JP2018048952A - クロマトグラフィーカラム及びその栓 - Google Patents

Abstract

【課題】液の分配性能に優れ、加工が容易で流路閉塞も防止される分配系を有した栓と、この栓を備えたクロマトグラフィーカラムとを提供する。【解決手段】クロマトグラフィーカラム１の固定栓３及び可動栓４の本体３Ａ，４Ａに凹所３ａ，４ａと通液口５，６が設けられ、凹所３ａ，４ａにフリット９が配置されている。凹所３ａ，４ａの底面に扇形の凸条７が放射方向に設けられ、凸条７同士の間に扇形の分配流路８が形成されている。【選択図】図１

Description

本発明は、例えば、医薬品やファインケミカルや機能性成分などの分離・精製工程で用いられるクロマトグラフィー用のカラムに用いられる栓と、この栓を用いたクロマトグラフィーカラムに関する。

医薬品やファインケミカルの分離精製において、クロマトグラフィーカラム装置が汎用されている。クロマトグラフィーカラム装置は一般的に、分離対象物である試料を送液するポンプ、試料液を負荷するカラム、溶媒を流してカラムの中で試料成分を分離させる溶媒ポンプなどから構成されている。試料、充填剤、溶媒の三者の物理的、化学的相互作用によりカラム内で試料成分の移動速度に差が生じる事により分離が行われる。

充填剤で達成される分離を最大限に発揮させるには、（１）充填剤層を安定維持できる事、（２）分離対象物を充填剤層へ均一に負荷できる事（均一分散）、（３）移動相溶媒を充填層へ偏流なくピストンフローで通液できる事（均一流れ）等が必要であり、後二者、即ち（２）と（３）が液分配系に関わるものである。

工業用クロマトグラフィーカラムにあっては、一方の栓、例えば可動栓の通液口（入口）から試料液や溶媒が入り、可動栓の液分配系の中をカラム水平断面方向に展開しながら流れ、次に多孔質体よりなるフリットを通って充填剤層に達し、充填剤層を通って、他方の栓、例えば固定栓の多孔質体に達し、固定栓のフリットを通って、固定栓の液分配系に達し、固定栓の液分配系に沿って通液口（液出口）に集水される。

可動栓および固定栓の通液口の径は、カラムの内径よりも小さくなっており、カラム内壁近傍の流れが遅くなり、均一に通液しにくい傾向がある。また、生産性向上の為、大口径カラム（例えば２００ｍｍ以上）が使用される機会が増えており、カラムに入ってくる液をカラム水平断面積方向全面に均一分散または集水し、均一流れを達成する事が必要であり、分配系が重要な役割を担っている。尚、フリットは微粒子状の充填剤がカラムから流出するのを防止するものであり、例えば、焼結金属、高分子多孔質フィルタ、金網積層体などが用いられている。

分配系は、入口から入った液をカラム水平断面方向に分散させたり、あるいは、充填剤層から多孔質体を透過してきた液を液出口へ集水する役割を有するとともに、多孔質体を物理的に支える役割を有する。

分配系としては、放射線状凸部で多孔質体を支え、放射線状凸部と凸部の谷間の凹部が液の分配流路になる構造の分配系（特許文献１，２）と、液流路が線状凹形状で、線状凹形状の末端に点在する孔のみが裏面まで連通しており、液はこの孔を通って多孔質体側へ流通し、孔の無い平面が多孔質体を支える構造の分配系（特許文献３）などが用いられている。

特表２００７−５０６０７９号公報 特表２００６−５１００３７号公報 特表２００８−５１２６５７号公報

工業用クロマトグラフィー装置の接液部材には、硬さと耐食性が求められ、その構成材料として、ステンレス３１６や３１６Ｌが用いられている。このようなステンレス材に多数の放射線状凸部と谷間凹部からなる分配系（特許文献１，２）を掘り込み加工するには、時間と手間がかかり、加工コストも廉価ではない。分配系の片側に複雑で細い流路を掘り込み、流路の末端に裏側まで連通する小さな孔をあけた分配系（特許文献３）も、流路が複雑であり、加工が煩雑である。また、通液に伴い、溶媒や試料に含まれる固形成分や、溶存成分の析出により、孔が詰まり易い問題も懸念される。

