JP2018048180A

JP2018048180A - Manufacturing method of herbicide

Info

Publication number: JP2018048180A
Application number: JP2017206715A
Authority: JP
Inventors: 啓祐五十棲; Keisuke Isozumi; 徹神納; Toru Jinno; 晃子阿部; Akiko Abe
Original assignee: Kumiai Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kumiai Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2017-10-26
Filing date: 2017-10-26
Publication date: 2018-03-29

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an industrially desirable, economical and environmental friendly manufacturing method of sodium 2,6-bis(4,6-dimethoxypyrimidine-2-yloxy) benzoate known as herbicide "bispyribac-sodium salt", further a manufacturing method capable of being conducted safely in an industrial scale.SOLUTION: There is provided a manufacturing method of compounds represented by the formula (3), especially sodium 2,6-bis(4,6-dimethoxypyrimidine-2-yloxy) benzoate, including reacting a compound represented by the formula (1) with a compound represented by the formula (2) in the presence of alkali metal hydroxide and in the presence of a solvent having relative dielectric constant of 5 to 80 and acceptor number of 0 to 60, excluding dimethyl sulphoxide. Rand Rare each independently (C1-C4)alkyl, M is H or an alkali metal atom.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、式（３）： The present invention relates to formula (3):

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｍは水素原子又はアルカリ金属原子である。）
の化合物、とりわけ２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウムの製造方法に関する。 (Wherein R ¹ and R ² are each independently (C1-C4) alkyl; M is a hydrogen atom or an alkali metal atom).
In particular, a method for producing sodium 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoate.

上記式（３）の化合物、とりわけ２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウムは有用な除草剤である（特許文献１参照）。２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウムは、優れた除草活性を有する除草剤「ビスピリバックナトリウム塩」としてよく知られている。 The compound of the above formula (3), particularly sodium 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoate is a useful herbicide (see Patent Document 1). Sodium 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoate is well known as a herbicide “bispyribac sodium salt” having excellent herbicidal activity.

２，６−ジヒドロキシ安息香酸を、４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジンと、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で及び相間移動触媒の存在下で反応させることにより、２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウムが製造できることが、報告されている（特許文献２参照）。特許文献２の方法は塩基として水酸化ナトリウムを用いる。従って、特許文献２の方法では、４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン由来の副生成物として、比較的多くの４，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシピリミジンが生成する可能性がある。事実、特許文献２に記載の収率は満足できるものではない。つまり、この方法には、未だ改善の余地がある。 By reacting 2,6-dihydroxybenzoic acid with 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine in the presence of a base such as sodium hydroxide and in the presence of a phase transfer catalyst, It has been reported that sodium (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoate can be produced (see Patent Document 2). The method of Patent Document 2 uses sodium hydroxide as a base. Therefore, in the method of Patent Document 2, a relatively large amount of 4,6-dimethoxy-2-hydroxypyrimidine may be generated as a by-product derived from 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine. In fact, the yield described in Patent Document 2 is not satisfactory. In other words, there is still room for improvement in this method.

特許文献３も２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウムの製造方法を開示する。特許文献３に開示される方法は、その反応において、塩基として水素化ナトリウムを用い、そして溶媒としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いる。しかしながら、水素化ナトリウムとジメチルスルホキシドを同時に使用した場合、極めて危険なジムシルナトリウム（Dimsyl sodium）が生成することが、当業者にはよく知られている（非特許文献１参照）。つまり、水素化ナトリウムとジメチルスルホキシドの組み合わせを使用する特許文献３に開示される方法には、反応の暴走や爆発の可能性がある。反応の暴走及び爆発が起こる可能性があるため、この方法は生産プラントの安全性を保障できない。つまり、安全性の欠如の懸念があるため、水素化ナトリウムとジメチルスルホキシドを同時に使用するこの方法は、工業生産に好ましくないのである。更に、水素化ナトリウムを使用する反応の後では水を用いて後処理を行うこと及び／又はジメチルスルホキシドが高い沸点を有することから、ジメチルスルホキシドの再利用には困難が伴う。従って、使用されたジメチルスルホキシドの全て又は一部は廃棄物なる可能性が高いという難点がある。加えて、ジメチルスルホキシドについては、例えば貯蔵中にも不均化による分解が起きるという欠点も知られている。 Patent Document 3 also discloses a method for producing sodium 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoate. The method disclosed in Patent Document 3 uses sodium hydride as a base and dimethyl sulfoxide (DMSO) as a solvent in the reaction. However, it is well known to those skilled in the art that when sodium hydride and dimethyl sulfoxide are used simultaneously, extremely dangerous dimsyl sodium is formed (see Non-Patent Document 1). That is, the method disclosed in Patent Document 3 using a combination of sodium hydride and dimethyl sulfoxide has the possibility of runaway reaction or explosion. This method cannot guarantee the safety of the production plant because reaction runaway and explosion can occur. In other words, this method of using sodium hydride and dimethyl sulfoxide at the same time is unfavorable for industrial production because of the concern of lack of safety. Furthermore, after the reaction using sodium hydride, after-treatment with water and / or dimethyl sulfoxide has a high boiling point, it is difficult to reuse dimethyl sulfoxide. Therefore, all or a part of the used dimethyl sulfoxide has a drawback that it is likely to be a waste. In addition, dimethyl sulfoxide is also known to suffer from disproportionation due to disproportionation during storage, for example.

特開平１−２５０３６５JP-A-1-250365 ＣＮ１３９６１５７ＡCN1396157A 特表２０１６−５０９９９５Special table 2016-509995 化学実験における事故例と安全、第１７７頁（２０１３年）、田村昌三編集、株式会社オーム社Examples of accidents and safety in chemical experiments, page 177 (2013), edited by Shozo Tamura, Ohm Corporation

上記した従来技術における１以上の欠点又は問題を解決することができる、目的生成物である上記式（３）の化合物、とりわけ２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウムの工業的に好ましい製造方法が望まれていた。従って、本発明の目的は、工業的に好ましく、経済的であり、そして環境にも優しい、目的生成物の製造方法を提供することにある。本発明のより具体的な目的は、副生成物を抑制でき、そして目的生成物を高い収率で効率よく製造できる方法を提供することにある。本発明のより具体的な他の目的は安全に工業的規模で実施することができる製造方法を提供することにある。この目的を達成するためには、水素化ナトリウムとジメチルスルホキシドの組み合わせを使用することを避けることにより、安全な製造方法を提供することが必要である。 The compound of the above formula (3) as a target product, particularly 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoic acid, which can solve one or more disadvantages or problems in the prior art described above An industrially preferable production method of sodium acid has been desired. Accordingly, it is an object of the present invention to provide a process for producing the target product which is industrially favorable, economical and environmentally friendly. A more specific object of the present invention is to provide a method capable of suppressing by-products and efficiently producing the target product with high yield. Another more specific object of the present invention is to provide a production method that can be safely carried out on an industrial scale. To achieve this goal, it is necessary to provide a safe manufacturing method by avoiding the use of a combination of sodium hydride and dimethyl sulfoxide.

上記のような状況に鑑み、本発明者が上記式（３）の化合物の製造方法について鋭意研究した。その結果、意外にも、上記式（３）の化合物の以下の製造方法を提供することにより、前記課題が解決可能であることが見出された。本発明者はこの知見に基づき本発明を完成するに至った。 In view of the above situation, the present inventor has intensively studied a method for producing the compound of the above formula (3). As a result, it was surprisingly found that the above problem can be solved by providing the following production method of the compound of formula (3). The present inventor has completed the present invention based on this finding.

すなわち、本発明は以下の通りである。 That is, the present invention is as follows.

〔１〕式（３）： [1] Formula (3):

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｍは水素原子又はアルカリ金属原子である。）
の化合物の製造方法であって、
式（１）： (Wherein R ¹ and R ² are each independently (C1-C4) alkyl; M is a hydrogen atom or an alkali metal atom).
A method for producing the compound of
Formula (1):

の化合物を、式（２）： A compound of formula (2):

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記で定義した通りであり；Ｒ^３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）
の化合物と、アルカリ金属水素化物の存在下で、並びにジメチルスルホキシドを除く５〜８０の比誘電率及び０〜６０のアクセプター数を有する溶媒の存在下で、反応させることを含む方法。 Wherein R ¹ and R ² are as defined above; R ³ is (C1-C4) alkyl.
And reacting in the presence of an alkali metal hydride and in the presence of a solvent having a relative dielectric constant of 5 to 80 and an acceptor number of 0 to 60 excluding dimethyl sulfoxide.

〔２〕ジメチルスルホキシドを除く５〜８０の比誘電率及び０〜６０のアクセプター数を有する溶媒がアミド類、アルキル尿素類、エーテル類、ケトン類、カルボン酸エステル類およびニトリル類からなる群から選ばれる１以上の溶媒である、〔１〕に記載の方法。 [2] The solvent having a relative dielectric constant of 5 to 80 excluding dimethyl sulfoxide and an acceptor number of 0 to 60 is selected from the group consisting of amides, alkylureas, ethers, ketones, carboxylic acid esters and nitriles. The method according to [1], wherein the solvent is one or more solvents.

〔３〕ジメチルスルホキシドを除く５〜８０の比誘電率及び０〜６０のアクセプター数を有する溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、トリグリム、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルシクロペンチルケトン、シクロヘキサノン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸アミル、アセトニトリルおよびプロピオニトリルからなる群から選ばれる１以上の溶媒である、〔１〕に記載の方法。 [3] A solvent having a relative dielectric constant of 5 to 80 excluding dimethyl sulfoxide and an acceptor number of 0 to 60 is N, N-dimethylformamide, N, N-diethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N- Diethylacetamide, N-methylpyrrolidone, N, N′-dimethylimidazolidinone, tetramethylurea, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, dibutyl ether, di-tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, methyl-tert-butyl ether, 1,2- Dimethoxyethane, diglyme, triglyme, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isopropyl ketone, methyl isobutyl ketone, methyl cyclopentyl ketone, cyclohexanone, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, acetic acid Chill acetate sec- butyl, isobutyl acetate, amyl acetate, is one or more solvents selected from the group consisting of acetonitrile and propionitrile, method of [1].

