JP2017530766A - 末梢静脈波形解析（ｐｉｖａ）を使用した血液量減少／血液量増加の検出、およびその応用 - Google Patents

Abstract

本発明の態様は、末梢静脈波形解析を使用する生体の血液量減少および／または血液量増加の検出のためのシステムおよび方法に関する。一実施形態では、この方法は、生体の静脈から末梢静脈信号を獲得する工程と、獲得された末梢静脈信号に対してスペクトル解析を行って、末梢静脈圧周波数スペクトルを取得する工程と、末梢静脈圧周波数スペクトルのピークの振幅に対して統計解析を行って、リアルタイムで生体の血液量状態を決定する工程とを含む。具体的には、第１の周波数および第２の周波数にそれぞれ対応する２つ以上のピークが、末梢静脈圧周波数スペクトル上で取得される。第２のピークの振幅変化が、生体の血液量状態を決定するために使用される。有意な振幅減少が第２のベースライン・ピークから第２のピークで検出されたとき、出血が検出され得る。

Description

本発明は、一般に、血液量減少および／または血液量増加の検出に関し、より詳細には、本発明は、生体の血液量状態を評価するために末梢ＩＶ波形解析（ＰＩＶＡ）を使用して血液量減少および／または血液量増加を検出するシステムおよび方法、ならびにその応用に関する。

出血性ショックは、依然として負傷者治療現場における主要な回避可能な死因である［４２、４３］（非特許文献１、非特許文献２）。外傷は、４０歳未満の患者の主要な死因であり、世界中で大きな経済的負担をもたらしている。生存は、出血の早期認識、適切なトリアージ、および目標指向型の輸血療法を条件とする［４３、４４］（非特許文献２、非特許文献３）。

適時の介入を行って人間および他の生存動物の末端器官生存率を維持するには、出血の早期認識およびガイド付き液体投与が重要である［１］（非特許文献４）。たとえば、負傷した兵士に対する適時のダメージコントロール手術（ＤＣＳ）および限定的輸液蘇生法（ＲＦＲ：ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｖｅ ｆｌｕｉｄ ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ）が死亡率を有意に改善することが示されている［４５］（非特許文献５）。血液量減少性ショックの患者には早期の蘇生が妥当であるが、過剰蘇生は末端臓器灌流の減少、肺水腫、死亡率の増大のような有害な効果を有する可能性もある［２］［３］［４］（非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８）。しかしながら、特に臨床現場において、早期の出血および蘇生効果の検出について重要な技術的空白が依然として存在している。具体的には、無症候性の出血および適切な輸液蘇生の認識は依然として難しく、負傷した兵士のトリアージの遅延および不十分な管理をもたらしている［４６］（非特許文献９）。しばしば、持続的な潜在出血は、特に良好な代償機構を有する若い健康な兵士の場合、出血性ショックおよび循環虚脱の発症まで認識されない［４７、４８］（非特許文献１０、非特許文献１１）。認識されない出血はトリアージおよびＤＣＲの遅延につながり、予防可能な末端器官損傷をもたらす［４９、５０、３５］（非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４）。

出血の早期認識は、末端器官損傷を予防し生存率を向上させるための療法の中核である［３４］（非特許文献１５）。血液量減少性ショックおよび末端器官損傷の診断は、正常な心拍数および血圧を有する患者、特に良好な代償機構を有する患者では困難である［３５］（非特許文献１４）。具体的には、進行した出血性ショックが、しばしば、特に若い健常人で、標準的なバイタル・サイン監視の有意な変化に先行することがある［５］［１］（非特許文献１６、非特許文献４）。実際、有意なバイタル・サインの変化は、ステージＩＩ出血の特徴である血液量の１５〜３０％を患者が失うまで発生しない［５］（非特許文献１６）。中心静脈圧および肺動脈圧などの侵襲的監視様式でさえ、体液量の状態（ボリューム・ステータス）の決定要因として不十分である［６］（非特許文献１７）。肺動脈閉塞圧および中心静脈圧では、健常者における心室充満量、心機能、または輸液に対する応答を予測することができない［６］（非特許文献１７）。さらに、集中監視は、主要な血管合併症および中心ライン関連血流感染と関連している［７］（非特許文献１８）。さらに重要なことに、中心静脈監視は重症患者では生存利益をもたらさない［８］［９］（非特許文献１９、非特許文献２０）。