本発明は、液の分配性能に優れると共に、加工が容易で流路閉塞も防止される分配系を有した栓と、この栓を備えたクロマトグラフィーカラムとを提供することを目的とする。

本発明の一態様のクロマトグラフィーカラムの栓は、クロマトグラフィーカラムに設置される栓であって、充填剤層側に凹所が設けられ、該充填剤層と反対側に液の流入又は流出用の通液口が設けられた栓本体と、該凹所内に配置されたフリットとを有し、該凹所の底面に放射方向に延在する凸条が複数設けられ、該凸条同士の間が分配流路となっているクロマトグラフィーカラム用栓において、該凸条及び分配流路は、放射方向先端側ほど幅が大きくなる扇形であることを特徴とするものである。

本発明の一態様では、各凸条の前記通液口側の端部を通る円の直径Ｅと前記通液口の直径Ｄとの比Ｅ／Ｄが１．５〜５である。

本発明の一態様では、前記流路の中心角αが１０〜５０°である。

本発明の一態様では、前記凸条の中心角θが０．５〜２０°である。

本発明のクロマトグラフィーカラムは、かかる栓を備えたものである。

本発明のクロマトグラフィーカラムの栓は、栓本体の凹所に、放射方向に延在する、外周側ほど幅が大きくなる扇形の凸条を複数設け、凸条同士の間に、外周側ほど幅が大きくなる扇形の分配流路を設けている。この形状の分配流路を設けたことにより、液の分配性能が良好となる。本発明では、栓本体に、煩雑な流路加工することが不要である。また、流路閉塞し易い小孔がなく、栓の流路閉塞などの懸念もない。

実施の形態に係るクロマトグラフィーカラムの縦断面図である。 栓本体の平面図である。 栓本体の拡大図である。 栓本体の一部の斜視図である。 図２のＶ−Ｖ線断面図である。 図２のVI−VI線断面図である。 評価方法の説明図である。 シミュレーションの結果を示すクロマトグラムである。

以下、本発明についてさらに詳細に説明する。

図１は、本発明のクロマトグラフィーカラムの一例を示す模式的な縦断面図であり、図２〜６は本発明に係る栓に設けられた分配流路の構造を示す図である。図１〜６において、同一機能を奏する部材には同一符号を付してある。
図１に示すように、本発明に係るクロマトグラフィーカラム１は、円筒形のカラム本体２と、該カラム本体２の下端に取り付けられた固定栓３と、カラム本体２内に摺動可能に配置された可動栓４と、該固定栓３と可動栓４との間に充填された充填剤層Ｐとを有する。固定栓３の本体３Ａ及び可動栓４の本体４Ａの充填剤層Ｐ側の面、すなわち固定栓本体３Ａの上面及び可動栓本体４Ａの下面には、それぞれ円形の凹所３ａ，４ａが設けられ、円板状のフリット９が装着されている。

固定栓本体３Ａの中央部には、凹所３ａ内を固定栓３の下面側に連通させる、液出入り用の通液口５が設けられている。また、可動栓本体４Ａの中央部には、凹所４ａ内を可動栓４の上面側に連通させる、液出入り用の通液口６が設けられている。

凹所３ａ，４ａの底面（栓本体４Ａを下向きに配置した場合には、凹所４ａの天井面）には、図２〜６に示すように、放射方向に延在する複数の凸条７が設けられている。凸条７の一端（即ち放射方向先端側の末端部（以下、外周側端部という。））は、凹所３ａ，４ａの周壁３ｃ，４ｃに連なっている。各凸条７の他端（即ち通液口５，６側の端部（以下「中央側端部」という。）７ａ）は、通液口５，６の中心から等半径位に位置している。

凸条７は、中央側端部７ａから周壁３ｃ，４ｃに向って徐々に幅が大きくなる扇形となっている。凸条７の高さは、図４，６に示すように、凹所３ａ，４ａの深さよりも小さい。各凸条７に重なるようにして多孔質体よりなるフリット９が配置されている。