〔４〕アルカリ金属水素化物が水素化ナトリウムである、〔１〕から〔３〕のいずれか１項に記載の方法。 [4] The method according to any one of [1] to [3], wherein the alkali metal hydride is sodium hydride.

〔５〕Ｒ¹、Ｒ^２及びＲ^３がメチル基であり；Ｍが水素原子又はナトリウム原子である、〔１〕から〔４〕のいずれか１項に記載の方法。 [5] The method according to any one of [1] to [4], wherein R ¹ , R ² and R ³ are methyl groups; and M is a hydrogen atom or a sodium atom.

本発明により、目的生成物である上記式（３）の化合物、とりわけ２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウムの新規で工業的に適用できる製造方法が提供される。本発明によれば、上記した従来技術における１以上の欠点又は問題を解決することができる、目的生成物である上記式（３）の化合物、とりわけ２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウムの、工業的に好ましい製造方法が提供される。本発明によれば、副生成物を抑制でき、そして目的生成物を高い収率で効率よく製造できる。更に、本発明によれば、水素化ナトリウムとジメチルスルホキシドの組み合わせを使用することを避けることにより、安全に工業的規模で実施することができる製造方法が提供される。水素化ナトリウムとジメチルスルホキシドを同時に使用することを避けることは、先行技術に比較して、本発明方法の有意に改善された安全性、即ち本発明方法の優位性を意味する。言い換えれば、それらは工業的な生産中の危険な分解などのリスクを本質的に減らす。従って、本発明方法は、パイロットプラント又は工業的な生産のような大きなスケールでの製造に安全に適用することができる。加えて、問題のある反応溶媒を用いることなく、目的生成物を製造することができる。再利用に困難が伴う溶媒を用いないで目的生成物を製造することができるから、本発明の方法は廃棄物を低減できる。従って、本発明方法は、経済的に好ましく、且つ環境負荷を低減することができる。その上、本発明の反応で使用される溶媒は、取り扱いが容易であり、再利用も可能であり、安価であるという利点を有する。従って、本発明の方法は、工業的に好ましく、経済的であり、そして環境にも優しく、高い工業的な利用価値を有する。 According to the present invention, there is provided a novel and industrially applicable production method for a compound of the above formula (3), particularly sodium 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoate, which is a target product. Is done. According to the present invention, the compound of the above formula (3), particularly 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidine, which is the target product, can solve one or more of the disadvantages or problems in the prior art described above. An industrially preferred method for producing sodium 2-yloxy) benzoate is provided. According to the present invention, by-products can be suppressed, and the target product can be efficiently produced with high yield. Furthermore, the present invention provides a production process that can be safely carried out on an industrial scale by avoiding the use of a combination of sodium hydride and dimethyl sulfoxide. Avoiding the simultaneous use of sodium hydride and dimethyl sulfoxide means a significantly improved safety of the process of the present invention, ie the advantage of the process of the present invention, compared to the prior art. In other words, they inherently reduce risks such as dangerous decomposition during industrial production. Thus, the method of the present invention can be safely applied to large scale manufacturing such as pilot plants or industrial production. In addition, the target product can be produced without using problematic reaction solvents. Since the target product can be produced without using a solvent that is difficult to reuse, the method of the present invention can reduce waste. Therefore, the method of the present invention is economically preferable and can reduce the environmental load. In addition, the solvent used in the reaction of the present invention has the advantage that it is easy to handle, can be reused, and is inexpensive. Therefore, the method of the present invention is industrially favorable, economical, environmentally friendly and has high industrial utility value.

以下、本発明について詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.

本明細書において用いられる用語及び記号について以下に説明する。 Terms and symbols used in this specification will be described below.

アルカリ金属原子の例は、ナトリウム原子、カリウム原子及びリチウム原子を含む。生成物の有用性及び経済効率等の観点から、好ましいアルカリ金属原子の例は、ナトリウム原子である。 Examples of the alkali metal atom include a sodium atom, a potassium atom and a lithium atom. From the viewpoint of the usefulness of the product and economic efficiency, an example of a preferable alkali metal atom is a sodium atom.

(Ｃａ−Ｃｂ)とは、炭素原子数がａ〜ｂ個であることを意味する。例えば、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」の「（Ｃ１−Ｃ４）」とは、アルキルの炭素原子数が１〜４であることを意味する (Ca—Cb) means that the number of carbon atoms is a to b. For example, “(C1-C4)” in “(C1-C4) alkyl” means that the alkyl has 1 to 4 carbon atoms.

本明細書中、「アルキル」のような一般的用語は、ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖及び分岐鎖基の両方を含むと理解される。しかしながら、「ブチル基」のような具体的な用語が使用された場合は、これは「ノルマルブチル基」、すなわち「ｎ−ブチル基」に対して特異的である。言い換えれば、具体的な用語「ブチル基」は直鎖基の「ノルマルブチル基」を意味し、そして「ｔｅｒｔ−ブチル」のような分岐鎖異性体は、意図した場合に具体的に言及される。 In this specification, generic terms such as “alkyl” are understood to include both straight and branched chain groups such as butyl and tert-butyl. However, when specific terms such as “butyl group” are used, this is specific for “normal butyl group”, ie “n-butyl group”. In other words, the specific term “butyl group” means a linear “normal butyl group”, and branched isomers such as “tert-butyl” are specifically referred to when intended. .

接頭語「ｎ−」、「ｓ−」及び「ｓｅｃ−」、「ｉ−」、並びに「ｔ−」及び「ｔｅｒｔ−」は、それらの以下の通常の意味を有する：ノルマル、セカンダリー、イソ、及びターシャリー。 The prefixes “n-”, “s-” and “sec-”, “i-”, and “t-” and “tert-” have their usual meanings: normal, secondary, iso, And tertiary.

本明細書中、以下の略語が使用されることがある：「Ｍｅ」はメチル基を意味する；「Ｅｔ」はエチル基を意味する；「Ｐｒ」、「ｎ−Ｐｒ」及び「Ｐｒ−ｎ」はプロピル基（すなわち、ノルマルプロピル基）を意味する；「ｉ−Ｐｒ」及び「Ｐｒ−ｉ」はイソプロピル基を意味する；「Ｂｕ」、「ｎ−Ｂｕ」及び「Ｂｕ−ｎ」はブチル基（すなわち、ノルマルブチル基）を意味する；「ｓ−Ｂｕ」及び「Ｂｕ−ｓ」はｓｅｃ−ブチル基を意味する；「ｉ−Ｂｕ」及び「Ｂｕ−ｉ」はイソブチル基を意味する；「ｔ−Ｂｕ」及び「Ｂｕ−ｔ」はｔｅｒｔ−ブチル基を意味する。 The following abbreviations may be used herein: “Me” means methyl group; “Et” means ethyl group; “Pr”, “n-Pr” and “Pr-n” "Means a propyl group (ie, normal propyl group);" i-Pr "and" Pr-i "mean isopropyl groups;" Bu "," n-Bu "and" Bu-n "are butyl Means a group (ie normal butyl group); “s-Bu” and “Bu-s” mean sec-butyl group; “i-Bu” and “Bu-i” mean isobutyl group; “T-Bu” and “Bu-t” mean a tert-butyl group.

（Ｃ１−Ｃ４）アルキルとは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。 (C1-C4) alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Examples of (C1-C4) alkyl are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl.

（Ｃ１−Ｃ３）アルキルとは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。（Ｃ１−Ｃ３）アルキルの例は、上記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの例のうちの適切な例である。 (C1-C3) alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Examples of (C1-C3) alkyl are suitable examples of the above (C1-C4) alkyl examples.

本発明による方法は、以下のスキーム（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＭは、上記の〔１〕に記載の通りである。）のように示すことが可能である。 The method according to the present invention can be illustrated as in the following scheme (wherein R ¹ , R ² , R ³ and M are as described in [1] above).

（原料；式（１）の化合物）
本発明方法の原料として、一般式（１）の化合物を用いる。式（１）の化合物は２，６−ジヒドロキシ安息香酸である。２，６−ジヒドロキシ安息香酸は公知の化合物である。 (Raw material; compound of formula (1))
The compound of general formula (1) is used as a raw material for the method of the present invention. The compound of formula (1) is 2,6-dihydroxybenzoic acid. 2,6-dihydroxybenzoic acid is a known compound.

（原料；式（２）の化合物）
本発明方法の原料として、一般式（２）の化合物を用いる。式（２）の化合物は、公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる化合物である。反応性、生成物の有用性及び経済効率の等の観点から、式（２）中のＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、好ましくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、特に好ましくはメチルである。従って、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の特に好ましい具体的な組み合わせは、Ｒ^１がメチルであり；Ｒ^２がメチルであり；Ｒ^３がメチルである。一般式（２）の化合物の具体的な例は、４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン、４，６−ジエトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン、２−エチルスルホニル−４，６−ジメトキシピリミジン、４−エトキシ−６−メトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン、４−エトキシ−２−エチルスルホニル−６−メトキシピリミジン、４−プロポキシ−６−メトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン、４−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン等を含むが、これらに限定されるものではない。一般式（２）の化合物の特に好ましい具体的な例は、４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジンである。 (Raw material; compound of formula (2))
The compound of general formula (2) is used as the raw material for the method of the present invention. The compound of the formula (2) is a known compound or a compound that can be produced from a known compound according to a known method. From the viewpoints of reactivity, usefulness of the product and economic efficiency, R ¹ , R ² and R ³ in the formula (2) are each independently (C1-C4) alkyl, preferably ( C1-C3) alkyl, particularly preferably methyl. Thus, a particularly preferred specific combination of R ¹ , R ² and R ³ is R ¹ is methyl; R ² is methyl; R ³ is methyl. Specific examples of the compound of the general formula (2) include 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine, 4,6-diethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine, 2-ethylsulfonyl-4,6-dimethoxypyrimidine, 4-ethoxy-6-methoxy-2-methylsulfonylpyrimidine, 4-ethoxy-2-ethylsulfonyl-6-methoxypyrimidine, 4-propoxy-6-methoxy-2-methylsulfonylpyrimidine, 4-isopropoxy-6-methoxy Including but not limited to -2-methylsulfonylpyrimidine. A particularly preferred specific example of the compound of the general formula (2) is 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine.