イーストリッジ、ビージェイ（Ｅａｓｔｒｉｄｇｅ，ＢＪ）、ハーディン、エム（Ｈａｒｄｉｎ，Ｍ）、カントレル、ジェイ（Ｃａｎｔｒｅｌｌ，Ｊ）ほか、「戦場における負傷による死亡：戦闘負傷者治療を改善する原因と影響（Ｄｉｅｄ ｏｆ ｗｏｕｎｄｓ ｏｎ ｔｈｅ ｂａｔｔｌｅｆｉｅｌｄ： ｃａｕｓａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｃｏｍｂａｔ ｃａｓｕａｌｔｙ ｃａｒｅ）」、ジャーナル・オブ・トラウマ（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｒａｕｍａ）、２０１１年、第７１巻、ｐ．Ｓ４−８ スワループ、エム（Ｓｗａｒｏｏｐ，Ｍ）、ストラウス、ディーシー（Ｓｔｒａｕｓ，ＤＣ）、アグブズ、オー（Ａｇｕｂｕｚｕ，Ｏ）、エスポージト、ティージェイ（Ｅｓｐｏｓｉｔｏ，ＴＪ）、シャーマー、シーアール（Ｓｃｈｅｒｍｅｒ，ＣＲ）、クランドル、エムエル（Ｃｒａｎｄａｌｌ，ＭＬ）、「胸部穿通性損傷を有する血圧低下患者のプレホスピタル搬送時間および生存（Ｐｒｅｈｏｓｐｉｔａｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｔｉｍｅｓ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｆｏｒ Ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ ｔｈｏｒａｃｉｃ ｔｒａｕｍａ）」、ジャーナル・オブ・エマージェンシー、トラウマ、アンド・ショック（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｅｍｅｒｇｅｎｃｉｅｓ， ｔｒａｕｍａ， ａｎｄ ｓｈｏｃｋ）、２０１３年、第６巻、ｐ．１６−２０ リスキン、ディージェイ（Ｒｉｓｋｉｎ，ＤＪ）、ツァイ、ティーシー（Ｔｓａｉ，ＴＣ）、リスキン、エル（Ｒｉｓｋｉｎ，Ｌ）ほか、「大量輸送プロトコール：死亡率の低下における積極的蘇生対結果比の役割（Ｍａｓｓｉｖｅ ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ： ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ ｖｅｒｓｕｓ ｐｒｏｄｕｃｔ ｒａｔｉｏ ｉｎ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）」、ジャーナル・オブ・アメリカン・カレッジ・オブ・サージョン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｏｎｓ）、２００９年、第２０９巻、ｐ．１９８−２０５ ウィルソン、エム．（Ｗｉｌｓｏｎ，Ｍ．）、デイビス、ディー．ピー．（Ｄａｖｉｓ，Ｄ．Ｐ．）、およびコインブラ、アール．（Ｃｏｉｍｂｒａ，Ｒ．）、「多発損傷患者の初期蘇生中の失血ショックの診断と監視：概説（Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｓｈｏｃｋ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｉｎｉｔｉａｌ ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｒａｕｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ： ａ ｒｅｖｉｅｗ）」、ジャーナル・オブ・エマージェンシー・メディスン（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、２００３年、第２４巻、第４号、ｐ．４１３−４２２ デューク、エムディー（Ｄｕｋｅ，ＭＤ）、ギドリー、シー（Ｇｕｉｄｒｙ，Ｃ）、グイス、ジェイ（Ｇｕｉｃｅ，Ｊ）ほか、「制限輸液蘇生とダメージ制御蘇生との組み合わせ：適応するための時間（Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｖｅ ｆｌｕｉｄ ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｄａｍａｇｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ： ｔｉｍｅ ｆｏｒ ａｄａｐｔａｔｉｏｎ）」、ジャーナル・オブ・トラウマ・アンド・アキュート・ケア・サージェリー（Ｔｈｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｒａｕｍａ ａｎｄ ａｃｕｔｅ ｃａｒｅ ｓｕｒｇｅｒｙ）、２０１２年、第７３巻、ｐ．６７４−６７８ ペイアン、ディー．（Ｐａｙｅｎ，Ｄ．）ほか、「正の体液バランスが急性腎不全の患者においてより悪い結果に関連する（Ａ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｆｌｕｉｄ ｂａｌａｎｃｅ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｗｏｒｓｅ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ）」、クリティカル・ケア（Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ）、２００８年、第１２巻、第３号、ｐ．Ｒ７４ ウィーデマン、エイチ．ピー．（Ｗｉｅｄｅｍａｎｎ，Ｈ．Ｐ．）ほか、「急性肺損傷における２種類の体液管理法の比較（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｗｏ ｆｌｕｉｄ−ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ）」、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ）、２００６年、第３５４巻、第２４号、ｐ．２５６４−２５７５ ブシャール、ジェイ．（Ｂｏｕｃｈａｒｄ，Ｊ．）