JP2017533176A - ジヒドロコレステロールの使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、過体重若しくは肥満、及び/又は高脂血症、及び/又はこれらのいずれかに関連する疾患を治療及び/又は予防するための、体重1kg当たり最大50mgの低用量でのジヒドロコレステロール(DHC)の使用に関する。本発明は、DHCを含む組成物にも関する。【選択図】 なし
Description
本発明は、過体重又は肥満、及び/又は高脂血症、及び/又はこれらのいずれかに関連する疾患を治療及び/又は予防する際の、低用量のジヒドロコレステロールの使用に関する。本発明は、DHCを含む組成物にも更に関する。
高脂血症は、対象の血漿中の1種以上の脂質の血漿レベル(例えば、哺乳動物の血漿脂質レベル)が、正常値よりも異常に上昇している状態を指す。例えば、高脂血症は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、又はこれらの任意の組み合わせに関する。
様々な疾患が高脂血症に関連する。例えば、対象における血漿コレステロールレベルの上昇は、心血管疾患(CVD)に共通する主要なリスク因子である。世界保健機構(WHO)のレポートによると、2008年には1730万人がCVDで死亡しているものと推定されている。これは世界の全死亡の30%を占めており、そのためCVDは死亡原因及び障害原因の上位のものとなっている。
過体重及び肥満も、CVD並びに様々なその他の疾患、例えば、2型糖尿病などの代謝疾患のリスク因子である。
過体重及び肥満は、対象、例えば哺乳動物の過剰な体脂肪を有する状態を指す。肥満度指数(以下、BMI)は、対象が過体重を有するか、すなわち肥満であるかを評価する際に頻用される測定値である。ヒトにおいては、各々25〜30のBMIを有する場合に、過体重である又は過剰な体重を有するとして分類される。ヒトは、30超のBMIを有する場合に肥満であるとして分類される。
過体重若しくは肥満、及び/又は高脂血症(例えば、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、及びこれらの組み合わせ)に罹患している対象のほとんどについては、食事療法及び運動が第一選択治療であるものの、多くの場合、これらの測定のみでは有効性に欠き、多くの場合、ある種の薬物療法が必要とされる。しかしながら、既知の薬剤は、特に有効性の求められる用量では、欠点、すなわち望ましくない副作用が生じ得る。
したがって、過体重若しくは肥満、及び/又は高脂血症の治療及び/又は予防に使用することができ、従来技術の欠点を全く有しない薬剤が必要とされている。
驚くべきことに、現在では、ジヒドロコレステロール(以下「DHC」)を低用量で使用して、体重増加を最小限に抑えられること、及び/又は血漿脂質レベル、特に血漿トリグリセリドレベル、血漿コレステロールレベル、及びこれらのレベルの組み合わせを低下できることが判明している。この知見は、ゴールデンシリアンハムスターに対する低用量DHCの影響の調査に依拠する。このハムスターモデルは、脂質代謝、特に機能性食品による血漿コレステロールレベルに対する影響についての研究に特に適することが知られている(Zesheng Zhang et al.,2009;Choosing hamsters but not rats as a model for studying plasma cholesterol−lowering activity of functional foods;Molecular Nutrition & Food Research Volume 53,Issue 7,pages 921−930を参照されたい)。本発明者らの知るところによると、前述の研究が、副作用が存在しない又はそれらのリスクが最小限に抑えられている、低用量のDHCの脂質低下効果を同定する第一報である。
血漿コレステロールレベルに対するDHCの作用は、これまでにも幾種類かのその他の動物モデル、例えば、雄鶏、ラット、及びウサギを使用して研究されている。しかしながら、これらの研究は、本願によるものよりも高用量でのDHCの投与を採用していた。このような高用量では、副作用、例えば、胆石、並びにそれらに関連する血小板機能異常のリスクが増す。更に、コレステロール代謝の研究に関し、これらの動物モデルの認容性には疑問がある。
したがって、本願に記載のとおりの、副作用のリスクを最低限に抑える及び/又は回避する低用量で、DHCを使用可能であるという示唆は存在しなかった。
本発明は、特許請求の範囲において設計される。本発明者らは、体重増加を最小限に抑えるために、及び/又は血漿脂質レベル、特に、血漿コレステロールレベル、及び/又は血漿トリグリセリドレベルを低下させるために低用量のDHCを使用できるという知見を得た。したがって、過体重若しくは肥満、及び/又は高脂血症、特に高コレステロール血症及び/又は高トリグリセリド血症、並びにこれらのいずれかに関連する疾患、例えば、リポタンパク調節不全、高脂血症関連性の心−脳血管疾患、例えば、冠動脈心疾患、狭心症、心筋梗塞、粥状動脈硬化、冠動脈疾患、脳卒中、跛行、末梢血管疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、代謝疾患、例えば、2型糖尿病、及びこれらの組み合わせなどの、治療及び/又は予防に低用量のDHCを使用できる。
例えば、ヒト、ネコ、又はイヌといった対象における体重増加を最小限に抑えるために、及び/又は血漿脂質レベル、特に、血漿コレステロールレベル、及び/又は血漿トリグリセリドレベルを低下させるために低用量のDHCを使用できるという知見を得た。
低用量のDHCは、対象の体重1kg当たり最大50mgであってよく、特に低用量は、対象の体重1kg当たり最大40mg、最大35mg、30〜35mg、又は最大30mgであってよい。胆石などの副作用のリスクを最小限に抑えることから、低用量のDHCを使用することは魅力的である。
