JP2017537098A - ペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の目的は、BACE酵素の酵素活性部位及び触媒ドメインの両方に結合する二重部位BACE1インヒビター、前記化合物の調製、それらを含有する医薬及びそれらの製造や、アルツハイマー病などの、BACE1活性の阻害が関わる疾患及び障害の治療的及び/又は予防的処置における前記化合物の使用である。さらに、神経性組織(たとえば脳)内、当該組織上、又は当該組織周辺でのβ−アミロイドプラークの生成、又は生成及び沈着が、APP又はAPPフラグメントからのAβ生成を阻害することにより、本発明の化合物によって阻害される。
「薬学的に許容し得る担体」及び「薬学的に許容し得る補助物質」の用語は、製剤の他の成分と適合性のある希釈剤又は賦形剤などの担体及び補助物質を言う。
i. -(Gly)x-(xは2、3、4、5又は6である)、
ii. -NH(CH2)yCO-(yは2、4、5又は10である)、
iii. PEG(3)、
iv. PEG(4)、
v. -X-Gly-Gly-(XはAla、DAla、Ser、Lys及びDLysからなる群より選択される)、
vi. -Gly-X-Gly-(XはAla、DAla、Ser、Lys及びDLysからなる群より選択される)、
vii. -Gly-Gly-X-(XはAla、DAla、Ser、Lys及びDLysからなる群より選択される)からなる群より選択される。
i. Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-、
ii. Ac-Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-、
iii. Leu-Ile-Tyr-Phe-Pro-Tyr-Pro-、
iv. Tyr-Pro-Lys-Phe-Ile-Pro-Leu-、
v. Tyr-Pro-Tyr-Phe-Lys-Pro-Leu-、
vi. Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Lys-Leu-、
vii. Tyr-Pro-Lys-Phe-Lys-Pro-Leu-Gly-、
viii. Tyr-Pro-Lys-Phe-Ile-Lys-Leu-、
ix. Tyr-Pro-Lys-Phe-Lys-Lys-Leu-、
x. Lys-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-、
xi. Tyr-Lys-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-、
xii. Tyr-Pro-Tyr-Lys-Ile-Pro-Leu-、
xiii. Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Lys-、
xiv. DLys-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-、
xv. Tyr-DLys-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-、
xvi. Tyr-Pro-DLys-Phe-Ile-Pro-Leu-、
xvii. Tyr-Pro-Tyr-DLys-Ile-Pro-Leu-、
xviii. Tyr-Pro-Tyr-Phe-DLys-Pro-Leu-、
xix. Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-DLys-Leu-、
xx. Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-DLys-、
xxi. Lys、
xxii. DLys、
xxiii. Tyr-Pro-Tyr-Phe-Lys-Pro-Ala-、
xxiv. Thr-Phe-Lys-Pro-Ala-Asn-Gly-、
xxv. Gly-Ala-Arg-Phe-Ile-Pro-Ala-、
xxvi. Tyr-Pro-Lys-Phe-Ile-Pro-Ala-、及び
xxvii. Tyr-Pro-Lys-Phe-Ile-Ser-Ala-からなる群より選択される。
i. Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2、
ii. Glu-Val-Asn-Sta-Asp-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2、
iii. Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(C12)-NH2、
iv. Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(C14)-NH2、
v. Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(27-OH-Chol)-NH2、
vi. Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol-27-TFA-エステル)-NH2、
vii. Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol'エステル')-NH2、
viii. Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-Phe-Lys(Chol)-NH2、
ix. Glu-Val-Asn-MetSta-Val-Ala-Glu-DPhe-Lys(Chol)-NH2、
x. Glu-Val-Asn-MetSta-Val-Ala-Glu-DPhe-Lys(C14)-NH2、
xi. Glu-Val-Asn-Leu*Ala-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2、
