JP2018083843A - 免疫抑制活性なしに神経再生活性が維持されるfk506誘導体及びその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
造方法、それを含む神経系疾患の予防または治療用医薬組成物に関する。
K506は、23個の原子の大環状ラクタム(23-member macrocyclic lactam)であり、
ストレプトマイセス・ツクバエンシス(Streptomyces tsukubaensis)から分離すること
ができる。FK506及びこれと類似の薬物は、FK506−結合タンパク質(FK506-bi
nding protein; FKBPs)といわれる細胞質イムノフィリンタンパク質(cytoplasmic immu
nophilin proteins)と相互作用して種々の生化学反応を変形させることが知られている
(非特許文献1)。
)、アトピーのような自己免疫疾患を治療するための(非特許文献4)免疫抑制剤として
使用されている。FK506はT細胞受容体のシグナル伝達において核心酵素であり、T
リンパ球の活性を抑制するカルシニューリン(calcineurin)の活性を阻害する。
6の化学構造は、カルシニューリンに結合する作用部位(effector region)と(非特許
文献4、非特許文献5、非特許文献6)、FKBPsと複合体を形成する結合部位の2つ
に分けられる。FKBP結合部位は、ピペコラート側鎖(pipecolate moiety)、トリカ
ルボニル基(tricarbonyl group)、シクロヘキサン環を含み、FKBP12タンパク質
との複合体の形成に重要な役割を果たす。これは、残りの部分である作用部位が自由にカ
ルシニューリンと結合させることにより、三部位からなる結合体を形成するようにする。
ることが重要である。上記2部分からなる複合体が形成されると、上記複合体はカルシニ
ューリンと相互作用することができる(非特許文献5、非特許文献6)。したがって、F
K506−FKBPs複合体のカルシニューリンとの相互作用により、T細胞の増殖によ
り媒介されたインターロイキン2が抑制され、免疫抑制作用が起こる。
synthetase)複合システムにより合成される。上記生合成過程はコリスマート(chorism
ate)に由来したDHCHC(4,5-dihydroxycyclohex-1-ene carboxylic acid)を出発物
質として行い、上記DHCHCは2分子のマロニル−CoA(malonyl-CoA)、2分子の
メトキシマロニル−アシル運搬タンパク質(methoxymalonyl-acyl carrier proteins; AC
P)、5分子のメチルマロニル−CoA(methylmalonyl-CoA)、及びアリルマロニル-CoA
(allylmalonyl-CoA)を用いた10段階の縮合過程を経て延長される(非特許文献7、非
特許文献8)。上記延長された物質は、FfbLの作用によりリジンに由来したピペコラ
ートと、NRPSであるFkbPにより線状ポリケチド鎖で縮合され、マクロライド環を
生成するために環化される。上記環は、PKS改変後の過程によりさらに修正される。例
えば、FkbM(S-adenosylmethionine(SAM)-dependent methyltransferase)により
31番目の炭素にO−メチル化(O-methylation)が起きたり、FkbD(P450 hydroxyl
ase)により9番目の炭素に酸化(oxidation)が起きることがある(非特許文献9、非特
許文献10)。
の経路(post-PKS modification)が2個の独立した並列的な経路を含むことと定立した
(非特許文献11)。
献12)、抗炎症(非特許文献13) 、神経保護及び神経再生効果(非特許文献14、
非特許文献15)が報告されている。しかし、上記薬理活性にもかかわらず、免疫抑制活
性が示されるため、免疫反応を必要とする一般的な患者には使用し難いという問題があっ
た。
特性を確認するために鋭意研究努力した結果、FK506生合成遺伝子の欠損を通じて新
規なFK506誘導体である9−デオキソ−プロリル−FK506(9-deoxo-prolyl-FK5
06)を生産する方法を確認し、FK506誘導体である9−デオキソ−プロリル−FK5
