JP2018070566A - Melanin decomposition promoter - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、メラニンの分解を促進するメラニン分解促進剤に関する。 The present invention relates to a melanin degradation accelerator that promotes the degradation of melanin.
皮膚や毛髪の色を決定する因子として様々なものが報告されているが、その中でも、表皮に存在するメラニンの量や質が、皮膚や毛髪の色に大きく寄与すると考えられている。すなわち、皮膚や毛髪の色の形成は、メラニン産生細胞（メラノサイト）中のメラノソームと呼ばれる細胞小器官中でつくられたメラニンが、表皮や毛包のケラチノサイトへと転送されて表皮や毛髪全体へと広がることに大きく影響を受けるとされる。
したがって、メラニン産生の抑制やメラニン分解の促進等により、ケラチノサイトにおけるメラニン量が低下すれば、皮膚や毛髪の色は明るくなる。
Various factors have been reported as factors that determine the color of skin and hair. Among them, the amount and quality of melanin present in the epidermis are thought to contribute greatly to the color of skin and hair. In other words, the color formation of skin and hair is caused by the transfer of melanin produced in organelles called melanosomes in melanin producing cells (melanocytes) to the keratinocytes of the epidermis and hair follicles and into the entire epidermis and hair. It is said that it will be greatly affected by spreading.
Therefore, if the amount of melanin in keratinocytes decreases due to suppression of melanin production or promotion of melanin decomposition, the color of skin or hair becomes brighter.
また、最近、本出願人は、ケラチノサイト内におけるメラニン動態にオートファジーが関与し、ケラチノサイトにおけるメラニン量とオートファジーの活性が相関することを見出している（特許文献１）。これによれば、オートファジーの活性を亢進することにより、ケラチノサイトにおけるメラニンの分解が促進され、皮膚や毛髪の明色化が可能であると考えられる。 Recently, the present applicant has found that autophagy is involved in melanin dynamics in keratinocytes, and that the amount of melanin in keratinocytes and the activity of autophagy are correlated (Patent Document 1). According to this, it is considered that by promoting the activity of autophagy, the degradation of melanin in keratinocytes is promoted, and the skin and hair can be lightened.
皮膚においては、シミ、ソバカスの原因の一つとして、皮膚の紫外線暴露による刺激、ホルモンの異常又は遺伝的要素等によって皮膚内に存在するメラノサイトが活性化されメラニン産生が盛んになることが知られていることから、従来、メラニン産生を抑制したり、産生したメラニンを減少させたりする美白剤が開発されてきた。例えば、メラニンの生合成に関与するチロシナーゼの活性を阻害してメラニン産生を抑制し得る物質として、アスコルビン酸、アルブチン、コウジ酸、グルタチオン等が報告されている（非特許文献１）。 In skin, one of the causes of spots and freckles is known to be that melanocytes existing in the skin are activated and stimulated melanin production due to irritation caused by ultraviolet exposure to the skin, hormonal abnormalities or genetic factors. Therefore, whitening agents that suppress melanin production or reduce the produced melanin have been developed. For example, ascorbic acid, arbutin, kojic acid, glutathione and the like have been reported as substances that can inhibit the activity of tyrosinase involved in melanin biosynthesis and suppress melanin production (Non-patent Document 1).
一方、１６−メチルオクタデカン酸又はその塩は、毛髪の質の改善に用いられている分岐脂肪酸である（特許文献２）。しかしながら、１６−メチルオクタデカン酸又はその塩にメラニン分解促進作用があることは全く知られていない。 On the other hand, 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof is a branched fatty acid used for improving hair quality (Patent Document 2). However, it is not known at all that 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof has a melanin decomposition promoting action.
本発明は、優れたメラニン分解促進作用及び細胞内メラニン量低減作用を有するメラニン分解促進剤、美白剤、シミ若しくはそばかすの予防又は改善剤、皮膚色素沈着の予防又は改善剤、細胞内メラニン低減剤を提供することに関する。 The present invention relates to a melanin degradation accelerator having an excellent melanin degradation promoting action and intracellular melanin content reducing action, whitening agent, spot or freckle prevention or improvement agent, skin pigmentation prevention or improvement agent, intracellular melanin reduction agent Relating to providing.
本発明者は、表皮角化細胞（ケラチノサイト）におけるメラニン分解活性を制御する物質について探索したところ、１６−メチルオクタデカン酸又はその塩が、ケラチノサイトにおける優れたメラニン分解促進作用並びにケラチノサイト及びメラノサイトにおける優れた細胞内メラニン低減作用を有し、メラニン過剰生成に伴う皮膚の褐色化やシミ・ソバカス等の予防又は改善に有用であることを見出した。 The inventor searched for substances that control melanolytic activity in epidermal keratinocytes (keratinocytes). As a result, 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof has an excellent melanin-promoting action in keratinocytes and an excellent keratinocyte and melanocyte. It has been found that it has an action of reducing intracellular melanin and is useful for the prevention or improvement of skin browning, stains and freckles associated with melanin overproduction.
すなわち、本発明は以下の１）〜５）に係るものである。
１）１６−メチルオクタデカン酸又はその塩を有効成分とするメラニン分解促進剤。
２）１６−メチルオクタデカン酸又はその塩を有効成分とする美白剤。
３）１６−メチルオクタデカン酸又はその塩を有効成分とするシミ若しくはソバカスの予防又は改善剤。
４）１６−メチルオクタデカン酸又はその塩を有効成分とする皮膚色素沈着の予防又は改善剤。
５）１６−メチルオクタデカン酸又はその塩を有効成分とする細胞内メラニン低減剤。
That is, the present invention relates to the following 1) to 5).