xii. Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol'エーテル')-NH2、
xiii. Leu-Pro-Ile-Phe-Tyr-Pro-Tyr-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol'エステル')-NH2、
xiv. Glu-Val-Asn-MetSta-Val-Ala-Glu-Pro-Lys(Chol'エステル')-NH2、及び
xv. Glu-Val-Asn-Leu*Ala-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol'エステル')-NH2からなる群より選択される。
二重部位BACE1インヒビター及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、有益な薬理学的特性を持っている。本発明の化合物はBACE1活性の阻害と関連していることが見出されている。以下に示す試験に従って化合物を調べた。
ヒトAPP wt 遺伝子(APP695)のcDNAを発現するベクターが安定にトランスフェクトされたヒトHEK293細胞を、細胞アッセイにおいて化合物の効力を評価するのに使用した。96ウェルマイクロタイタープレートにおいて細胞培地(Iscove、plus 10%(v/v)ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン)中、約80%コンフルエンスに細胞を播種し、8%DMSO(DMSOの最終濃度は0.8%v/vに維持)を含有するFCS不含の培地の1/10用量中10倍濃度で化合物を添加した。37℃及び5%CO2で18〜20時間、加湿されたインキュベーター内でインキュベーションした後、Aβ40濃度を決定するために培養上清を回収した。96ウェルELISAプレート(たとえば、Nunc MaxiSorb)にAβ40のC末端を特異的に認識するモノクローナル抗体(Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998)を被覆した。たとえば1%BSAで非特異的結合部位をブロッキングして洗浄した後、セイヨウワサビペルオキシダーゼがカップリングされたAβ検出抗体(たとえば、抗体4G8、Senetek, Maryland Heights, MO)と一緒に培養上清を好適な希釈率で添加し、5〜7時間インキュベーションした。その後、0.05%Tween 20を含むTris緩衝性生理食塩水でそのマイクロタイタープレートのウェルを十分に洗浄し、クエン酸緩衝液中テトラメチルベンジジン/H2O2でアッセイを現像した。1容量の1N H2SO4で反応を停止した後、ELISAリーダーにて波長450nmでその反応を測定した。既知量の純粋なAβペプチドを用いて得られた標準曲線から、培養上清中のAβの濃度を計算した。
以下の組成の錠剤を、常法により製造する。
1. 成分1、2、3及び4を混合し、精製水を用いて顆粒にする。
2. 顆粒を50℃で乾燥する。
3. 顆粒を好適な製粉装置に通す。
4. 成分5を加え、3分間混合し、好適な圧縮機で圧縮する。
以下の組成のカプセル剤を製造する。
1. 成分1、2及び3を好適なミキサー内で30分間混合する。
2. 成分4及び5を加え、3分間混合する。
3. 好適なカプセルに充填する。
以下の組成の軟ゼラチンカプセルを製造する。
二重部位BACE1インヒビターを他の成分の温溶融物に溶解させ、その混合物を適切なサイズの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセルを、常法に従って処理する。
以下の組成の坐剤を製造する。
坐剤塊をガラス又はスチール容器内で溶融させ、十分に混合して、45℃に冷却する。その際、微細粉末とした二重部位BACE1インヒビターを添加し、完全に分散するまで攪拌する。混合物を好適なサイズの坐剤型の中へ注ぎ込み、放冷する。次いで坐剤を型から取り出して、ロウ紙又は金属箔で個々に包装する。
以下の組成の注射液剤を製造する。
二重部位BACE1インヒビターをポリエチレングリコール400及び注射剤用の水(一部)の混合物に溶解させる。pHを酢酸によって5.0に調整する。残量の水を添加することにより容量を1.0mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量(overage)を用いてバイアルに満たして滅菌する。
以下の組成のサシェ剤を製造する。
二重部位BACE1インヒビターを乳糖、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水のポリビニルピロリドンとの混合物を用いて顆粒にする。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味物質添加剤と混合して、サシェ剤に満たす。
以下の実施例は、本発明の例示のために提供される。これらは本発明の範囲を限定するものと考えられるべきでなく、その代表例であるに過ぎない。
0.1mMolスケール:
洗浄及び予備膨潤された樹脂(435mg、0.1mMol、TentaGel S RAM(ロード:0.23mMol/g)、(Rapp Polymere、Cat:S30023)を、DMF中20%ピペリジンの溶液(7.0mL)でマイクロ波条件下50℃で3分間、初期脱保護のために処理した。樹脂をDMFで洗浄し、DMF中20%ピペリジンの溶液(7.0mL)でマイクロ波条件下75℃で5分間、脱保護のために処理した。
洗浄及び予備膨潤された樹脂に、DMF中0.2Mアミノ酸の溶液(2.5mL、5.0当量)を、次いでDMF中0.5M COMUの溶液(1.0mL、5.0当量)、(CAS:1075198−30−9、Iris Biotech、Cat:RL−1175.1000)、次いでNMP中2M DIPEAの溶液(0.5mL、10.0当量)を加えた。この反応混合物を、マイクロ波条件下75℃で5分間、カップリングのために処理した。