06、31−O−デメチル−FK506(31-O-demethyl-FK506)、または9−デオキソ
−31−O−デメチルFK506(9-deoxo-31-O-demethylFK506)が、免疫抑制活性を示
さずして神経再生及び神経保護効果があり、これを神経疾患の治療用途として使用するこ
とができることを確認し、本発明を完成した。
オキソ−31−O−デメチルFK506、または9−デオキソ−プロリル−FK506か
らなる群から選択されるいずれか一つのFK506誘導体を含む、神経系疾患の予防また
は治療用医薬組成物を提供することにある。
する段階を含む、9−デオキソ−プロリル−FK506の製造方法を提供することにある
。
薬剤学的に許容可能な塩を提供することにある。
9−デオキソ−31−O−デメチルFK506、または9−デオキソ−プロリル−FK5
06からなる群から選択されるいずれか一つのFK506誘導体を含む、神経再生促進用
組成物を提供することにある。
、または9−デオキソ−31−O−デメチルFK506を含む組成物は、神経再生を促進
することができ、免疫抑制活性がないので、神経系疾患の治療における副作用を減少させ
ることができる。
06の新規な誘導体である、下記式2で示される9−デオキソ−プロリル−FK506、
その異性体または薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
ロリル−FK506の製造方法を提供する。
トレプトマイセス属菌株を培養する段階を含むものであってもよい。PKS改変後の過程
で作用するFkbD酵素は、9番目の炭素に酸化(oxidation)を引き起こすことが知ら
れているが、プロリル(prolyl)基との関連性については報告されていない。
澄液を酢酸エチルを用いて分配し、60%の水性メタノールを使用してプレ逆相分取クロ
マトグラフィー(preparative reversed-phase HPLC)により画分する段階をさらに含む
ことができる。また他の一例として、上記分画段階後、50%の水性アセトニトリル(ac
etonitrile)で半-逆相分取クロマトグラフィーする段階をさらに含むことができる。
FK506を生産するストレプトマイセス属菌株であってもよい。例えば、上記菌株は、
ストレプトマイセス属(Streptomyces sp.)KCTC 11604BP、ストレプトマイ
セス・カナマイセティカス(Streptomyces kanamyceticus)KCTC 9225ストレプ
トマイセス属ATCC 55098、放線菌No.9993(Streptomyces tsukubaensi
s No. 9993)、ストレプトマイセス属ATCC 53770、ストレプトマイセス属62
60、ストレプトマイセス属49A、ストレプトマイセス属94128、ストレプトマイ
セス・グロセッセンス(Streptomyces glaucescens)MTCC 5115及びストレプト
マイセス属BICC7522からなる群から選択されるものであってもよが、これに限定
されず、FK506を生産することができる菌株であれば、いずれのものでも使用するこ
とができる。
養源としては、当業界において通常使用される栄養源を制限なく使用することができ、例
えば、マロン酸(malonic acid)、エタノール、メチオニン(methionine)、炭素源及び
窒素源を含む培地で培養することができる。
04BPのfkbD遺伝子を二重交差相同組換え(double cross-over homologous recom
bination)によるインフレーム(inframe)欠失を通じて非活性化して製造される物質を
理化学的分析を利用して同定した結果、上記物質がFK506の新規な誘導体である9−
デオキソ−プロリル−FK506であることを確認した。
(a)非定型の白色粉末;
(b)比旋光度(Specific Rotation):[a]23 D =1.64(c=0.1、メタ
ノール);
(c)UV吸収スペクトル(メタノール):λmax(log e)=227 nm(
2.0);
(d)IR吸収スペクトル(film):νmax=3450、2960、1750、
1640、1170、1050cm−1 ;
(e)1H、13C−NMR:表1で表示、
(f)(+)−ESI−MS:m/z 793.1[M+NH4 ]+ ;(+)−MS
/MS:m/z 776.1、758.1、740.1、547.9;(+)−HR−E