（アルカリ金属水素化物）
本発明で使用されるアルカリ金属水素化物は、反応が進行する限りは、いずれのアルカリ金属水素化物でもよい。アルカリ金属水素化物の例は、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化リチウムを含む。経済効率等の観点から、水素化ナトリウムが好ましい。アルカリ金属水素化物は、単独で又は任意の割合の２種以上の組み合わせで使用してもよい。しかしながら、経済的観点から、アルカリ金属水素化物は好ましくは単独で使用される。アルカリ金属水素化物の形態は、当業者により適切に選択されることができる。しかしながら、安全性等の観点から、アルカリ金属水素化物の形態の例は、５０〜７０％で鉱油に分散（50 to 70% dispersion in mineral oil）、好ましくは６０〜６５％で鉱油に分散（60 to 65% dispersion in mineral oil）を含む。具体的には、アルカリ金属水素化物の形態の例は、５０〜７０％で流動パラフィンに分散（50 to 70% dispersion in liquid paraffin）、好ましくは６０〜６５％で流動パラフィンに分散（60 to 65% dispersion in liquid paraffin）を含む。アルカリ金属水素化物の特に好ましい具体的な例は、６０％水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散）である。 (Alkali metal hydride)
The alkali metal hydride used in the present invention may be any alkali metal hydride as long as the reaction proceeds. Examples of alkali metal hydrides include sodium hydride, potassium hydride and lithium hydride. From the viewpoint of economic efficiency, sodium hydride is preferable. You may use an alkali metal hydride individually or in combination of 2 or more types of arbitrary ratios. However, from an economic point of view, the alkali metal hydride is preferably used alone. The form of the alkali metal hydride can be appropriately selected by those skilled in the art. However, from the viewpoint of safety and the like, examples of the form of the alkali metal hydride are 50 to 70% dispersed in mineral oil, preferably 60 to 65% dispersed in mineral oil (60 to 65% dispersion in mineral oil). Specifically, examples of alkali metal hydride forms are 50 to 70% dispersed in liquid paraffin, preferably 60 to 65% dispersed in liquid paraffin (60 to 65%). % dispersion in liquid paraffin). A particularly preferred specific example of the alkali metal hydride is 60% sodium hydride (dispersed in liquid paraffin).

（アルカリ金属水素化物の使用量）
アルカリ金属水素化物の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。アルカリ金属水素化物の使用量は、当業者により適切に調整されることができる。しかしながら、一つの態様では、収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、一般式（１）の化合物（すなわち、２，６−ジヒドロキシ安息香酸）１モルに対して、２〜４モル、好ましくは３〜４モル、より好ましくは３モルを例示できる。別の態様では、上記と同様の観点から、一般式（１）の化合物（すなわち、２，６−ジヒドロキシ安息香酸）１モルに対して、２．９〜３．５モル、好ましくは３．０〜３．５モル、より好ましくは３．０〜３．３モルの範囲を例示できる。 (Amount of alkali metal hydride used)
The amount of alkali metal hydride used may be any amount as long as the reaction proceeds. The amount of alkali metal hydride used can be appropriately adjusted by those skilled in the art. However, in one embodiment, from the viewpoints of yield, by-product suppression, economic efficiency, etc., 2-4 mol per 1 mol of the compound of general formula (1) (ie 2,6-dihydroxybenzoic acid) , Preferably 3-4 mol, More preferably, 3 mol can be illustrated. In another embodiment, from the same viewpoint as described above, 2.9 to 3.5 moles, preferably 3.0 moles per mole of the compound of the general formula (1) (that is, 2,6-dihydroxybenzoic acid). The range of -3.5 mol, More preferably, 3.0-3.3 mol can be illustrated.

（反応に使用される溶媒）
一つの態様では、本発明の反応は、「ジメチルスルホキシドを除く５〜８０の比誘電率及び０（ゼロ）〜６０のアクセプター数を有する溶媒」の存在下で行われる。収率、反応性、原料類の溶解性及び経済効率等の観点から、本発明の反応で使用される「ジメチルスルホキシドを除く５〜８０の比誘電率及び０〜６０のアクセプター数を有する溶媒」の好ましい例は、反応が進行する限りはいずれの溶媒であってもよく、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等）、アルキル尿素類（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、テトラメチル尿素等）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、トリグリム（ｔｒｉｇｌｙｍｅ）等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソプロピルケトン（ＭＩＰＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルシクロペンチルケトン、シクロヘキサノン等）、カルボン酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル（すなわち、酢酸ｎ−ブチル）、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸アミル等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール等）、水及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されるものではない。 (Solvent used for reaction)
In one embodiment, the reaction of the present invention is carried out in the presence of “a solvent having a relative dielectric constant of 5 to 80 excluding dimethyl sulfoxide and an acceptor number of 0 (zero) to 60”. From the viewpoints of yield, reactivity, solubility of raw materials and economic efficiency, etc., “a solvent having a relative dielectric constant of 5 to 80 and an acceptor number of 0 to 60 excluding dimethyl sulfoxide” used in the reaction of the present invention. A preferred example of is any solvent as long as the reaction proceeds and amides (for example, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-diethylformamide, N, N-dimethylacetamide (DMAC)). ), N, N-diethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP), etc.), alkylureas (eg, N, N′-dimethylimidazolidinone (DMI), tetramethylurea, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran) (THF), diisopropyl ether, dibutyl ether, di-tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), methyl-tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane (DME), diglyme, triglyme, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone (MEK), methyl isopropyl ketone (MIPK)) , Methyl isobutyl ketone (MIBK), methyl cyclopentyl ketone, cyclohexanone, etc.), carboxylic acid esters (eg, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate (ie, n-butyl acetate), sec-butyl acetate, isobutyl acetate) , Amyl acetate, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), water and any combination thereof in any proportion. Not intended to be.

（比誘電率）
本明細書中、比誘電率（relative permittivity、一般に「dielectric constant」としても知られる）に関しては、例えば、以下の文献を参照することができる。
文献（ａ）：日本化学会編、「化学便覧（基礎編）」、丸善株式会社、改訂５版、２００４年、Ｉ−７７０〜７７７頁
文献（ｂ）：A. Maryott and Edgar R. Smith, National Bureau of Standards Circular 514, Table of Dielectric Constants of Pure Liquids, United States Department of Commerce, National Bureau of Standards, August 10, 1951 (Relative permittivity)
In the present specification, for example, the following documents can be referred to with respect to relative permittivity (generally known as “dielectric constant”).
Document (a): The Chemical Society of Japan, “Chemical Handbook (Basic)”, Maruzen Co., Ltd., Rev. 5, 2004, pages I-770-777 (b): A. Maryott and Edgar R. Smith, National Bureau of Standards Circular 514, Table of Dielectric Constants of Pure Liquids, United States Department of Commerce, National Bureau of Standards, August 10, 1951

（アクセプター数）
本明細書中、アクセプター数（acceptor number）に関しては、例えば、以下の文献を参照することができる。
文献（ｃ）：Christian Reichardt, "Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry", 3rd, updated and enlarged edition, WILEY-VCH, 2003, p. 25-26 (Acceptor number)
In the present specification, for example, the following documents can be referred to regarding the acceptor number.
Reference (c): Christian Reichardt, "Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry", 3rd, updated and enlarged edition, WILEY-VCH, 2003, p. 25-26

（混合溶媒）
一つの態様では、「ジメチルスルホキシドを除く５〜８０の比誘電率及び０〜６０のアクセプター数を有する溶媒」は、単独で使用することができる。別の態様では、一つの「ジメチルスルホキシドを除く５〜８０の比誘電率及び０〜６０のアクセプター数を有する溶媒」は、他の１以上の「ジメチルスルホキシドを除く５〜８０の比誘電率及び０〜６０のアクセプター数を有する溶媒」と混合して使用することができる。更に別の態様では、「ジメチルスルホキシドを除く５〜８０の比誘電率及び０〜６０のアクセプター数を有する溶媒」は、「５〜８０の比誘電率を有さない且つ０〜６０のアクセプター数を有する溶媒」と混合して使用することもできる。例えば、「ジメチルスルホキシドを除く５〜８０の比誘電率及び０〜６０のアクセプター数を有する溶媒」は、「５以下の比誘電率及び０〜６０のアクセプター数を有する溶媒」と混合して使用することができる。言い換えれば、本発明の反応では、「ジメチルスルホキシドを除く５〜８０の比誘電率及び０〜６０のアクセプター数を有する溶媒」と「５以下の比誘電率及び０〜６０のアクセプター数を有する溶媒」の混合溶媒も使用することができる。「５以下の比誘電率及び０〜６０のアクセプター数を有する溶媒」の例は、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類とその誘導体を含むが、これらに限定されるものではない。トルエンの比誘電率は２．３８であり、トルエンに類似したベンゼンのアクセプター数は８．２である。混合溶媒を用いるとき、溶媒の混合比は、反応が進行する限りは、いずれの比でもよい。しかしながら、「ジメチルスルホキシドを除く５〜８０の比誘電率及び０〜６０のアクセプター数を有する溶媒」と「５以下の比誘電率及び０〜６０のアクセプター数を有する溶媒」の混合溶媒を用いるときは、「ジメチルスルホキシドを除く５〜８０の比誘電率及び０〜６０のアクセプター数を有する溶媒」と「５以下の比誘電率及び０〜６０のアクセプター数を有する溶媒」の混合比率が、好ましくは体積比で１：９９〜１００：０（ゼロ）、より好ましくは体積比で３：９７〜１００：０である。 (Mixed solvent)
In one embodiment, “a solvent having a relative dielectric constant of 5 to 80 excluding dimethyl sulfoxide and an acceptor number of 0 to 60” can be used alone. In another embodiment, one “solvent having a relative dielectric constant of 5 to 80 excluding dimethyl sulfoxide and an acceptor number of 0 to 60” represents one or more of “the relative dielectric constant of 5 to 80 excluding dimethyl sulfoxide and It can be used by mixing with a “solvent having an acceptor number of 0 to 60”. In still another embodiment, “a solvent having a relative dielectric constant of 5 to 80 excluding dimethyl sulfoxide and an acceptor number of 0 to 60” is “the number of acceptors having no relative dielectric constant of 5 to 80 and 0 to 60”. It can also be used by mixing with a “solvent having”. For example, “a solvent having a relative dielectric constant of 5 to 80 excluding dimethyl sulfoxide and an acceptor number of 0 to 60” is used in combination with “a solvent having a relative dielectric constant of 5 or less and an acceptor number of 0 to 60”. can do. In other words, in the reaction of the present invention, “a solvent having a relative dielectric constant of 5 to 80 excluding dimethyl sulfoxide and an acceptor number of 0 to 60” and “a solvent having a relative dielectric constant of 5 or less and an acceptor number of 0 to 60” Can also be used. Examples of “a solvent having a relative dielectric constant of 5 or less and an acceptor number of 0 to 60” include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene and derivatives thereof. The relative dielectric constant of toluene is 2.38, and the number of acceptors of benzene similar to toluene is 8.2. When using a mixed solvent, the mixing ratio of the solvent may be any ratio as long as the reaction proceeds. However, when using a mixed solvent of “a solvent having a relative dielectric constant of 5 to 80 excluding dimethyl sulfoxide and an acceptor number of 0 to 60” and “a solvent having a relative dielectric constant of 5 or less and an acceptor number of 0 to 60” Is preferably a mixing ratio of “a solvent having a relative dielectric constant of 5 to 80 excluding dimethyl sulfoxide and an acceptor number of 0 to 60” and “a solvent having a relative dielectric constant of 5 or less and an acceptor number of 0 to 60”. Is 1:99 to 100: 0 (zero) in a volume ratio, and more preferably 3:97 to 100: 0 in a volume ratio.

