出に対するSPECTの利用を記載しており、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる
セラノスティクスという語は、疾患を診断し、診断試験の結果に従って正しい治療計画の選択し、および/または診断試験の結果に従って、治療に対する患者の反応を観察するための診断試験の使用を表す。セラノスティクス試験は、特にそれが利益になり、副作用が生じなさそうな治療のための患者を選択するために用いられることができる。それはまた、各患者における、治療効果の指標を早期および客観的に提供し、その結果、(もし必要ならば)治療は、最小限の遅れで変更されることができる。例えば、DAKOおよびGenentechは、共同で胸癌治療のためのHercepTest and Herceptin (trastuzumab)を作り、それは、新規の治療薬と同時に認可された初のセラノスティクス試験である。(免疫組織化学試験である)HercepTestに加えて、従来の臨床化学免疫アッセイ、細胞に基づいた技術および核酸試験を用いる他のセラノスティクス試験が開発中である。PPGxの最近売り出されたTPMT(チオプリン S−メチルトランスフェラーゼ)試験では、医師が、白血病の治療に用いられる薬剤である6−メルカプトプリンに対する潜在的な致命的副作用に対するリスクのある患者を特定することができる。また、Nova Molecularは、コリン様作用治療に対するアルツハイマー病患者の反応を予測するためのアポリポタンパク質E遺伝子のSNP遺伝子タイピングを先駆け、現在それはこの指標に関して、新規薬剤の臨床試験で広く用いられている。従って、セラノスティクスの分野は、治療に対する患者の反応を予測する治療試験情報の、特定の患者に対する適当な治療の選択との交わるところ(intersection)である。
サロゲートマーカーは、研究室および/または患者の身体兆候または症状によって検出可能な、臨床的に意味のある評価項目の代わりとして治験で用いられるマーカーである。サロゲートマーカーは、どのように患者が感じ、機能し、生存するかを直接測るものであり、治療の効果を予測すると見込まれている。サロゲートマーカーの必要性は、そのようなマーカーが、臨床的評価項目と呼ばれる、患者での治療の効果に関する、対象となる評価項目と比べ、より早期に、より簡便に、またはより頻繁に測定されることができる場合に主に生じる。理想的には、サロゲートマーカーは生物学上妥当性があり、疾患の進行を予側し、(限定はされないが、従来の臨床化学免疫アッセイ、免疫アッセイ、細胞に基づ
いた技術および核酸試験およびイメージングモダリティなど)標準化されたアッセイによって測定可能であるべきである。
本発明に記載のVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3薬剤、特に抗体、特に、ヒト抗体、抗体組成物およびVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3抗原の細胞外領域または断片またはその変異体を含有する可溶性抱合体、若しくは対応する核酸配列またはベクターまたはそれを発現する細胞並びに、本発明の方法は、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、またはFXYD3抗原関連疾患および/またはVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3抗原を含むB7関連免疫共刺激を例えば含む免疫共刺激の調節が、治療上望ましい障害の診断および治療を含む、非常に多くの生体外および生体内診断および治療実用性をもつ。上記のように、これらの病態としては、特に、その浸潤性および転移性のものを含めて、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3抗原を差次的に発現する癌、例えば肺癌、卵巣癌、結腸癌、並びに/若しくは、B7が係るものなど共刺激の調節が治療上望ましい自己免疫病態が挙げられる。対象の抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32または抗FXYD3抗体は、癌細胞に対するT細胞活性のB7媒介の負の刺激を阻み、並びに/若しくはT細胞活性の正の刺激を阻止し得る。そのような抗体は、限定はされないが、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胸、前立腺、肺、卵巣、結腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頚部、子宮、睾丸、胃、頚部、肝臓、硬骨、皮膚、膵臓、脳の癌を含む非固形および固形腫瘍、肉腫、血液悪性腫瘍などの、非転移性、浸潤性、転移性であり得る癌、並びに、限定はされないが移植拒絶反応および移植片体宿主病を含む免疫不全疾患などの非悪性障害、並びに前記のものなど自己免疫不全疾患を含む病態の治療において用いられ得る。
(配列番号35)、H68654_1_P5(配列番号36)、H68654_1_P7(配列番号37)、H68654_1_P12(配列番号38)、H68654_1_P13(配列番号39)、H68654_1_P14(配列番号40)、AI216611_P0 (配列番号43)、AI216611_P1(配列番号44)、H19011_1_P8(配列番号48)、H19011_1_P9(配列番号50)、R31375_P0(配列番号70)、R31375_P14(配列番号72)、R31375_P31(配列番号73)またはR31375_P33(配列番号74)に特異的に結合する抗体を用いて、ヒト患者を治療するのに適している
法と同時投与されることができる。そのような治療剤として、とりわけ、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、シスプラチン硫酸ブレオマイシン、カルマスティン、クロラムブチル、シクロホスファミドヒドロキシウレアなど、それ自体では、患者にとって毒性または準毒性であるレベルでのみ効果的である抗腫瘍薬が挙げられる。シスプラチンは、4週間毎に一度、100mg/回で静脈内投与され、アドリアマイシンは、21日毎一度60−75mg/mlで 静脈内投与される。本発明のヒト抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32または抗FXYD3抗体またはその抗原結合断片の、化学療法剤との同時投与は、ヒト腫瘍細胞に対する細胞毒性効果を生じる異なる機序を通して働く2つの抗癌剤を提供する。そのような同時投与は、また、薬剤に対する耐性の発達、または腫瘍細胞を抗体に対して非反応にする腫瘍細胞の抗原性の変化による問題を解決することができる。