SI−MS:m/z 776.4940[M+H]+ ; 及び
(g)分子式及び分子量:C43H70NO11、776.4949。
含むことができる。
−デオキソ−プロリル−FK506の構造異性体、幾何異性体、光学異性体(鏡像異性体
)、立体異性体、ジアステレオマーを含むことができる。
であり、その塩に起因した副作用が9−デオキソ−プロリル−FK506の有利な効能を
低下させない任意のすべての有機または無機付加塩を意味することができる。例えば、上
記塩は、薬学的に許容可能な遊離酸(free acid)により形成された酸付加塩であっても
よい。酸付加塩は、常法、例えば、化合物を過量の酸水溶液に溶解させ、その塩を水混和
性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを使用し
て沈殿させて製造することができる。同モル量の化合物及び水中の酸またはアルコール(
例えば、グリコールモノメチルエーテル)を加熱し、続いて上記混合物を蒸発させて乾燥
させたり、または析出された塩を吸引ろ過させて製造されたものであってもよい。この時
、遊離酸としては、有機酸と無機酸を使用することができる。上記塩は、塩基を使用して
製造された薬学的に許容可能な金属塩であってもよい。
)の形態であってもよく、これは本発明の範囲内に含まれる。溶媒和物は、好ましくは、
水和物及びエタノール化物を含むことができる。
て、本発明の製造方法を用いて変異株から生産することができる。
リル−FK506、下記式3で示される31−O−デメチル−FK506、または下記式
4で示される9−デオキソ−31−O−デメチルFK506からなる群から選択されるい
ずれか一つのFK506誘導体を含む、神経系疾患の予防または治療用医薬組成物を提供
する。
性を抑制するカルシニューリン(calcineurin)の活性を阻害するため、臨床的に同種移
植片拒絶反応を防止し、アトピーのような自己免疫疾患を治療するための免疫抑制剤とし
て使用されている。また、免疫抑制活性以外にも、抗真菌、抗炎症、神経保護及び神経再
生効果があると報告されている。しかし、上記薬理活性にもかかわらず、免疫抑制活性が
表されるため、免疫反応を必要とする一般的な患者には使用し難いという問題があった。
FK506、31−O−デメチル−FK506、または9−デオキソ−31−O−デメチ
ルFK506を処理した結果、正常群に至る程度にインターロイキン−2の分泌が顕著に
増加したことを確認した。また、上記FK506誘導体が優れた神経再生活性を示すこと
を確認した。したがって、本発明に係る医薬組成物は、免疫反応を抑制せずして、目的と
する神経系疾患の治療効果を示すことができる。
中枢神経系の神経細胞に退行性変化が現れながら、様々な症状を誘発する疾患を意味する
もので、例えば、認知症、アルツハイマー病(Alzheimer's disease)、パーキンソン病
(Parkinson's disease)、進行性核上性麻痺(Progressive supranuclear palsy)、多
系統萎縮症(Multiple system strophy)、オリーブ橋小脳萎縮症(Olivopontocerebella
r atrophy:OPCA)、シャイ・ドレーガー症候群(Shy-Drager syndrome); 線条体黒質変
性症(Striatonigral degeneration)、ハンチントン病(Huntington's disease)、筋萎
縮性側索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis; ALS)、本態性振戦症(Essential tr
emor)、皮質基底核変性症(Corticobasal ganlionic degeneration)、びまん性レビー
小体病(Diffuse Lewy body disease)、パーキンソン-ALS−痴呆複合症(Parkinson-
ALS-dementia complex of Guam)またはピック病(Pick's disease)であることができる
。
疾患、末梢神経疾患、行動障害、発達障害、精神遅滞、ダウン症候群、または統合失調症
を含むことができるが、これらに限定されるものではない。
であってもよい。
、または9−デオキソ−31−O−デメチルFK506がPC12細胞で神経突起の増殖