（溶媒の使用量）
本発明の反応に使用される溶媒の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。収率及び経済効率等の観点から、一般式（１）の化合物（すなわち、２，６−ジヒドロキシ安息香酸）１モルに対して、０．１〜１０Ｌ（リットル）、好ましくは０．１〜５Ｌ、より好ましくは０．５〜５Ｌ、更に好ましくは１〜４Ｌの範囲を例示することができるが、溶媒の使用量は当業者により適切に調整されることができる。溶媒の組み合わせを使用するときは、上記に例示された溶媒の使用量は、反応で使用される全ての溶媒の合計量を意味する。２種以上の溶媒の組み合わせを用いるときは、２種以上の溶媒の割合は、反応が進行する限りは、いずれの割合でもよい。 (Amount of solvent used)
The amount of the solvent used in the reaction of the present invention may be any amount as long as the reaction proceeds. From the viewpoint of yield, economic efficiency, etc., 0.1 to 10 L (liter), preferably 0.1 to 5 L with respect to 1 mol of the compound of general formula (1) (that is, 2,6-dihydroxybenzoic acid). More preferably, the range of 0.5 to 5 L, more preferably 1 to 4 L can be exemplified, but the amount of the solvent used can be appropriately adjusted by those skilled in the art. When using a combination of solvents, the amount of solvent exemplified above means the total amount of all solvents used in the reaction. When a combination of two or more solvents is used, the ratio of the two or more solvents may be any ratio as long as the reaction proceeds.

（反応温度）
反応が進行する限りは、本発明の反応温度は特に制限されない。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、２０℃〜１００℃、好ましくは４０〜１００℃、より好ましくは５０℃〜１００℃の範囲を例示することができる。しかしながら、本発明の反応温度は当業者により適切に調整されることができる。 (Reaction temperature)
As long as the reaction proceeds, the reaction temperature of the present invention is not particularly limited. From the viewpoints of yield, by-product suppression, economic efficiency, and the like, a range of 20 ° C to 100 ° C, preferably 40 ° C to 100 ° C, more preferably 50 ° C to 100 ° C can be exemplified. However, the reaction temperature of the present invention can be appropriately adjusted by those skilled in the art.

（反応時間）
本発明の反応時間は、特に制限されない。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間、更に好ましくは１時間〜１２時間の範囲を例示できる。しかしながら、本発明の反応時間は当業者により適切に調整されることができる。 (Reaction time)
The reaction time of the present invention is not particularly limited. From the viewpoints of yield, byproduct suppression, economic efficiency, etc., a range of 0.5 hours to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours, more preferably 1 hour to 12 hours can be exemplified. However, the reaction time of the present invention can be appropriately adjusted by those skilled in the art.

（反応のクエンチ（Quenching the reaction））
本発明の反応終了後又は反応終了付近で、要求に応じて、未反応のアルカリ金属水素化物をクエンチするために、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール等）、水又は任意の割合のそれらの任意の組み合わせを添加してもよい。アルコール類及び／又は水の使用量は、その目的が達せられる限りは、いずれの量でもよい。それらの使用量は、当業者により適切に調整されることができる。 (Quenching the reaction)
After or near the end of the reaction of the present invention, alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), water, or any proportion thereof can be used to quench unreacted alkali metal hydride as required. A combination of these may also be added. The amount of alcohol and / or water used may be any amount as long as the purpose is achieved. Their usage can be appropriately adjusted by those skilled in the art.

（後処理及び精製）
本発明は、場合により、目的物である式（３）の化合物中のカルボン酸塩（好ましくはカルボン酸ナトリウム塩；-COONa）を酸で処理することにより遊離のカルボン酸（-COOH）に変換する操作を含んでもよい。場合により、目的物である式（３）の化合物中の遊離のカルボン酸（-COOH）を塩基で処理することによりカルボン酸塩（好ましくはカルボン酸ナトリウム塩；-COONa）に変換する操作を含んでもよい。場合により、これらの操作を繰り返してもよい。単離及び／又は精製などの目的に合わせて、これらの操作は当業者により適切に選択されることができる。 (Post-processing and purification)
The present invention optionally converts the carboxylate (preferably carboxylic acid sodium salt; —COONa) in the compound of formula (3), which is the target product, to a free carboxylic acid (—COOH) by treating with an acid. The operation to perform may be included. In some cases, the method includes the step of converting a free carboxylic acid (—COOH) in the compound of formula (3), which is the target product, into a carboxylate (preferably a carboxylate sodium salt; —COONa) by treating with a base. But you can. In some cases, these operations may be repeated. These operations can be appropriately selected by those skilled in the art depending on the purpose such as isolation and / or purification.

上記の操作、すなわち、塩基によるカルボン酸塩の生成及び／又は酸による遊離のカルボン酸の生成は、水による抽出、有機溶媒による抽出、酸による結晶析出、塩基による結晶析出などの操作を伴ってもよい。例えば、目的物のカルボン酸ナトリウム塩を含む水溶液等を酸により処理して目的物の遊離のカルボン酸の結晶を析出させてもよい。目的物のカルボン酸ナトリウム塩を水により抽出してもよい。目的物の遊離のカルボン酸を含む有機溶媒溶液等を塩基で処理して、目的物のカルボン酸ナトリウム塩の結晶を析出させてもよい。目的物の遊離のカルボン酸を有機溶媒により抽出してもよい。更には、場合により、目的物のカルボン酸ナトリウム塩若しくは目的物の遊離のカルボン酸、又はそれらの水溶液若しくは有機溶媒溶液を、適切に選択される水若しくは有機溶媒又は任意の割合のそれらの任意の混合溶媒で洗浄してもよい。更には、場合により、溶媒の回収を行ってもよい。例えば、反応に用いた溶媒を回収してもよく、後処理及び精製において用いた溶媒を回収してもよい。 The above-described operations, ie, the formation of a carboxylate salt with a base and / or the formation of a free carboxylic acid with an acid involve operations such as extraction with water, extraction with an organic solvent, crystal precipitation with an acid, crystal precipitation with a base, etc. Also good. For example, an aqueous solution containing the target carboxylic acid sodium salt may be treated with an acid to precipitate crystals of the target carboxylic acid. The target carboxylic acid sodium salt may be extracted with water. An organic solvent solution containing the target carboxylic acid or the like may be treated with a base to precipitate crystals of the target carboxylic acid sodium salt. The target free carboxylic acid may be extracted with an organic solvent. Furthermore, in some cases, the target carboxylic acid sodium salt or the target free carboxylic acid, or an aqueous solution or an organic solvent solution thereof is appropriately selected from water or an organic solvent, or any ratio thereof. You may wash | clean with a mixed solvent. Further, in some cases, the solvent may be recovered. For example, the solvent used in the reaction may be recovered, and the solvent used in the post-treatment and purification may be recovered.

本発明では、塩基によるカルボン酸塩の生成及び酸による遊離のカルボン酸の生成、並びにそれらの抽出及びそれらの結晶析出、洗浄並びに溶媒の回収の操作の、全て又は一部を適宜組み合わせることにより、後処理及び精製を行うことができる。加えて、上記の後処理及び精製におけるいずれの操作の組み合わせ及びそれらの順番は、当業者により適切に選択されることができる。 In the present invention, by appropriately combining all or part of the operations of the formation of a carboxylate with a base and the formation of a free carboxylic acid with an acid, and their extraction and their crystal precipitation, washing and solvent recovery, Work-up and purification can be performed. In addition, any combination of operations and their order in the above workup and purification can be selected appropriately by those skilled in the art.

