JP2017534850A - 精子受精能獲得を判定することによるオスの受精能状態の特定 - Google Patents
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Abstract
Description
・INTER:大部分の蛍光が赤道部分の周りのバンド内にあり、先体を覆う細胞膜内にいくらかのシグナルがある。通常、シグナルに勾配があり、赤道部分で最も大きく、以後、先端に向けて次第に小さくなる。赤道部分にわたるバンド内で、精子頭部の縁でシグナル強度の増加がしばしば見られる。
・APM(先体細胞膜:Acrosomal Plasma Membrane):INTERと比べて、このパターンでは赤道シグナルと頂端の方に向かうシグナルの間の差異がより小さい。すなわち、先体を覆っている細胞膜中のシグナルがより均等に分配されている。APMシグナルは、頂端に向かって動く明るい赤道INTERバンドから観察されるか、又は、それは先端に向けてさらに立ち上がり、より小さい領域内で見られる可能性がある(それがAAとの連続体であるかのように)。
・AA(先体頂部:Apical Acrosome):このパターンでは、蛍光は頂端に向けてますます濃くなり、明るさが増加し、シグナルを有する面積が減る。
・PAPM(先体後方細胞膜:Post Acrosomal Plasma Membrane):シグナルはもっぱら先体後方の細胞膜中にある。
・AA/PA (先体頂部/先体後方:Apical Acrosome/Post Acrosome):シグナルは先体を覆う細胞膜と、先体後方細胞膜の両方で見られる。シグナルは赤道部分には見られない。
・ES(赤道部分:Equatorial Segment):明るいシグナルが、赤道部分にのみ見られる。それは、赤道部分にわたる精子頭部の肥厚を伴うかもしれない。
・DIFF(拡散:Diffuse):拡散したシグナルが、全精子頭部にわたって見られる。
・CAPスコア×進行性の運動性を有するものの%×絶対数;
・CAPスコア×形態学的に正常な精子の%×絶対数;
・CAPスコア×総運動性%×絶対数×形態学的に正常な精子の%;及び
・CAPスコアとこれらのパラメーターの他のバリエーション又は他の組み合わせ、又はCASA(コンピューター支援精子解析)を使用して得られるものを含む、他の特定のパラメーター、例えば:VSL(直線速度);STR(直線性);LIN(直進性);VCL(曲線速度);VAP(経路平均速度);%運動性;運動持続時間;LHA(頭部振幅);WOB(ふらつき);PROG(進行);及びBCF(頭部振動数)等。例えば、世界保健機関「WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Sperm」(2010年第5版)参照。
前記の代表的な方法における受精能獲得コンディションは、i)重炭酸イオン及びカルシウムイオン、及び ii)ステロール流出のメディエーター、例えば、2-ヒドロキシ-プロピルβシクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、血清アルブミン、高密度リポタンパク質、リン脂質小胞、胎児臍帯血清限外ろ過液、脂肪酸結合タンパク質、又はリポソームへの暴露を含むことができる。一以上のGM1パターンは、INTER、AA及び/又はAPMであってもよい。
本実施例は、ヒト精子で得られるGM1分布パターンを実証するものである。オスのドナーから射精精子を採取し、37℃で20分間液化させ、その後、体積、最初の数、運動性及び形態評価を行った。1mLの精液サンプルを、15mLの円錐管内の1mLの密度勾配(90% Enhance-S; Vitrolife社、サンディエゴ、カリフォルニア、米国)の上に積層した。この管を10分間300×gで遠心分離した。底部の1mLの画分を新しい15mLの管に移し、その後4mLのmHTF中で再懸濁した。これを10分間600×gで遠心分離した。上清を除去し、精子ペレットを0.5mLのmHTF中で再懸濁した。洗浄した精子をその後、濃度と運動性について評価した。同じ体積の精子を、各管の最終体積が300μLとなり、精子の最終濃度が1,000,000/mLとなるように2つの管に添加した。第一の管は、mHTFを含み(受精能不獲得コンディション)、第二の管は、mHTFに加えて2-ヒドロキシ-プロピル-β-シクロデキストリンを3mMの最終濃度で含んだ(受精能獲得コンディション)。時間の長さを変えて精子をインキュベートしたが、一般的には3時間を使用した。これらのインキュベーションは37℃で実施した。