本願に記載の低用量で、食事プログラム及び/又は運動プログラムと組み合わせてDHCを使用した場合、これらの併用は、低密度リポタンパク質(以下LDL)及び高密度リポタンパク質(以下HDL)により輸送される脂質、例えば、コレステロール及び/又はトリグリセリドの割合によい影響を及ぼし得ることから、特に有用であり得る。
本願に記載のとおりのDHCの使用は、特に、高脂血症に罹患し易い高齢群に関連があり得る。
DHCは、経腸的に投与でき、例えば、哺乳動物などの対象に、例えば、純品の形態、あるいは例えば、栄養製品、食品製品、機能性食品製品、健康的な加齢のための製品(healthy ageing product)、乳製品、栄養補給剤、医薬処方物、飲料製品、規定食、又はペット食品製品の形態などの任意の形態で、例えば経口的に投与することができる。このような組成物が本願において提供され、かかる組成物は、DHCを任意の量で含み得るものの、通常、組成物の重量の0.01〜0.4重量%、0.02〜0.38重量%、0.05〜0.36重量%、0.1〜0.34重量%、0.15〜0.32重量%、又は0.2〜0.3重量%からなる群から選択される濃度範囲内で含有するであろう。
DHCを含むDHC又は組成物は、本願に定義するとおりのDHC用量に相当する/同等の必要用量を表示するラベルを更に含むキットに含有させることもできる。
本願において上記のとおり、驚くべきことに、体重1kg当たり最大50mgの低用量のDHCが、体重増加を最小限に抑え、及び/又は血漿脂質レベル、特に血漿コレステロールレベル及び血漿トリグリセリドレベルを低下させる効果を有することが判明している。
本発明の第1の態様では、過体重若しくは肥満、及び/又は高脂血症、及び/又はこれらのいずれかに関連する疾患を治療及び/又は予防するため、体重1kg当たり最大50mgの用量でDHCが提供される。
別の態様では、過体重若しくは肥満、及び/又は高脂血症、及び/又はこれらのいずれかに関連する疾患を治療及び/又は予防するべく使用するための薬剤の製造において使用するためのDHCが提供され、前述の薬剤は、体重1kg当たり最大50mgのDHCと同等の又はこれに相当する用量で投与される。
別の態様では、体重1kg当たり最大50mgの用量でDHCを投与することを含む、過体重若しくは肥満、及び/又は高脂血症、及び/又はこれらのいずれかに関連する疾患を治療及び/又は予防する方法が提供される。
有利に、本願に記載のとおりDHCを低用量で使用したとき、副作用は存在せず、又は最小限に抑えられた。したがって、本願に記載の用量で使用するとき、DHCは、体重及び血漿脂質レベル、特に血漿コレステロールレベル及び血漿トリグリセリドレベルに対し有益な効果を示すのみならず、潜在的な副作用、例えば、胆石のリスクを最小限に抑え、又はこのような副作用を回避することができる。
本願で使用するとき、用語「体重」は、対象の質量又は重量を意味する。
本願で使用するとき、用語「用量」は、対象に投与される食事中のDHC量を意味する。
食事中のDHCの量又は用量は、一度に全量を投与でき、又は1日を通して複数回に分けることもできる。
本願で使用するとき、用語「対象」は哺乳動物を意味し、特にネコ、イヌ、又はヒトを意味する。
本願で記載の用量中のDHCは、任意の既知の方法により対象に投与できる。特に、DHCは、経腸的に、例えば経口的に投与できる。
DHCの特に有用な用量は、体重1kg当たり最大40mg、35mg、30〜35mg、又は最大30mgとすることができる。
本発明の一実施形態では、本願に記載の用量のDHCは、25超のBMI、特に30超のBMIを有するヒトに使用される。
上記のとおり、ヒトは、20超のBMIを有する場合に過体重を有するとしてみなされる。ヒトは、30超のBMIを有する場合に肥満としてみなされる。
本願で使用するとき、用語「高脂血症」は、血漿中の脂質及び/又はリポタンパク質のいずれか又はすべてのレベルが異常に上昇していることを意味し、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、及びこれらの組み合わせを包含する。
本発明の文脈において、高脂血症は、通常、遺伝的要因に起因するか、あるいは2型糖尿病、高血圧、中心性肥満及びインスリン抵抗性(「シンドロームX」)などといった、血漿脂質及びリポタンパク質代謝に変化をもたらす別の基礎疾患により生じる二次性(続発性)高脂血症に起因する、主要な高脂血症であり得る。高脂血症は、原因不明の突発型であってもよい。
本願で使用するとき、用語「高トリグリセリド血症」は、血漿中のトリグリセリドのレベルが異常に上昇していることを意味する。アメリカ国立衛生研究所は、ヒトにおいては総トリグリセリドレベルが150mg/dLであることを望ましい又は良好であると分類している。
本願で使用するとき、用語「高コレステロール血症」は、血漿中のコレステロールのレベルが異常に上昇していることを意味する。アメリカ国立衛生研究所は、ヒトにおいては総コレステロールが200mg/dLであることを望ましい又は良好であると分類している。
本発明の実施形態では、DHCは、本願に記載の用量で、200mg/dL超の総コレステロールレベル及び/又は150mg/dL超の総トリグリセリドを有するヒトに使用する。
脂質、例えば、コレステロール及びトリグリセリドは、リポタンパク質分子として血漿中で輸送される。低密度リポタンパク質(以下、LDL)分子及び高密度リポタンパク質(以下、HDL)分子は特有の2種類のリポタンパク質分子である。研究では、LDL分子として輸送される脂質、例えば、コレステロール及びトリグリセリドのレベルと、CVDなどの様々な健康問題との間には正の相関があることが示された。これを受け、米国心臓協会及び国立衛生研究所(NIH)は、LDL分子(以下、LDL−コレステロール)として輸送されるコレステロールの空腹時レベルと、心疾患のリスクとに関する一連の指針を提供した。
空腹時LDL−コレステロールレベル100〜129mg/dLは、準最適なLDLレベルに相当し、症候性の心血管疾患イベントの発症が高率であることに相当する。