ほか、「急性腎障害を有する重篤患者における液体貯留、生存、および腎機能の回復（Ｆｌｕｉｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ， ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｋｉｄｎｅｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ ｉｌｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ）」、キドニー・インターナショナル（Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ）、２００９年、第７６巻、第４号、ｐ．４２２−４２７ パラディーノ、エル（Ｐａｌａｄｉｎｏ，Ｌ）、シナート、アール（Ｓｉｎｅｒｔ，Ｒ）、ウォレス、ディー（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｄ）、アンダーソン、ティー（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｔ）、ヤーダブ、ケー（Ｙａｄａｖ，Ｋ）、ゼクトバッハ、エス（Ｚｅｈｔａｂｃｈｉ，Ｓ）、「正常なバイタル・サインを有する外傷患者において軽傷から重傷を区別することにおける塩基欠乏および動脈性の乳酸の有用性（Ｔｈｅ ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ｂａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｔ ａｎｄ ａｒｔｅｒｉａｌ ｌａｃｔａｔｅ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ ｍａｊｏｒ ｆｒｏｍ ｍｉｎｏｒ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｔｒａｕｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｒｍａｌ ｖｉｔａｌ ｓｉｇｎｓ）」、レサシエーション（Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ）、２００８年、第７７巻、ｐ．３６３−３６８ コンヴァーティノ、ヴイエー．（Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｏ，ＶＡ．）、「緊急医療現場における患者状態の正確な評価のための血圧測定（Ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ａｃｃｕｒａｔｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ｉｎ ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ ｍｅｄｉｃａｌ ｓｅｔｔｉｎｇｓ）」、アビテーション、スペース、アンド・エンバイロメンタル・メディシン（Ａｖｉａｔｉｏｎ， ｓｐａｃｅ， ａｎｄ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、２０１２年、第８３巻、ｐ．６１４−６１９ コンヴァーティノ、ヴイエー（Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｏ，ＶＡ）、ライアン、ケイエル（Ｒｙａｎ，ＫＬ）、リカーズ、シーエー（Ｒｉｃｋａｒｄｓ，ＣＡ）ほか、「戦闘負傷者のアン・ルート・ケアについての生理学的および医学的監視（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｆｏｒ ｅｎ ｒｏｕｔｅ ｃａｒｅ ｏｆ ｃｏｍｂａｔ ｃａｓｕａｌｔｉｅｓ）」、ジャーナル・オブ・トラウマ（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｒａｕｍａ）、２００８年、第６４巻、ｐ．Ｓ３４２−３５３ グティエレス、ジー（Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ，Ｇ）、ライネス、エイチディー（Ｒｅｉｎｅｓ，ＨＤ）、ブルフ−グティエレス、エムイー（Ｗｕｌｆ−Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ，ＭＥ）、「臨床的レビュー：出血性ショック（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ： ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｓｈｏｃｋ）」、クリティカル・ケア（Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃａｒｅ）、２００４年、第８巻、ｐ．３７３−３８１ コッチ、エムエヌ（Ｃｏｃｃｈｉ，ＭＮ）、キムリン、イー（Ｋｉｍｌｉｎ，Ｅ）、ウォルシュ、エム（Ｗａｌｓｈ，Ｍ）、ドンニーノ、エムダブリュー（Ｄｏｎｎｉｎｏ，ＭＷ）、「ショック状態にある外傷患者の識別と蘇生（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒａｕｍａ ｐａｔｉｅｎｔ ｉｎ ｓｈｏｃｋ）」、エマージェンシー・メディシン・クリニクス・オブ・ノースアメリカ（Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ）、２００７年、第２５巻、ｐ．６２３−６４２、ｖｉｉ パークス、ジェイ．ケー．（Ｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｋ．）