ジングアッセイ、ELISAs、ウェスタンブロット、FACS、スロットブロット、免疫組織化学的アッセイ、並びに/および当業者に周知の他のアッセイなどの、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32またはFXYD3抗原を生体外および生体内で検出するアッセイを包含する。
に用いられることができる。
本発明の標的を、種々の癌性および非癌性組織試料におけるその発現に関して、および/または種々の免疫細胞、並びに悪性血液疾患および血液細胞株、並びに数種の正常組織のいくつかの試料を含む広範なヒト試料のパネルにおけるその発現に関して、検討した。qRT−PCR分析に用いられた血液特異的RNA試料のリストを、下記の表1に示す。正常組織パネルに用いられた試料の説明を表2に示す。肺癌試験パネルに用いられた試料の説明を下の表3に示す。卵巣癌試験パネルに用いられた試料の説明を下の表4に示す。直腸癌試験パネルに用いられた試料の説明を下の表5に示す。表3、4、および5のキーを、表3_1、4_1および5_1に示す。試験は、下の「材料および実験手順」の項に記載のように実施した。
RNA調製
RNAは、ABS(Wilmington、DE 19801、USA、http://www.absbioreagents.com)、BioChain Inst. Inc.(Hayward、CA 94545 USA www.biochain.com)、GOG(卵巣試料−Pediatic Cooperative Human Tissue Network、Gynecologic Oncology Group Tissue Bank、Children Hospital of Columbus(Columbus OH 43205 USA))、Clontech(Franklin Lakes、NJ USA 07417、www.clontech.co
m)、Ambion (Austin、TX 78744 USA、http://www.ambion.com)、Asternad(Detroit、MI 48202−3420、USA、www.asterand.com)、およびGenomics Collaborative Inc.a Division of Seracare(Cambridge、MA 02139、USA、www.genomicsinc.com)から入手した。また、RNAは、血液細胞、細胞株、組織試料から、TRI−Reagent(Molecular Research Center)を用い、その製造者の説明書に従って、生成した。組織およびRNA試料は、患者または死後検体から入手した。RNA試料の大部分は、DNaseI(Ambion)で処理した。
ズが続く。定量的な測定において、後者の2つのフェーズは、正確な測定をもたらさない。)Y軸は、正規化されたレポーター蛍光を示す。尚、この種の分析は、相対的な定量化を提供する。
カバリーエンジン(discovery engine)であった。
本発明は、VSIG1ポリペプチド、新規のスプライス変異体並びにそれを基にした診断薬および治療薬に関する。
細胞に関して、変異体タンパク質は、次に局在していると考えられる:膜。
ADSGIYICDVNNPPDFLGQNQGILNVSVLVKPSKPLCSVQGRPETGHTISLSCLSALGTPSPVYYWHKLEGRDIVPVKENFNPTTGILVIGNLTNFEQGYYQCTAINRLGNSSCEIDLTSSHPEVGIIVGALIGSLVGAAIIISVVCFARNKAKAKAKERNSKTIAELEPMTKINPRGESEAMPREDATQLEVTLPSSIHETGPDTIQEPDYEPKPTQEPAPEPAPGSEPMAVPDLDIELELEPETQSELEPEPEPEPESEPGVVVEPLSEDEKGVVKAに少なくとも90%相同である第3のアミノ酸配列を含み、前記第1のアミノ酸配列、第2のアミノ酸配列および第3のアミノ酸配列は、連続で、この記された順番であるポリペプチド。
なくとも90%およびさらに好ましくは少なくとも95、96、97、98または99%相同である第2のアミノ酸配列、並びに公知タンパク質NP_872413およびQ86XK7_HUMAN(配列番号11)のアミノ酸72〜387に相当し、またAI581519_P5(配列番号13)のアミノ酸134〜449に相当する、IYFSQGGQAVAIGQFKDRITGSNDPGNASITISHMQPADSGIYICDVNNPPDFLGQNQGILNVSVLVKPSKPLCSVQGRPETGHTISLSCLSALGTPSPVYYWHKLEGRDIVPVKENFNPTTGILVIGNLTNFEQGYYQCTAINRLGNSSCEIDLTSSHPEVGIIVGALIGSLVGAAIIISVVCFARNKAKAKAKERNSKTIAELEPMTKINPRGESEAMPREDATQLEVTLPSSIHETGPDTIQEPDYEPKPTQEPAPEPAPGSEPMAVPDLDIELELEPETQSELEPEPEPEPESEPGVVVEPLSEDEKGVVKAに少なくとも90%相同である第3のアミノ酸配列を含み、前記第1のアミノ酸配列、第2のアミノ酸配列および第3のアミノ酸配列は、連続で、ここに記された順番であるポリペプチド。
SSCEIDLTSSHPEVGIIVGALIGSLVGAAIIISVVCFARNKAKAKAKERNSKTIAELEPMTKINPRGESEAMPREDATQLEVTLPSSIHETGPDTIQEPDYEPKPTQEPAPEPAPGSEPMAVPDLDIELELEPETQSELEPEPEPEPESEPGVVVEPLSEDEKGVVKAに少なくとも90%相同である第2のアミノ酸配列を含み、前記第1のアミノ酸配列および第2のアミノ酸配列は、連続で、ここに記された順番であるポリペプチド。
の通りである。
581519_P10(配列番号16)のアミノ酸230〜231に相当する第2のアミノ酸配列RQ(配列番号287)を含み、前記第1のアミノ酸配列、第2のアミノ酸配列および第3のアミノ酸配列は、連続で、ここで記された順番である。
試料番号51〜64および69〜70、上記表3)中より顕著に高く、少数の非小細胞癌試料においては、非癌性試料中より高かった。特に、少なくとも17倍の過剰発現が、18腺癌試料中8試料にみられた。
AATGACGCACGTAAGAGACGCTCGGGGAAGATGTAGCTGGACCTCTGAGTCTCCTTGGGAGGAGGGGAAGTGGCCAGATGTTGAGGCTGTGAAGGGCACTC
発現を示すヒストグラムである。
本発明は、ILDR1ポリペプチド、新規なスプライス変異体、並びにそれを基にした診断薬および治療薬に関する。
39_T0(配列番号17)によってコードされ、そのコーディング部はポジション204で始まり、ポジション1841で終わる。また、この転写産物は、表38に列挙される次のSNPをもつ。(ヌクレオチド配列上のポジションに照らして、代替核酸を列挙した。)
