JP2018076376A - 脂肪組織の集積を処置するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年12月17日に出願された米国仮特許出願第61/917,136号、2014年4月3日に出願された米国仮特許出願第61/974,660号、2014年6月3日に出願された米国仮特許出願第62/007,255号、2014年9月3日に出願された米国仮特許出願第62/045,189号、2014年11月3日に出願された米国仮特許出願第62/074,225号、2014年11月3日に出願された米国仮特許出願第62/074,227号、および2014年11月3日に出願された米国仮特許出願第62/074,234号に基づく優先権を主張する。これらの出願の開示は、本明細書に参照により完全に組み込まれる。
配列表は、ファイル名「MHMS200014US01_ST25.txt」、2014年12月17日作成、ファイルサイズ24,995バイトのASCIIテキストファイルとしてここに提出されている。このテキストファイル内のデータは、参照により本明細書に完全に組み込まれる。
本開示は、グルコース依存性インスリン分泌ポリペプチドとしても知られている胃抑制ポリペプチド(GIP)に結合するモノクローナル抗体(mAb)、および、そのようなmAbの、組織内での脂肪の集積を伴う疾患を治療するための使用方法を対象とする。
(項目1)
肥満症を治療する方法であって、
人間に薬学的有効量の胃抑制ポリペプチド(GIP)の分子アンタゴニストを含む組成物を投与するステップ
を含み、
前記分子アンタゴニストが軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する第1のCDRと、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する第2のCDRと、配列番号22のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有する第3のCDRとを有し、
前記重鎖可変ドメインが、配列番号31のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する第1のCDRと、配列番号32のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する第2のCDRと、配列番号33のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する第3のCDRとを有する、方法。
(項目2)
前記軽鎖可変ドメインの前記第1のCDR、前記第2のCDR、および前記第3のCDRが、連結基によって互いに接合している、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記連結基が独立にアミノ酸の鎖である、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記重鎖可変ドメインの前記第1のCDR、前記第2のCDR、および前記第3のCDRが、連結基によって互いに接合している、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記連結基が独立にアミノ酸の鎖である、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記分子アンタゴニストが、単鎖可変断片(scFv)、F(ab’)2断片、FabもしくはFab’断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、またはモノクローナル抗体である、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記分子アンタゴニストが、配列番号18に対して少なくとも80%の同一性を有する軽鎖可変ドメインと、配列番号28、配列番号29、および配列番号30からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する重鎖可変ドメインとを有するモノクローナル抗体である、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記分子アンタゴニストが、配列番号18に対して少なくとも90%の同一性を有する軽鎖可変ドメインと、配列番号29に対して少なくとも90%の同一性を有する重鎖可変ドメインとを有するモノクローナル抗体全体である、項目1に記載の方法。
(項目9)
肥満症を治療する方法であって、
人間に薬学的有効量の胃抑制ポリペプチド(GIP)の分子アンタゴニストを含む組成物を投与するステップ
を含み、
前記分子アンタゴニストが、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号31、配列番号32、および配列番号33からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する相補性決定領域(CDR)を少なくとも1つ含む、方法。
(項目10)
II型糖尿病を治療する方法であって、
人間に薬学的有効量の胃抑制ポリペプチド(GIP)の分子アンタゴニストを含む組成物を投与するステップ
を含み、
前記分子アンタゴニストが、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号31、配列番号32、および配列番号33からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する相補性決定領域(CDR)を少なくとも1つ含む、方法。
(項目11)
食物誘導性クッシング症候群を治療する方法であって、
人間に薬学的有効量の胃抑制ポリペプチド(GIP)の分子アンタゴニストを含む組成物を投与するステップを含み、
前記分子アンタゴニストが、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号31、配列番号32、および配列番号33からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する相補性決定領域(CDR)を少なくとも1つ含む、方法。
(項目12)
メタボリックシンドロームを治療する方法であって、
人間に薬学的有効量の胃抑制ポリペプチド(GIP)の分子アンタゴニストを含む組成物を投与するステップを含み、
前記分子アンタゴニストが、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号31、配列番号32、および配列番号33からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する相補性決定領域(CDR)を少なくとも1つ含む、方法。
(項目13)
肝臓内での脂肪組織の集積を減少させるための方法であって、
人間に薬学的有効量の胃抑制ポリペプチド(GIP)の分子アンタゴニストを含む組成物を投与するステップを含み、
前記分子アンタゴニストが、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号31、配列番号32、および配列番号33からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する相補性決定領域(CDR)を少なくとも1つ含む、方法。