塩基によるカルボン酸塩の生成において使用される塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等、好ましくは水酸化ナトリウムを含む。塩基は、単独で又は任意の割合の２種以上の組み合わせで使用してもよい。塩基の使用量は、その目的が達せられる限りは、いずれの量でもよい。塩基の使用量は、当業者により適切に調整されることができる。塩基の形態は、その目的が達せられる限りは、いずれの形態でもよい。塩基の形態の例は、塩基のみの固体及び任意の濃度の水溶液等を含む。塩基の形態の具体的な例は、フレーク、ペレット、ビーズ、パウダー、４８％水溶液、２５％水溶液、２０％水溶液、１５％水溶液、１０％水溶液及び５％水溶液等を含むが、これらに限定されるものではない。塩基の形態は、当業者により適切に選択されることができる。好ましい具体的な塩基の例は、水酸化ナトリウムビーズ、４８％水酸化ナトリウム水溶液、２５％水酸化ナトリウム水溶液、１０％水酸化ナトリウム水溶液、５％水酸化ナトリウム水溶液等を含む。 Examples of bases used in the formation of carboxylates with bases include sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide and the like, preferably sodium hydroxide. You may use a base individually or in combination of 2 or more types of arbitrary ratios. The amount of the base used may be any amount as long as the purpose is achieved. The amount of the base used can be appropriately adjusted by those skilled in the art. The base may be in any form as long as the purpose is achieved. Examples of base forms include solids of only base and aqueous solutions of any concentration. Specific examples of base forms include, but are not limited to, flakes, pellets, beads, powder, 48% aqueous solution, 25% aqueous solution, 20% aqueous solution, 15% aqueous solution, 10% aqueous solution and 5% aqueous solution. It is not something. The base form can be appropriately selected by those skilled in the art. Examples of preferred specific bases include sodium hydroxide beads, 48% aqueous sodium hydroxide, 25% aqueous sodium hydroxide, 10% aqueous sodium hydroxide, 5% aqueous sodium hydroxide and the like.

酸による遊離のカルボン酸の生成において使用される酸の例は、塩酸、硫酸等を含む。酸は、単独で又は任意の割合の２種以上の組み合わせで使用してもよい。酸の使用量は、その目的が達せられる限りは、いずれの量でもよい。酸の使用量は、当業者により適切に調整されることができる。例えば、系内のｐＨが４になるまで酸を加えてもよい。酸の形態は、その目的が達せられる限りは、いずれの形態でもよい。酸の形態の例は、酸のみの液体及びガス、並びに任意の濃度の水溶液等を含む。酸の形態の具体的な例は、３５％水溶液、２０％水溶液、１５％水溶液、１０％水溶液及び５％水溶液等を含むが、これらに限定されるものではない。酸の形態は、当業者により適切に選択されることができる。好ましい具体的な酸の例は、３５％塩酸、１０％塩酸、５％塩酸、１５％硫酸、１０％硫酸、５％硫酸等を含む。 Examples of acids used in the production of free carboxylic acids with acids include hydrochloric acid, sulfuric acid and the like. You may use an acid individually or in combination of 2 or more types of arbitrary ratios. The amount of the acid used may be any amount as long as the purpose is achieved. The amount of acid used can be appropriately adjusted by those skilled in the art. For example, an acid may be added until the pH in the system becomes 4. The acid form may be any form as long as the purpose is achieved. Examples of acid forms include acid-only liquids and gases, and aqueous solutions of any concentration. Specific examples of the acid form include, but are not limited to, 35% aqueous solution, 20% aqueous solution, 15% aqueous solution, 10% aqueous solution and 5% aqueous solution. The acid form can be appropriately selected by those skilled in the art. Examples of preferred specific acids include 35% hydrochloric acid, 10% hydrochloric acid, 5% hydrochloric acid, 15% sulfuric acid, 10% sulfuric acid, 5% sulfuric acid and the like.

上記の後処理及び精製（例えば、塩基によるカルボン酸塩の生成及び酸による遊離のカルボン酸の生成、並びにそれらの抽出及びそれらの結晶析出、並びに洗浄）において使用される溶媒の例は、水及び温水（５℃〜９０℃）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール（すなわち、ｎ−プロピルアルコール）、２−プロパノール（すなわち、イソプロピルアルコール）、ブタノール、エチレングリコール等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソプロピルケトン（ＭＩＰＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルシクロペンチルケトン、シクロヘキサノン等）、カルボン酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル（すなわち、酢酸ｎ−ブチル）、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸アミル等）、芳香族炭化水素誘導体類（例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等）、ハロゲン化脂肪族炭化水素類（例えば、ジクロロメタン等）及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されるものではない。上記の後処理及び精製において使用される溶媒の使用量は、それらの目的が達せられる限りは、いずれの量でもよい。溶媒の使用量は、当業者により適切に調整されることができる。 Examples of solvents used in the above work-up and purification (for example, the formation of carboxylates with bases and the formation of free carboxylic acids with acids, and their extraction and their crystal precipitation, and washing) are water and Hot water (5 ° C. to 90 ° C.), alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol (ie, n-propyl alcohol), 2-propanol (ie, isopropyl alcohol), butanol, ethylene glycol, etc.), ketones (eg, Acetone, methyl ethyl ketone (MEK), methyl isopropyl ketone (MIPK), methyl isobutyl ketone (MIBK), methyl cyclopentyl ketone, cyclohexanone, etc.), carboxylic acid esters (eg, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate (ie N-butyl acetate), sec-butyl acetate, isobutyl acetate, amyl acetate, etc.), aromatic hydrocarbon derivatives (eg, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, trichlorobenzene, etc.), halogenated aliphatic hydrocarbons ( For example, but not limited to) and any combination thereof in any proportion. The amount of the solvent used in the above-mentioned post-treatment and purification may be any amount as long as the purpose is achieved. The amount of the solvent used can be appropriately adjusted by those skilled in the art.

（生成物；一般式（３）の化合物）
本発明の目的生成物は、一般式（３）の化合物である。生成物の有用性及び経済効率の等の観点から、式（３）中のＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、好ましくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、特に好ましくはメチルである。上記と同様の観点から、式（３）中のＭは、水素原子又はアルカリ金属原子であり、好ましくは水素原子又はナトリウム原子であり、特に好ましくはナトリウム原子である。上記と同様の観点から、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＭの好ましい具体的な組み合わせは：Ｒ^１がメチルであり；Ｒ^２がメチルであり；Ｒ^３がメチルであり；Ｍが水素原子であるか、又はＲ^１がメチルであり；Ｒ^２がメチルであり；Ｒ^３がメチルであり；Ｍがナトリウム原子である。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＭの特に好ましい具体的な組み合わせは、Ｒ^１がメチルであり；Ｒ^２がメチルであり；Ｒ^３がメチルであり；Ｍがナトリウム原子である。Ｒ^１がメチルであり；Ｒ^２がメチルであり；Ｒ^３がメチルであり；Ｍがナトリウム原子である場合、式（３）の化合物は、２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウムである。２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウムは、有用な除草剤「ビスピリバックナトリウム塩」である。 (Product; compound of general formula (3))
The target product of the present invention is a compound of general formula (3). From the viewpoints of usefulness of the product and economic efficiency, R ¹ , R ² and R ³ in formula (3) are each independently (C1-C4) alkyl, preferably (C1-C3). ) Alkyl, particularly preferably methyl. From the same viewpoint as described above, M in the formula (3) is a hydrogen atom or an alkali metal atom, preferably a hydrogen atom or a sodium atom, and particularly preferably a sodium atom. From the same viewpoint as above, preferred specific combinations of R ¹ , R ² , R ³ and M are: R ¹ is methyl; R ² is methyl; R ³ is methyl; M is a hydrogen atom Or R ¹ is methyl; R ² is methyl; R ³ is methyl; and M is a sodium atom. A particularly preferred specific combination of R ¹ , R ² , R ³ and M is that R ¹ is methyl; R ² is methyl; R ³ is methyl; and M is a sodium atom. When R ¹ is methyl; R ² is methyl; R ³ is methyl; and M is a sodium atom, the compound of formula (3) is 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidine- 2-yloxy) sodium benzoate. Sodium 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoate is a useful herbicide “bispyribac sodium salt”.

従って、一般式（３）の化合物の具体的な例は、２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）オキシ安息香酸ナトリウム、２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）オキシ安息香酸カリウム、２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）オキシ安息香酸リチウム、２，６−ビス（４，６−ジエトキシピリミジン−２−イル）オキシ安息香酸ナトリウム、２，６−ビス（４，６−ジエトキシピリミジン−２−イル）オキシ安息香酸カリウム、２，６−ビス（４−エトキシ−６−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ安息香酸ナトリウム、２，６−ビス（４−プロポキシ−６−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ安息香酸ナトリウム、２，６−ビス（４−イソプロポキシ−６−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ安息香酸ナトリウムを含むが、これらに限定されるものではない。一般式（３）の化合物の特に好ましい具体的な例は、２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）オキシ安息香酸ナトリウム、すなわち、ビスピリバックナトリウム塩である。 Accordingly, specific examples of the compound of the general formula (3) include 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxybenzoate, 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidine 2-yl) potassium oxybenzoate, 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) lithium oxybenzoate, 2,6-bis (4,6-diethoxypyrimidin-2-yl) Sodium oxybenzoate, potassium 2,6-bis (4,6-diethoxypyrimidin-2-yl) oxybenzoate, 2,6-bis (4-ethoxy-6-methoxypyrimidin-2-yl) oxybenzoic acid Sodium, 2,6-bis (4-propoxy-6-methoxypyrimidin-2-yl) oxybenzoate, 2,6-bis (4-isopropoxy-6-methoxypyri 2-yl) including oxy sodium benzoate, but are not limited thereto. A particularly preferred specific example of the compound of the general formula (3) is sodium 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxybenzoate, that is, bispyribac sodium salt.

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited at all by these Examples.