ンパク質とそのアラインメントされたタンパク質の各々との関係についての簡単な説明は次の通りである:
つ。1つ以上の既刊のタンパク質配列に対するアラインメントを図16Cに示す。
24839_1_T7(配列番号20)によってコードされ、そのコーディング部はポジション204で始まり、ポジション1670で終わる。また、この転写産物は、表47に列挙される以下のSNPをもつ。(ヌクレオチド配列上のポジションに照らして、代替核酸を列挙した。)
(配列番号199)。
漿液性癌、粘液性癌、類内膜癌、および正常試料の間で、それぞれP値3.78e−012、2.03e−007、6.99e−008、および2.25e−008で、差を生じることが分かった。
の発現から算出した正規化因数に対して正規化した。次に、各RT試料の正規化された量を、腎臓正常試料(試料番号65〜67、上記の表1)の量の中間値で割り、腎臓正常試料の中間値に対する各試料の相対的発現の値を得た。
本発明は、特に、AI216611と称する推定B7/CD28メンバー、並びにこれを基にした診断薬および治療薬に関する。本発明によると、クラスターAI216611(内部ID70605934)は、2個の対象転写産物および3個対象切片を特色とし、これらの名称を、それぞれ表49および50に示す。選ばれたタンパク質を表51に示す。
Science 291, 1304‐1351)。AI216611_P0に対応するタンパク質は、国際公開第2003025148号に開示される他の配列中にも列挙されている。しかし、この出願は、その機能の特徴付けをしておらず、より詳細には、それがB7/CD28共刺激タンパク質であることを教示するものではない。
産物を特色とする。ここで本発明の各々のタンパク質について説明する。
AI216611_T1(配列番号42)。下記の表60は、各転写産物上のこの切片の開始および終止ポジションを記す。
びにプライマーAI216611_seg2WTF1(配列番号209)およびAI216611_seg2WTR1(配列番号210)によって、またはこれらに従って検出可能である、AI216611転写産物の発現は、結腸パネルおよび正常パネルでリアルタイムPCRによって測定した。用いた試料については、それぞれ上記の表5および表2に詳細を示す。
0、および63、表5)を、Ct値41とし、それに合わせて計算した。各RT試料について、上記のアンプリコンの発現を、実施例1で述べた数種のハウスキーピング遺伝子の発現から算出した正規化因数に対して正規化した。次に、各RT試料の正規化された量を、正常試料(試料番号42〜62、および64〜70、上記の表5)の量の中間値で割った。そして、この比の逆数を算出し、正常試料の中間値に対して各試料が何倍下方制御されたかの値を得た。
GTATTAATCAGCCTCATGTGGGTTTGTAATAAGTGTGCATATAAATTTCAGAGGAAGAGAAGACACAAACTCAAAGGTAACCCCCTGGGCCTTGTGATAATCCATGAGTGGTTTTGAGGCCAGAGGTG
本発明は、LOC253012ポリペプチド、新規なスプライス変異体、並びにこれらを基にした診断薬および治療薬に関する。
にB7共刺激経路の調節のための、PRO346抗原に対する抗体の使用に関する教示はない。
8654_1_T8(配列番号28)によってコードされるアミノ酸配列をもつ。H68654_1_P7(配列番号37)の、1つ以上の既刊のタンパク質配列に対するアラインメントを図30Aおよび30Bに示す。本発明の変異体タンパク質とそのアラインメントされたタンパク質の各々との関係についての簡単な説明は以下の通りである:
37)のアミノ酸15〜367にも相当するGACSGLKVTVPSHTVHGVRGQALYLPVHYGFHTPASDIQIIWLFERPHTMPKYLLGSVNKSVVPDLEYQHKFTMMPPNASLLINPLQFPDEGNYIVKVNIQGNGTLSASQKIQVTVDDPVTKPVVQIHPPSGAVEYVGNMTLTCHVEGGTRLAYQWLKNGRPVHTSSTYSFSPQNNTLHIAPVTKEDIGNYSCLVRNPVSEMESDIIMPIIYYGPYGLQVNSDKGLKVGEVFTVDLGEAILFDCSADSHPPNTYSWIRRTDNTTYIIKHGPRLEVASEKVAQKTMDYVCCAYNNITGRQDETHFTVIITSVGLEKLAQKGKSLSPLASITGISLFLIISMCLLFLWKKYQPYKに対して少なくとも90%相同である第2のアミノ酸配列と、H68654_1_P7(配列番号37)のアミノ酸368〜455に相当する配列GQKQNTGKLKHFQAMKMLWMTSEYMNLLLFQMFLVFPGSQAGLFQPLIVYRGKICTVQCMKLFSTSLPSSKTIQSELSWAKQYIRVKF(配列番号290)をもつポリペプチドに対して少なくとも70%、任意選択で少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95、96、97、98、または99%相同である第3のアミノ酸配列と、を含み、ここで、前記第1のアミノ酸配列、第2のアミノ酸配列、および第3のアミノ酸配列は、連続で、この記された順番である、キメラポリペプチド。
85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95、96、97、98、または99%相同である第2のアミノ酸配列と、を含み、ここで、前記第1のアミノ酸配列および第2のアミノ酸配列は、連続で、この記された順番である、キメラポリペプチド。
番号291)に対して少なくとも70%、任意選択で少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95、96、97、98、または99%相同であるアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
102で始まり、ポジション1358で終わる。また、この転写産物は、表80に列挙される以下のSNPをもつ。(ヌクレオチド配列上のポジションに照らして、代替核酸を列挙した。)
プチドであって、H68654_1_P14(配列番号40)の配列FMLAAPSQREEEKKIWQGPGLLLCPHCNPHYHQY(配列番号292)に対して少なくとも70%、任意選択で少なくとも約80%、好ましくは少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%、そして最も好ましくは少なくとも約95、96、97、98、または99%相同であるアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