1) A melanin degradation accelerator containing 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof as an active ingredient.
2) A whitening agent containing 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof as an active ingredient.
3) A preventive or ameliorating agent for spots or freckles comprising 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof as an active ingredient.
4) An agent for preventing or improving skin pigmentation comprising 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof as an active ingredient.
5) An intracellular melanin reducing agent containing 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof as an active ingredient.
本発明によれば、ケラチノサイトにおけるメラニンの分解を促進し、また、ケラチノサイト及びメラノサイトの細胞内メラニンを低減し、皮膚の美白のための肌ケア、皮膚のシミ若しくはソバカスの予防又は改善、皮膚色素沈着の予防又は改善が可能となる。 According to the present invention, it promotes the degradation of melanin in keratinocytes, reduces the intracellular melanin of keratinocytes and melanocytes, skin care for skin whitening, prevention or improvement of skin spots or freckles, skin pigmentation Can be prevented or improved.
本発明における１６−メチルオクタデカン酸は、下記式で示される分岐脂肪酸である。 16-methyloctadecanoic acid in the present invention is a branched fatty acid represented by the following formula.
１６−メチルオクタデカン酸の塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、モノエタノールアミン塩等の有機アミン塩；リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩が挙げられる。 As salts of 16-methyloctadecanoic acid, alkali metal salts such as sodium salt, lithium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; triethanolamine salt, diethanolamine salt, monoethanol Organic amine salts such as amine salts; basic amino acid salts such as lysine salts and arginine salts.
１６−メチルオクタデカン酸又はその塩は、公知の方法により得た合成品を用いることもできるし、市販品を用いることもできる。 As 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof, a synthetic product obtained by a known method can be used, or a commercially available product can be used.
後記実施例に示すように、１６−メチルオクタデカン酸又はその塩は、ケラチノサイトにおけるメラニン（メラノソーム）の分解促進作用並びにケラチノサイト及びメラノサイトの細胞内メラニン低減作用を有する。これらの作用により、肌の美白効果、シミ若しくはソバカスの予防又は改善効果、或いは皮膚色素沈着の予防又は改善効果を得ることができる。
したがって、１６−メチルオクタデカン酸又はその塩を、動物、好ましくはヒトに投与することでメラニン分解を促進し、メラニンを低減することにより、皮膚の美白、シミ若しくはソバカスの予防又は改善、或いは皮膚色素沈着の予防又は改善が可能となる。
As shown in Examples below, 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof has an action of promoting the degradation of melanin (melanosomes) in keratinocytes and the action of reducing the intracellular melanin of keratinocytes and melanocytes. By these actions, a skin whitening effect, a spot or buckwheat prevention or improvement effect, or a skin pigmentation prevention or improvement effect can be obtained.
Accordingly, 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof is administered to an animal, preferably a human, to promote melanin degradation and reduce melanin, thereby preventing or improving skin whitening, spots or freckles, or skin pigments. It is possible to prevent or improve deposition.
すなわち、本発明の１６−メチルオクタデカン酸又はその塩は、メラニン分解促進剤、美白剤、シミ若しくはソバカスの予防又は改善剤、皮膚色素沈着の予防又は改善剤、及び細胞内メラニン低減剤となり、メラニン分解促進のため、皮膚の美白のため、シミ若しくはソバカスを予防又は改善するため、或いは皮膚色素沈着を予防又は改善するために使用することができる。 That is, 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof of the present invention becomes a melanin degradation accelerator, whitening agent, spot or buckwheat prevention or improvement agent, skin pigmentation prevention or improvement agent, and intracellular melanin reduction agent. It can be used to promote degradation, to whiten the skin, to prevent or ameliorate spots or freckles, or to prevent or ameliorate skin pigmentation.
本明細書において、本発明の１６−メチルオクタデカン酸又はその塩のヒトへの使用は、治療的使用であってもよく、又は美容目的での使用を含む非治療的使用であってもよい。
「非治療的」とは、医療行為を含まない、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない、より具体的には医師、又は医療従事者もしくは医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。非治療的使用としては、美容的又は審美的な目的での皮膚美白のための本発明の化合物の使用、例えばエステティシャン、美容師等による使用等が挙げられる。
また、本明細書において、「改善」とは、症状又は状態の好転、症状又は状態の悪化の防止又は遅延、あるいは症状又は状態の進行の逆転、防止又は遅延をいう。
また、本明細書において、「予防」とは、個体における症状の発症の防止又は遅延、あるいは個体の症状の発症の危険性を低下させることをいう。
As used herein, the human use of 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof of the present invention may be a therapeutic use or may be a non-therapeutic use including cosmetic use.
“Non-therapeutic” does not include medical practices, ie does not include methods for surgery, treatment or diagnosis of humans, more specifically a doctor or a health care professional or a person who has received instructions from a doctor It is a concept that does not include a method for performing surgery, treatment, or diagnosis on the subject. Non-therapeutic uses include the use of the compounds of the invention for skin whitening for cosmetic or aesthetic purposes, such as use by estheticians, beauticians and the like.
In the present specification, “improvement” refers to improvement of symptoms or conditions, prevention or delay of deterioration of symptoms or conditions, or reversal, prevention or delay of progression of symptoms or conditions.