空腹時LDL−コレステロールレベル130〜159mg/dLは、高LDLレベルとの境界に相当し、症候性の心血管疾患イベントの発症が高率であることに相当する。
空腹時LDL−コレステロールレベル160〜199mg/dLは、高LDLレベルに相当し、症候性の心血管疾患イベントの発症がより高率であることに相当する。
最後に、空腹時LDL−コレステロールレベル200mg/dL超は、極めて高いLDLレベルに相当し、症候性の心血管疾患イベントが最高率であることに相当する。
本発明の一実施形態では、DHCは、本願に記載の用量で、空腹時LDLコレステロールレベルが100mg/dL超、130mg/dL超、160mg/dL超、又は200mg/dL超であるヒトに使用される。
LDL−脂質とは対象的に、高濃度のHDL−脂質は、多くの疾患、例えば、粥状動脈硬化などのCVDリスクの低減に関連する。HDL分子は、脂質、例えば、体細胞及び/又は組織由来のリン脂質、コレステロール、及び/又はトリグリセリドを回収し、肝臓に戻す。HDL分子は、高濃度で、例えば粥状動脈硬化などの進行及び/又は退縮に関連することから、しばしば「善玉」リポタンパク質と呼ばれる。有利に、体重の減量及び/又は運動はHDLレベルを上昇させることが示されている。
したがって、DHCは、本願に定義されるように食事プログラム及び/又は運動プログラム、すなわち、カロリー制限レジメン、コレステロール及び/又はトリグリセリド制限レジメン、及び/又は定期的な有酸素運動などと組み合わせて有利に使用され得る。これはLDLのHDLに対する比に良い影響を及ぼす。
本願に記載の用量のDHCは、総脂質が多い食品(高脂肪食)又は1種以上の特定の脂質が多い食品の摂取直前、摂取時、又は摂取直後に投与することができる。このような投与により、前述の食品に含まれる1種以上の脂質、例えば、コレステロール及び/又はトリグリセリドの腸管における吸収を防止又は最小限に抑えることができる。
これは特に一定及び/又は最適な血漿脂質レベル、例えば、一定及び/又は最適なコレステロール及び/又はトリグリセリドレベルを維持しようと努めている哺乳動物において有利であり得るものであり、これにより高脂血症、例えば、高コレステロール血症、及び/又は高トリグリセリド血症を予防することもできる。
食品は、25%超、20%超、又は17%超の脂肪を含有する場合に脂質に富むものとみなされ得る。
食品は、推奨される一日摂取量の50%超、30%超、又は20%超の前述の脂質、例えば、コレステロールを含有する場合に、1種以上の特定の脂質に富むものとみなされ得る。
過体重若しくは肥満、及び/又は高脂血症、特に高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症は、一般集団において一般的であり、様々な障害に関連する。このような障害は、当業者によく知られている(例えば、Bhatnagar D.et al.,BMJ 2008;337:a993;and Poirier P,et al(2006)Obesity and cardiovascular disease:pathophysiology,evaluation,and effect of weight loss:an update of the 1997 American Heart Association Scientific Statement on Obesity and Heart Disease from the Obesity Committee of the Council on Nutrition,Physical Activity,and Metabolism.Circulation.113:898:918,いずれも参照により本願に援用される)。
過体重若しくは肥満及び/又は高脂血症、例えば、特に高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症は、疾患の発生リスクを増加させることから、疾患に関連し得る。
高脂血症、特に高コレステロール血症及び/又は高トリグリセリド血症に関連する疾患の非限定例としては、リポタンパク調節不全、高脂血症に関連する脳血管疾患、例えば、冠動脈心疾患、狭心症、心筋梗塞、粥状動脈硬化、冠動脈疾患、脳卒中、跛行、末梢血管疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
過体重若しくは肥満に関連する疾患の非限定例としては、代謝疾患、例えば、2型糖尿病、並びに循環器に影響を及ぼすことからCVD、例えば、冠動脈心疾患、心不全、及び突然死が挙げられる。
高脂血症に関連する疾患は、典型的には、加齢に伴い生じることから、本発明は、特に成人又は高齢者に関係する。
本発明の目的に関し、対象、例えば、ヒトは、出生国又はその種における平均余命の半分を経過している場合、好ましくは、出生国又はその種における平均余命の2/3を経過している場合、より好ましくは、出生国又はその種における平均余命の3/4を経過している場合、最も好ましくは、出生国又はその種における平均余命の4/5を経過している場合に「高齢」であるとしてみなされる。ヒトに関しては、これは例えば、45、50、55、60、65、70、75、又は80歳齢超の年齢であり得る。
本願に記載の用量のDHCは、対象による消費に適した任意の形態、例えば、純粋な形態、又は実質的に純粋な形態(例えば、純度80%〜99%、又は90%〜95%)、又は組成物の形態(液体又は固体)で使用できる。
本発明の別の態様では、DHCを含む組成物が提供される。
かかる組成物は、最大で組成物の99.9重量%のDHCを含み得る。
当業者には明白であるとおり、組成物中に含まれるDHCの量は、かかる組成物の性質に応じて異なる。組成物の性質に応じ組成物に含有させるDHC、及び組成物に含有され得る任意の更なる原材料を決定することは、十分に当業者の専門内である。