る解析を含む、数多くの様々なソフトウェアプログラムおよび解析による結果に従って決定した。細胞に関して、この変異体タンパク質は、次に局在していると考えられる:膜。
可能である仮説に基づいたタンパク質LOC253012転写産物の発現は、非癌性試料(試料番号51〜64および69〜70、上記の表3)よりも著しく高かった。特に、9小細胞癌試料中7試料にて、少なくとも80倍の過剰発現が見られた。
パネルおよび正常パネルでリアルタイムPCRによって測定した。用いた試料については、それぞれ上記の表3および表2に詳細を示す。各RT試料について、上記のアンプリコンの発現を、実施例1で述べた数種のハウスキーピング遺伝子の発現から算出した正規化因数に対して正規化した。
CTGTGCAAGCTTCTCCAGTC
産物の発現
コンの発現を、実施例1で述べた数種のハウスキーピング遺伝子の発現から算出した正規化因数に対して正規化した。次に、各RT試料の正規化された量を、正常試料(試料番号51〜54、56〜64、69、および70、上記の表3)の量の中間値で割り、正常試料の中間値に対して各試料が何倍亢進したかの値を得た。
本発明は、C1ORF32ポリペプチド、新規なスプライス変異体、並びにこれらを基にした診断薬および治療薬に関する。
いたタンパク質LOC387597(RefSeq受入番号NP_955383(配列番号47)、別称:C1ORF32、NP_955383;LISCH‐様;RP4‐782G3.2;dJ782G3.1)の変異体である。
lipoprotein receptor)である(受託番号Q86X29のSwissprotアノテーション)。
当する架橋アミノ酸LGと、公知のタンパク質Q71H61_HUMANおよびNP_955383(配列番号47)のアミノ酸163〜229に相当し、H19011_1_P8(配列番号48)のアミノ酸163〜229にも相当するLLVLGRTGLLADLLPSFAVEIMPEWVFVGLVLLGVFLFFVLVGICWCQCCPHSCCCYVRCPCCPDSCに対して少なくとも90%相同である第3のアミノ酸配列と、H19011_1_P8(配列番号48)のアミノ酸230に相当する架橋アミノ酸Wと、公知のタンパク質Q71H61_HUMANおよびNP_955383(配列番号47)のアミノ酸231〜234に相当し、H19011_1_P8(配列番号48)のアミノ酸231〜234にも相当するCPQAに対して少なくとも90%相同である第4のアミノ酸配列と、H19011_1_P8(配列番号48)のアミノ酸235〜254に相当する配列CEYSDRWGDRAIERNVYLST(配列番号293)をもつポリペプチドに対して少なくとも70%、任意選択で少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95、96、97、98、または99%相同である第5のアミノ酸配列と、を含み、ここで、前記第1のアミノ酸配列、架橋アミノ酸、第2のアミノ酸配列、架橋アミノ酸、第3のアミノ酸配列、架橋アミノ酸、第4のアミノ酸配列、および第5のアミノ酸配列は、連続で、この記された順番である、キメラポリペプチド。
チドであって、公知のタンパク質Q71H61_HUMANおよびNP_955383(配列番号47)のアミノ酸1〜158に相当し、H19011_1_P9(配列番号50)のアミノ酸1〜158にも相当するMDRVLLRWISLFWLTAMVEGLQVTVPDKKKVAMLFQPTVLRCHFSTSSHQPAVVQWKFKSYCQDRMGESLGMSSTRAQSLSKRNLEWDPYLDCLDSRRTVRVVASKQGSTVTLGDFYRGREITIVHDADLQIGKLMWGDSGLYYCIITTPDDLEGKNEに対して少なくとも90%相同である第1のアミノ酸配列と、H19011_1_P9(配列番号50)のアミノ酸159に相当する架橋アミノ酸Gと、公知のタンパク質Q71H61_HUMANおよびNP_955383(配列番号47)のアミノ酸160〜160に相当し、H19011_1_P9(配列番号50)のアミノ酸160〜160にも相当するSに対して少なくとも90%相同である第2のアミノ酸配列と、H19011_1_P9(配列番号50)のアミノ酸161〜162に相当する架橋アミノ酸LGと、公知のタンパク質Q71H61_HUMANおよびNP_955383(配列番号47)のアミノ酸163〜166に相当し、H19011_1_P9(配列番号50)のアミノ酸163〜166にも相当するLLVLに対して少なくとも90%相同である第3のアミノ酸配列と、公知のタンパク質Q71H61_HUMANおよびNP_955383(配列番号47)のアミノ酸186〜229に相当し、H19011_1_P9(配列番号50)のアミノ酸167〜210にも相当するEWVFVGLVLLGVFLFFVLVGICWCQCCPHSCCCYVRCPCCPDSCに対して少なくとも90%相同である第4のアミノ酸配列と、H19011_1_P9(配列番号50)のアミノ酸211に相当する架橋アミノ酸Wと、公知のタンパク質Q71H61_HUMANおよびNP_955383(配列番号47)のアミノ酸231〜234に相当し、H19011_1_P9(配列番号50)のアミノ酸212〜215にも相当するCPQAに対して少なくとも90%相同である第5のアミノ酸配列と、H19011_1_P9(配列番号50)のアミノ酸216〜235に相当する配列CEYSDRWGDRAIERNVYLST(配列番号293)をもつポリペプチドに対して少なくとも70%、任意選択で少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95、96、97、98、または99%相同である第6のアミノ酸配列と、を含み、ここで、前記第1のアミノ酸配列、架橋アミノ酸、第2のアミノ酸配列、架橋アミノ酸、第3のアミノ酸配列、第4のアミノ酸配列、架橋アミノ酸、第5のアミノ酸配列、および第6のアミノ酸配列は、連続で、この記された順番である、キメラポリペプチド。
る解析を含む、数多くの様々なソフトウェアプログラムおよび解析による結果に従って決定した。細胞に関して、この変異体タンパク質は、次に局在していると考えられる:膜。
産物の発現
本発明は、特異的抗原FXYD3、並びに関連する診断薬およびそれに基づく治療薬に関する。
ospholemman‐like)、の別称でも知られる)の変異体であり、本明細書では既知タンパク質と呼ぶ。