洗浄及び予備膨潤された樹脂(1.09g、0.25mMol、TentaGel S RAM(ロード:0.23mMol/g)、(Rapp Polymere、Cat:S30023)を、DMF中20%ピペリジンの溶液(10.0mL)でマイクロ波条件下50℃で3分間、初期脱保護のために処理した。樹脂をDMFで洗浄し、DMF中20%ピペリジンの溶液(10.0mL)でマイクロ波条件下75℃で5分間、脱保護のために処理した。
洗浄及び予備膨潤された樹脂に、DMF中0.2Mアミノ酸の溶液(5.0mL、4.0当量)を、次いでDMF中0.5M COMUの溶液(2.0mL、4.0当量)、(CAS:1075198−30−9、Iris Biotech、Cat:RL−1175.1000)、次いでNMP中2M DIPEAの溶液(1.0mL、8.0当量)を加えた。この反応混合物を、マイクロ波条件下75℃で5分間、カップリングのために処理した。
樹脂上のMMT保護されたペプチドを、CH2Cl2で洗浄し、その後CH2Cl2:TFA:TIS 93:1:6(5mL)の溶液で、振盪機上で室温にて1時間処理した。樹脂を、さらにカップリングするためにDMFで洗浄した。
脱保護され、DMFで洗浄され予備膨潤された樹脂を、コハク酸水素コレステリル(2.43g、5.0当量)、(CAS:1510−21−0、Sigma-Aldrich、Cat:C6512)及びCOMU(2.14g、5.0当量)、(CAS:1075198−30−9、Iris Biotech、Cat:RL−1175.1000)及びDIPEA(2.04mL、12.0当量)のDMF 50mL中溶液で、振盪機上で室温にて1時間処理した。
脱保護され、DMFで洗浄され予備膨潤された樹脂を、化合物8(163mg、3.0当量)及びCOMU(128mg、3.0当量)、(CAS:1075198−30−9、Iris Biotech、Cat:RL−1175.1000)及びDIPEA(102μL、6.0当量)のDMF 5.0mL中溶液で、振盪機上で室温にて1時間処理した。
脱保護され、DMFで洗浄され予備膨潤された樹脂を、化合物4(92.5mg、1.5当量)及びCOMU(64.2mg、1.5当量)、(CAS:1075198−30−9、Iris Biotech、Cat:RL−1175.1000)及びDIPEA(68μL、4.0当量)のDMF 5.0mL中溶液で、振盪機上で室温にて1時間処理した。
樹脂をCH2Cl2で洗浄し、次いで室温で30分間、TFA:TIS:水、95:2.5:2.5(5mL)の溶液で振盪機上で処理した。樹脂を濾過した。粗製ペプチドをEt2O(35mL)で沈殿させた。懸濁液を遠心分離して、溶媒をデカンテーションした。固体をアセトニトリル及び水に溶解させて凍結乾燥し、粗製ペプチドを得た。
粗生成物をアセトニトリル及び水(含0.1%TFA)に溶解させ、次いで、カラムYMC-Actus Pro C8、5μm、75x30mmの分取HPLCにより、水(含0.1%TFA):アセトニトリル、70:30〜2:98の濃度勾配を用い、30mL/分の流速で精製した。
メタノール(130mL)中、化合物(1)(650mg、1.34mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(283mg、2.67mmol)を添加した。反応混合液を室温で一晩、撹拌した。TLCで完全変換が示された。反応混合液を10%NaHCO3水溶液 150mL及びCH2Cl2 150mLへと注加し、層を分離させた。水層をCH2Cl2100mLで2回抽出した。有機層をブライン 150mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。カラム20gにて、MPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を用い、n−ヘプタン:酢酸エチル(100:0〜30:70)の濃度勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製した。白色固体(475mg、88%)。MS(ESI):m/z=402[M]。
DMF(25mL)中、(2)(470mg、1.17mmol)の溶液に、イミダゾール(119mg、1.75mmol)及びTBDMS−Cl(229mg、1.52mmol)を添加した。反応混合液を室温で18時間撹拌した。反応混合液を10%クエン酸水溶液 100mL及びCH2Cl2100mLへと注加し、層を分離させた。水層をCH2Cl2 100mLで2回抽出した。有機層をブライン 50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。カラム50gにて、MPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を用い、n−ヘプタン:酢酸エチル(100:0〜30:70)の濃度勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製した。白色泡状物(396mg、66%)。MS(EI):m/z=516[M]。
クロロホルム(10mL)及びDMSO(1mL)中、(3)(344mg、665μmol)の溶液に、無水コハク酸(533mg、5.32mmol)及びDMAP(65.0mg、532μmol)及びピリジン(3.3mL)を添加した。反応混合液を110℃で2時間撹拌した。TLCで完全変換が示された。反応混合液を10%クエン酸水溶液 50mL及びCH2Cl250 mLへと注加し、層を分離させた。水層をCH2Cl2 50mLで2回抽出した。有機層をブライン 50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。カラム50gにて、MPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を用い、n−ヘプタン:酢酸エチル(100:0〜30:70)の濃度勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによって化合物を精製した。白色固体(369mg、90%)。MS(TurboSpray):m/z=615.5[M−H]−。