を促進し、神経の再生を誘導するため、これを神経再生促進用途または神経疾患の予防ま
たは治療の目的で使用することができることを確認した。
を個体に投与して神経系疾患の発症を抑制したり、遅延させる全ての行為を意味すること
ができる。
体に投与して神経系疾患の症状が好転するようにしたり、有利になるようにするすべての
行為を意味することができる。
患の効果があると知られている薬剤をさらに含めて配合製剤として製造して使用すること
ができ、薬剤学的に許容される担体または賦形剤を用いて製剤化することにより、単位容
量の形態で製造されたり、大容量の容器内に入れて製造することができる。
入される化合物の生物学的活性及び特性を阻害しない担体または希釈剤を意味することが
できる。本発明に使用可能な上記担体の種類は特に限定されず、当該技術分野において通
常使用され、薬学的に許容される担体であれば、いずれのものでも使用することができる
。上記担体の非制限的な例としては、食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝食塩水、アルブ
ミン注射溶液、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノー
ルなどを挙げることができる。これらは単独で使用したり、2種以上を混合して使用する
ことができる。上記担体は、非自然担体(non-naturally occuring carrier)を含むこと
ができる。
加して使用することができ、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤、潤滑剤などを付加的
に添加して水溶液、懸濁液、乳濁液などのような注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒また
は錠剤などに製剤化して使用することができる。
506、31−O−デメチル−FK506、または9−デオキソ−31−O−デメチルF
K506を含むことができる。本発明において、用語「薬剤学的に有効な量」とは、医学
的治療に適用可能な合理的な恩恵/リスク比で疾患を治療するのに十分な量を意味し、一
般的に0.001〜1000mg/kgの量、好ましくは0.05〜200mg/kg、
より好ましくは0.1〜100mg/kgの量を一日1回〜数回に分けて投与することが
できる。しかし、本発明の目的上、特定の患者に対する具体的な治療的有効量は、達成し
ようとする反応の種類と程度、場合によっては、他の製剤が使用されるかどうかをはじめ
とした具体的組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事、投与時間、
投与経路及び組成物の比率、治療期間、具体的組成物と組み合わせて使用したり、同時使
用される薬物をはじめとする様々な因子と医薬分野でよく知られている類似の因子に応じ
て適用することが望ましい。
投与することができ、従来の治療剤とは順次または同時投与することができる。そして、
単一または多重投与することができる。上記要素をすべて考慮し、副作用を誘発せずに、
最小限の量で最大の効果を得ることができる量を投与することが重要であり、当業者によ
り容易に決定することができる。
を導入することを意味し、本発明組成物の投与経路は、目的組織に到達することができる
限り、経口または非経口の様々な経路を通じて投与することができる。
用される方法に従うことができる。上記投与方式の非限定的な例として、組成物を経口投
与または非経口投与方法で投与することができる。本発明に係る医薬組成物は、目的とす
る投与方法に応じて様々な剤形で製作することができる。
、一日に1〜20mg/kg、より好ましくは1〜10mg/kg投与することができ、
本発明の組成物の投与頻度は、特にこれに限定されないが、1日1回投与するか、または
容量を分割して数回投与することができる。
記9−デオキソ−プロリル−FK506、31−O−デメチル−FK506、または9−
デオキソ−31−O−デメチルFK506からなる群から選択されるいずれか一つのFK
506誘導体を含む、神経再生促進用組成物を提供する。
する組成物として使用することができる。
経再生促進用組成物を個体に投与する段階を含む神経系疾患の予防または治療方法を提供
する。
トを含むすべての動物を意味することができる。上記動物はヒトだけでなく、これと類似