In the present specification, “prevention” means prevention or delay of the onset of symptoms in an individual or reduction of the risk of onset of symptoms in an individual.
また、本発明の１６−メチルオクタデカン酸又はその塩は、メラニン分解促進剤、美白剤、シミ若しくはソバカスの予防又は改善剤、皮膚色素沈着の予防又は改善剤、或いは細胞内メラニン低減剤を製造するために使用することができる。 Further, 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof of the present invention produces a melanin degradation accelerator, a whitening agent, a spot or buckwheat prevention or improvement agent, a skin pigmentation prevention or improvement agent, or an intracellular melanin reduction agent. Can be used for.
本発明のメラニン分解促進剤、美白剤、シミ若しくはソバカスの予防又は改善剤、皮膚色素沈着の予防又は改善剤、及び細胞内メラニン低減剤は、メラニン分解促進、美白、シミ若しくはソバカスの予防又は改善、皮膚色素沈着の予防又は改善、又は細胞内メラニン低減を目的とした、医薬品、医薬部外品若しくは化粧品であり得、又は当該医薬品、医薬部外品若しくは化粧品を製造するための原料又は素材であり得る。 The melanin degradation accelerator, whitening agent, spot or buckwheat prevention or improvement agent, skin pigmentation prevention or improvement agent, and intracellular melanin reducing agent of the present invention are melanin degradation promotion, whitening, spot or buckwheat prevention or improvement. It can be a drug, quasi-drug or cosmetic for the purpose of preventing or improving skin pigmentation or reducing intracellular melanin, or a raw material or material for producing the drug, quasi-drug or cosmetic possible.
上記医薬品又は医薬部外品は、投与形態は任意であり、経口投与、非経口投与の何れでもよい。経口投与のための剤型としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のような固形製剤、ならびにエリキシル、シロップおよび懸濁液のような液体製剤が挙げられ、非経口投与のための剤型としては、注射、外用、経皮、経粘膜、経鼻、経腸、吸入、坐剤、貼付等の各製剤が挙げられる。好ましくは、当該医薬品又は医薬部外品は、外用剤の形態であるのが好ましく、具体的には、軟膏、クリーム、乳液、ローション、ジェル、エアゾール、パッチ、テープ、スプレー等の形態が挙げられる。 The drug or quasi-drug may be administered in any form and may be administered orally or parenterally. Dosage forms for oral administration include, for example, solid preparations such as tablets, granules, powders, capsules, and liquid preparations such as elixirs, syrups and suspensions. Examples of the dosage form include various preparations such as injection, external use, transdermal, transmucosal, nasal, enteral, inhalation, suppository, and patch. Preferably, the medicinal product or quasi drug is preferably in the form of an external preparation, and specific examples include ointments, creams, emulsions, lotions, gels, aerosols, patches, tapes, sprays and the like. .
上記化粧品の形態としては、クリーム、乳液、ローション、懸濁液、ジェル、パウダー、パック、シート、パッチ、スティック、ケーキ等、化粧品に使用され得る任意の形態が挙げられ、特に限定されない。好ましくは、上記化粧品は皮膚美白用化粧料である。 Examples of the cosmetics include any form that can be used for cosmetics, such as creams, emulsions, lotions, suspensions, gels, powders, packs, sheets, patches, sticks, cakes, and the like, and are not particularly limited. Preferably, the cosmetic is a skin whitening cosmetic.
上記医薬品、医薬部外品若しくは化粧品に係る製剤組成物は、それぞれ一般的な製造法により、本発明の化合物を、製剤上許容し得る担体、例えば、各種油剤、界面活性剤、ゲル化剤、防腐剤、酸化防止剤、溶剤、アルコール、水、キレート剤、増粘剤、紫外線吸収剤、乳化安定剤、pH調整剤、色素、香料等と共に混合、分散した後、所望の形態に加工することによって得ることができる。また、これらの製剤組成物には、本発明の化合物の他、それぞれ医薬品、医薬部外品、化粧品等の製剤の種類に応じて、適宜、植物抽出物、殺菌剤、保湿剤、抗菌剤、清涼剤等の薬効成分を本発明の効果を妨害しない範囲で適宜配合することができる。また、美白効果を更に高めるべく、他の美白成分を適宜配合することもできる。 The above pharmaceutical composition, quasi-drug, or cosmetic preparation composition is prepared by a general production method, and the compound of the present invention is a pharmaceutically acceptable carrier such as various oils, surfactants, gelling agents, Mix and disperse with preservatives, antioxidants, solvents, alcohol, water, chelating agents, thickeners, UV absorbers, emulsion stabilizers, pH adjusters, dyes, fragrances, etc., and then process them into the desired form. Can be obtained by: In addition to the compound of the present invention, these pharmaceutical compositions include a plant extract, a bactericidal agent, a moisturizing agent, an antibacterial agent, as appropriate, depending on the type of the pharmaceutical, quasi-drug, cosmetics, etc. Medicinal components such as a refreshing agent can be appropriately blended within a range that does not interfere with the effects of the present invention. Moreover, in order to further enhance the whitening effect, other whitening components can be appropriately blended.
当該製剤組成物中の本発明の１６−メチルオクタデカン酸又はその塩の含有量は、１６−メチルオクタデカン酸換算で、一般的に好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．１質量％以上、且つ好ましくは１０質量％以下、より好ましく５質量％以下であり、また好ましくは０．０１〜１０質量％、より好ましくは０．１〜５質量％である。 The content of 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof of the present invention in the pharmaceutical composition is generally preferably 0.01% by mass or more, more preferably 0.1% by mass in terms of 16-methyloctadecanoic acid. Above and preferably 10% by mass or less, more preferably 5% by mass or less, and preferably 0.01 to 10% by mass, more preferably 0.1 to 5% by mass.