ドであって、公知のタンパク質FXYD3_HUMAN、NP_005962、およびQ6IB59_HUMAN(配列番号70)のアミノ酸1〜32に相当し、R31375_P14(配列番号72)のアミノ酸1〜32にも相当する、MQKVTLGLLVFLAGFPVLDANDLEDKNSPFYYに少なくとも90%相同である第1のアミノ酸配列と、R31375_P14(配列番号72)のアミノ酸33〜61に相当する配列GAPYIFVKRMGGQMKRTQAGTEVPSTFLL(配列番号294)をもつポリペプチドに、少なくとも70%、任意選択で少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、および最も好ましくは少なくとも95、96、97、98、または99%相同である第2のアミノ酸配列と、公知のタンパク質FXYD3_HUMAN、NP_005962、およびQ6IB59_HUMAN(配列番号70)のアミノ酸33〜87に相当し、R31375_P14(配列番号72)のアミノ酸62〜116にも相当する、DWHSLQVGGLICAGVLCAMGIIIVMSAKCKCKFGQKSGHHPGETPPLITPGSAQSに少なくとも90%相同である第3のアミノ酸配列と、を含み、前記第1のアミノ酸配列、第2のアミノ酸配列、および第3のアミノ酸配列は、連続で、ここに記された順番であるポリペプチド。
%相同である第2のアミノ酸配列と、公知のタンパク質FXYD3_HUMAN、NP_005962、およびQ6IB59_HUMAN(配列番号70)のアミノ酸59〜70に相当し、R31375_P31(配列番号73)のアミノ酸85〜96にも相当するAKCKCKFGQKSGに対して少なくとも90%相同である第3のアミノ酸配列と、を含み、ここで、前記第1のアミノ酸配列、第2のアミノ酸配列、および第3のアミノ酸配列は、連続で、この記された順番である、キメラポリペプチド。
T29(配列番号68)によってコードされ、そのコーディング部は、ポジション491で始まり、ポジション778で終わる。また、この転写産物は、表129に列挙される以下のSNPをもつ。(ヌクレオチド配列上のポジションに照らして、代替核酸を列挙した。)
_P33(配列番号74)のアミノ酸51〜76に相当する配列EWRSSGEQAGRGWGSPPLTTQLSPTG(配列番号295)をもつポリペプチドに対して少なくとも70%、任意選択で少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、そして最も好ましくは少なくとも95、96、97、98、または99%相同である第3のアミノ酸配列と、公知のタンパク質FXYD3_HUMAN、NP_005962、およびQ6IB59_HUMAN(配列番号70)のアミノ酸59〜70に相当し、R31375_P33(配列番号74)のアミノ酸77〜88にも相当するAKCKCKFGQKSGに対して少なくとも90%相同である第4のアミノ酸配列と、を含み、ここで、前記第1のアミノ酸配列、第2のアミノ酸配列、第3のアミノ酸配列、および第4のアミノ酸配列は、連続で、この記された順番である、キメラポリペプチド。
ブラリーによってサポートされる。ライブラリーの数は、前述のようにして決定された。この切片は、以下の転写産物に見られる:R31375_T0(配列番号51)、R31375_T1(配列番号52)、R31375_T10(配列番号61)、R31375_T11(配列番号62)、R31375_T12(配列番号63)、R31375_T13(配列番号64)、R31375_T19(配列番号65)、R31375_T2(配列番号53)、R31375_T25(配列番号66)、R31375_T26(配列番号67)、R31375_T29(配列番号68)、R31375_T3(配列番号54)、R31375_T39(配列番号69)、R31375_T4(配列番号55)、R31375_T5(配列番号56)、R31375_T6(配列番号57)、R31375_T7(配列番号58)、R31375_T8(配列番号59)、およびR31375_T9(配列番号60)。下記の表134は、各転写産物上におけるこの切片の開始および終止ポジションを記す。
ブラリーによってサポートされる。ライブラリーの数は、前述のようにして決定された。この切片は、以下の転写産物に見られる:R31375_T0(配列番号51)、R31375_T1(配列番号52)、R31375_T10(配列番号61)、R31375_T11(配列番号62)、R31375_T12(配列番号63)、R31375_T13(配列番号64)、R31375_T19(配列番号65)、R31375_T2(配列番号53)、R31375_T25(配列番号66)、R31375_T26(配列番号67)、R31375_T29(配列番号68)、R31375_T3(配列番号54)、R31375_T39(配列番号69)、R31375_T4(配列番号55)、R31375_T5(配列番号56)、R31375_T6(配列番号57)、R31375_T7(配列番号58)、R31375_T8(配列番号59)、およびR31375_T9(配列番号60)。下記の表135は、各転写産物上におけるこの切片の開始および終止ポジションを記す。
nc30‐33(配列番号247)で示されるアンプリコンによって検出可能である、FXYD3領域含有イオン輸送制御因子3 R31375転写産物の発現
種のハウスキーピング遺伝子の発現から算出した正規化因数に対して正規化した。
EGFPに融合したVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、FXYD3をコードする完全長転写産物のクローン化を、以下で述べるようにして行った。
件下にて行った:5μl Platinum PFX 10xバッファー;5μl−上記からのcDNA;2μl−10mMのdNTP(2.5mMの各ヌクレオチド);0.5μl−Platinum PFX酵素;37μl−H2O;および、全反応液容量50μl中1.5μl−の各プライマー(15μM);反応プログラムは、95℃で5分間;94℃で30秒間、55℃で30秒間、68℃で50秒間の35サイクル;その後68℃で10分間。用いたプライマーは、以下の表136に列挙されるように、所望されるタンパク質および制限酵素部位の座標に相当する遺伝子特異的配列、並びにコザック配列を含む。表136中、太字は特異的遺伝子配列を表し、一方、クローン化の目的で利用される制限部位の範囲は斜字体であり、コザック配列は下線部分である。
Biolabs,ベバリー,マサチューセッツ州,米国)で消化した。消化後、上述のようにしてDNAを1%アガロースゲル上へ充填した。予測されたバンドサイズを切除し、QiaQuick(商標)ゲル抽出キット(Qiagen、カタログ番号:28707)を用いてゲルからの抽出を行った。
分析のために処理した。
タンパク質標的の細胞局在を測定するために、これらをEGFP(高感度緑色蛍光タンパク質)融合タンパク質としてクローン化した。タンパク質の局在は、一過性トランスフェクションの際に、共焦点顕微鏡を用いて観察した(Chen et al., Molecular vision 2002; 8; 372‐388)。トランスフェクションの48時間後に、蛍光産物の存在について細胞の観察を行った。