(項目14)
網内での脂肪組織の集積を減少させるための方法であって、
人間に薬学的有効量の胃抑制ポリペプチド(GIP)の分子アンタゴニストを含む組成物を投与するステップを含み、
前記分子アンタゴニストが、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号31、配列番号32、および配列番号33からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する相補性決定領域(CDR)を少なくとも1つ含む、方法。
(項目15)
皮下脂肪組織の集積を減少させるための方法であって、
人間に薬学的有効量の胃抑制ポリペプチド(GIP)の分子アンタゴニストを含む組成物を投与するステップを含み、
前記分子アンタゴニストが、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号31、配列番号32、および配列番号33からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する相補性決定領域(CDR)を少なくとも1つ含む、方法。
(項目16)
前記分子アンタゴニストが第1のCDRと第2のCDRとを有する軽鎖可変ドメインを含み、各CDRが、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、および配列番号24からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有する、項目9から15までのいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記分子アンタゴニストの前記第1のCDRと前記第2のCDRが、連結基によって互いに接合している、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記連結基がアミノ酸の鎖である、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記分子アンタゴニストが、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する第1のCDRと、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する第2のCDRと、配列番号22のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有する第3のCDRとを有する軽鎖可変ドメインを含む、項目9から15までのいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記分子アンタゴニストの前記第1のCDR、前記第2のCDR、および前記第3のCDRが、連結基によって互いに接合している、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記連結基が独立にアミノ酸の鎖である、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記分子アンタゴニストが、配列番号16、配列番号17、配列番号18、および配列番号19からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、項目9から15までのいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記分子アンタゴニストが、配列番号31のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する第1のCDRと、配列番号32のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する第2のCDRと、配列番号33のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する第3のCDRとを有する重鎖可変ドメインを含む、項目9から15までのいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記分子アンタゴニストが、配列番号27、配列番号28、配列番号29、および配列番号30からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する重鎖可変ドメインを含む、項目9から15までのいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記分子アンタゴニストが軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、
前記軽鎖可変ドメインが第1のCDRと第2のCDRとを含み、各CDRが、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、および配列番号24からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有し、
前記重鎖可変ドメインが、配列番号31のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する第1のCDRと、配列番号32のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する第2のCDRと、配列番号33のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する第3のCDRとを含む、項目9から15までのいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記分子アンタゴニストが軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号16、配列番号17、配列番号18、および配列番号19からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有し、
前記重鎖可変ドメインが、配列番号27、配列番号28、配列番号29、および配列番号30からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する、項目9から15までのいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記分子アンタゴニストが、単鎖可変断片(scFv)、F(ab’)2断片、FabもしくはFab’断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、またはモノクローナル抗体である、項目25から26までのいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記分子アンタゴニストが、配列番号18に対して少なくとも80%の同一性を有する軽鎖可変ドメインと、配列番号28、配列番号29、および配列番号30からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する重鎖可変ドメインとを有するモノクローナル抗体である、項目9から15までのいずれか一項に記載の方法。(項目29)