上記医薬品、医薬部外品、化粧品による１６−メチルオクタデカン酸又はその塩の投与量は、本発明の効果を達成できる量であり得る。当該投与量は、対象者の状態、体重、性別、年齢又はその他の要因に従って変動し得るが、成人（６０ｋｇ）１人当たり１日、１６−メチルオクタデカン酸換算で、例えば好ましくは０．００１ｍｇ以上、より好ましくは０．０１ｍｇ以上であり、且つ好ましくは１０００ｍｇ以下、より好ましくは１００ｍｇ以下である。また、好ましくは０．００１〜１０００ｍｇ、より好ましくは０．０１〜１００ｍｇである。 The dose of 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof by the above pharmaceutical, quasi-drug, or cosmetic product may be an amount that can achieve the effects of the present invention. The dosage may vary according to the subject's condition, body weight, sex, age or other factors, but for adults (60 kg) per day, in terms of 16-methyloctadecanoic acid, for example, preferably 0.001 mg or more, More preferably, it is 0.01 mg or more, and preferably 1000 mg or less, more preferably 100 mg or less. Moreover, Preferably it is 0.001-1000 mg, More preferably, it is 0.01-100 mg.
また、当該製剤は、任意の摂取・投与計画に従って摂取・投与され得るが、１日１回〜数回に分け、数週間〜数カ月間継続して投与することが好ましい。
上記化粧品、医薬品又は医薬部外品の適用の対象としては、それを必要としていれば特に限定されないが、好ましくは、皮膚の美白を所望するヒト、シミ若しくはソバカスの予防又は改善を所望するヒト、皮膚色素沈着の予防又は改善を所望するヒトである。
The preparation can be ingested / administered according to any ingestion / administration plan, but is preferably divided into once to several times a day and continuously administered for several weeks to several months.
The target of application of the cosmetic, pharmaceutical product or quasi-drug is not particularly limited as long as it is necessary, but preferably a human who desires skin whitening, a human who desires prevention or improvement of spots or freckles, A human who wants to prevent or improve skin pigmentation.
上述した実施形態に関し、本発明においては更に以下の態様が開示される。 With respect to the above-described embodiment, the following aspects are further disclosed in the present invention.
＜１＞１６−メチルオクタデカン酸又はその塩を有効成分とするメラニン分解促進剤。
＜２＞１６−メチルオクタデカン酸又はその塩を有効成分とする美白剤。
＜３＞１６−メチルオクタデカン酸又はその塩を有効成分とするシミ若しくはソバカスの予防又は改善剤。
＜４＞１６−メチルオクタデカン酸又はその塩を有効成分とする皮膚色素沈着の予防又は改善剤。
＜５＞１６−メチルオクタデカン酸又はその塩を有効成分とする細胞内メラニン低減剤。
<1> A melanin degradation accelerator comprising 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof as an active ingredient.
<2> A whitening agent containing 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof as an active ingredient.
<3> A preventive or ameliorating agent for spots or freckles comprising 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof as an active ingredient.
<4> A preventive or ameliorating agent for skin pigmentation comprising 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof as an active ingredient.
<5> An intracellular melanin reducing agent comprising 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof as an active ingredient.
＜６＞メラニン分解促進剤を製造するための、１６−メチルオクタデカン酸又はその塩の使用。
＜７＞美白剤を製造するための、１６−メチルオクタデカン酸又はその塩の使用。
＜８＞シミ若しくはソバカスの予防又は改善剤を製造するための、１６−メチルオクタデカン酸又はその塩の使用。
＜９＞皮膚色素沈着の予防又は改善剤を製造するための、１６−メチルオクタデカン酸又はその塩の使用。
＜１０＞細胞内メラニン低減剤を製造するための、１６−メチルオクタデカン酸又はその塩の使用。
<6> Use of 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof for producing a melanin degradation accelerator.
<7> Use of 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof for producing a whitening agent.
<8> Use of 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof for producing an agent for preventing or improving spots or freckles.
<9> Use of 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof for producing an agent for preventing or improving skin pigmentation.
<10> Use of 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof for producing an intracellular melanin reducing agent.
＜１１＞メラニン分解促進に使用するための１６−メチルオクタデカン酸又はその塩。
＜１２＞美白に使用するための１６−メチルオクタデカン酸又はその塩。
＜１３＞シミ若しくはソバカスの予防又は改善に使用するため１６−メチルオクタデカン酸又はその塩。
＜１４＞皮膚色素沈着の予防又は改善に使用するための１６−メチルオクタデカン酸又はその塩。
＜１５＞細胞内メラニン低減に使用するための１６−メチルオクタデカン酸又はその塩。
<11> 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof for use in promoting melanin degradation.
<12> 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof for use in whitening.
<13> 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof for use in preventing or improving stains or buckwheat.
<14> 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof for use in preventing or improving skin pigmentation.
<15> 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof for use in reducing intracellular melanin.