001)を用い、ウェルあたり500,000個の細胞を2μgのDNAコンストラクトでトランスフェクトした。この混合物を、室温にて15分間インキュベートした。複合体混合物を細胞へ滴下し、攪拌した。細胞を、CO2濃度5%で37℃に維持されたインキュベーター中に配置した。
本分析の目的は、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、およびFXYD3 ECDの抗体の産生、並びに機能評価にさらに使用するために、その対応するC’末端を介してマウスFc(mFc)に融合したVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、およびFXYD3 ECDをクローン化し、HEK293T細胞(ATCC‐CRL‐11268)中
で融合ECDを発現させることであった。
2.工程1からのpIRESpuro3へあらかじめクローン化したECDのC’末端への、マウスFc IgG2aのインフレームでのサブクローン化
TEV開裂部位配列が続くマウスFc(IgG2a)(受託番号‐CAA49868 aa 237‐469)タンパク質配列のコドン最適化を行い、哺乳類系でのタンパク質の発現を促進した。最適化された配列は、GeneArt(ドイツ)により、N’末端に隣接するBamHI制限部位を、C’末端にNotI制限部位を配置して合成した。DNA断片をBamHI/NotIで消化し、あらかじめ同一の酵素で消化しておいたECD_pIRESpuro3コンストラクトへインフレームで連結させ、ECD_mFc_pIRESpuro3を得た。連結混合物を、DH5aコンピテント細胞に形質転換した。陽性形質転換体をスクリーニングし、DNA配列決定によって確認した。
図59Aは、FXYD3_T25_P14_ECD‐_mFc DNA配列(924bp)(配列番号97)を示し;図59Bは、AI216611_T0_P0_ECD_mFc DNA配列(1170bp)(配列番号98)を示し;図59Cは、C1ORF32_T8_P8_ECD_mFc DNA配列(1287bp)(配列番号99)を示し;図59Dは、LOC253012_T4_P5_ECD_mFc DNA配列(1740bp)(配列番号100)を示し;図59Eは、ILDR1_T0_P3_ECD_mFc DNA配列(1167bp)(配列番号101)を示し、および図59Fは、VSIG1_T6_P5_ECD_mFc DNA配列(1641bp)(配列番号102)を示す。
配列番号105)、LOC253012_ECD_mFc(配列番号106)、ILDR1_ECD_mFc(配列番号107)、VSIG1_ECD_mFc(配列番号108)に対するウェスタンブロットの結果を示す。
range ranbow、カタログ番号RPN800);レーン2‐ LOC253012_ECD_mFc(配列番号106);レーン3‐ FXYD3_ECD_mFc(配列番号103);レーン4‐ AI216611 ECD_mFc(配列番号104);レーン5‐ C1ORF32_ECD_mFc(配列番号105);レーン6‐ ILDR1_ECD_mFc(配列番号107);レーン7‐ VSIG1_ECD_mFc(配列番号108)。
マウスFCに融合したVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、およびFXYD3 ECDの産生のために、本明細書にて上述の対応するコンストラクトで安定にトランスフェクトされたHEK293T細胞のプールを用いた。通常は10%血清添加培地中で維持されるトランスフェクトされた細胞を、4mMのグルタミンおよび選択抗生物質(5ug/ml ピューロマイシン)が添加された血清を含まない培地(EX‐CELL293、SAFC)へ移し、振とうフラスコ中37℃にて、攪拌しながら懸濁培養で増殖させた。2Lのスピナーフラスコ中で3〜4日間の産生フェーズが行われるまで、段階希釈によって培養物容量を増加させた。スピナーから培地を回収し、遠心分離で細胞を除去し、0.22μmフィルターでろ過し、−20℃で保存した。
ッファーを、DPBS(ダルベッコリン酸バッファー生理食塩水 pH7.4、Caなし、Mgなし)pH7.4 Caなし、Mgなし、に交換した。タンパク質を0.22μmのフィルターでろ過し、滅菌条件下で等分し、−800Cで保存した。
上述のVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、およびFXYD3のFc‐融合ECDがT細胞上の推定対抗受容体(putative counter‐receptor)と結合する能力を調べるために、これらのFc‐融合ECDを、休止または活性化T細胞上で試験した。精製したT細胞をConA(Sigma Aldrich、カタログ番号C5275)で活性化し、続いて、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、またはFXYD3のFc‐融合ECDと共にインキュベートし、フローサイトメトリーで分析した。
I216611>C1ORF32、であった。いずれのタンパク質も、休止T細胞には結合しなかった(すなわち、図62A〜D中、ConAの0時間)。
本発明の可溶性タンパク質、マウスIgG2 Fcに融合したVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、FXYD3、もしくはC1ORF32 ECD、それぞれ、配列番号108、107、106、104、もしくは105、の、T細胞増殖およびIL‐2分泌に対する共刺激または/並びに共阻害活性の可能性を試験するため、ヒトT細胞を、抗CD3(クローンOKT3、eBioscience、カタログ番号16‐0037‐85)および上述の本発明のB7様タンパク質の存在下で培養した。組換えヒトB7‐1タンパク質(R&D Systems、カタログ番号140‐B1)を、共刺激活性のポジティブコントロールとして用いた。組換えマウスB7‐H4タンパク質(R&D Systems、カタログ番号4206‐B7)を、共阻害活性のポジティブコントロールとして用いた。
VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、FXYD3、およ
びC1ORF32 Fc‐融合ECDがT細胞上の推定対抗受容体と結合する能力をさらに調べるために、これらのFc‐融合ECDを、まずリンパ球上で試験した。PBMCを、ヒト末梢血液から、FACSバッファー中にて1x10e7/mlで調製した。30ug/mlのFcブロッカー(hIgG(16D10)、ロット番号080706、1.3mg/ml)を添加し、細胞をブロッカーと共に氷上で30分間インキュベートした。融合タンパク質を、染色部(stain)あたり1ug/10e6で、氷上にて30分間で添加した。第二のAbを、1ug/100ul/染色部で、25〜30分間で添加した(G@mIgG‐Fc‐FITC:Jackson Immunol Lab、1mg/ml、コード番号115‐096‐071、ロット番号71453、1.0mg/ml、1ug/染色部で用いた)。細胞は、上記で概説した各工程においてバッファーで洗浄した。結合は、フローサイトメトリーで分析した。