ほか、「全身性血圧低下は外傷後のショックの遅発性マーカーである：大きな全国サンプルにおける外傷初期診断原理の検証試験（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ ｉｓ ａ ｌａｔｅ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｓｈｏｃｋ ａｆｔｅｒ ｔｒａｕｍａ： ａ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｔｒａｕｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｕｐｐｏｒｔ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ ａ ｌａｒｇｅ ｎａｔｉｏｎａｌ ｓａｍｐｌｅ）」、アメリカン・ジャーナル・オブ・サージェリー（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ）、２００６年、第１９２巻、第６号、ｐ．７２７−７３１ メイブリー、アール．エル．（Ｍａｂｒｙ，Ｒ．Ｌ．）ほか、「アフガニスタン内の現在の戦争において、ヘリコプター避難時における負傷者生存に対する救命治療の訓練を受けた飛行診療補助者の影響（Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃａｒｅ−ｔｒａｉｎｅｄ ｆｌｉｇｈｔ ｐａｒａｍｅｄｉｃｓ ｏｎ ｃａｓｕａｌｔｙ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｄｕｒｉｎｇ ｈｅｌｉｃｏｐｔｅｒ ｅｖａｃｕａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｗａｒ ｉｎ Ａｆｇｈａｎｉｓｔａｎ）」、ジャーナル・オブ・トラウマ・アンド・アキュート・ケア・サージェリー（Ｊ Ｔｒａｕｍａ Ａｃｕｔｅ Ｃａｒｅ Ｓｕｒｇ）、２０１２年、第７３巻、第２号（サプリメンタリ１)、ｐ．Ｓ３２−３７ エデルマン、ディー．エー．（Ｅｄｅｌｍａｎ，Ｄ．Ａ．）ほか、「外傷後の血圧低下：９０−１０９ｍｍＨｇの収縮期血圧が引き起こされるべきか？（Ｐｏｓｔ−ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ： ｓｈｏｕｌｄ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｏｆ ９０−１０９ ｍｍＨｇ ｂｅ ｉｎｃｌｕｄｅｄ？）」、ショック（Ｓｈｏｃｋ）、２００７年、第２７巻、第２号、ｐ．１３４−１３８ クマール、エー．（Ｋｕｍａｒ， Ａ．）ほか、「肺動脈閉塞圧および中心静脈圧による心室充満量、心機能、または正常な被験者における体液の輸液に対する反応の予想の失敗（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ａｎｄ ｃｅｎｔｒａｌ ｖｅｎｏｕｓ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｆａｉｌ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｆｉｌｌｉｎｇ ｖｏｌｕｍｅ， ｃａｒｄｉａｃ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ， ｏｒ ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｖｏｌｕｍｅ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｓｕｂｊｅｃｔｓ）」、クリティカル・ケア・メディシン（Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ）、２００４年、第３２巻、第３号、ｐ．６９１−６９９ マーメル、エル．（Ｍｅｒｍｅｌ，Ｌ．）、「ＵＳの集中治療室における中心静脈カテーテルに関する感染（Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｃｅｎｔｒａｌ ｖｅｎｏｕｓ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｉｎ ＵＳ ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ−ｃａｒｅ ｕｎｉｔｓ）」、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）、２００３年、第３６１巻、第９３６８号、ｐ．１５６２ ガーランド、エー．（Ｇａｒｌａｎｄ，Ａ．）およびコナーズ、エー．エフ．（Ｃｏｎｎｏｒｓ，Ａ．Ｆ．）、「集中治療室における留置用動脈カテーテル：必要かつ有益、または有害な支え？（Ｉｎｄｗｅｌｌｉｎｇ ａｒｔｅｒｉａｌ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｃａｒｅ ｕｎｉｔ： ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ａｎｄ ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ， ｏｒ ａ ｈａｒｍｆｕｌ ｃｒｕｔｃｈ？）」、アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピラトリー・アンド・クリティカル・ケア・メディシン（Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ）、２０１０年、第１８２巻、第２号、ｐ．１３３−１３４ ドミノ、ケー．ビー．（Ｄｏｍｉｎｏ，Ｋ．Ｂ．）ほか、「中心血管カテーテルに関する損傷および責任：医事紛争解決事案症例分析（Ｉｎｊｕｒｉｅｓ ａｎｄ ｌｉａｂｉｌｉｔｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｃｅｎｔｒａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ： ａ ｃｌｏｓｅｄ ｃｌａｉｍｓ ａｎａｌｙｓｉｓ）」、アネスシジオロジー（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ）、２００４年、第１００巻、第６号、ｐ．１４１１−１４１８