本実施例では、34人の患者の病歴を、これまでに妊娠の臨床的証拠を達成した履歴に対して、彼らのGM1アッセイ・スコアを綿密に分析するために研究した。患者カップルが、3以下のサイクルで受精/臨床的妊娠の何らかの証拠(たとえ生化学的証拠あるいは超音波による心拍なしの嚢のみであっても)を達成した場合、男性の患者を「繁殖性」と定義した。
Claims (34)
- ヒトのオス個体の受精能状態を特定する方法であって:
個体の精子サンプルの第一の分量を、受精能不獲得コンディションにさらして受精能不獲得精子を得ること;
精子サンプルの第二の分量を、受精能獲得コンディションにさらして受精能獲得精子を得ること;
受精能獲得精子と受精能不獲得精子を固定液で固定すること;
受精能獲得精子と受精能不獲得精子を染色してGM1パターンを特定すること;
受精能獲得精子と受精能不獲得精子中の選択したGM1パターンの出現頻度を決定すること;及び
受精能獲得精子における前記選択GM1パターンの出現頻度と、受精能不獲得精子における前記選択GM1パターンの出現頻度を比較すること、ここで、受精能不獲得精子と比べた、受精能獲得精子における一以上の前記選択GM1パターンの出現頻度の変化は、個体の受精能状態を示す;
を含む方法 - 前記選択GM1パターンが、中間(INTER)、先体頂部(AA)、及び先体細胞膜(APM)の一以上である、請求項1に記載の方法。
- 前記受精能獲得コンディションが、重炭酸イオン、カルシウムイオン、及びステロール流出メディエーターの一以上への暴露を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記ステロール流出メディエーターが、2-ヒドロキシ-プロピルβシクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、血清アルブミン、高密度リポタンパク質、リン脂質小胞、胎児臍帯血清限外ろ過液、脂肪酸結合タンパク質、又はリポソームである、請求項3に記載の方法。
- 前記固定液が、パラホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド又はそれらの組み合わせを含む、請求項1に記載の方法。
- ヒトのオス個体の受精能状態を特定する方法であって:
受精能獲得精子及び受精能不獲得精子を得ること、ここで、前記精子は前記個体に由来するものであり、当該精子は受精能不獲得又は受精能獲得コンディションにさらされ、固定され、GM1のために染色されている;
受精能獲得精子と受精能不獲得精子中の選択したGM1パターンの出現頻度を決定すること;及び
受精能獲得精子における前記選択GM1パターンの出現頻度と、受精能不獲得精子における前記選択GM1パターンの出現頻度を比較すること、ここで、受精能不獲得精子と比べた、受精能獲得精子における一以上の前記選択GM1パターンの出現頻度の変化は、個体の受精能状態を示す;
を含む方法。 - ヒトのオス個体の受精能状態を不妊性、低受胎性、あるいは繁殖性と特定する方法であって:
個体の精子サンプルを受精能獲得コンディションにさらし、受精能獲得精子を得ること;
受精能獲得精子を固定液で固定すること;
受精能獲得精子を染色してGM1パターンを特定すること;
受精能獲得精子中の選択したGM1パターンの出現頻度を決定すること;及び
個体の受精能状態を判定するために、一以上のGM1パターンの出現頻度を参照と比較すること;
を含む方法。 - 前記の一以上のGM1パターンが、INTER、AA、及び/又はAPMである、請求項7に記載の方法。
- 前記参照が受精能閾値であり、当該受精能閾値より低い出現頻度は、不妊性又は低受胎性の受精能状態を示す、請求項7又は8に記載の方法。
- 前記受精能閾値が、既知の繁殖性個体の集団に関する受精能獲得精子における、AA+APMパターンの平均パーセンテージ未満の1標準偏差のAA+APMパターンのパーセンテージである、請求項9に記載の方法。
- 前記受精能閾値が、集団の受精能が実質的に増加するのを止めるAA+APMパターン出現頻度である、請求項9に記載の方法。
- 前記受精能閾値が、集団の50%より多くが繁殖性であるAA+APMのレベルである、請求項9に記載の方法。
- 前記受精能閾値が、集団の60〜85%より多くが繁殖性であるAA+APMのレベルである、請求項9に記載の方法。
- 前記受精能閾値が、総GM1パターンの35〜40%(上限値及び下限値を含む)の範囲内にあるAA+APMのレベルである、請求項9に記載の方法。
- 前記受精能閾値が、総GM1パターンの38、38.5、39、又は39.5%のAA+APMのレベルである、請求項9に記載の方法。