本発明のB7様タンパク質の共刺激または/および共阻害活性の可能性を試験するため、マウスIgG2 Fcに融合したVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、またはC1ORF32 ECDのT細胞増殖に対する影響について試験した。CD3マイクロビーズ(モノクローナル抗ヒトCD3抗体(アイソタイプ:マウスIgG2a)に結合したマイクロビーズ(MACS Whole Blood CD3 Microbeads #130‐090‐874)を用い、ポジティブ選別によって全血からT細胞を精製した。Dynabeadsを、M‐450 Epoxy Dynabeads(Invitrogen カタログ番号140.11)と共にCD3+/−B7でコーティングする。CD3 T細胞の活性化については、精製したCD3 T細胞を、CD3+CD28コーティングビーズにより、必要に応じて種々の時間点において、1:1または1:05の比で刺激する。細胞を、CD3+CD28(各々2ug/ml)コーティングビーズの存在下または非存在下にて、ウェルあたり2x10e5で播種し、72時間後、トリチウム‐チミジン取り込みにより細胞の増殖を測定した。結果を図67に示す。図67中の「CD3」は、共刺激または共阻害分子が存在せず、CD3のみであることを意味し;「CD3+B7.2」は、CD3+公知のB7刺激コントロール、B7.2を
意味し;「CD3+B7H4」は、CD3およびB7H4、公知のB7阻害コントロール、を意味し;「CD3+B7H3」は、CD3およびB7H3、公知のB7刺激タンパク質、を意味し;「CD3+702」は、CD3+LOC253012‐ECD‐Fc融合(配列番号106)を意味し;「CD3+721」は、CD3+AI216611‐ECD‐Fc融合(配列番号104)を意味し;「CD3+754」は、CD3+C1ORF32‐ECD‐Fc融合(配列番号105)を意味し;「CD3+768」は、CD3+VSIG1‐ECD‐Fc融合(配列番号108)を意味し;「CD3+770」は、CD3+ILDR1‐ECD‐Fc融合(配列番号107)を意味し;「CD3+789」は、CD3+FXYD3‐ECD‐Fc融合(配列番号103)を意味する。
本発明のタンパク質のリンパ球への結合が示されたことに続いて(本明細書における実施例12および13)、本発明の可溶性タンパク質がB細胞へ結合する能力を調べた。
/CD86+細胞集団として定義した。
Lab,ニュージャージー州,米国、カタログ番号115‐096‐071、ロット番号71453)で染色した。
本発明のAI216611タンパク質とB7ファミリーの種々の公知のリガンドとの相互作用を分析した。AI216611は、推定CD28受容体であると予測されたため、オーファン(その対応する受容体がまだ識別されていない)であると考えられる公知のB7リガンド、B7H4に結合すると仮定した。
種々の癌組織中におけるB7様タンパク質の発現を免疫組織化学によって試験するために、本発明のタンパク質のFc‐融合ECDに特異的であるモノクローナルマウス抗体を開発した。
Balb/cマウスの4グループ(グループあたりマウス3体)を、本発明の4種類のFc‐融合ECDタンパク質:VSIG1(配列番号108)、LOC253012(配列番号106)、C1ORF32(配列番号105)、およびFXYD3(配列番号103)により免疫した。免疫処理は、複数の部位、皮下および腹腔内に、1週間の間隔で8回行った。4回目および8回目の免疫処理の10日後にマウスの採血を行なった。以下で述べる直接ELISAプロトコルを用いて、抗体価について血清のスクリーニングを行った。
免疫組織化学により、特定の抗原(またはエピトープ)の組織内分布を可視化(光学または共焦点顕微鏡観察を用いて)することができる。このプロセスでは、抗体インキュベーションと称されるプロセスにて、特異的モノクローナルまたはポリクローナル抗体を組織表面に適用することにより、対象タンパク質標的の位置が特定される。
situ)での検出を含む。基質特異的抗体は、酵素と結合していてもよく、またはフルオロフォアと結合していてもよい。検出は、顕微鏡観察により、主観的評価で行われる。酵素結合抗体が用いられる場合は、比色反応が必要である場合がある。
216611、およびILDR1、それぞれ、配列番号108、106、105、103、104、および107)に対して実施される免疫組織化学分析は、2つのフェーズから成る:
VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、およびFXYD3抗原に対するヒトモノクローナル抗体の作出
VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、およびFXYD3に対する完全ヒトモノクローナル抗体を、ヒト抗体遺伝子を発現するトランスジェニックHuMabマウス(登録商標)のHCo7系統からのマウスを用いて作出する。このマウス系統では、Chen et al. (1993) EMBO J.
12:811‐820に記載のように、内在性マウスカッパ軽鎖遺伝子が、ホモ接合的に破壊されており、PCT PublicationWO01/09187の実施例1に記載のように、内在性マウス重鎖遺伝子が、ホモ接合的に破壊されている。さらに、このマウス系は、Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology 14:845‐851に記載のように、ヒトカッパ軽鎖導入遺伝子、KCo5、を有し、米国特許第5,545,806号;第5,625,825号;および第5,545,807号に記載のように、ヒト重鎖導入遺伝子、HCo7、を有する。
VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、およびFXYD3に対する完全ヒトモノクローナル抗体を作出するために、HCo7HuMabマウス(登録商標)(この系統は、融合タンパク質をコードする遺伝子を含む発現ベクターでトランスフェクトされた哺乳類細胞由来の精製された組換えVSIG1融合タンパク質で免疫することができる)。HuMabマウス(登録商標)に対する一般的な免疫処理スキームは、Lonberg, N. et al (1994) Nature
368(6474): 856‐859; Fishwild, D. et al.