本発明の組成物に含有させることのできるDHCの濃度範囲の非限定例としては、組成物の0.01〜0.4重量%、0.02〜0.38重量%、0.05〜0.36重量%、0.1〜0.34重量%、0.15〜0.32重量%、及び0.2〜0.3重量%が挙げられる。
本発明の組成物は、対象による摂取に好適な、任意の種類の更なる原材料を含み得る。更なる原材料の非限定例としては、例えば、脂質(DHC以外のもの)、炭水化物、及びタンパク質から選択される栄養素、微量栄養素、又は医薬活性剤、一般的な食品添加物、例えば、抗酸化剤、安定剤、乳化剤、酸味料、増粘剤、pH調製のための緩衝剤又は剤、キレート剤、着色剤、賦形剤、着香料、浸透圧性薬剤、医薬的に許容され得る担体、保存料、糖、甘味料、品質改良剤、乳化剤、水、及びこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
消費可能な組成物用の他の好適な原材料は、”Handbook of Industrial Chemical Additives”,ed.M.and I.Ash,2 nd Ed.,(Synapse 2000)などの一般的な教科書に記載されている。
特定の実施形態では、組成物はコレステロールを含む。コレステロールは、任意の量で組成物に含まれ得る。コレステロールの濃度範囲の非限定例としては、最終組成物の0.01〜1%、0.1〜0.8%、0.15〜0.2%、及び0.2重量%が挙げられる。
本発明の組成物は、任意の種類の組成物とすることができ、例えば、組成物は、栄養製品、食品製品、機能性食品製品、健康的な加齢のための製品、乳製品、栄養補給剤、医薬処方物、飲料製品、規定食、又はペット食品製品とすることができる。
本願で使用するとき、用語「食品製品」は、対象、例えば、ヒト又は動物により安全に消費され得る任意の種類の製品を指す。このような食品製品は、固体形態、半固体形態、又は液体形態であってよく、1種以上の栄養素、食品、又は栄養補給剤を含み得る。例えば、食品製品は、次の栄養素及び微量栄養素、タンパク質源、脂質源、炭水化物源、ビタミン及びミネラルを更に含み得る。組成物は、抗酸化剤、安定剤(固体形態で提供されるとき)又は乳化剤(液体形態で提供されるとき)も含有し得る。
本発明の文脈において、用語「機能性食品製品」は、更なる健康増進、又は疾患予防機能を対象に提供する食品製品として理解される。例えば、コレステロール及び/又はトリグリセリドなどの総血漿脂質を低減させる効果に関する追加の健康増進機能が、本発明の組成物に含まれるDHCによりそれぞれ付与され得る。更に既知の、生物学的に活性な化合物を、追加の健康効果を提供することを目的として本発明の食品製品に加えることもできる。
本願で使用するとき、「健康的な加齢のための製品」は、対象の寿命を延長する手段として意図される規定食又は栄養補給剤とすることができる。このような生成物は、酸化防止剤、又はその他の化合物、例えば、食物繊維、植物ステロール、魚油、MUFA、PUFA、フラボン、ポリフェノール、リコペン、伝統的な中華料理の原料、例えば、サンザシ、クズ、大豆、銀杏、ニンイク、紅色酵母米、クルミ、及びこれらの組み合わせなどを更に含有し得る。
本願で使用するとき、「酸化防止剤」は、その他の分子の酸化を減速又は防止することのできる分子である。好ましくは、酸化防止剤は、β−カロテン、ビタミンC、ビタミンE、セレニウム、カロテノイド、補酵素Q10、フラボノイド、グルタチオン、ルテイン、リコペン、ポリフェノール、ビタミンA、ビタミンB1、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、ゼアキサンチン、リポ酸、カルノシン、N−アセチルシステイン、又はこれらの組み合わせから選択される。
本願で使用するとき、用語「栄養補給剤」、又は「栄養補助食品」は、各対象が十分な量を消費できない恐れのある栄養素を対象に提供する、栄養製品に関連するものとして理解される。例えば、栄養補給剤としては、ビタミン、ミネラル、食物繊維、脂肪酸、又はアミノ酸を挙げることができる。
本願で使用するとき、乳製品は、雌牛、ヤギ、ヒツジ、ヤク、ウマ、ラクダ、及びその他の哺乳動物などの動物から産出された食品製品である。本発明に好適な乳製品の例は、低脂肪乳(例えば、脂肪分0.1%、0.5%又は1.5%)、無脂肪乳、粉乳、全乳、全脂乳製品、バター、バターミルク、バターミルク製品、スキムミルク、スキムミルク製品、高乳脂肪製品、コンデンスミルク、クリームフレッシュ、チーズ、アイスクリーム、及び菓子製品である。好ましくは、乳製品は、低脂肪乳、脱脂乳、乳製品、又はプロテイン粉末から選択される。
本願で使用するとき、医薬処方物は、少なくとも1種の医薬活性剤、化学物質、又は薬品を含むものとして理解される。医薬処方物は、固体形態又は液体形態であってよく、当業者により識別され得る少なくとも1種の追加の活性剤、キャリア、ビヒクル、賦形剤、又は助剤を含み得る。医薬処方物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、又はシロップ剤の形態とすることができる。医薬活性剤、化学物質、又は薬品は、ジヒドロコレステロール(DHC)そのものであってよく、あるいは脂質異常症及び循環器疾患を治療するのに有用な1種以上の追加の活性剤から選択され得る。例えば、このような追加の活性剤は、HMG−CoA還元酵素阻害剤(スタチン)、フィブラート、ニコチン酸、コレスチラミンなどからなる群から選択され得る。
飲料製品は、対象により安全に消費され得る液体又は半液体形態の栄養製品である。
ペット食品製品は、ペット、例えば、イヌ、ネコ、げっ歯類(マウス、ラット、及びモルモット、ウサギ等)による消費の意図される栄養製品である。
一実施形態では、組成物は、低脂肪乳、無脂肪乳、乳製品、又はプロテイン粉末である。
本発明の別の態様では、a)DHCを準備する工程、(b)少なくとも1種の追加の原材料を準備する工程、(c)DHCと、前述の少なくとも1種の更なる原材料とを混合する工程、(d)それにより前述の組成物を得る工程、を含む、上記の組成物の製造方法が提供される。