＜１６＞メラニン分解促進方法であって、それを必要とする対象に１６−メチルオクタデカン酸又はその塩を有効量で投与又は摂取させることを含む、方法。
＜１７＞美白方法であって、それを必要とする対象に１６−メチルオクタデカン酸又はその塩を有効量で投与又は摂取させることを含む、方法。
＜１８＞シミ若しくはソバカスを予防、改善、又は治療する方法であって、それを必要とする対象に１６−メチルオクタデカン酸又はその塩を有効量で投与又は摂取させることを含む、方法。
＜１９＞皮膚色素沈着を予防、改善、又は治療する方法であって、それを必要とする対象に１６−メチルオクタデカン酸又はその塩を有効量で投与又は摂取させることを含む、方法。
＜２０＞細胞内メラニン低減方法であって、それを必要とする対象に１６−メチルオクタデカン酸又はその塩を有効量で投与又は摂取させることを含む、方法。
<16> A method for accelerating melanin degradation, comprising administering or ingesting an effective amount of 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof to a subject in need thereof.
<17> A whitening method, comprising administering or ingesting an effective amount of 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof to a subject in need thereof.
<18> A method for preventing, improving, or treating a stain or buckwheat, comprising administering or ingesting an effective amount of 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof to a subject in need thereof.
<19> A method for preventing, improving, or treating skin pigmentation, comprising administering or ingesting an effective amount of 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof to a subject in need thereof.
<20> A method for reducing intracellular melanin, comprising administering or ingesting an effective amount of 16-methyloctadecanoic acid or a salt thereof to a subject in need thereof.
＜２１＞上記＜１１＞〜＜１５＞において、上記使用は、好ましくは、美容的又は審美的な目的での皮膚美白のための非治療的な使用である。
＜２２＞上記＜１６＞〜＜２０＞において、上記方法は、好ましくは、美容的又は審美的な目的での皮膚美白のための非治療的な方法である。
<21> In the above <11> to <15>, the use is preferably a non-therapeutic use for skin whitening for cosmetic or aesthetic purposes.
<22> In the above items <16> to <20>, the method is preferably a non-therapeutic method for skin whitening for cosmetic or aesthetic purposes.
以下、本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated further in detail based on an Example, this invention is not limited to this.
試験物質の調製
１６-メチルオクタデカン酸は、特開２００８−２５５０５０号公報の実施例１に記載された方法により合成し、１０ｍＭとなるようにエタノール（ＥｔＯＨ）に溶解した。
Preparation of Test Substance 16-Methyloctadecanoic acid was synthesized by the method described in Example 1 of JP 2008-255050 A and dissolved in ethanol (EtOH) to 10 mM.
実施例１：１６−メチルオクタデカン酸が表皮角化細胞（ケラチノサイト）内におけるメラニン（メラノソーム）に及ぼす影響
（１）細胞培養
正常ヒト新生児包皮由来表皮角化細胞（Ｈｕｍａｎ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ，ｎｅｏｎａｔａｌ（ＨＥＫｎ） ｌｉｇｈｔｌｙ；ケラチノサイト）はＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社より購入した。メラノーマ細胞株ＭＮＴ−１細胞は、Ｄｒ． Ｎａｔａｌｉ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｌａ Ｓａｐｉｅｎｚａ，Ｒｏｍｅ，Ｉｔａｌｙ）より供与いただいた。ケラチノサイトは培地用増殖添加剤（Ｈｕｍｅｄｉａ−ＫＧ）（倉敷紡績）を添加した表皮角化細胞用増殖培地（Ｅｐｉｌｉｆｅ）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中で３７℃、５Ｖｏｌ％ＣＯ２の条件下で培養した。ＭＮＴ−１細胞の増殖用培地として、ＡＩＭ−Ｖ培地とＦｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ）をそれぞれ１０％（ｖ／ｖ）含むＲＰＭＩ１６４０培地（いずれもＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用し、３７℃、５Ｖｏｌ％ＣＯ２の条件下で培養した。
Example 1: Effect of 16-methyloctadecanoic acid on melanin (melanosomes) in epidermal keratinocytes (1) Cell culture Normal human neonatal foreskin-derived epidermal keratinocytes (Human Epidermal keratinocytes, neonal (HEKn) lightly) ; Keratinocytes) was purchased from Thermo Fisher Scientific. The melanoma cell line MNT-1 cells are This was provided by Natali (University La Sapienza, Rome, Italy). Keratinocytes were cultured in a growth medium for epidermal keratinocytes (Epilife) (Thermo Fisher Scientific) supplemented with a growth additive for medium (Humdia-KG) (Kurashiki Spin) at 37 ° C. and 5 Vol% CO 2 . As an MNT-1 cell growth medium, RPMI1640 medium (all Thermo Fisher Scientific) containing 10% (v / v) AIM-V medium and Fetal Bovine Serum (FBS) was used at 37 ° C., 5 Vol% CO 2. The culture was performed under the conditions of 2 .