実施例１
撹拌機、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた２００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素気流下、６５％水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散；２．３ｇ、０．０６１ｍоｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；２７ｍｌ）を仕込んだ。２５℃で撹拌しながら、そこに２，６−ジヒドロキシ安息香酸（３．１ｇ、０．０２０ｍоｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；３１ｍｌ）に溶解した溶液を滴下した。混合物を室温下で撹拌しながら、４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン（８．８ｇ、０．０４１ｍоｌ）を加えた。その後、混合物を６０℃で１時間撹拌した。このようにして、目的生成物の２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウムを含む反応混合物が得られた。反応混合物のＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）の結果、溶媒等を除く面積百分率で、反応混合物には７０％の目的生成物が含有されていた。 Example 1
In a 200 ml four-necked flask equipped with a stirrer, reflux condenser, thermometer and dropping funnel, 65% sodium hydride (dispersed in liquid paraffin; 2.3 g, 0.061 mol) and N, N under nitrogen flow -Dimethylformamide (DMF; 27 ml) was charged. While stirring at 25 ° C., a solution prepared by dissolving 2,6-dihydroxybenzoic acid (3.1 g, 0.020 mol) in N, N-dimethylformamide (DMF; 31 ml) was added dropwise thereto. While the mixture was stirred at room temperature, 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine (8.8 g, 0.041 mol) was added. The mixture was then stirred at 60 ° C. for 1 hour. In this way, a reaction mixture containing sodium 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoate as the target product was obtained. As a result of HPLC (high performance liquid chromatography) of the reaction mixture, 70% of the target product was contained in the reaction mixture as an area percentage excluding the solvent and the like.

実施例２
撹拌機、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた２００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素気流下、６５％水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散；２．３ｇ、０．０６１ｍоｌ）及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ；２７ｍｌ）を仕込んだ。２５℃で撹拌しながら、そこに２，６−ジヒドロキシ安息香酸（３．１ｇ、０．０２０ｍоｌ）をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ；３１ｍｌ）に溶解した溶液を滴下した。混合物を室温下で撹拌しながら、４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン（８．８ｇ、０．０４１ｍоｌ）を加えた。その後、混合物を６０℃で１時間撹拌した。このようにして、目的生成物の２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウムを含む反応混合物が得られた。反応混合物のＨＰＬＣの結果、溶媒等を除く面積百分率で、反応混合物には７７％の目的生成物が含有されていた。 Example 2
In a 200 ml four-necked flask equipped with a stirrer, reflux condenser, thermometer and dropping funnel, 65% sodium hydride (dispersed in liquid paraffin; 2.3 g, 0.061 mol) and N-methyl under a nitrogen stream Pyrrolidone (NMP; 27 ml) was charged. While stirring at 25 ° C., a solution prepared by dissolving 2,6-dihydroxybenzoic acid (3.1 g, 0.020 mol) in N-methylpyrrolidone (NMP; 31 ml) was added dropwise thereto. While the mixture was stirred at room temperature, 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine (8.8 g, 0.041 mol) was added. The mixture was then stirred at 60 ° C. for 1 hour. In this way, a reaction mixture containing sodium 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoate as the target product was obtained. As a result of HPLC of the reaction mixture, 77% of the target product was contained in the reaction mixture as an area percentage excluding the solvent and the like.

実施例３
撹拌機、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素気流下、６０％水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散；６．２ｇ、０.１５５ｍоｌ）及びトルエン（３００ｍｌ）を仕込んだ。続いて、そこに２，６−ジヒドロキシ安息香酸（７．７ｇ、０.０５ｍоｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ；１０ｍｌ）に溶解した溶液をゆっくり滴下した。混合物を室温下で撹拌しながら、４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン（２１．８ｇ、０.１ｍоｌ）を分割して加えた。その後、混合物を１００℃で５時間撹拌した。その結果、２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウムを含む反応混合物が得られた。反応混合物を少量サンプリングし、酸性にして、ＨＰＬＣにより分析した。反応混合物中の溶媒等を除く成分は以下の通りであった。２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸（目的生成物）：８２％、２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ)−６−ヒドロキシ安息香酸：２％、４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン（原料）：８％、４，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシピリミジン（副生成物）：３％。 Example 3
In a 500 ml four-necked flask equipped with a stirrer, reflux condenser, thermometer and dropping funnel, under a nitrogen stream, 60% sodium hydride (dispersed in liquid paraffin; 6.2 g, 0.155 mol) and toluene (300 ml) ). Subsequently, a solution prepared by dissolving 2,6-dihydroxybenzoic acid (7.7 g, 0.05 mol) in N, N-dimethylacetamide (DMAC; 10 ml) was slowly added dropwise thereto. While stirring the mixture at room temperature, 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine (21.8 g, 0.1 mol) was added in portions. The mixture was then stirred at 100 ° C. for 5 hours. As a result, a reaction mixture containing sodium 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoate was obtained. The reaction mixture was sampled in small amounts, acidified and analyzed by HPLC. Components other than the solvent and the like in the reaction mixture were as follows. 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoic acid (target product): 82%, 2- (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) -6-hydroxybenzoic acid: 2 %, 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine (raw material): 8%, 4,6-dimethoxy-2-hydroxypyrimidine (by-product): 3%.

反応混合物を室温に冷却した後、そこに少量のメタノールを加え、室温下で１時間撹拌した。混合物を水に注いで、得られた混合物を有機層と水層に分配した。有機層と水層を分離し、水層を得た。ｐＨが４になるまで、得られた水層に希塩酸を加えた。析出した結晶を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸（１７.８ｇ）を白色結晶として得た。収率：８３％。 The reaction mixture was cooled to room temperature, a small amount of methanol was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was poured into water and the resulting mixture was partitioned between the organic and aqueous layers. The organic layer and the aqueous layer were separated to obtain an aqueous layer. Dilute hydrochloric acid was added to the obtained aqueous layer until the pH reached 4. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to give 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoic acid (17.8 g) as white crystals. Yield: 83%.

実施例４
撹拌機、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素気流下、６０％水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散；１２．０ｇ、０.３ｍоｌ）及びクロロベンゼン（３００ｍｌ）を仕込んだ。続いて、そこに２，６−ジヒドロキシ安息香酸（１５．４ｇ、０.１ｍоｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；２０ｍｌ）に溶解した溶液をゆっくり滴下した。混合物を室温下で撹拌しながら、４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン（４３．６ｇ、０.２ｍоｌ）を分割して加えた。その後、混合物を１００℃で４時間撹拌した。その結果、２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウムを含む反応混合物が得られた。 Example 4
In a 500 ml four-necked flask equipped with a stirrer, reflux condenser, thermometer and dropping funnel, under a nitrogen stream, 60% sodium hydride (dispersed in liquid paraffin; 12.0 g, 0.3 mol) and chlorobenzene (300 ml) ). Subsequently, a solution prepared by dissolving 2,6-dihydroxybenzoic acid (15.4 g, 0.1 mol) in N, N-dimethylformamide (DMF; 20 ml) was slowly added dropwise thereto. While stirring the mixture at room temperature, 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine (43.6 g, 0.2 mol) was added in portions. The mixture was then stirred at 100 ° C. for 4 hours. As a result, a reaction mixture containing sodium 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoate was obtained.

反応混合物を室温に冷却した後、そこにメタノール（１０ｍｌ）を加え、室温下で１時間撹拌した。混合物を水（１２００ｍｌ）に注いで、得られた混合物を有機層と水層に分配した。有機層と水層を分離し、水層を得た。ｐＨが４になるまで、得られた水層に５％塩酸を加えた。析出した結晶を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸（３５．４ｇ）を白色結晶として得た。収率：８２％。 The reaction mixture was cooled to room temperature, methanol (10 ml) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was poured into water (1200 ml) and the resulting mixture was partitioned between the organic and aqueous layers. The organic layer and the aqueous layer were separated to obtain an aqueous layer. Until the pH reached 4, 5% hydrochloric acid was added to the resulting aqueous layer. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to give 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoic acid (35.4 g) as white crystals. Yield: 82%.

上記で得られた２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸のうち８.６１ｇ（２０ｍｍоｌ）にアセトン（２００ｍｌ）を加えた。そこに水酸化ナトリウム（０.８１ｇ、２０ｍｍоｌ)をエタノール（２５ｍｌ）に溶解した溶液を加えた。混合物を２０℃以下で２０分間撹拌した、析出した結晶を濾取し、乾燥し、２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウム（８.９ｇ）を白色結晶として得た。収率：９８％。 Acetone (200 ml) was added to 8.61 g (20 mmol) of the 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoic acid obtained above. A solution prepared by dissolving sodium hydroxide (0.81 g, 20 mmol) in ethanol (25 ml) was added thereto. The mixture was stirred at 20 ° C. or lower for 20 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give sodium 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoate (8.9 g) as white crystals. Got as. Yield: 98%.

実施例５
撹拌機、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素気流下、６０％水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散；６．６ｇ、０.１６５ｍоｌ）及びトルエン（３００ｍｌ）を仕込んだ。続いて、そこに２，６−ジヒドロキシ安息香酸（７．７ｇ、０.０５ｍоｌ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ；２５ｍｌ）に溶解した溶液をゆっくり滴下した。混合物を室温下で撹拌しながら、４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン（２１．８ｇ、０.１０ｍоｌ）を分割して加えた。その後、混合物を７０℃で４時間３０分間撹拌した。その結果、２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウムを含む反応混合物が得られた。反応混合物を少量サンプリングし、酸性にして、ＨＰＬＣにより分析した。反応混合物中の溶媒等を除く成分は以下の通りであった。２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸（目的生成物）：８７％、２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ)−６−ヒドロキシ安息香酸：３％、４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン（原料）：２％、４，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシピリミジン（副生成物）：３％。 Example 5
In a 500 ml four-necked flask equipped with a stirrer, reflux condenser, thermometer and dropping funnel, under a nitrogen stream, 60% sodium hydride (dispersed in liquid paraffin; 6.6 g, 0.165 mol) and toluene (300 ml) ). Subsequently, a solution prepared by dissolving 2,6-dihydroxybenzoic acid (7.7 g, 0.05 mol) in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DMI; 25 ml) was slowly added dropwise thereto. While stirring the mixture at room temperature, 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine (21.8 g, 0.10 mol) was added in portions. The mixture was then stirred at 70 ° C. for 4 hours 30 minutes. As a result, a reaction mixture containing sodium 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoate was obtained. The reaction mixture was sampled in small amounts, acidified and analyzed by HPLC. Components other than the solvent and the like in the reaction mixture were as follows. 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoic acid (target product): 87%, 2- (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) -6-hydroxybenzoic acid: 3 %, 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine (raw material): 2%, 4,6-dimethoxy-2-hydroxypyrimidine (by-product): 3%.