DHCは、Sigma−Aldrichなどの多くの供給元から自由に入手可能である。
本発明の方法は、場合により、例えば、フラスコ、箱、ビン、ブリスターなどの好適な容器により、組成物を包装する工程、を更に含む。
本発明の別の態様では、本発明の最終的な組成物の少なくとも2種類の個別のパートを含むキットが提供される。キットのパーツを混合して、最終組成物を生成することができる。
キットにおいて、1つのパーツは、DHC又はジヒドロコレステロール(DHC)を含む組成物を提供し得る。
キットの残りのパーツは、前述のDHC又は前述のDHCを含む組成物と混合される、少なくとも1種の更なる原材料を提供し得る。
本発明の別の態様では、体重1kg当たり最大50mgの低用量のDHCを提供するためのキットが提供され、キットは、
a)本願において定義されるとおりのDHC又はDHCを含む組成物、
b)本願に記載のとおり体重1kg当たり最大50mgのDHCの用量と同等にする又はこれに相当するための、前述のDHC又は組成物の必要用量を示すラベル、を含む。
a)本願において定義されるとおりのDHC又はDHCを含む組成物、
b)本願に記載のとおり体重1kg当たり最大50mgのDHCの用量と同等にする又はこれに相当するための、前述のDHC又は組成物の必要用量を示すラベル、を含む。
必要とされる用量は、かかる組成物の量、及び/又は摂取頻度、例えば、1日当たりの提供回数に配慮したものであってよい。
対象に対する投与が必要とされる、DHC、又はDHCを含む組成物の量は、かかる対象の体重によって異なり、並びにDHCを含む組成物の場合には、かかる組成物に含まれるDHC濃度によって異なることは、当業者には明白であろう。
当業者であれば、本願に開示される本発明のすべての特徴を自由に組み合わせできることを認識されるであろう。特に、本発明の異なる実施形態について記述されている特徴を組み合わせることができる。本発明の更なる利点及び特徴は、図面及び実施例から明らかである。
実施例4−高脂血症モデルハムスターによる、血中脂質の低減に対するジヒドロコレステロール(DHC)の効果の分析
被験食
表1に記載の原材料を混合し、これらの混合物を、ゼラチン溶液1L当たり組成物200gの割合(20g/L)で溶液に配合することにより、6種類の異なる被験食を準備した。ゼラチンが固化したら、生成物を約10gの立方体に切り出し、使用までの間−80℃で冷凍保存した。
被験食
表1に記載の原材料を混合し、これらの混合物を、ゼラチン溶液1L当たり組成物200gの割合(20g/L)で溶液に配合することにより、6種類の異なる被験食を準備した。ゼラチンが固化したら、生成物を約10gの立方体に切り出し、使用までの間−80℃で冷凍保存した。
NCDは、表1に記載の量でコーンスターチ、カゼイン、スクロース、ラード、ミネラルミックス、ビタミンミックス、及びDL−メチオニンを含む、非コレステロール食である。
HCDは、0.2%(w/w)コレステロールをNCDに添加することにより調製される高コレステロール食である。
DA及びDBは、HCD食にそれぞれ0.2% DHC及び0.3% DHCを補給することにより調製した。
SA及びSBは、HCD食にそれぞれ0.2% β−シトステロール及び0.3% β−シトステロールを補給することにより調製した。
動物デザイン
(1ケージ当たり)46匹の雄性ゴールデンシリアンハムスター(n=46;体重=110〜120g)を、明暗周期12時間、23℃の飼育室内でワイヤーケージに収容した。すべてのハムスターを、標準的なシリアルベースの規定食で2週間飼育した。
(1ケージ当たり)46匹の雄性ゴールデンシリアンハムスター(n=46;体重=110〜120g)を、明暗周期12時間、23℃の飼育室内でワイヤーケージに収容した。すべてのハムスターを、標準的なシリアルベースの規定食で2週間飼育した。
この順応期間後、ハムスターを6つの試験群に無作為に割り付け、試験食のうち1種類を更に6週間給餌した。
試料及び水は自由に摂取させ、食品摂取を毎日測定した。毎週、すべてのハムスターを計量し、ケージ毎にすべての糞便を回収した。第1週目の開始時、及び第3週目及び第6週目の終わりに採血を行った。そのため、ハムスターには一晩絶食させ、イソフルラン(100%)の吸入麻酔下で、後眼窩静脈叢から0.5mLの血液サンプルをヘパリン処理済みの細管内に回収した。第6週目に最後の血液サンプルを回収した後、二酸化炭素により窒息させてすべてのハムスターを屠殺した。肝臓、心臓、腎臓、副睾丸及び腎周囲脂肪組織、並びに大動脈を切除し、生理食塩水で洗浄し、計量した。最初の10cm分の十二指腸を廃棄し、それに続く30cm分の小腸を保管した。すべての組織は液体窒素で瞬間凍結し、分析までの間−80℃で保管した。
血漿リポタンパク質の分析
Infinity(Waltham、MA、U.S.A)及びStanbio Laboratories(Boerne、TX、U.S.A.)からそれぞれ市販の酵素キットを使用して、血漿総コレステロール(TC)及びトリアシルグリセロール(TG)を定量した。測定に際し、リンタングステン酸及び塩化マグネシウムを含有している市販のキット(Stanbio)により高密度リポタンパク質コレステロール(HDL)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL)、及び超低密度リポタンパク質コレステロール(VLDL)を最初に調製した。上清相中のHDLコレステロールは、TCに実施したものと同様に測定した。非HDLコレステロールは、TCをもとにHDLコレステロールを推定することにより計算した。
Infinity(Waltham、MA、U.S.A)及びStanbio Laboratories(Boerne、TX、U.S.A.)からそれぞれ市販の酵素キットを使用して、血漿総コレステロール(TC)及びトリアシルグリセロール(TG)を定量した。測定に際し、リンタングステン酸及び塩化マグネシウムを含有している市販のキット(Stanbio)により高密度リポタンパク質コレステロール(HDL)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL)、及び超低密度リポタンパク質コレステロール(VLDL)を最初に調製した。上清相中のHDLコレステロールは、TCに実施したものと同様に測定した。非HDLコレステロールは、TCをもとにHDLコレステロールを推定することにより計算した。