の症状の治療を必要とする牛、馬、羊、豚、ヤギ、ラクダ、カモシカ、犬、猫などの哺乳
動物であることができるが、これに限定されない。
険性がある個体に上記組成物を薬学的に有効な量で投与する段階を含むことができる。
を導入することを意味し、本発明の組成物の投与経路は、目的組織に到達することができ
る限り、経口または非経口の多様な経路を通じて投与することができる。
のものであり、下記例により本発明の範囲が制限されるものではない。
(1)変異体の製造及び培養条件
Ban、YH外(非特許文献16)に記載された方法に基づいてFK506を生産する
菌株であるストレプトマイセス属KCTC11604BPのfkbD 遺伝子を二重交差
相同組換え(double cross-over homologous recombination)によるインフレーム(infr
ame)欠失を通じて非活性化して△fkbDin−frame菌株を製造した。
meの胞子をISP4寒天プレートで継代培養し、シード(seed)培養はR2YE培養液
で準備した。シード培養で成長した栄養細胞(vegetative cell)50mgを250ml
のバッフルドフラスコ(baffled flask)に入っている50ml R2YE培地に接種し
、オービタルシェーカー(orbital shaker、180 rpm固定)で28℃で6日間培養した。
上記△fkbDin−frame菌株の培養液4Lを遠心分離し、上澄液を酢酸エチル
を用いて2回溶媒−溶媒分配(solvent-solvent partition)した。酢酸エチルに溶解し
た層を分離し、減圧下で蒸発させて暗赤色の抽出物を得た。上記抽出物を流速2mL/m
inにし、移動相としては60%の水性メタノールを使用し、逆相分取クロマトグラフィ
ー(preparative reversed-phase HPLC)により分画してHPLC−ESI−MS分析を
行った。
18カラム(50 x 2.1 mm、1.7μm; Waters)を用い、Micromass Quatt
ro micro MSと直接連結されたWaters 2695分離モジュールで構成
されるWaters/Micromass QuattroマイクロMSインターフェー
スで記録した。
ン(parent ion)からの生成イオン(product ion)への変異を検出するために、選択さ
れた分析体に特異的な質量対を選択する多重反応モニタリングモードで行われた。
50%の水性アセトニトリル(acetonitrile)で半-逆相分取りクロマトグラフィー(sem
ipreparative reversed-phase HPLC)を行った。同じカラム及び同じHPLC条件の下で
、上記小分画物を精製した結果、非定型の白色粉末が示された(7.4mg、tR 90min)。
光学回転は、0.1dm経路の長さのセルを利用してJasco P−1010 po
larimeterで測定した。
し、IRスペクトルは、Varian FTS−800 FTIR分光計で得た。
用し、1時間500MHzにして記録した。化学シフト(Chemical shifts)は、テトラ
メチルシラン(TMS)を内部リファレンスにしてppmで示した。すべてのNMRデー
タの加工はMnovaソフトウェア(Mestrelab Research SL)を用いた。NMR分析の
ためのサンプルは、CDCl3(Sigma)250μLに純粋化合物を溶解させて準備
した後、溶媒と符合する5−mm ShigemiアドバンストNMRマイクロチューブ
(Sigma)に位置させた。
2質量分析計を用いて収集した。HPLC精製は、UV730D UVディテクターセッ
ト(205nm)とCTS30カラムオーブンセット(50℃)が連結されたSP930
Dグラジェントポンプ(gradient pump)で構成されたAcme 9000 HPLCシ
ステム(YL Instrument Co. Ltd.、Korea)上の準−予備分離Watchers 120
ODS−BP(250 x 10 mm、5μm)カラムを用いて行った。実験に使用したHPLC
grade溶媒は、JT Baker社から購入した。
上記非定型の白色固体の分析結果は、下記の通りである。
図1は、△fkbDin−frame菌株の培養抽出物のHPLC−ESI−MS分析
の結果として、m/z 793.1、13分とm/z 807.1、28分でアンモニウ