反応混合物を室温に冷却した後、そこに少量のメタノールを加え、室温下で１時間撹拌した。混合物を水に注いで、得られた混合物を有機層と水層に分配した。有機層と水層を分離し、水層を得た。ｐＨが４になるまで、得られた水層に希塩酸を加えた。析出した結晶を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸（１７．５ｇ）を白色結晶として得た。収率：８１％。 The reaction mixture was cooled to room temperature, a small amount of methanol was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was poured into water and the resulting mixture was partitioned between the organic and aqueous layers. The organic layer and the aqueous layer were separated to obtain an aqueous layer. Dilute hydrochloric acid was added to the obtained aqueous layer until the pH reached 4. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to give 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoic acid (17.5 g) as white crystals. Yield: 81%.

実施例６
撹拌機、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた１０００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素気流下、６５％水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散；１１．３ｇ、０．３０５ｍоｌ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；７５ｍｌ）を仕込んだ。２５℃で撹拌しながら、そこに２，６−ジヒドロキシ安息香酸（１５．４ｇ、０．１００ｍоｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；７５ｍｌ）に溶解した溶液をゆっくり滴下した。混合物を室温下で撹拌しながら、４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン（４４．２ｇ、０．２０３ｍоｌ）を２分割して加えた。その後、混合物を６０℃で５時間撹拌した。その結果、２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウムを含む反応混合物が得られた。 Example 6
In a 1000 ml four-necked flask equipped with a stirrer, reflux condenser, thermometer and dropping funnel, under a nitrogen stream, 65% sodium hydride (dispersed in liquid paraffin; 11.3 g, 0.305 mol) and tetrahydrofuran (THF) 75 ml) was charged. While stirring at 25 ° C., a solution of 2,6-dihydroxybenzoic acid (15.4 g, 0.100 mol) dissolved in tetrahydrofuran (THF; 75 ml) was slowly added dropwise thereto. While the mixture was stirred at room temperature, 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine (44.2 g, 0.203 mol) was added in two portions. The mixture was then stirred at 60 ° C. for 5 hours. As a result, a reaction mixture containing sodium 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoate was obtained.

反応混合物にトルエン（２００ｍｌ）を加え、減圧下６０℃でテトラヒドロフランを留去した後、少量のメタノールを加えた。そこに温水を加え、得られた混合物を有機層と水層に分配した。有機層と水層を分離し、水層を得た。ｐＨが４になるまで、得られた水層に希硫酸を加えた。析出した結晶を濾取し、少量の水で洗浄し、乾燥し、２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸（３８．８ｇ）を白色結晶として得た。収率：９０％。 Toluene (200 ml) was added to the reaction mixture, tetrahydrofuran was distilled off at 60 ° C. under reduced pressure, and then a small amount of methanol was added. Hot water was added thereto, and the resulting mixture was partitioned into an organic layer and an aqueous layer. The organic layer and the aqueous layer were separated to obtain an aqueous layer. Dilute sulfuric acid was added to the obtained aqueous layer until the pH reached 4. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with a small amount of water, and dried to obtain 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoic acid (38.8 g) as white crystals. Yield: 90%.

上記で得られた２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸のうち１１．３ｇ（０．０２６ｍоｌ）にメタノール９６ｍｌを加えた。ｐＨが９になるまで、そこに水酸化ナトリウム水溶液を加えた。混合物を２５℃で撹拌した。そこにトルエン６７ｍｌを加えた後、メタノールを減圧蒸留により除去した。トルエン２５ｍｌを加え、析出した結晶を濾取し、乾燥し、２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウムを白色結晶として得た。収率：９７％。 96 ml of methanol was added to 11.3 g (0.026 mol) of the 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoic acid obtained above. A sodium hydroxide aqueous solution was added thereto until the pH reached 9. The mixture was stirred at 25 ° C. After adding 67 ml of toluene, methanol was removed by distillation under reduced pressure. Toluene (25 ml) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give sodium 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoate as white crystals. Yield: 97%.

実施例７
撹拌機、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた２００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素気流下、６５％水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散；２．３ｇ、０．０６１ｍоｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ；２７ｍｌ）を仕込んだ。２５℃で撹拌しながら、そこに２，６−ジヒドロキシ安息香酸（３．１ｇ、０．０２０ｍоｌ）を１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ；３１ｍｌ）に溶解した溶液を滴下した。混合物を室温下で撹拌しながら、４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン（８．８ｇ、０．０４１ｍоｌ）を加えた。その後、混合物を６０℃で７時間撹拌した。このようにして、目的生成物の２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウムを含む反応混合物が得られた。反応混合物のＨＰＬＣの結果、溶媒等を除く面積百分率で、反応混合物には７０％の目的生成物が含有されていた。 Example 7
In a 200 ml four-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser, a thermometer and a dropping funnel, 65% sodium hydride (dispersed in liquid paraffin; 2.3 g, 0.061 mol) and 1, 2 under a nitrogen stream -Dimethoxyethane (DME; 27 ml) was charged. While stirring at 25 ° C., a solution prepared by dissolving 2,6-dihydroxybenzoic acid (3.1 g, 0.020 mol) in 1,2-dimethoxyethane (DME; 31 ml) was added dropwise thereto. While the mixture was stirred at room temperature, 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine (8.8 g, 0.041 mol) was added. The mixture was then stirred at 60 ° C. for 7 hours. In this way, a reaction mixture containing sodium 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoate as the target product was obtained. As a result of HPLC of the reaction mixture, 70% of the target product was contained in the reaction mixture as an area percentage excluding the solvent and the like.

実施例８
撹拌機、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素気流下、６０％水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散；１２．０ｇ、０.３ｍоｌ）及びメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ；８０ｍｌ）を仕込んだ。続いて、そこに２，６−ジヒドロキシ安息香酸（１５．４ｇ、０.１ｍоｌ）をメチルイソブチルケトン（１２０ｍｌ）に溶解した溶液をゆっくり滴下した。混合物を室温下で撹拌しながら、４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン（４３．６ｇ、０.２ｍоｌ）を分割して加えた。その後、混合物を７０℃で７時間撹拌した。その結果、２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウムを含む反応混合物が得られた。 Example 8
In a 500 ml four-necked flask equipped with a stirrer, reflux condenser, thermometer and dropping funnel, under a nitrogen stream, 60% sodium hydride (dispersed in liquid paraffin; 12.0 g, 0.3 mol) and methyl isobutyl ketone (MIBK; 80 ml) was charged. Subsequently, a solution prepared by dissolving 2,6-dihydroxybenzoic acid (15.4 g, 0.1 mol) in methyl isobutyl ketone (120 ml) was slowly added dropwise thereto. While stirring the mixture at room temperature, 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine (43.6 g, 0.2 mol) was added in portions. The mixture was then stirred at 70 ° C. for 7 hours. As a result, a reaction mixture containing sodium 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoate was obtained.

反応混合物を室温に冷却した後、そこにメタノール（１０ｍｌ）を加え、室温下で１時間撹拌した。混合物を水（１２００ｍｌ）に注いで、得られた混合物を有機層と水層に分配した。有機層と水層を分離し、水層を得た。ｐＨが４になるまで、得られた水層に５％塩酸を加えた。析出した結晶を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸（３６．３ｇ）を白色結晶として得た。収率：８４％。 The reaction mixture was cooled to room temperature, methanol (10 ml) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was poured into water (1200 ml) and the resulting mixture was partitioned between the organic and aqueous layers. The organic layer and the aqueous layer were separated to obtain an aqueous layer. Until the pH reached 4, 5% hydrochloric acid was added to the resulting aqueous layer. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to give 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoic acid (36.3 g) as white crystals. Yield: 84%.

上記で得られた２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸のうち２１．５ｇ（５０ｍｍоｌ）にメタノール（５００ｍｌ）を加えた。そこに水酸化ナトリウム（２．０ｇ、５０ｍｍоｌ）を分割して加えた。混合物を６５℃で１時間撹拌した。そこにクロロベンゼン２００ｍｌを加えた後、メタノールを常圧蒸留により除去した。冷却後、析出した結晶を濾取し、乾燥し、２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウム（２１．８ｇ）を白色結晶として得た。収率：９６％。 Methanol (500 ml) was added to 21.5 g (50 mmol) of the 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoic acid obtained above. Sodium hydroxide (2.0 g, 50 mmol) was added in portions. The mixture was stirred at 65 ° C. for 1 hour. 200 ml of chlorobenzene was added thereto, and methanol was removed by atmospheric distillation. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain sodium 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoate (21.8 g) as white crystals. Yield: 96%.

実施例９
撹拌機、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた２００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素気流下、６０％水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散；３．０ｇ、０.０７５ｍоｌ）及び酢酸ブチル（２０ｍｌ）を仕込んだ。続いて、そこに２，６−ジヒドロキシ安息香酸（３．８５ｇ、０.０２５ｍоｌ）を酢酸ブチル（３０ｍｌ）に溶解した溶液をゆっくり滴下した。混合物を室温下で撹拌しながら、４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン（１０.９ｇ、０.０５ｍоｌ）を分割して加えた。その後、混合物を７０℃で１１時間撹拌した。その結果、２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウムを含む反応混合物が得られた。 Example 9
In a 200 ml four-necked flask equipped with a stirrer, reflux condenser, thermometer and dropping funnel, under a nitrogen stream, 60% sodium hydride (dispersed in liquid paraffin; 3.0 g, 0.075 mol) and butyl acetate ( 20 ml) was charged. Subsequently, a solution prepared by dissolving 2,6-dihydroxybenzoic acid (3.85 g, 0.025 mol) in butyl acetate (30 ml) was slowly added dropwise thereto. While stirring the mixture at room temperature, 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine (10.9 g, 0.05 mol) was added in portions. The mixture was then stirred at 70 ° C. for 11 hours. As a result, a reaction mixture containing sodium 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoate was obtained.