(1996) Nature Biotechnology 14: 845‐851、およびPCT Publication98/24884、に記載されている。第1回目の抗原の注入時のマウスの週齢は、6〜16週である。精製された組換えVSIG1抗原製剤(5〜50mug、VSIG1融合タンパク質を発現するトランスフェクトされた哺乳類細胞から精製)を用いて、HuMabマウスを腹腔内に免疫する。
VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、またはFXYD3と結合する抗体を産生するHuMabマウス(商標)を選別するために、Fishwild, D. et al. (1996)によって最初に報告されたように、免疫化マウスからの血清を改良ELISA(modified ELISA)で試験する。簡単に述べると、マイクロタイタープレートを、PBS中の1〜2mug/mlの精製された組換えVSIG1融合タンパク質により、50mul/ウェルでコーティングし、一晩4℃でインキュベートし、続いて、PBS中の5%BSAの200mul/ウェルでブロックする。VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、またはFXYD3で免疫したマウスからの血漿の希釈物を各ウェルに添加し、環境温度にて1〜2時間インキュベートする。プレートをPBS/Tweenで洗浄し、次に、アルカリホスファターゼと結合したヤギ抗ヒトカッパ軽鎖ポリクローナル抗体と共に、室温にて1時間インキュベートする。洗浄後、プレートをpNPP基質で発色させ、OD 415〜650にて分光光度計で分析する。抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32、または抗FXYD3抗体価が最も高かったマウスを融合に用いる。融合を以下で述べるようにして行い、ハイブリドーマ上清を、抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32、または抗FXYD3活性についてELISAによって試験する。
HuMabマウスから単離されたマウス脾細胞を、標準的なプロトコルに基づき、PEGと共にマウス骨髄腫細胞株に融合させる。得られたハイブリドーマを、次に、抗原特異的抗体の産生についてスクリーニングする。免疫マウスからの脾臓リンパ球の単一細胞懸濁液を、50%PEG(Sigma)と共にP3X63 Ag8.6.53(ATCC CRL 1580)、非分泌マウス骨髄腫細胞の4分の1の数に対して融合させる。平底マイクロタイタープレートへ、およそ1X10−5/ウェルで細胞を播種し、続いて、10%ウシ胎仔血清を含み、RPMI中のオリゲン(origen)(IGEN)、L‐グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、HEPES、ペニシリン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、1x HAT、およびベータ‐メルカプトエタノールを添加した選択培地中で約2週間インキュベートする。1〜2週間後、HATをHTで置き換えた培地で細胞を培養する。次に、個々のウェルを、ヒト抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32、または抗FXYD3モノクローナルIgG抗体についてELISAによってスクリーニングする(上述)。ハイブリドーマを大きく繁殖させた後、通常は10〜14日後に培地をモニタリングする。抗体分泌ハイブリドーマを再播種し、再度スクリーニングし、それでもヒトIgGに対して陽性の場合、抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32、または抗FXYD3モノクローナル抗体を、限界希釈によって少なくとも2回サブクローン化する。次に、安定なサブクローンを生体外で培養して、さらなる特性決定のため
に少量の抗体を組織培養培地に産生させる。
得られた抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32、または抗FXYD3モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖可変領域をコードするcDNA配列は、それぞれ、得られたハイブリドーマから、標準的なPCR技術を用いて得られ、標準的なDNA配列決定技術を用いて配列決定される。
抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32、または抗FXYD3抗体の結合親和性、結合動態、結合特異性、および交差競合(cross‐competition)を、ビアコア(Biacore)分析によって調べる。さらに、結合特異性を、フローサイトメトリーで調べる。
本発明によって産生された抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32、または抗FXYD3抗体を、親和性および結合動態について、ビアコア分析(Biacore AB,ウプサラ,スウェーデン)によって特性決定する。精製された組換えヒトVSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、またはFXYD3融合タンパク質を、標準的なアミンカップリング化学およびBiacore製のキットを用い、一級アミンを介してCM5チップ(カルボキシメチルデキストランコーティングチップ)に共有結合させる。HBS EPバッファー(BIAcore AB製)中、267nMの濃度、50mul/分の流速で抗体を流動させることによって結合を測定する。抗原結合抗体の結合動態を3分間追跡し、解離速度を7分間追跡する。BlAevaluationソフトウェア(Biacore AB)を用いて、結合および解離曲線を1:1ラングミュア結合モデルに適合させる。結合定数の算出における結合活性の影響を最小限に抑えるため、結合および解離フェーズに相当する最初のデータセグメントのみを適合に用いる。
ビアコアを用いて、抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32、または抗FXYD3 HuMAbのエピトープグルーピング(epitope grouping)を決定する。得られた抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32、または抗FXYD3抗体を用いて、それぞれ、VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、またはFXYD3抗原上のそれらのエピトープをマッピングする。これらの異なる抗体を、同一のチップの3つの異なる表面上に、各々8000RUまでコーティングする。10mug/mLから開始して、mAbの各々の希釈を行い、F
c融合VSIG1、ILDR1、LOC253012、AI216611、C1ORF32、またはFXYD3(50nM)と共に1時間インキュベートする。インキュベートした複合体を、3つの表面上すべて(およびブランク表面)に、1.5分間、流速20muL/分で同時に注入する。1.5分間の終了後における各表面からのシグナルを、適切なブランクを引いた後に、複合体中のmAb濃度に対してプロットした。データの解析により、抗VSIG1、抗ILDR1、抗LOC253012、抗AI216611、抗C1ORF32、または抗FXYD3抗体は、エピトープマッピングの結果に応じて、異なるエピトープ群に分類される。その機能特性も比較される。
Claims (4)
- 結腸癌、骨髄腫、胃癌、頭と頸部の癌、及び膀胱癌からなる群から選択される癌の治療に使用される医薬組成物であって、
以下の(i)〜(iii)からなる群から選択されるポリペプチド
(i)配列番号299のアミノ酸配列を含むC1ORF32細胞外領域ポリペプチド、
(ii)配列番号147のアミノ酸配列を含むC1ORF32細胞外領域ポリペプチド、
(iii)配列番号148のアミノ酸配列を含むC1ORF32細胞外領域ポリペプチド、
に特異的に結合する抗原結合部位を含む、モノクローナル若しくはポリクローナル抗体、又は、前記抗体のFab、Fab’、F(ab’)2、F(ab’)、F(ab)、FvおよびscFv断片からなる群から選択される抗原結合性断片;
並びに、
薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む、
前記医薬組成物。 - 癌が、結腸癌及び骨髄腫からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗体又は抗原結合性断片が、完全ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化又は霊長類化された抗体;これらのFab、Fab’、F(ab’)2、F(ab’)、F(ab)、FvおよびscFv断片からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記抗体又は抗原結合性断片が、薬剤、放射線核種、フルオロフォア、酵素、毒素、治療薬剤、化学療法剤、又は検出可能マーカーから選択される部分に連結されており、そして、検出可能マーカーが、放射線同位体、金属キレート剤、酵素、蛍光化合物、生物発光化合物、又は化学発光化合物である、請求項1−3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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