ム付加物イオンのピークが現れた。したがって、図2で示された776.1、758.1
、740.1、547.9で示されたフラグメントイオン(fragment ion)を見たときに
、m/z 793.1、13分で示されるピークは9−デオキソ−プロリル−FK506
によるものと予測した。各フラグメントイオン間の間隔が14Daであるという点で9−
デオキソ−プロリル−FK506のフラグメントパターンは、9−デオキソ−FK506
と類似する。しかし、9−デオキソ−FK506で特有のC−1−C−24フラグメント
イオンは、m/z 561.9で示されたのに対し、本発明の9−デオキソ−プロリル−
FK506の場合、m/z 547.9で示された。これは、9−デオキソ−プロリル−
FK506が9−デオキソ−FK506及び他の9−デオキソ−FK506誘導体に比べ
て特有のC−1−C−24フラグメントでメチレン基を1個少なく有していることを示唆
するものである。
ロリンを含むものと判断した。
骨格の特徴的な信号が観察された。具体的にはメチル基に相応する3個のダブレット(δ
H 0.95/H3−38、0.90/H3−41、0.75/H3−39)、2個のメ
チルシングルレット(δH 1.67/H3−40、1.66/H3−42)、3個のメ
トキシシングルレット(δH 3.40/H3−45、3.37/H3−43、3.36
/H3−44)、オレフィンプロトンのマルチフラット(δH 5.70/H−36)が
観察された。
スペクトルの42個の炭素シグナル及びHMBCスペクトルの1つのカルボニル炭素を見
たときに、計43個の炭素があることが予想される。しかし、上記化合物(9−デオキソ
−プロリル−FK506)と9−デオキソ−FK506のNMRデータを慎重に比較して
みると、9−デオキソ−FK506のピペコラート側鎖(C−2−C−6)に対応する上
記化合物の信号が移動したことが分かる。
物は、δC 58.9/C−2(δH 4.35/H−2)、47.4/C−6(δH 3
.63/H−6a、3.54/H−6b)、29.2/C−3(δH 2.19/H−3
a、1.98/H−3b)、24.7/C−4(δH 1.96/H2−4)、即ち、単
に5個の炭素シグナルを示しているため、ピペコラートの代わりに、上記化合物は、プロ
リン残基を有していることを確認することができる。
C分析を通じても確認することができる。δH 4.35〜δH 3.54におけるCOS
Yのクロスピークは、H−2/H−3/H−4/H−6の連結を提供した。さらに、δH
4.35/H−2、2.19/H−3a、1.98/H−3bにおけるプロトン信号と
δC 169.9/C−1におけるカルボニルエステル、炭素シグナルの間で、そしてδ
H 3.63/H−6a、3.54/H−6bにおけるプロトン信号とδC 58.9/C
−2、29.2/C−3における炭素の信号の間で主要なHMBC相関関係が示された。
、2.56(d、J=15Hz)におけるプロトンシグナルがδC 39.2における炭
素シグナルと相関関係があることを示す。このようなプロトンシグナルは、C−8(δC
171.8)とC−10(δC 98.6)に対するHMBC相関関係を示すものであり
(図5a及び図5c)、上記化合物が9−デオキソ−FK506と類似の9−デオキソ−
プロリル−FK506誘導体であることを示すものである。
g 4 spin systems)を示し、HMBC相関関係に基づいて連結される(図5a〜図5c)
。メチル及びメトキシ基の位置は、相対的なHMBC相関関係に基づいて図5aで示され
るように決定された。
らは9−デオキソ−FK506誘導体のうち、最初に、一般のピペコラート環の代わりに
プロリン側鎖を含む誘導体を確認した。また、上記化合物の立体化学構造は、親化合物で
あるFK506と同じである。
上記非定型の白色固体に対してHR−ESI−MS分析した結果、m/z 776.4
940で[M+H]+イオンを得、これは分子式であるC43H70NO11(calc
d m/z 776.4949)と一致するように明らかになった。
m/z 793.1 [M+NH4]+ ;(+)−MS/MS:M/Z 776.1、758
.1、740.1、547.9
m/z 776.4940 [M+H]+(calcd for C43H70NO11,776.4949)。
伝子をイン−フレーム欠失を通じて非活性化させた菌株の培養液から分離された非定型の
