JP2018104308A - アルコール性肝疾患、アルコール性脂肪肝、炎症の症状改善に用いる霊芝の液体発酵生産物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】アルコールに起因する肝疾患の症状を改善する健康食品または医薬品の製造時に調製される組成物の用途であって、前記組成物は、霊芝菌種を液体培養して得る霊芝液体発酵生産物を含む、組成物。肝疾患とは、アルコール性肝疾患、アルコール性脂肪肝、アルコールに起因する肝蔵の抗酸化物濃度の低下等を意味する、霊芝液体発酵生産物を含む組成物の投与。
【選択図】図1
Description
炭水化物を、同等の熱量を有するアルコールで置き換えたLieber-DeCarli液体飼料を実験動物の基礎飼料とする。当該飼料のアルコール含有率は36%で、このようにヒトのアルコール摂取の習慣に模して、アルコール性脂肪肝とアルコール性肝疾患を誘発するモデルは、昨今のアルコール性脂肪肝とアルコール性肝疾患の誘発の主流である。ヒトのアルコール長期摂取を模するため、動物試験は8週間継続し、実験動物は8―10週齢、約20グラムのオスC57BL/6Jマウスを用い、1群12匹の4群に分ける。第1群:対照群、正常な液体飼料に加えて、水を与える。第2群:アルコール群、アルコールを含む液体飼料に加えて、水を与える。第3群:霊芝低用量群、アルコールを含む液体飼料に加えて、霊芝の発酵液冷凍乾燥粉末0.513 mg/g BWを与える。第4群:霊芝高用量群、アルコールを含む液体飼料に加えて、霊芝の発酵液冷凍乾燥粉末2.05 mg/g BWを与える。その間、マウスの摂取状態を毎週確認し、飼育前と終了後、空腹時の血清生化学検査値、肝臓における脂質の蓄積、肝臓の抗酸化物質含量、及び肝臓の抗酸化酵素の活性を分析する。
表1によると、実験期間中におけるマウスの摂取量は変わっておらず、霊芝の組成物、アルコールは、マウスの飼料摂取量、カロリー摂取量に影響していない。
飼育期間8週を終えた各群の実験動物の血清生化学検査値が表2に示されている。アルコール群は、肝障害の指標となるAST値、ALT値が著しく高く、血液中の脂肪を示すコレステロール値(Total cholesterol)、トリグリセリド値(Total triglyceride)が著しく高く、血糖値(glucose)が著しく高く、アルコールの長期摂取が肝障害を引き起こし、肝臓における正常な脂肪、血糖を維持できなくなっているのがわかる。低用量または高用量の霊芝発酵液冷凍乾燥粉末を与えた群はいずれも、ALD値は対照群と較べて大差なく(p>0.05)、霊芝サンプルの摂取がマウスのALT値を正常化したことを示している。血清中のAST値、コレステロール値、トリグリセリド値、及び血糖値も、霊芝の用量が増えると著しく低下している。
本実施例の実験は、Raw264.7マクロファージまたはHT-29ヒト結腸癌細胞を、霊芝液体発酵物とともに培養して培養上清液を得てから、OptEIATM Human ELISA Set(BD Biosciences, CA., USA)商用化セットに、酵素結合免疫分析装置(Model 680; BIO-RAD)を組み合わせて炎症メディエーター含量を分析し、炎症反応への影響を評価する。
文献によると、霊芝の有効成分として、トリテルペノイド、多糖、低分子ペプチドなどが報告されているが、霊芝発酵液には有効成分としての低分子ペプチドが含まれるという報告はない。霊芝の多糖類は、非アルコール性の肝臓保護試験モデルにおいて前向きの報告がかなり多く行われていることから、アルコール性の肝臓保護に対する発酵液の有効成分は、おそらく多糖である。天然の多糖の組成は複雑だが、多糖は、分子量が異なれば機能の強弱と関係してくることから、多糖の分子量は多糖の重要な特徴である。よって、HPLCにGPCカラム(Gel permeation chromatography)を取り付けて、RI(Refractive index)検出器で霊芝発酵液の分子量の分布を測定する。
1. サンプル前處理:霊芝発酵液(図1の作製プロセスによる)を脱イオン水で20倍に希釈後、透析膜(MWCO=6-8kD, Spectra/Por 1 Standard RC Dry Dialysis Tubing, Spectrum)に入れ、流水中で24時間透析し、透析液を0.45μMの膜をくぐらせてから機器で分析。
HPLC system:HEWLETT PACKARD series 1100, Agilent
Detector:RI detector, Waters 2414, Waters
標準品:Pullulan、分子量2、5、10、20、40、80、160万
GPCカラム:OHpak SB-805 HQ (8mmID*300mmL, 13um)
濾過膜:PVDF、0.45μM
3. HPLC 分析条件:
Detector:RI detector
Mobile phase:0.03% NaN3 in ddH2O
Flow rate:0.6ml/min
Injection:100μL
Temperature:35℃