前記分子アンタゴニストが、配列番号18に対して少なくとも90%の同一性を有する軽鎖可変ドメインと、配列番号29に対して少なくとも90%の同一性を有する重鎖可変ドメインとを有するモノクローナル抗体全体である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記分子アンタゴニストが、GIPのアミノ酸配列に結合し、前記アミノ酸配列が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、および配列番号4からなる群から選択される、項目1から15までのいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記分子アンタゴニストが、ヒト定常領域を含むモノクローナル抗体である、項目1から15までのいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記分子アンタゴニストが、約30kDa〜約500kDaの分子量を有する、項目1から15までのいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記分子アンタゴニストが、約0.1nM〜約7nMのIC50によって特徴付けられる、GIPに対する結合親和性を有する、項目1から15までのいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記組成物が静脈内、腹腔内、または皮下に投与される、項目9から15までのいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記組成物が、緩衝剤、界面活性剤、保存剤、増量剤、ポリマー、および安定化剤からなる群から選択される医薬賦形剤をさらに含む、項目1から15までのいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記組成物が、散剤、注射剤、液剤、懸濁剤、または乳剤の形態である、項目1から15までのいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記組成物が、前記組成物1ミリリットル当たり約0.1ミリグラムから約1000ミリグラムまでの量の前記モノクローナル抗体アンタゴニストを含有する、項目1から15までのいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記組成物が、凍結乾燥されている、項目1から15までのいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号31、配列番号32、および配列番号33からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する相補性決定領域(CDR)を少なくとも1つ含む、胃抑制ポリペプチド(GIP)の分子アンタゴニスト。
(項目40)
第1のCDRと第2のCDRとを有する軽鎖可変ドメインを含み、各CDRが、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、および配列番号24からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有する、項目39に記載の分子アンタゴニスト。
(項目41)
前記第1のCDRと前記第2のCDRが、連結基によって互いに接合している、項目40に記載の分子アンタゴニスト。
(項目42)
前記連結基がアミノ酸の鎖である、項目41に記載の分子アンタゴニスト。
(項目43)
配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する第1のCDRと、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する第2のCDRと、配列番号22のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有する第3のCDRとを有する軽鎖可変ドメインを含む、項目39に記載の分子アンタゴニスト。
(項目44)
前記第1のCDR、前記第2のCDR、および前記第3のCDRが、連結基によって互いに接合している、項目43に記載の分子アンタゴニスト。
(項目45)
前記連結基が独立にアミノ酸の鎖である、項目44に記載の分子アンタゴニスト。
(項目46)
配列番号16、配列番号17、配列番号18、および配列番号19からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む、項目39に記載の分子アンタゴニスト。
(項目47)
配列番号31のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する第1のCDRと、配列番号32のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する第2のCDRと、配列番号33のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する第3のCDRとを有する重鎖可変ドメインを含む、項目39に記載の分子アンタゴニスト。
(項目48)
配列番号27、配列番号28、配列番号29、および配列番号30からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する重鎖可変ドメインを含む、項目39に記載の分子アンタゴニスト。
(項目49)
軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、
前記軽鎖可変ドメインが第1のCDRと第2のCDRとを含み、各CDRが、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、および配列番号24からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有し、
前記重鎖可変ドメインが、配列番号31のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する第1のCDRと、配列番号32のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する第2のCDRと、配列番号33のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する第3のCDRとを含む、項目39に記載の分子アンタゴニスト。
(項目50)
軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号16、配列番号17、配列番号18、および配列番号19からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有し、
前記重鎖可変ドメインが、配列番号27、配列番号28、配列番号29、および配列番号30からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する、項目39に記載の分子アンタゴニスト。
(項目51)
前記軽鎖可変ドメインおよび前記重鎖可変ドメインが、単鎖可変断片(scFv)、F(ab’)2断片、FabもしくはFab’断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、またはモノクローナル抗体の一部である、項目49から50までのいずれか一項に記載の分子アンタゴニスト。