粥状硬化(粥腫)の分析
内皮層上の粥状硬化(粥腫)の面積の割合を求めた。胸部大動脈を垂直に切り開いた。この大動脈を、オイルレッドの飽和イソプロパノール溶液1mLにより染色した後、卓上スキャナ(Epson 1220 perfection、Epson Co.、Japan)でスキャンした。コンピュータのイメージ分析プログラム”Sigma Scan Pro 5.0”(SPSS,Inc.、Chicago、USA)により、粥状硬化(粥腫)面積を求めた。
内皮層上の粥状硬化(粥腫)の面積の割合を求めた。胸部大動脈を垂直に切り開いた。この大動脈を、オイルレッドの飽和イソプロパノール溶液1mLにより染色した後、卓上スキャナ(Epson 1220 perfection、Epson Co.、Japan)でスキャンした。コンピュータのイメージ分析プログラム”Sigma Scan Pro 5.0”(SPSS,Inc.、Chicago、USA)により、粥状硬化(粥腫)面積を求めた。
臓器中のコレステロール及びその誘導体の分析
標準的な手法により、臓器中のコレステロール含量を求めた。内部標準として5α−コレスタノールを加え、組織サンプル中のコレステロールを計算した。
標準的な手法により、臓器中のコレステロール含量を求めた。内部標準として5α−コレスタノールを加え、組織サンプル中のコレステロールを計算した。
糞中中性ステロール及び酸性ステロールの分析
ガスクロマトグラフィー(GC)を用いる標準法により、糞中の中性及び酸性のステロールを定量した。簡単に、各ハムスターからのすべての糞便サンプル(300mg)を凍結乾燥し、粉砕し、十分に混合した。GC分析による中性ステロールの定量のため、内部標準として0.3mgの5α−コレスタノールを加えた。酸性ステロールの分析のため、残りの水相を保管した。
ガスクロマトグラフィー(GC)を用いる標準法により、糞中の中性及び酸性のステロールを定量した。簡単に、各ハムスターからのすべての糞便サンプル(300mg)を凍結乾燥し、粉砕し、十分に混合した。GC分析による中性ステロールの定量のため、内部標準として0.3mgの5α−コレスタノールを加えた。酸性ステロールの分析のため、残りの水相を保管した。
結果
摂食量、体重及び臓器重量
6群間で、摂食量、初期及び最終体重に差は見られなかった(表2を参照のこと)。臓器重量を体重100グラム当たりのグラム数として表したとき、6群間で、心臓、精巣、及び腎臓周囲の脂肪パッドに差は見られなかった。しかしながら、DA、DB、SA及びSB群では、HCD群と比べて肝臓重量が減少していた。DB及びSA群は、HCDと比較して腎臓重量が減少していたのに対し、DA及びSB群は有意な差は示さなかった。DA、SA及びSBハムスターは、対照と比較して、副睾丸の脂肪パッド重量が減少していた(表2を参照のこと)。過剰な内臓脂肪は、循環器疾患と強い関連を有する中心性肥満として知られている。内臓脂肪は、腸間膜脂肪、副睾丸白色脂肪組織(EWAT)及び腎周囲脂肪を含む、数種類の脂肪の堆積から構成される。このような場合、本試験における副睾丸脂肪の減少は、DHCの補給が、過体重若しくは肥満の防止/治療に効果的であり、ひいては心臓血管の健康に効果的であることの指標としてみなすことができるものと考えられる(Yusuf S、Hawken S、Ounpuu S、Dans T、Avezum A、Lanas F、McQueen M、Budaj A、Pais P、Varigos J、Lisheng L、INTERHEART Study Investigators.(2004).”Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study):case−control study”.Lancet 364(9438):937−52を参照のこと)。
摂食量、体重及び臓器重量
6群間で、摂食量、初期及び最終体重に差は見られなかった(表2を参照のこと)。臓器重量を体重100グラム当たりのグラム数として表したとき、6群間で、心臓、精巣、及び腎臓周囲の脂肪パッドに差は見られなかった。しかしながら、DA、DB、SA及びSB群では、HCD群と比べて肝臓重量が減少していた。DB及びSA群は、HCDと比較して腎臓重量が減少していたのに対し、DA及びSB群は有意な差は示さなかった。DA、SA及びSBハムスターは、対照と比較して、副睾丸の脂肪パッド重量が減少していた(表2を参照のこと)。過剰な内臓脂肪は、循環器疾患と強い関連を有する中心性肥満として知られている。内臓脂肪は、腸間膜脂肪、副睾丸白色脂肪組織(EWAT)及び腎周囲脂肪を含む、数種類の脂肪の堆積から構成される。このような場合、本試験における副睾丸脂肪の減少は、DHCの補給が、過体重若しくは肥満の防止/治療に効果的であり、ひいては心臓血管の健康に効果的であることの指標としてみなすことができるものと考えられる(Yusuf S、Hawken S、Ounpuu S、Dans T、Avezum A、Lanas F、McQueen M、Budaj A、Pais P、Varigos J、Lisheng L、INTERHEART Study Investigators.(2004).”Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study):case−control study”.Lancet 364(9438):937−52を参照のこと)。
血漿TC、HDL−C、LDL/HDL、HDL/TC及びTG