1、4−ジオキサン(80mL)中、コレステロール(5)(10g、25.9mmol、CAS:57−88−5)の溶液に、水(4.00mL)中、KOH(319mg、5.69mmol)の溶液を添加した。白色の懸濁液が形成された。アクリロニトリル(41.2g、776mmol)を、室温で10分間かけて滴下した。反応混合液を室温で5日間撹拌した。TLCで完全変換が示された。白色懸濁液を濾過し、水で洗浄した。濾液を水で希釈した。形成された懸濁液を再度濾過し、水で洗浄した。固体を合わせて乾燥した。白色固体(11.67g、100%)。MS(GC−EI−MS):m/z=439.4[M+H]+
エタノール(444mL)中、(6)(11.0g、25.0mmol)の溶液に、水(32mL)中、NaOH(111mg、2.78mmol)の溶液を添加した。ラネーニッケル B113 Z Nr313(3.24g、25.7mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。容器を閉止して、H2雰囲気下、40℃で3.5 barにて3.5時間、反応混合液を撹拌した。反応混合液を濾過して、エタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2300mL及び水 300mLで溶解し、層を分離させた。水層をCH2Cl2200mLで2回抽出した。有機層をブライン 200mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。白色固体(10.11g、91%)。MS(EI):m/z=444.42[M+H]+
酢酸エチル(375mL)中、(7)(10.11g、22.8mmol)の懸濁液に、THF(18.8mL)中、無水コハク酸(2.51g、25.1 mmol)の溶液を室温で滴下した。DIPEAを滴下することによりpHを、pH8.5に調整した。反応混合液を室温で18時間撹拌した。TLC(CH2Cl2:MeOH、4:1)で完全変換が示された。反応混合液を真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2300mL及び10%水性KHSO4 300mLで溶解し、層を分離させた。水層をCH2Cl2200mLで2回抽出した。有機層をブライン 200mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。淡褐色固体をジエチルエーテルに懸濁して、1時間攪拌し 次いで濾過した。白色固体(7.98g、64%)。MS(EI):m/z=544.44[M+H]+
Claims (13)
- BACE酵素の酵素活性部位及び触媒ドメインの両方に結合する、二重部位BACE1インヒビター。
- 請求項1に記載の二重部位BACE1インヒビターであって、該BACE1インヒビターの活性部位阻害部(B’)にエキソサイト阻害部(A’)がリンカー(L’)によって連結されている二重部位BACE1インヒビター、又はその薬学的に許容し得る塩。
- L’が、
i. -(Gly)x-(xは2、3、4、5又は6である)、
ii. -NH(CH2)yCO-(yは2、4、5又は10である)、
iii. PEG(3)、
iv. PEG(4)、
v. -X-Gly-Gly-(XはAla、DAla、Ser、Lys及びDLysからなる群より選択される)、
vi. -Gly-X-Gly-(XはAla、DAla、Ser、Lys及びDLysからなる群より選択される)、
vii. -Gly-Gly-X-(XはAla、DAla、Ser、Lys及びDLysからなる群より選択される)
からなる群より選択される請求項1〜2のいずれか一項記載の二重部位BACE1インヒビター。 - A’が、
i. Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-、
ii. Ac-Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-、
iii. Leu-Ile-Tyr-Phe-Pro-Tyr-Pro-、
iv. Tyr-Pro-Lys-Phe-Ile-Pro-Leu-、
v. Tyr-Pro-Tyr-Phe-Lys-Pro-Leu-、
vi. Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Lys-Leu-、
vii. Tyr-Pro-Lys-Phe-Lys-Pro-Leu-Gly-、
viii. Tyr-Pro-Lys-Phe-Ile-Lys-Leu-、
ix. Tyr-Pro-Lys-Phe-Lys-Lys-Leu-、
x. Lys-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-、
xi. Tyr-Lys-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-、
xii. Tyr-Pro-Tyr-Lys-Ile-Pro-Leu-、
xiii. Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Lys-、
xiv. DLys-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-、
xv. Tyr-DLys-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-、