(項目52)
配列番号18に対して少なくとも80%の同一性を有する軽鎖可変ドメインと、配列番号28、配列番号29、および配列番号30からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有する重鎖可変ドメインとを有するモノクローナル抗体である、項目39に記載の分子アンタゴニスト。
(項目53)
配列番号18に対して少なくとも90%の同一性を有する軽鎖可変ドメインと、配列番号29に対して少なくとも90%の同一性を有する重鎖可変ドメインとを有するモノクローナル抗体全体である、項目52に記載の分子アンタゴニスト。
(項目54)
GIPのアミノ酸配列に結合し、前記アミノ酸配列が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、および配列番号4からなる群から選択される、項目39から53までのいずれか一項に記載の分子アンタゴニスト。
(項目55)
ヒト定常領域を含むモノクローナル抗体全体である、項目39から53までのいずれか一項に記載の分子アンタゴニスト。
(項目56)
約30kDa〜約500kDaの分子量を有する、項目39から53までのいずれか一項に記載の分子アンタゴニスト。
(項目57)
約0.1nM〜約7nMのIC50によって特徴付けられる、GIPに対する結合親和性を有する、項目39から53までのいずれか一項に記載の分子アンタゴニスト。
(項目58)
配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、および配列番号42からなる群から選択されるDNA配列に対して少なくとも85%の同一性を有する相補DNA配列。
本開示のこれらおよび他の非限定的な特徴を以下により詳細に論じる。
「a(1つの)」、「an(1つの)」、および「the(その)」という単数形は、文脈により明確に別段の規定がなされない限り、複数の指示対象を包含する。
上記の通りモノクローナル抗体を生成し、ハイブリドーマを使用してスクリーニングして、懸濁液中の胃抑制ペプチド(GIP)に対する高い結合親和性を有するモノクローナル抗体を同定した。このようにして、10g10モノクローナル抗体が同定された。
材料および方法
材料および方法
材料および方法
材料および方法
これらの実験の結果から、腹腔内に送達された、GIPに結合するモノクローナル抗体が肝臓内での脂肪組織の蓄積および脂肪の蓄積を有意に減少させ得ることが示された。高脂肪食(HFD)を与え、GIP mAbを与えたマウスでは、HFD−対照マウスよりも脂肪含量が著しく少なかった。肝臓内、網内、および皮下内の脂肪フラクションに関して脂肪含量の減少が見られた。これにより、中程度の量のGIP mAbアンタゴニストにより、GIPが阻害されることによって組織内での脂肪の蓄積が減少し得るまたは防止され得ることが示される。GIPの阻害により、腸でのグルコースの取り込みが減少し、腸でのペプチドの取り込みが減少し、食後のインスリン分泌が減少し、脂肪細胞におけるグルコースの取り込みが減少し、脂肪分解が増大し、栄養分の取り込みが阻害される。肥満症およびメタボリックシンドロームに関連するマーカーの血清中レベルの変化によっても、GIP mAbアンタゴニストがこれらの状態の健康上の影響に対して有用であり得ることが示される。
抗体の改変
10g10 mAbの軽鎖可変領域を、マウス抗体において保存されている特定のアミノ酸をヒト抗体において保存されている特定のアミノ酸で置換することによってさらに改変した。これは、軽鎖可変領域を「ヒト化」してヒト可変領域により類似させるため、およびヒト免疫系が「ヒト化」mAbを外来物質として認識しない見込みを増大させるために行った。軽鎖可変領域をヒト化するために、オリゴヌクレオチドを化学的に合成した。オリゴヌクレオチドの配列は、特定の塩基を変化させた以外は、10g10 mAb軽鎖可変領域の配列と同様であった。塩基対の変化により、配列がタンパク質に翻訳された際に軽鎖可変領域の特定のアミノ酸が変化することが予測された。DNA合成反応を使用して二本鎖(ds)DNAを作製した。3つの異なるds−オリゴヌクレオチドを合成し、次いで、制限エンドヌクレアーゼHindIIIおよびNotIを用いて消化した後、哺乳動物発現ベクターにライゲーションした。哺乳動物発現ベクターは、シグナル配列およびヒト軽鎖の定常領域を含有するものであった。ds−オリゴヌクレオチドを、ベクターに、可変領域と定常領域が、mRNAとして発現され、次いでタンパク質に翻訳された際に、抗体軽鎖を生成するようにライゲーションした。
Claims (7)
- (1)肥満症を治療する、
(2)II型糖尿病を治療する、
(3)食物誘導性クッシング症候群を治療する、
(4)メタボリックシンドロームを治療する、
(5)肝臓内での脂肪組織の集積を減少させる、
(6)網内での脂肪組織の集積を減少させる、または
(7)皮下脂肪組織の集積を減少させる
ための組成物であって、
薬学的有効量の胃抑制ポリペプチド(GIP)の分子アンタゴニストを含み、
前記分子アンタゴニストが、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを含み、
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有し、
前記重鎖可変ドメインが、配列番号29のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有し、組成物。 - 前記軽鎖可変ドメインが、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の同一性を有する第1の相補性決定領域(CDR)と、配列番号21、配列番号23または配列番号24のアミノ酸配列に対して100%の同一性を有する第2のCDRと、配列番号22のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有する第3のCDRとを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記重鎖可変ドメインが、配列番号31のアミノ酸配列に対して100%の同一性を有する第1のCDRと、配列番号32のアミノ酸配列に対して100%の同一性を有する第2のCDRと、配列番号33のアミノ酸配列に対して100%の同一性を有する第3のCDRとを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記分子アンタゴニストが、約0.1nM〜約7nMのIC 50 によって特徴付けられる、GIPに対する結合親和性を有する、請求項1から3までのいずれか一項に記載の組成物。
- 前記分子アンタゴニストが、単鎖可変断片(scFv)、F(ab’) 2 断片、FabもしくはFab’断片、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、またはモノクローナル抗体である、請求項1から4までのいずれか一項に記載の組成物。
- 前記分子アンタゴニストが、ヒト定常領域を含むモノクローナル抗体全体である、請求項1から5までのいずれか一項に記載の組成物。
- 前記分子アンタゴニストが、約30kDa〜約500kDaの分子量を有する、請求項1から6までのいずれか一項に記載の組成物。
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