すべての実験群のハムスターは、0週目では同レベルの血漿TC、非HDL−C及びTGを有した。実験が第6週目に到達したときには、DA、DB、SA及びSBハムスターは、HCD群よりも有意に低い血漿TC、非HDL−C及びTGを有した。0.3%のβ−シトステロールは、血漿TCの低減においてDHCより効果的であった(図3を参照のこと)。
すべての実験群のハムスターは、0週目では同レベルの血漿TC、非HDL−C及びTGを有した。実験が第6週目に到達したときには、DA、DB、SA及びSBハムスターは、HCD群よりも有意に低い血漿TC、非HDL−C及びTGを有した。0.3%のβ−シトステロールは、血漿TCの低減においてDHCより効果的であった(図3を参照のこと)。
糞便の総ステロール
第6週目の時点で、DA、DB、SA及びSBハムスターが排泄していた糞中総中性ステロールは、対照群よりも多量であった。DA及びDB群は、それぞれ対応するSA群及びSB群と比較して、総中性ステロールの排泄が優れていた。対照的に、SA群及びSB群は、それぞれ対応するDA群及びDB群と比較して、多量の酸性ステロールを排泄した(図4を参照のこと)。
第6週目の時点で、DA、DB、SA及びSBハムスターが排泄していた糞中総中性ステロールは、対照群よりも多量であった。DA及びDB群は、それぞれ対応するSA群及びSB群と比較して、総中性ステロールの排泄が優れていた。対照的に、SA群及びSB群は、それぞれ対応するDA群及びDB群と比較して、多量の酸性ステロールを排泄した(図4を参照のこと)。
粥状動脈硬化の粥腫
DA、DB、SA及びSBハムスターの有する粥状動脈硬化症の粥腫は、HCD対照群と比較して顕著に少なかった(図5a)。SA食及びSB食は、粥状動脈硬化の粥腫の形成を低減させるのに、DA食及びDB食よりも効果的であった(図5a)。
DA、DB、SA及びSBハムスターの有する粥状動脈硬化症の粥腫は、HCD対照群と比較して顕著に少なかった(図5a)。SA食及びSB食は、粥状動脈硬化の粥腫の形成を低減させるのに、DA食及びDB食よりも効果的であった(図5a)。
肝臓コレステロール及びジヒドロコレステロール
DA、DB、SA、及びSBハムスターは、HCD対照よりも有意に低い肝臓コレステロールレベルを有した(図5b)。DA試料及びDB試料は、肝臓コレステロールの低減においてSA及びSBよりも効果が高かった(図5b)。DA及びDBハムスターは約2mg DHC/g 肝臓であると推定されたのに対し、SA及びSBの肝臓中DHC(0.2mg/g)はごくわずかであると推定された。
DA、DB、SA、及びSBハムスターは、HCD対照よりも有意に低い肝臓コレステロールレベルを有した(図5b)。DA試料及びDB試料は、肝臓コレステロールの低減においてSA及びSBよりも効果が高かった(図5b)。DA及びDBハムスターは約2mg DHC/g 肝臓であると推定されたのに対し、SA及びSBの肝臓中DHC(0.2mg/g)はごくわずかであると推定された。
肝臓SREBP−2、LDL受容体、HMGR、LXRα、及びCYP7A1の免疫ブロット
ウェスタンブロット分析により、DA食及びDB食の両方で(SA食及びSB食は該当しない)、HCD食と比較してCYP7A1のタンパク質質量を下方調節可能であったことが実証された(図6、左)。SB試料は、LDL受容体タンパク質を有意に上方調節した。DA及びDB試料はLXRαをわずかに上方調節したのに対し、SA及びSBはLXRαを有意に上方調節した(図6、左側)。
ウェスタンブロット分析により、DA食及びDB食の両方で(SA食及びSB食は該当しない)、HCD食と比較してCYP7A1のタンパク質質量を下方調節可能であったことが実証された(図6、左)。SB試料は、LDL受容体タンパク質を有意に上方調節した。DA及びDB試料はLXRαをわずかに上方調節したのに対し、SA及びSBはLXRαを有意に上方調節した(図6、左側)。
肝臓SREBP−2、HMGR、LDL受容体、LXRα、及びCYP7A1のmRNA
DA、DB、SA、及びSBハムスターは、HCD対照と比較してLDL受容体のmRNAレベルを上方調節した(図6、右)。DA試料は、DB試料、SA試料、及びSB試料と比較して、mRNA CYP7A1を下方調節した。
DA、DB、SA、及びSBハムスターは、HCD対照と比較してLDL受容体のmRNAレベルを上方調節した(図6、右)。DA試料は、DB試料、SA試料、及びSB試料と比較して、mRNA CYP7A1を下方調節した。
結論
実施例6は、食品中に、組成物の0.2重量%及び0.3重量%のDHCを存在させることで、それぞれ血漿中総コレステロール(TC)レベル及びトリアシルグリセロール(TG)レベルが有意に低減されることを明瞭に実証する。DHC及びβ−シトステロールは、いずれも、比率には影響を及ぼさずに血漿HDL及び非HDLコレステロールを低減させた。しかしながら、DHCの効果は、β−シトステロールによるものとは異なっていた。第1に、DHCによるコレステロール低減効果は用量依存性ではなかった。対照的に、β−シトステロールは、同様のコレステロール低減効果を有していたものの、その効果は用量依存的なものであった。第2に、DHCは、血清中TGの低減において、β−シトステロールよりも効果的であることが実証された。DHCによるコレステロール低減活性は、2通りの可能性のある機構により影響を受け得る。第1に、DHCは、糞中中性ステロールの排泄を刺激して、コレステロールの吸収を抑制し得る。これは、DA群及びDB群では、HCD対照と比較してコレステロールの排泄、及び微生物による誘導体の排泄が、それぞれ11.5倍及び19.1倍に増大したことから明らかである。第2に、対応するSA群及びSB群(30.5%及び38.4%)と比較して、DA群及びDB群では、肝臓中コレステロールがそれぞれ67.5%及び71.5%と大幅に低下していた。肝臓コレステロールの低減により、血清中コレステロール濃度の低減をもたらす、LDL受容体mRNAが肝臓において上方調節され得る。