xvi. Tyr-Pro-DLys-Phe-Ile-Pro-Leu-、
xvii. Tyr-Pro-Tyr-DLys-Ile-Pro-Leu-、
xviii. Tyr-Pro-Tyr-Phe-DLys-Pro-Leu-、
xix. Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-DLys-Leu-、
xx. Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-DLys-、
xxi. Lys、
xxii. DLys、
xxiii. Tyr-Pro-Tyr-Phe-Lys-Pro-Ala-、
xxiv. Thr-Phe-Lys-Pro-Ala-Asn-Gly-、
xxv. Gly-Ala-Arg-Phe-Ile-Pro-Ala-、
xxvi. Tyr-Pro-Lys-Phe-Ile-Pro-Ala-、及び
xxvii. Tyr-Pro-Lys-Phe-Ile-Ser-Ala-
からなる群より選択される請求項1〜3のいずれか一項記載の二重部位BACE1インヒビター。 - B’が、
i. Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2、
ii. Glu-Val-Asn-Sta-Asp-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2、
iii. Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(C12)-NH2、
iv. Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(C14)-NH2、
v. Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(27-OH-Chol)-NH2、
vi. Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol-27-TFA-エステル)-NH2、
vii. Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol'エステル')-NH2、
viii. Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-Phe-Lys(Chol)-NH2、
ix. Glu-Val-Asn-MetSta-Val-Ala-Glu-DPhe-Lys(Chol)-NH2、
x. Glu-Val-Asn-MetSta-Val-Ala-Glu-DPhe-Lys(C14)-NH2、
xi. Glu-Val-Asn-Leu*Ala-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2、
xii. Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol'エーテル')-NH2、
xiii. Leu-Pro-Ile-Phe-Tyr-Pro-Tyr-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol'エステル')-NH2、
xiv. Glu-Val-Asn-MetSta-Val-Ala-Glu-Pro-Lys(Chol'エステル')-NH2、及び
xv. Glu-Val-Asn-Leu*Ala-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol'エステル')-NH2
からなる群より選択される請求項1〜4のいずれか一項記載の二重部位BACE1インヒビター。 - 前記薬学的に許容し得る塩がトリフルオロアセテートである請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- 治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜7のいずれか一項記載の二重部位BACE1インヒビター。
- β−アミロイドレベル及び/若しくはβ−アミロイドオリゴマーの上昇並びに/又はβ−アミロイドプラーク及びさらなる沈着物によって特徴付けられる疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び/又は予防的処置用の治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜7のいずれか一項記載の二重部位BACE1インヒビター。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載の二重部位BACE1インヒビター並びに薬学的に許容し得る担体及び/又は薬学的に許容し得る補助物質を含む医薬組成物。
- β−アミロイドレベル及び/若しくはβ−アミロイドオリゴマーの上昇並びに/又はβ−アミロイドプラーク及びさらなる沈着物によって特徴付けられる疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び/又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項1〜7のいずれか一項記載の二重部位BACE1インヒビターの使用。
- BACE1活性の阻害に使用するための方法、特にβ−アミロイドレベル及び/若しくはβ−アミロイドオリゴマーの上昇並びに/又はβ−アミロイドプラーク及びさらなる沈着物によって特徴付けられる疾患及び障害、アルツハイマー病、糖尿病又は2型糖尿病の治療的及び/又は予防的処置のための方法であって、請求項1〜7のいずれか一項記載の二重部位BACE1インヒビターをヒト又は動物に投与することを含む方法。
- 本願明細書で上述した本発明。
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