反応混合物を室温に冷却した後、そこにメタノール（５ｍｌ）を加え、室温下で１時間撹拌した。混合物を水（２００ｍｌ）に注いで、得られた混合物を有機層と水層に分配した。有機層と水層を分離し、水層を得た。ｐＨが４になるまで、得られた水層に５％塩酸を加えた。析出した結晶を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸（８．９ｇ）を白色結晶として得た。収率：８３％。 The reaction mixture was cooled to room temperature, methanol (5 ml) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was poured into water (200 ml) and the resulting mixture was partitioned between organic and aqueous layers. The organic layer and the aqueous layer were separated to obtain an aqueous layer. Until the pH reached 4, 5% hydrochloric acid was added to the resulting aqueous layer. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to give 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoic acid (8.9 g) as white crystals. Yield: 83%.

実施例１０
撹拌機、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた５００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素気流下、６０％水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散；１２．０ｇ、０.３ｍоｌ）及びアセトニトリル（８０ｍｌ）を仕込んだ。続いて、そこに２，６−ジヒドロキシ安息香酸（１５．４ｇ、０.１ｍоｌ）とアセトニトリル（２０ｍｌ）の混合物をゆっくり滴下した。混合物を室温下で撹拌しながら、４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン（４３．６ｇ、０.２ｍоｌ）を分割して加えた。その後、混合物を８０℃で２時間撹拌した。そこにアセトニトリル（１００ｍｌ）を加え、７５℃で４時間３０分間撹拌した。反応混合物を少量サンプリングし、酸性にして、ＨＰＬＣにより分析した。反応混合物中の溶媒等を除く成分は以下の通りであった。２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸（目的生成物）：６１％、２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ)−６−ヒドロキシ安息香酸：６％、２，６−ジヒドロキシ安息香酸（原料）：９％、４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン（原料）：８％、４，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシピリミジン（副生成物）：８％。 Example 10
In a 500 ml four-necked flask equipped with a stirrer, reflux condenser, thermometer and dropping funnel, under a nitrogen stream, 60% sodium hydride (dispersed in liquid paraffin; 12.0 g, 0.3 mol) and acetonitrile (80 ml) ). Subsequently, a mixture of 2,6-dihydroxybenzoic acid (15.4 g, 0.1 mol) and acetonitrile (20 ml) was slowly added dropwise thereto. While stirring the mixture at room temperature, 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine (43.6 g, 0.2 mol) was added in portions. The mixture was then stirred at 80 ° C. for 2 hours. Acetonitrile (100 ml) was added thereto, and the mixture was stirred at 75 ° C. for 4 hours 30 minutes. The reaction mixture was sampled in small amounts, acidified and analyzed by HPLC. Components other than the solvent and the like in the reaction mixture were as follows. 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoic acid (target product): 61%, 2- (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) -6-hydroxybenzoic acid: 6 %, 2,6-dihydroxybenzoic acid (raw material): 9%, 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine (raw material): 8%, 4,6-dimethoxy-2-hydroxypyrimidine (by-product): 8%.

参考例１
撹拌機、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた２００ｍｌの四つ口フラスコに、窒素気流下、６５％水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散；２．３ｇ、０．０６１ｍоｌ）及びジオキサン（２７ｍｌ）を仕込んだ。２５℃で撹拌しながら、そこに２，６−ジヒドロキシ安息香酸（３．１ｇ、０．０２０ｍоｌ）をジオキサン（３１ｍｌ）に溶解した溶液を滴下した。混合物を室温下で1時間撹拌しながら、４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン（８．８ｇ、０．０４１ｍоｌ）を加えた。その後、混合物を６０℃で撹拌した。目的生成物の２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウムを含む反応混合物が得られた。反応混合物のＨＰＬＣの結果、溶媒等を除く面積百分率で、反応混合物には８８％の目的生成物が含有されていた。溶媒にジオキサンを用いた場合にも、十分に反応が進行した。しかしながら、ジオキサンは発がん性を有する疑いがあるから、ジオキサンの使用は好ましくないと考えられる。 Reference example 1
In a 200 ml four-necked flask equipped with a stirrer, reflux condenser, thermometer and dropping funnel, under a nitrogen stream, 65% sodium hydride (dispersed in liquid paraffin; 2.3 g, 0.061 mol) and dioxane (27 ml) ). While stirring at 25 ° C., a solution prepared by dissolving 2,6-dihydroxybenzoic acid (3.1 g, 0.020 mol) in dioxane (31 ml) was added dropwise thereto. While stirring the mixture at room temperature for 1 hour, 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine (8.8 g, 0.041 mol) was added. The mixture was then stirred at 60 ° C. A reaction mixture containing the desired product sodium 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoate was obtained. As a result of HPLC of the reaction mixture, 88% of the desired product was contained in the reaction mixture as an area percentage excluding the solvent and the like. Even when dioxane was used as the solvent, the reaction proceeded sufficiently. However, since dioxane is suspected of having carcinogenicity, the use of dioxane is considered undesirable.

本明細書中、室温は１５℃から３０℃である。本発明で得られた生成物は公知化合物であり、当業者に知られた常法により同定された。ｐＨはガラス電極式水素イオン濃度指示計により測定した。ガラス電極式水素イオン濃度指示計としては、例えば、東亜ディーケーケー株式会社製、形式：ＨＭ−２０Ｐが使用できる。 In the present specification, the room temperature is 15 ° C to 30 ° C. The product obtained in the present invention is a known compound and was identified by a conventional method known to those skilled in the art. The pH was measured with a glass electrode type hydrogen ion concentration indicator. As the glass electrode type hydrogen ion concentration indicator, for example, model: HM-20P manufactured by Toa DKK Corporation can be used.

ＨＰＬＣ分析方法に関しては、必要に応じて、以下の文献を参照することができる。
文献（ｄ）：（社）日本化学会編、「新実験化学講座９分析化学ＩＩ」、第８６〜１１２頁（１９７７年）、発行者飯泉新吾、丸善株式会社
文献（ｅ）：（社）日本化学会編、「実験化学講座２０−１分析化学」第５版、第１３０〜１５１頁（２００７年）、発行者村田誠四郎、丸善株式会社 Regarding the HPLC analysis method, the following documents can be referred to as necessary.
Literature (d): (Corporation) The Chemical Society of Japan, “New Experimental Chemistry Lecture 9 Analytical Chemistry II”, pp. 86-112 (1977), Publisher Izumi Izumi, Maruzen Co., Ltd. (e): (Company) The Chemical Society of Japan, "Experimental Chemistry Course 20-1 Analytical Chemistry" 5th edition, pages 130-151 (2007), publisher Seishiro Murata, Maruzen Co., Ltd.

本発明によれば、上記式（３）の化合物、とりわけ２，６−ビス（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）安息香酸ナトリウムの新規で工業的に適用できる製造方法が提供される。本発明の方法により製造される一般式（３）化合物、とりわけビスピリバックナトリウム塩は、除草剤等の農薬として有用である。本発明によれば、副生成物を抑制でき、そして目的生成物を高い収率で効率よく製造できる。更に、本発明の方法は、水素化ナトリウムとジメチルスルホキシドの危険な組み合わせ避けることができる。従って、本発明の方法は安全に工業的規模で実施することができる。加えて、再利用に困難が伴う溶媒を用いないで、目的生成物を製造することができるから、本発明の方法は廃棄物を低減できる。従って、本発明の方法は、安全であり、経済的であり、環境にも優しく、高い工業的な利用価値を有する。要するに、本発明は高い産業上の利用可能性を有する。

According to the present invention, there is provided a novel and industrially applicable production method for the compound of the above formula (3), particularly sodium 2,6-bis (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy) benzoate. The compound of the general formula (3) produced by the method of the present invention, particularly bispyribac sodium salt, is useful as an agrochemical such as a herbicide. According to the present invention, by-products can be suppressed, and the target product can be efficiently produced with high yield. Furthermore, the process of the present invention avoids a dangerous combination of sodium hydride and dimethyl sulfoxide. Therefore, the method of the present invention can be safely carried out on an industrial scale. In addition, since the target product can be produced without using a solvent that is difficult to reuse, the method of the present invention can reduce waste. Therefore, the method of the present invention is safe, economical, environmentally friendly and has high industrial utility value. In short, the present invention has high industrial applicability.

Claims

Formula (3):
(Wherein R ¹ and R ² are each independently (C1-C4) alkyl; M is a hydrogen atom or an alkali metal atom).
A method for producing the compound of
Formula (1):
A compound of formula (2):
Wherein R ¹ and R ² are as defined above; R ³ is (C1-C4) alkyl.
And reacting in the presence of an alkali metal hydride and in the presence of a solvent having a relative dielectric constant of 5 to 80 and an acceptor number of 0 to 60 excluding dimethyl sulfoxide.

One or more selected from the group consisting of amides, alkylureas, ethers, ketones, carboxylic acid esters and nitriles, wherein the solvent having a relative dielectric constant of 5 to 80 excluding dimethyl sulfoxide and an acceptor number of 0 to 60 The method according to claim 1, wherein

A solvent having a relative dielectric constant of 5 to 80 excluding dimethyl sulfoxide and an acceptor number of 0 to 60 is N, N-dimethylformamide, N, N-diethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N-diethylacetamide, N-methylpyrrolidone, N, N′-dimethylimidazolidinone, tetramethylurea, etc., tetrahydrofuran, diisopropyl ether, dibutyl ether, di-tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, methyl-tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane , Diglyme, triglyme, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isopropyl ketone, methyl isobutyl ketone, methyl cyclopentyl ketone, cyclohexanone, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyrate Acetate sec- butyl, isobutyl acetate, amyl acetate, is one or more solvents selected from the group consisting of acetonitrile and propionitrile The method of claim 1.

4. A process according to any one of claims 1 to 3, wherein the alkali metal hydride is sodium hydride.

The method according to any one of claims 1 to 4, wherein R ¹ , R ² and R ³ are a methyl group; and M is a hydrogen atom or a sodium atom.