（２）メラノソーム画分の調製
ＭＮＴ−１細胞からメラノソーム画分を所定の方法（Ｍｕｒａｓｅ ｅｔ ａｌ． （２０１３） Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１３３：２４１６−２４２４．）により単離調製した。具体的には、１７５ｃｍ２フラスコに培養しコンフルエントに達したＭＮＴ−１細胞を０．０５％ Ｔｒｙｐｓｉｎ／ＥＤＴＡ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で回収し、Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ（ＤＰＢＳ、ｎｏ ｃａｌｃｉｕｍ、ｎｏ ｍａｇｎｅｓｉｕｍ；Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（以下、ＰＢＳと略記）にて洗浄した。続いて、２ｍＬのＬｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１％ Ｉｇｅｐａｌ ＣＡ−６３０、０．０１％ ＳＤＳ）を加えて穏やかに混合し、４℃にて１時間振盪攪拌した。この細胞溶解液を１．５ｍＬマイクロチューブに分注し、１，０００ｇにて１０分間（４℃）遠心して、上清を回収した。本遠心操作を計２回繰り返し、得られた上清を続いて２０，０００ｇにて１０分間（４℃）遠心した。最後にペレットをＰＢＳで洗浄し、同条件で遠心操作を計２回繰り返して得られたペレットをメラノソーム画分（ｍｅｌａｎｏｓｏｍｅ−ｒｉｃｈ ｆｒａｃｔｉｏｎ）とした。
(2) Preparation of melanosome fraction A melanosome fraction was isolated and prepared from MNT-1 cells by a predetermined method (Murase et al. (2013) J Invest Dermatol, 133: 2416-2424.). Specifically, MNT-1 cells cultured in a 175 cm 2 flask and reaching confluence were collected with 0.05% Trypsin / EDTA (Thermo Fisher Scientific), and Phosphate-Buffered Saline (DPBS, no calcium, no magnesium); It was washed with Fisher Scientific (hereinafter abbreviated as PBS). Subsequently, 2 mL of Lysis buffer (0.1 M Tris-HCl, pH 7.5, 1% Igepal CA-630, 0.01% SDS) was added and mixed gently, followed by shaking and stirring at 4 ° C. for 1 hour. This cell lysate was dispensed into a 1.5 mL microtube and centrifuged at 1,000 g for 10 minutes (4 ° C.) to recover the supernatant. This centrifugation operation was repeated twice in total, and the obtained supernatant was subsequently centrifuged at 20,000 g for 10 minutes (4 ° C.). Finally, the pellet was washed with PBS, and the pellet obtained by repeating the centrifugation operation twice under the same conditions was used as a melanosome-rich fraction.
（３）メラニン定量
ケラチノサイトを１２−ウェルプレートに７×１０４ｃｅｌｌｓ／ウェル（１ｍＬ／ウェル）の細胞密度で播種し、３日後に１７５ｃｍ２フラスコ１本分に培養したＭＮＴ−１細胞から得られたメラノソーム画分を１枚分のプレート（１２−ウェル分）に対して均等量添加した。その翌日に培地を交換し、１６−メチルオクタデカン酸を終濃度で１、３、５μＭになるように添加し、３７℃、５Ｖｏｌ％ＣＯ２の条件下で２日間培養した。コントロールとしては、同量のＥｔＯＨを添加した。なお、この時の試験用培地としては、Ｅｐｉｌｉｆｅ（増殖添加剤（Ｈｕｍｅｄｉａ−ＫＧ）のうち、ハイドロコーチゾン、インスリン、ゲンタマイシン及びアンフォテリシンＢ含有、ヒト上皮細胞成長因子（ｈＥＧＦ；Ｈｕｍａｎ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ）及びウシ脳下垂体抽出物（ＢＰＥ；Ｂｏｖｉｎｅ Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ Ｅｘｔｒａｃｔ）不含）を使用した。培養終了後、細胞の培養プレートをＰＢＳで洗浄し、セルスクレーパーを用いて１．５ｍＬマイクロチューブに細胞を回収した。各チューブに２Ｍ ＮａＯＨを１５０μＬ加えた後１００℃、６０分間の処理により細胞を溶解し、室温下において、２１，６４０ｇで１０分間の遠心処理により得られた上清の４０５ｎｍの波長の吸光度を測定し、ウェル当たりのメラニン量を算出した。その結果、ＥｔＯＨのみを添加したコントロールと比較して、１６−メチルオクタデカン酸は細胞内のメラニン量を濃度依存的に減少させることがわかった（図１；棒グラフ）。また、Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いたＢＣＡ（ビシンコニン酸）法により、Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＳＡ）を標準物質として上清のタンパク量を測定した結果、１６−メチルオクタデカン酸はウェル当たりのタンパク量には影響を与えないことを確認した（図１；折れ線グラフ）。
(3) Quantification of melanin Keratinocytes were obtained from MNT-1 cells seeded in a 12-well plate at a cell density of 7 × 10 4 cells / well (1 mL / well) and cultured in one 175 cm 2 flask after 3 days. The melanosome fraction was added in an equal amount to one plate (12-well). On the next day, the medium was changed, 16-methyloctadecanoic acid was added to a final concentration of 1, 3, and 5 μM, and the cells were cultured at 37 ° C. and 5 Vol% CO 2 for 2 days. As a control, the same amount of EtOH was added. The test medium at this time includes Epilife (a growth additive (Humdia-KG) containing hydrocortisone, insulin, gentamicin and amphotericin B, human epidermal growth factor (hEGF) and bovine. Pituitary gland extract (BPE; free of Bovine Pituitary Extract) was used. After completion of the culture, the cell culture plate was washed with PBS, and the cells were collected in a 1.5 mL microtube using a cell scraper. After adding 150 μL of 2M NaOH to each tube, the cells were lysed by treatment at 100 ° C. for 60 minutes, and the absorbance at a wavelength of 405 nm of the supernatant obtained by centrifugation at 21,640 g for 10 minutes at room temperature was measured. The amount of melanin per well was calculated. As a result, it was found that 16-methyloctadecanoic acid decreased the amount of intracellular melanin in a concentration-dependent manner as compared to the control to which only EtOH was added (FIG. 1; bar graph). In addition, as a result of measuring the amount of protein in the supernatant using Bovine Serum Albumin (BSA) as a standard substance by the BCA (bicinchoninic acid) method using Pierce BCA Protein Assay Kit (Thermo Fisher Scientific), 16-methyloctadecanoic acid was a well. It was confirmed that the amount of protein per hit was not affected (FIG. 1; line graph).