実施例6は、食品中に、組成物の0.2重量%及び0.3重量%のDHCを存在させることで、それぞれ血漿中総コレステロール(TC)レベル及びトリアシルグリセロール(TG)レベルが有意に低減されることを明瞭に実証する。DHC及びβ−シトステロールは、いずれも、比率には影響を及ぼさずに血漿HDL及び非HDLコレステロールを低減させた。しかしながら、DHCの効果は、β−シトステロールによるものとは異なっていた。第1に、DHCによるコレステロール低減効果は用量依存性ではなかった。対照的に、β−シトステロールは、同様のコレステロール低減効果を有していたものの、その効果は用量依存的なものであった。第2に、DHCは、血清中TGの低減において、β−シトステロールよりも効果的であることが実証された。DHCによるコレステロール低減活性は、2通りの可能性のある機構により影響を受け得る。第1に、DHCは、糞中中性ステロールの排泄を刺激して、コレステロールの吸収を抑制し得る。これは、DA群及びDB群では、HCD対照と比較してコレステロールの排泄、及び微生物による誘導体の排泄が、それぞれ11.5倍及び19.1倍に増大したことから明らかである。第2に、対応するSA群及びSB群(30.5%及び38.4%)と比較して、DA群及びDB群では、肝臓中コレステロールがそれぞれ67.5%及び71.5%と大幅に低下していた。肝臓コレステロールの低減により、血清中コレステロール濃度の低減をもたらす、LDL受容体mRNAが肝臓において上方調節され得る。
結論として、特許請求する濃度において、DHCが強力なコレステロール及びトリグリセリド低減活性を示すこと、ひいては個体における高脂血症の治療に好適な剤を表すことが実証された。DHCは、粥状動脈硬化症の粥腫の形成の低減、コレステロールの吸収の阻害、糞中中性ステロールの排泄、肝臓コレステロールレベルの低減、肝臓のLDL受容体mRNAの上方調節に有効であることが判明した。
Claims (15)
- 過体重若しくは肥満、及び/又は高脂血症、及び/又はこれらのいずれかと関連する疾患の治療及び/又は予防に使用するための、体重1kg当たり最大50mgの用量のジヒドロコレステロール。
- 前記ジヒドロコレステロールが、体重1kg当たり最大40mg、35mg、30〜35mg、又は最大30mgの用量で使用される、請求項1に記載の使用のためのジヒドロコレステロール。
- 前記過体重若しくは肥満、及び/又は高脂血症に関連する疾患が、リポタンパク調節不全、高脂血症関連性の心−脳血管疾患、例えば、冠動脈心疾患、狭心症、心筋梗塞、粥状動脈硬化、冠動脈疾患、脳卒中、跛行、末梢血管疾患、代謝疾患、例えば、肥満、脂肪肝疾患、2型糖尿病、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の使用のためのジヒドロコレステロール。
- 高脂血症が、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、又はこれらの組み合わせである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のためのジヒドロコレステロール。
- ヒト、ネコ、及びイヌからなる群から選択される哺乳類における、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のためのジヒドロコレステロール。
- 前記DHCが、経腸的に、例えば経口的に投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のためのジヒドロコレステロール。
- 規定食及び/又は運動プログラムと組み合わせた、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のためのジヒドロコレステロール。
- 前記哺乳類が高齢である、請求項5に記載の使用のためのジヒドロコレステロール。
- 前記DHCが、栄養製品、食品製品、機能性食品製品、健康的な加齢のための製品、乳製品、栄養補給剤、医薬処方物、飲料製品、規定食、又はペット食品製品からなる群から選択される組成物の形態で使用される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のためのジヒドロコレステロール。
- 0.01〜0.4重量%の濃度でジヒドロコレステロールを含む組成物。
- 栄養製品、食品製品、機能性食品製品、健康的な加齢のための製品、乳製品、栄養補給剤、医薬処方物、飲料製品、規定食、又はペット食品製品からなる群から選択される、請求項10に記載の組成物。
- 前記組成物が、低脂肪乳、無脂肪乳、乳製品、又はプロテイン粉末からなる群から選択される製品である、請求項11に記載の組成物。
- 過体重若しくは肥満、及び/又は高脂血症、及び/又はこれらのいずれかに関連する疾患を治療及び/又は予防するべく使用するための薬剤の製造において使用するためのジヒドロコレステロールであって、前記薬剤が、体重1kg当たり最大50mgのジヒドロコレステロールと同等の又はこれに相当する用量で投与される、ジヒドロコレステロール。
- 体重1kg当たり最大50mgの1日用量でジヒドロコレステロールを投与することを含む、過体重若しくは肥満、及び/又は高脂血症、及び/又はこれらのいずれかに関連する疾患を治療及び/又は予防する方法。
- 体重1kg当たり最大50mgの低用量でジヒドロコレステロールを提供するためのキットであって、
a.DHC、又はDHCを含む組成物、
b.体重1kg当たり最大50mgのDHCの用量と同等にする又はこれに相当させるための前記DHC又は前記組成物の必要用量を示すラベル、
を含む、キット。
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PROC.SOC.EXP.BIOL., vol. 83, no. 4, JPN6018007418, 1953, pages 756 - 758 * |
オレオサイエンス, vol. 11, no. 4, JPN6018042528, 2011, pages 119 - 125 * |
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