GPCカラムは、分子量の大きさを利用して測定対象を分離するもので、分子量が高い物質はカラムでの滞留時間が短く、分子量の低い物質はカラムのポアを通過するので滞留時間が長い。こうして測定対象の分子量の分布を分析できる。2万から160万の分子量の標準品検量線による霊芝発酵液多糖のピーク滞留時間を図3に示し、霊芝発酵液の分析とピーク特性を図4に示した。ピーク1(peak 1)の滞留時間11.5分によると、ピーク1の多糖分子量は、標準品検量線における標準品160万Daを大きく上回っており、検量線から外挿すると、分子量は100万Daに達し、総量の58.9%を占めている。ピーク2(peak 2)の滞留時間は16.4分、検量線から内挿すると、多糖の分子量は約21.5万Da、総量の41.1%を占めている。本作製プロセスを経て得た霊芝発酵液は、主に2つのグループの多糖から組成されており、上記のピーク滞留時間の両端から推測すると、両グループの分子量はそれぞれ、23,000〜826,000Daの多糖、827,000〜1,600,000Da以上の多糖となる。文献によると、霊芝発酵液、霊芝菌糸体、霊芝子実体の多糖の分子量は数千から数十万の間にあり、百万を超えるのは珍しい。当方の霊芝発酵液の多糖の分子量は160万を遥かに上回るものがあることから、この霊芝発酵液の作製方法は従来の技術では成し得なかった成果を出しており、特許の要件たる新規性、進歩性を備えているといえる。
望ましい実施例における液体発酵プロセスは以下のとおり。一定量の霊芝(Ganoderma lucidum、寄託番号BCRC930182、CGMCC12517)菌種を取り、炭素源1〜10%、窒素源0.1〜2%、無機塩類0.01〜0.3%、微量ミネラル0.01〜0.3%の滅菌培養液内に接種し、攪拌、通気を維持する条件で3〜15日培養して、菌糸体と発酵液からなる液体発酵生産物を得る。この発酵生産物を固液分離するにあたり、固液分離は、3〜15%の珪藻土を発酵生産物中に加え、圧縮濾過して液状の霊芝発酵液を得る、という手順で行う。この場合、炭素源は、ブドウ糖、スクロース、フルクトース、麦芽糖、マルトデキストリン、デンプンを含むが、この限りではなく、窒素源は、動物性タンパク(カゼイン、乳清タンパク質、粉ミルク)、植物性タンパク、酵母を含むが、この限りではなく、固液分離方法は、珪藻土を入れての圧搾濾過、遠心分離を含むが、この限りではない。以上の液体発酵プロセスを図1に示した。発酵方法は深層培養液体発酵技術を用い、このようにして得る霊芝発酵液は、黄金色から褐色を呈する粘性のある液体で、淡いキノコの香りがする。
Claims (16)
- アルコールに起因する肝疾患の症状を改善する健康食品または医薬品の製造時に調製される組成物の用途であって、前記組成物は、霊芝菌種(Ganoderma lucidum)を液体培養して得る霊芝液体発酵生産物を含むことを特徴とする、組成物の用途。
- 肝疾患とは、アルコール性肝疾患、アルコール性脂肪肝、アルコールに起因する肝臓の抗酸化物質濃度低下、アルコールに起因する肝臓の抗酸化酵素の活性低下を指すことを特徴とする、請求項1に記載の用途。
- アルコール性肝疾患とは、アルコールに起因する肝機能数値の異常な上昇または肝機能異常を指すことを特徴とする、請求項2に記載の用途。
- 肝機能数値異常とは、血清中のAST値の上昇または血清中のALT値の上昇を指すことを特徴とする、請求項3に記載の用途。
- 肝機能異常とは、空腹時の血清中のトリグリセリド値の上昇、コレステロール値の上昇、または血糖値の上昇を含むことを特徴とする、請求項3に記載の用途。
- アルコール性脂肪肝は、肝臓中のトリグリセリド、コレステロールまたは総脂質量の増加を含むことを特徴とする、請求項2に記載の用途。
- 肝臓の抗酸化物質とはGlutathioneを指すことを特徴とする、請求項2に記載の用途。
- 肝臓の抗酸化酵素は、SOD(Superoxide dismutase)、Catalase、GSH-Rd(GSH Reductase)、GSH-Px(GSH Peroxidase)またはGST(Glutathione S-transferase)を含むことを特徴とする、請求項2に記載の用途。
- マクロファージに関連する炎症を改善する健康食品または医薬品の製造時に調製される組成物の用途であって、前記組成物は、霊芝菌種(Ganoderma lucidum)を液体培養して得る霊芝液体発酵生産物を含むことを特徴とする、組成物の用途。
- マクロファージに関連する炎症とは、TNF-αとIL-6の分泌量増加による疾患を指し、肝炎、腎炎、敗血症、関節炎、または歯周病を含むことを特徴とする、請求項9に記載の用途。
- 炎症性腸疾患を改善する健康食品または医薬品の製造時に調製される組成物の用途であって、前記組成物は、霊芝菌種(Ganoderma lucidum)を液体培養して得る霊芝液体発酵生産物を含むことを特徴とする、組成物の用途。
- 炎症性腸疾患とはIL-8分泌量増加による疾患を指し、クローン病、潰瘍性大腸炎またはロタウイルス胃腸炎を含むことを特徴とする、請求項11に記載の用途。
- 当該霊芝液体発酵生産物は、分子量23,000〜826,000Daの多糖、及び分子量827,000〜1,600,000Da以上の多糖を含むことを特徴とする、請求項1、9、11に記載の用途。
- 当該組成物は、風味付け物質または補助剤を添加してもよく、風味付け物質はシロップ、酸、果汁、香料または水を含むことを特徴とする、請求項1、9、11に記載の用途。
- 当該組成物の剤形としては、液体サプリメント、口服液剤、飲料、粉末、カプセル、錠剤、丸剤、顆粒剤、ゼラチン、咀嚼剤(ガムタイプ)、または他の経口投与剤形が考えられることを特徴とする、請求項1、9、11に記載の用途。
- シロップは甘みを加える物質であり、スクロース、ブドウ糖またはスクラロースを含み、酸は酸味を加える物質で、レモン酸、リンゴ酸またはリン酸を含み、果汁は飲料水の味を調えるのによく使われる物質全般のことで、リンゴジュース、オレンジジュースまたはブドウジュースを含み、香料は香りを変える物質全般のことで、合成エッセンス、バニラビーンズまたはハッカエキスを含むことを特徴とする、請求項14に記載の用途。
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