白色粉末は、下記のような異化的特性を有し、9−デオキソ−プロリル−FK506と決
定した。
(b)比旋光度(Specific Rotation):[a]23 D=1.64(c=0.1、メタノー
ル);
(c)UV吸収スペクトル(メタノール):λmax=(log e)227nm(2
.0);
(d)IR吸収スペクトル(film):νmax=3450、2960、1750、
1640、1170、1050cm−1 ;
(e)表1に示される1H、13C−NMR
(f)(+)−ESI−MS:M/Z 793.1 [M+NH4]+。
(+)-MS/MS:m/z 776.1、758.1、740.1、
547.9。
(+)−HR−ESI−MS:M/Z 776.4940 [M+H]+。
(g)分子式及び分子量:C43H70NO11、776.4949。
(1)イン・ビトロ(In vitro)T−細胞活性分析
実際に、FK506と比較した上記化合物9−デオキソ−プロリル−FK506の相対
的な免疫抑制特性は、Tリンパ球(lymphocytes)を使用してMo、SJ外(非特許文献
17)に記載された方法で決定した。簡略的に、CD3/CD28−活性化したヒトT−
細胞に上記化合物を0.1nMの濃度で16〜20時間処理した後、インターロイキン−
2の分泌量を定量した。
506を処理した場合、インターロイキン−2の分泌がCD3/CD28−活性化してい
ない細胞の分減少して免疫抑制活性が高く示される一方、本発明に係る9−デオキソ−プ
ロリル−FK506(1と表示)をCD3/CD28−活性化したヒトT−細胞に処理し
た場合、正常群に至る程度に、インターロイキン−2の分泌が顕著に増加したことを確認
した。即ち、親構造体であるFK506とその誘導体が免疫抑制活性を示すのとは正反対
の結果を示した。
FK506と比較した上記化合物の相対的な神経再生活性は、ラットPC12細胞(ph
eochromocytoma cell)を利用して、Mo、SJ外(非特許文献17)に記載の方法で決
定した。上記PC12細胞に神経突起増殖を誘導する神経成長因子(NGF; KOMA Biotech;
10 ng/ml)を96時間処理した。このとき、10nM FK506または9−デオキソ
−プロリル−FK506を共に処理または除外した。神経突起の長さは、プリントされた
写真を使用してRevill、WP外(非特許文献18)に記載された方法で測定した。
−FK506(1と表示)は、優れた神経突起増殖促進効果を示すことを確認した。図7
bにおいてAは無処理の細胞、Bは神経成長因子のみを処理した細胞、CはFK506の
存在下で神経成長因子を処理した細胞、Dは9−デオキソ−プロリル−FK506の存在
下で神経成長因子を処理した細胞を示したものである。
結合体またはFKBP52の結合体を通じて発生するようになる(非特許文献19)。し
たがってFKBP12と結合体を形成する能力が減少して免疫抑制活性が減少しても、F
KBP52の結合を抑制しないため、神経再生活性は維持され得る。これは、下記の31
−O−デメチル−FK506及び9−デオキソ−31−O−デメチルFK506にも同様
に適用されることを確認した。
(1)イン・ビトロ(In vitro )T−細胞活性分析
FK506と比較した31−O−デメチル−FK506の相対的な免疫抑制特性は、上
記実施例3(1)と同様の方法で決定した。
506を処理した場合、インターロイキン−2の分泌がCD3/CD28−活性化しない
細胞の分だ減少して免疫抑制活性が高く示される一方、本発明に係る31−O−デメチル
−FK506(2と表示)をCD3/CD28−活性化したヒトT−細胞に処理した場合
、正常群に至る程度に、インターロイキン−2の分泌が顕著に増加したことを確認した。
即ち、親構造体であるFK506とその誘導体が免疫抑制活性を示すのとは正反対の結果
を示した。
FK506と比較した31−O−デメチル−FK506の相対的な神経再生活性の決定
及び測定は、上記実施例3(2)と同様に行った。
K506(2と表示)は、優れた神経突起増殖促進効果を示すことを確認した。図9bに
おいて、Aは無処理の細胞、Bは神経成長因子のみを処理した細胞、CはFK506の存
在下で神経成長因子を処理した細胞、Dは31−O−デメチル−FK506の存在下で神
経成長因子を処理した細胞を示したものである。
(1)イン・ビトロ(In vitro )T−細胞活性の分析