凸条７，７間が液分配部を構成する分配流路（以下、単に流路ということがある。）８となっている。流路８も扇形であり、流路８の流路幅、すなわち周方向に隣接する凸条７，７間の間隔は、中央側端部７ａから周壁３ｃ，４ｃにかけて徐々に大きくなっている。液流入側の通液口５又は６から流入した液は、流路８によって水平方向に放射状に分散し、均一流れが形成され、フリット９を均等に透過する。

図３に示される扇形の凸条７の中心角θは０．５〜２０°特に１〜１０°程度が好ましく、扇形の流路８の中心角αは１０〜５０°特に２０〜４０°程度が好ましい。

凸条７の中央側端部７ａは、通液口５，６に向って丸みを帯びているか、又は尖頭状となっていることが好ましい。凸条７の中央側端部７ａが放射方向（凸条７の長手方向）と直交状となっていると、通液口５，６からの流れが当って液流が不均一になる恐れがある。

通液口５，６は円形であることが好ましい。図３に示すように、通液口５，６の直径をＤとし、各凸条７の中央側端部７ａを通る円、すなわちすべての中央側端部７ａを含む円の直径（通液口５，６の中心から中央側端部７ａまでの距離の２倍）をＥとした場合、両者の比Ｅ／Ｄは１．５〜５特に２〜３程度であることが好ましい。円の直径Ｅはカラム本体２の内径の０．５〜１５％程度が好ましい。

本発明では、流路８の深さは、凹所３ａ，４ａの全体において均一であってもよく、通液口５，６側から周壁３ｃ，４ｃに向って徐々に小さくなってもよい。後者の場合、凹所３ａ，４ａの底面の勾配は１０°以下、特に５°以下であることが好ましい。
凹所３ａ，４ａの底面が略平坦（勾配が１０°以下）の場合は、流路８の深さ（凸条７の高さ）は０．５〜３ｍｍ、特に１〜２ｍｍが好ましい。０．５ｍｍを下まわると通液抵抗が大きくなりすぎ、また３ｍｍを超えると流路８に液が溜まりやすくなるため好ましくない。

この固定栓本体３Ａ及び可動栓本体４Ａを製造する場合、凹所３ａ，４ａ及び凸条７は、形状が平易であり、容易に形成することができるので、製造コストが安価である。

フリットに用いる多孔質体としては、焼結金属や高分子多孔質体などのポーラス板のほか、焼結金網などの金網が例示されるが、焼結金属又は焼結金網が好適である。ただし、本発明は、これらに限定されるものではない。

焼結金属は、一般的に、金属球を鋳型に敷き詰め、加熱により焼結して隣り合う球面と球面を結着させて多孔質（ポーラス）となるように形成されたものである。金属球と金属球の隙間が孔（連続気孔（ポア））になる為、ほぼ同等のサイズの孔を有する多孔質体となる。

クロマトグラフィーカラムに用いられる充填剤の粒子径は様々であるが、一般的には数十μｍから百数十μｍ程度のものが用いられている。従って、フリット９を構成する焼結金属は、孔径が数μｍ〜十μｍ程度のものが好ましい。

金網は、金属線をメッシュ状に織製したものであり、金属線の太さや織り込み密度により、種々の目開き、即ち、孔の大きさのものがある。金網よりなる多孔質体としては、通常、複数枚の金網を重ね合わせて端部を溶着して、金網積層体として多孔質体としたものが好適である。

本発明では、大口径のカラム（カラム直径が２００ｍｍ以上例えば２００〜２０００ｍｍ）の場合に特に好適であるが、これに限定されない。

上記説明は、本発明の一例であり、本発明は上記以外の構成とされてもよい。例えば、図１では、可動栓４が上側に配置され、固定栓３が下側に配置されているが、固定栓３が上側に配置され、可動栓４が下側に配置されてもよい。また、図１では可動栓４が配置されているが、カラム２の上下両端にそれぞれ固定栓３が配置されてもよい。

［実施例１〜５、比較例１，２］
図１に示すクロマトグラフィーカラムにおいて、数値流体力学（Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）によりトレーサー（色素）を一時的に負荷するシミュレーションを実施した。シミュレーションソフトとしてはＡＮＳＹＳ社製ＣＦＸを用いた。