- 前記参照が不妊症閾値であり、前記受精能閾値より低い出現頻度が、不妊性の受精能状態を示す、請求項7又は8に記載の方法。
- 前記不妊症閾値が、既知の繁殖性個体の集団に関する受精能獲得精子における、AA+APMパターンの平均パーセンテージ未満の2標準偏差のAA+APMパターンのパーセンテージである、請求項16に記載の方法。
- 前記不妊症閾値が、集団の受精能が実質的に増加し始めるAA+APMパターン出現頻度である、請求項16に記載の方法。
- 前記不妊症閾値が、集団の50%未満が繁殖性であるAA+APMのレベルである、請求項16に記載の方法。
- 前記受精能閾値が、集団の60〜85%より多くが繁殖性であるAA+APMのレベルである、請求項16に記載の方法。
- 前記不妊症閾値が、総GM1パターンの14〜18%(上限値及び下限値を含む)の範囲内にあるAA+APMのレベルである、請求項16に記載の方法。
- 前記不妊症閾値が、総GM1パターンの14、14.5、15、又は15.5%のAA+APMのレベルである、請求項16に記載の方法。
- 前記受精能獲得コンディションが、重炭酸イオン、カルシウムイオン、及びステロール流出メディエーターの一以上への暴露を含む、請求項7又は8に記載の方法。
- 前記ステロール流出メディエーターが、2-ヒドロキシ-プロピルβシクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、血清アルブミン、高密度リポタンパク質、リン脂質小胞、胎児臍帯血清限外ろ過液、脂肪酸結合タンパク質、又はリポソームである、請求項23に記載の方法。
- 前記固定液が、パラホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド又はそれらの組み合わせを含む、請求項7に記載の方法。
- オス個体の受精能状態を特定する方法であって:
精子サンプルを得ること、ここで、前記精子サンプルは前記個体に由来するものであり、当該精子サンプルは受精能獲得コンディションにさらされ、固定され、GM1パターンのために染色されている;
前記精子サンプル中のGM1パターンの出現頻度を決定すること;及び
個体の受精能状態を判定するために、一以上のGM1パターンの出現頻度を参照と比較すること;
を含む方法。 - オス個体の受精能状態を特定するためのキットであって、
比較のためのGM1パターンの表示を有するチャート、又は、受精能状態を示すGM1パターン出現頻度の所定の基準;及び
以下の一以上:受精能獲得培地、受精能不獲得培地、固定組成物、GM1を測定するための試薬、及び染色パターン
を含むキット。 - オス個体の受精能状態を測定する方法であって:
精子サンプルを得ること、ここで、前記精子サンプルは前記個体に由来するものであり、当該精子サンプルの少なくとも一部は、受精能獲得精子を得るために受精能獲得コンディションにさらされ、固定液にさらされ、GM1のために染色されている;
精子サンプルの一以上の精液パラメーターのための値を得ること;
受精能獲得精子中の一以上のGM1パターンに基づいて、精子サンプルのCAPスコアを決定すること;及び
決定したCAPスコアと、得られた一以上の精液パラメーターに基づいて、個体のオス受精能指数(MFI)値を計算すること;
を含む方法。 - 精子サンプルの一以上の精液パラメーターが、原精子サンプルの体積、精子の濃度、精子の運動性、及び精子の形態からなる群より選択される、請求項28に記載の方法。
- CAPスコアが、INTER、AA、及びAPMの一以上に基づいている、請求項28に記載の方法。
- CAPスコアが、受精能獲得精子中の一以上のGM1パターンの出現頻度である、請求項28に記載の方法。
- 精子サンプルの第二の分量が、受精能不獲得精子を得るために受精能不獲得コンディションにさらされ、固定液にさらされ、GM1のために染色されており、CAPスコアが、受精能不獲得精子と比較した受精能獲得精子中の一以上のGM1パターンの出現頻度の変化である、請求項28に記載の方法。
- MFI値が、CAPスコアと、精子サンプルの一以上の精液パラメーターの値を乗じることによって計算される、請求項28に記載の方法。
- オス個体の受精能状態を測定する方法であって:
個体の精子サンプルのCAPスコアを、精子サンプル中の一以上のGM1パターンの出現頻度として得ること;
精子サンプルの一以上の精液パラメーターのための値を得ること;及び
決定したCAPスコアと一以上の精液パラメーターに基づいて、個体のオス受精能指数(MFI)値を計算すること;
を含む方法。
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