以上のことより、１６−メチルオクタデカン酸がケラチノサイト内に取り込まれたメラニン（メラノソーム）の分解又は低減を促進することが示唆された。 From the above, it was suggested that 16-methyloctadecanoic acid promotes the degradation or reduction of melanin (melanosomes) incorporated into keratinocytes.
実施例２：１６−メチルオクタデカン酸がメラノサイトに及ぼす影響
（１）細胞培養
正常ヒト新生児包皮由来表皮メラニン細胞（Ｈｕｍａｎ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅｓ，ｎｅｏｎａｔａｌ，ｌｉｇｈｔｌｙ ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｄｏｎｏｒ（ＨＥＭｎ−ＬＰ）；メラノサイト）、表皮メラニン細胞用増殖培地（Ｍｅｄｉｕｍ２５４）、その培地用増殖添加剤（ＨＭＧＳ）はＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社より購入した。メラノサイトは、３７℃、５Ｖｏｌ％ＣＯ２の条件下で培養した。
Example 2: Effect of 16-methyloctadecanoic acid on melanocytes (1) Cell culture Normal human neonatal foreskin-derived epidermal melanocytes (Human Epidermal Melanocytes, neonatal, lightly pigmented donor (HEMN-LP); for melanocytes) Growth medium (Medium 254) and its growth additive (HMGS) were purchased from Thermo Fisher Scientific. Melanocytes were cultured under conditions of 37 ° C. and 5 Vol% CO 2 .
（２）１６−メチルオクタデカン酸がメラノサイトのドーパオキシダーゼ活性に及ぼす影響
メラノサイトを１．５×１０４ｃｅｌｌｓ／ウェル（１００μＬ／ウェル）の細胞密度で９６−ウェルプレートに播種した。この時の試験用培地としては、Ｍｅｄｉｕｍ２５４（増殖添加剤（ＨＭＧＳ）のうち、ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｈＦＧＦ−Ｂ；Ｈｕｍａｎ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−ｂａｓｉｃ）、ハイドロコーチゾン、インスリン、トランスフェリン、ヘパリン及びウシ脳下垂体抽出物（ＢＰＥ；Ｂｏｖｉｎｅ Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ Ｅｘｔｒａｃｔ）含有、ホルボール１２−ミリスチン酸１３−アセテート（ＰＭＡ；ｐｈｏｒｂｏｌ １２−ｍｙｒｉｓｔａｔｅ １３−ａｃｅｔａｔｅ）不含）を用いた。２日後、１６−メチルオクタデカン酸を終濃度で０．５、１、３、５、１０μＭになるように添加し、３７℃、５Ｖｏｌ％ＣＯ２の条件下で４日間培養した。コントロールとしては、同量のＥｔＯＨを添加した。培養終了後、細胞の培養プレートをＰＢＳで３回洗浄して、抽出Ｂｕｆｆｅｒ（０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ：７．２）、１％ ＮＰ−４０、０．０１％ ＳＤＳ）を２０μＬ／ウェル、Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（４％ジメチルホルムアミド、１００ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ（ｐＨ：７．１））を２０μＬ／ウェル添加した。４℃にて２時間かけて細胞を可溶化し、ドーパオキシダーゼ活性の測定を行ったが、その活性測定は、ＭＢＴＨ法（Ｗｉｎｄｅｒ Ａ． ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９８：３１７−３２６）を基本とした次に示す方法で行った。すなわち、可溶化した細胞溶液の各ウェルに、上記Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒを８０μＬ、２０．７ｍＭ ＭＢＴＨ（３−メチル−２−ベンゾチアゾリノン ヒドラゾン）水溶液を６０μＬ、基質として５ｍＭ Ｌ−ＤＯＰＡ（Ｌ−ジヒドロキシフェニルアラニン）水溶液を４０μＬ加え、３７℃にて３０分間反応させた後、５０５ｎｍの波長の吸光度を測定した。
その結果、ＥｔＯＨのみを添加したコントロールと比較して、１６−メチルオクタデカン酸がメラニン生成のメカニズムに深く関与しているドーパオキシダーゼ活性を抑制することはなかった（図２）。
(2) Effect of 16-methyloctadecanoic acid on dopa oxidase activity of melanocytes Melanocytes were seeded in a 96-well plate at a cell density of 1.5 × 10 4 cells / well (100 μL / well). As a test medium at this time, Medium 254 (of growth additive (HMGS), fetal bovine serum (FBS; Fetal Bovine Serum), basic fibroblast growth factor (hFGF-B; Human Fibroblast growth factor-basic)) , Hydrocortisone, insulin, transferrin, heparin, and bovine pituitary extract (BPE; bovine pituitary extract), phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA; no phorbol 12-myristate 13-acetate)) . Two days later, 16-methyloctadecanoic acid was added to a final concentration of 0.5, 1, 3, 5, 10 μM, and cultured for 4 days under conditions of 37 ° C. and 5 Vol% CO 2 . As a control, the same amount of EtOH was added. After completion of the culture, the cell culture plate was washed with PBS three times, and extracted buffer (0.1 M Tris-HCl (pH: 7.2), 1% NP-40, 0.01% SDS) was added at 20 μL / well. Assay Buffer (4% dimethylformamide, 100 mM sodium phosphate-buffered (pH: 7.1)) was added at 20 μL / well. The cells were solubilized at 4 ° C. for 2 hours, and the dopa oxidase activity was measured using the MBTH method (Winder A. et al., 1991, Eur. J. Biochem. 198: 317). -326) based on the following method. That is, in each well of the solubilized cell solution, 80 μL of the above Assay Buffer, 60 μL of 20.7 mM MBTH (3-methyl-2-benzothiazolinone hydrazone) aqueous solution, and 5 mM L-DOPA (L-dihydroxyphenylalanine) as a substrate ) 40 μL of aqueous solution was added and reacted at 37 ° C. for 30 minutes, and then the absorbance at a wavelength of 505 nm was measured.