したがって、当技術分野において従来対処されていない、上述の欠点および不足点を解決する必要性がある。

一態様では、本発明は、生体の血管内液量状態に基づいて、生体の血液量減少、血液量増加、および血管緊張を決定するための方法に関する。いくつかの実施形態では、この方法は、Ｔ_０からＴ_２までの期間において連続的に、生体の静脈から末梢静脈信号を獲得する工程であって、その期間は、Ｔ_０からＴ_１までの第１の期間とＴ_１からＴ_２までの第２の期間とに分割される、工程と、第１の期間に獲得された末梢静脈信号を処理して、ベースライン末梢静脈圧周波数スペクトルを取得する工程と、ベースライン末梢静脈圧周波数スペクトル上で複数のベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝を取得する工程であって、Ｎは正の整数であり、複数のベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝はそれぞれ、Ｂ_Ｎ−１がＢ_Ｎ−１＝Ｂ_Ｎ−１（Ｆ_Ｎ−１）を満たすＦ_Ｎ−１の関数であるように複数の周波数｛Ｆ_０，Ｆ_１，…，Ｆ_Ｎ｝に対応し、Ｆ_ＮはＦ_Ｎ−１よりも大きい、工程と、第２の期間に獲得された末梢静脈信号を処理して、末梢静脈圧周波数スペクトルを取得する工程と、末梢静脈圧周波数スペクトル上で複数のピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝を取得する工程であって、複数のピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝は、Ｐ_Ｎ−１がＰ_Ｎ−１＝Ｐ_Ｎ−１（Ｆ_Ｎ−１）を満たすＦ_Ｎ−１の関数であるように複数の周波数｛Ｆ_０，Ｆ_１，…，Ｆ_Ｎ｝に対応する、工程と、ピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝の振幅をベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝の振幅とそれぞれ比較することによって、第２の期間における生体の血管内液量状態を決定する工程とを含む。ピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝に対するベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝から閾値を超える振幅変化が検出されたとき、第２の期間における生体の血管内液量状態は血液量減少または血液量増加を示す。

いくつかの実施形態では、ベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝からピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝までにおいて第１の閾値を超える振幅減少が検出されたとき、第２の期間における生体の血管内液量状態は血液量減少を示す。いくつかの実施形態では、ピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝に対するベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝から第２の閾値を超える振幅増加が検出されたとき、第２の期間における生体の血管内液量状態は血液量増加を示す。