FK506と比較した上記化合物の9−デオキソ−31−O−デメチルFK506の相
対的な免疫抑制特性は、上記実施例3(1)と同様の方法で決定した。
K506を処理した場合、インターロイキン−2の分泌がCD3/CD28−活性化しな
い細胞の分だけ減少して免疫抑制活性が高く示される一方、本発明に係る9−デオキソ−
31−O−デメチル−FK506(3と表示)をCD3/CD28−活性化したヒトT−
細胞に処理した場合、正常群に至る程度に、インターロイキン−2の分泌が著しく増加し
たことを確認した。即ち、親構造体であるFK506とその誘導体が免疫抑制活性を示す
のとは正反対の結果を示した。
FK506と比較した9−デオキソ−31−O−デメチルFK506の相対的な神経再
生活性の決定及び測定は、上記実施例3(2)と同様に行った。
−O−デメチル−FK506(3と表示)は、優れた神経突起増殖促進効果を示すことを
確認した。図11bにおいてAは無処理の細胞、Bは神経成長因子のみを処理した細胞、
CはFK506の存在下で神経成長因子を処理した細胞、Dは9−デオキソ−31−O−
デメチル−FK506の存在下で神経成長引数を処理した細胞を示したものである。
−FK506、または9−デオキソ−31−O−デメチルFK506を含む組成物は、神
経再生を促進することができ、免疫抑制活性がないので、神経系疾患の治療において副作
用を減少させることができる。
経系疾患の治療に効果的に使用することができる。
や必須の特徴を変更することなく、他の具体的な形態で実施されることがあることを理解
できるだろう。これに関連し、以上で記述した実施例はあくまで例示的なものであり、限
定的なものでないことを理解すべきである。本発明の範囲は上記詳細な説明よりは、後述
する特許請求の範囲の意味及び範囲、そしてその等価概念から導かれるあらゆる変更また
は変形された形態が本発明の範囲に含まれるものと解釈すべきである。
Claims (10)
- 前記組成物は、神経再生を促進する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記神経系疾患は、神経変性疾患である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、FK506に比べてインターロイキン−2の分泌を増加させる、請求項
1に記載の医薬組成物。 - 前記菌株は、FK506を生産する菌株である、請求項5に記載の製造方法。
- 前記菌株は、ストレプトマイセス属(Streptomyces sp.)KCTC 11604BP、
ストレプトマイセス・カナマイセティカス(Streptomyces kanamyceticus)KCTC 9
225、ストレプトマイセス属ATCC 55098、放線菌No.9993(Streptom
yces tsukubaensis No. 9993)、ストレプトマイセス属ATCC 53770、ストレプ
トマイセス属6260、ストレプトマイセス属49A、ストレプトマイセス属94128
、ストレプトマイセス・グロセッセンス(Streptomyces glaucescens)MTCC 511
5及びストレプトマイセス属BICC7522からなる群から選択される、請求項5に記
載の9−デオキソ−プロリル−FK506の製造方法。 - 前記9−デオキソ−プロリル−FK506は、下記理化学的特性を有する、請求項8に
記載の9−デオキソ−プロリル−FK506、その異性体または薬剤学的に許容可能な塩
:
(a)非定型の白色粉末;
(b)比旋光度(Specific Rotation):[a]23D=1.64(c=0.1、メタノ
ール);
(c)UV吸収スペクトル(メタノール):λmax(log e)=227nm(2
.0);
(d)IR吸収スペクトル(film):νmax=3450、2960、1750、
1640、1170、1050cm−1 ;
(e)1H、13C−NMR:表1に示し、
(f)(+)−ESI−MS:m/z 793.1 [M+NH4]+ ;
(+)−MS/MS:m/z 776.1、758.1、740.1、547.9;
(+)−HR−ESI−MS:m/z 776.4940 [M+H]+ ; 及び
(g)分子式及び分子量:C43H70NO11、776.4949。
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