As a result, compared with the control to which only EtOH was added, 16-methyloctadecanoic acid did not suppress the dopa oxidase activity that is deeply involved in the mechanism of melanin production (FIG. 2).
（３）１６−メチルオクタデカン酸がメラノサイトの細胞内メラニン量に及ぼす影響
メラノサイトを２×１０５ｃｅｌｌｓ／ウェル（２ｍＬ／ウェル）の細胞密度で６−ウェルプレートに播種した。この時の試験用培地としては、Ｍｅｄｉｕｍ２５４（増殖添加剤（ＨＭＧＳ）のうち、ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｈＦＧＦ−Ｂ；Ｈｕｍａｎ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−ｂａｓｉｃ）、ハイドロコーチゾン、インスリン、トランスフェリン、ヘパリン及びウシ脳下垂体抽出物（ＢＰＥ；Ｂｏｖｉｎｅ Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ Ｅｘｔｒａｃｔ）含有、ホルボール１２−ミリスチン酸１３−アセテート（ＰＭＡ；ｐｈｏｒｂｏｌ １２−ｍｙｒｉｓｔａｔｅ １３−ａｃｅｔａｔｅ）不含）を用いた。２日後、１６−メチルオクタデカン酸を終濃度で０．５、１、３、５、１０μＭになるように添加し、３７℃、５Ｖｏｌ％ＣＯ２の条件下で５日間培養した。コントロールとしては、同量のＥｔＯＨを添加した。なお、培地交換は３日に１度行った。培養終了後、細胞の培養プレートをＰＢＳで洗浄し、セルスクレーパーを用いて１．５ｍＬマイクロチューブに細胞を回収した。各チューブに２Ｍ ＮａＯＨを１５０μＬ加えた後１００℃、６０分間の処理により細胞を溶解し、室温下において、２１，６４０ｇで１０分間の遠心処理により得られた上清の４０５ｎｍの波長の吸光度を測定し、メラニン量を算出した。その結果、ＥｔＯＨのみを添加したコントロールと比較して、１６−メチルオクタデカン酸は細胞内のメラニン量を濃度依存的に減少させることがわかった（図３）。なお、細胞内のメラニン量はＢｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＳＡ）を標準物質としたＢＣＡ（ビシンコニン酸）法により測定したタンパク質量に対する相対値で示した。
(3) Effect of 16-methyloctadecanoic acid on intracellular melanin content of melanocytes Melanocytes were seeded in a 6-well plate at a cell density of 2 × 10 5 cells / well (2 mL / well). As a test medium at this time, Medium 254 (of growth additive (HMGS), fetal bovine serum (FBS; Fetal Bovine Serum), basic fibroblast growth factor (hFGF-B; Human Fibroblast growth factor-basic)) , Hydrocortisone, insulin, transferrin, heparin, and bovine pituitary extract (BPE; bovine pituitary extract), phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA; no phorbol 12-myristate 13-acetate)) . Two days later, 16-methyloctadecanoic acid was added to a final concentration of 0.5, 1, 3, 5, 10 μM, and cultured for 5 days under conditions of 37 ° C. and 5 Vol% CO 2 . As a control, the same amount of EtOH was added. The medium was changed once every 3 days. After completion of the culture, the cell culture plate was washed with PBS, and the cells were collected in a 1.5 mL microtube using a cell scraper. After adding 150 μL of 2M NaOH to each tube, the cells were lysed by treatment at 100 ° C. for 60 minutes, and the absorbance at a wavelength of 405 nm of the supernatant obtained by centrifugation at 21,640 g for 10 minutes at room temperature was measured. The amount of melanin was calculated. As a result, it was found that 16-methyloctadecanoic acid decreased the amount of intracellular melanin in a concentration-dependent manner as compared with the control to which only EtOH was added (FIG. 3). The intracellular melanin amount was shown as a relative value to the protein amount measured by the BCA (bicinchoninic acid) method using Bovine Serum Albumin (BSA) as a standard substance.
以上のことより、１６−メチルオクタデカン酸がメラニン合成能の抑制とは異なる作用により、メラノサイトの細胞内メラニン量を減少させることが示唆された。 From the above, it was suggested that 16-methyloctadecanoic acid reduces the amount of melanocytes in cells due to an action different from the suppression of melanin synthesis ability.
これらの結果より、１６−メチルオクタデカン酸は、表皮において皮膚色形成に関与するケラチノサイト及びメラノサイトのどちらにおいても、細胞内メラニン量を低減させるように作用することが示された。 From these results, it was shown that 16-methyloctadecanoic acid acts to reduce the amount of intracellular melanin in both keratinocytes and melanocytes involved in skin color formation in the epidermis.
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