主な条件は次の通りである。

カラム本体の内径：５０ｍｍ
充填剤層Ｐの高さ：２５０ｍｍ
固定栓凹所３ａの内径×深さ：５０ｍｍ×６．５ｍｍ
可動栓凹所４ａの内径×深さ：４８ｍｍ×６．０ｍｍ
流路８の深さ（凸条７の高さ）：１．０ｍｍ
流路８の中心角α：表２の通り
フリット９：目開き２μｍ、厚さ５．０ｍｍ
充填剤：ＯＤＳ（オクタデシルシリカゲル）（平均粒径１０μｍ）
トレーサー：解析手法としての色素（性状は水（２５℃）と同等）
移動相：水（２５℃）
移動相流量：９．８Ｌ／Ｈｒ

クロマト性能は、図７に示す１０％ピーク対称度（＝ｂ／ａ）を用いて比較した。判定基準は表１の通りとした。結果を表２に示す。

表２より、扇形の流路の中心角が１０〜５０°であれば良好なクロマト性能が得られ、２０〜４０°であればより高い性能が得られることが認められた。

［実施例６〜１０、比較例３，４］
各中央側端部７ａを通る円の直径Ｅと通液口５，６の直径Ｄとの比Ｅ／Ｄを表３の通りとしたこと以外は実施例１と同一条件にてシミュレーションを行った。結果を表３に示す。

表３より、Ｅ／Ｄが１．５〜５であれば良好なクロマト性能が得られ、２〜３であればより高い性能が得られることが認められた。

［実施例１１〜１４、比較例５，６］
流路８の中心角αを３０°とし、凸条７の中心角θを表４の通りとしたこと以外は実施例１と同一条件にてシミュレーションを行った。結果を表４に示す。

表４より、凸条７の中心角θが０．５〜２０°であれば良好なクロマトの性能が得られ、１．０〜１０°であればより高い性能が得られることが確認された。

［比較例７］
凸条として長手方向に等幅の直線状のもの（幅３．９ｍｍ）を１２個設置したこと以外は実施例１と同一条件にてシミュレーションを行った。結果を図８に示す。なお、図８には、本発明例として実施例１の結果を併せて示す。

［比較例８］
特許文献１に記載のクロマトグラフィーカラム用栓についてシミュレーションを行った。結果を図８に示す。

［比較例９］
特許文献２に記載のクロマトグラフィーカラム用栓についてシミュレーションを行った。結果を図８に示す。

図８より、本発明のクロマトグラムが最もピーク高さが高く、ピークトップの左右で対称性の良い、つまりテーリングが発生していないクロマトグラムであり、液の均一分散、均一流れを最もよく達成できることが認められる。

１ クロマトグラフィーカラム
２ カラム本体
３ 固定栓
４ 可動栓
３ａ，４ａ 凹所
５，６ 通液口
７ 凸条
８ 分配流路
９ フリット

Claims (5)

1. クロマトグラフィーカラムに設置される栓であって、
   充填剤層側に凹所が設けられ、該充填剤層と反対側に液の流入又は流出用の通液口が設けられた栓本体と、
   該凹所内に配置されたフリットと
   を有し、該凹所の底面に放射方向に延在する凸条が複数設けられ、該凸条同士の間が分配流路となっているクロマトグラフィーカラム用栓において、
   該凸条及び分配流路は、放射方向先端側ほど幅が大きくなる扇形であることを特徴とするクロマトグラフィーカラム用栓。
2. 請求項１において、各凸条の前記通液口側の端部を通る円の直径Ｅと前記通液口の直径Ｄとの比Ｅ／Ｄが１．５〜５であることを特徴とするクロマトグラフィーカラム用栓。
3. 請求項１又は２において、前記分配流路の中心角αが１０〜５０°であることを特徴とするクロマトグラフィーカラム用栓。
4. 請求項１ないし３のいずれか１項において、前記凸条の中心角θが０．５〜２０°であることを特徴とするクロマトグラフィーカラム用栓。
5. 請求項１ないし４のいずれか１項に記載のクロマトグラフィーカラム用栓を備えたクロマトグラフィーカラム。

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