いくつかの実施形態では、この方法は、生体の蘇生中に生体に対して実施される。一実施形態では、生体が第１の期間において血液量減少状態にあると決定され、かつピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝に対するベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝から第３の閾値を超える振幅増加が検出されたとき、第２の期間における生体の血管内液量状態は血液量減少状態からの正常血液量の回復を示す。一実施形態では、生体が第１の期間において血液量が正常な状態にあると決定され、かつピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝に対するベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝から第４の閾値を超える振幅増加が検出されたとき、第２の期間における生体の血管内液量状態は過剰蘇生（ｏｖｅｒ−ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ）を示す。

いくつかの実施形態では、末梢静脈信号は、生体に麻酔を導入する工程と、末梢静脈（ＩＶ）カテーテルを生体の静脈に挿入する工程であって、静脈は上肢静脈である、工程と、約１ｋＨｚのサンプリング・レートで末梢ＩＶカテーテルから末梢静脈信号を捕捉し記録する工程とによって獲得される。一実施形態では、末梢ＩＶカテーテルは末梢静脈挿入型中心静脈カテーテル（ＰＩＣＣ：ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ−ｉｎｓｅｒｔｅｄ ｃｅｎｔｒａｌ ｃａｔｈｅｔｅｒ）である。いくつかの実施形態では、圧力トランスデューサが末梢ＩＶカテーテルに直接接続されるように使用されており、末梢静脈信号は圧力トランスデューサによって捕捉され記録される。

いくつかの実施形態では、末梢静脈信号は、ベースライン末梢静脈圧周波数スペクトル
および末梢静脈圧周波数スペクトルをそれぞれ取得するために、スペクトル高速フーリエ変換（ＦＦＴ）解析によって処理される。

いくつかの実施形態では、複数のピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝は、第１の周波数Ｆ_０に対応する第１のピークと、第２の周波数Ｆ_１に対応する第２のピークとを含む。一実施形態では、第１の周波数Ｆ_０に対応する第１のピークは、生体の呼吸数に関連付けられ、第２の周波数Ｆ_１に対応する第２のピークは、生体の心拍数に関連付けられる。

本発明の別の態様は、生体の血液量状態を決定するための方法に関し、この方法は、生体の静脈から末梢静脈信号を獲得する工程と、獲得された末梢静脈信号に対するスペクトル解析を行って、末梢静脈圧周波数スペクトルを取得する工程と、末梢静脈圧周波数スペクトルのピークの振幅に対する統計解析を行って、リアルタイムで生体の血液量状態を決定する工程とを含む。

いくつかの実施形態では、末梢静脈圧周波数スペクトルのピークから第１の閾値を超える振幅減少が検出されたとき、生体の血管内液量状態は血液量減少を示し、末梢静脈圧周波数スペクトルのピークから第２の閾値を超える振幅増加が検出されたとき、生体の血管内液量状態は血液量増加を示す。いくつかの実施形態では、この方法は、生体の限外濾過／透析または利尿の最中に生体に対して実施される。一実施形態では、この方法は、生体の血管内液量状態が血液量減少を示すときに警告メッセージを生成する工程をさらに含む。

いくつかの実施形態では、この方法は、生体の蘇生中に生体に対して実施される。一実施形態では、生体がより前の期間において血液量減少状態にあると決定され、かつ末梢静脈圧周波数スペクトルのピークから第３の閾値を超える振幅増加が検出されたとき、生体の血管内液量状態は血液量減少状態からの正常血液量の回復を示す。一実施形態では、生体がより前の期間において血液量が正常な状態にあると決定され、かつ末梢静脈圧周波数スペクトルのピークから第４の閾値を超える振幅増加が検出されたとき、生体の血管内液量状態は過剰蘇生を示す。

いくつかの実施形態では、この方法は、生体の血管内液量状態に基づいて、生体における処置の有効性および正常血液量への回復を検出する工程をさらに含む。
いくつかの実施形態では、末梢静脈信号は、末梢静脈（ＩＶ）カテーテルを生体の静脈に挿入する工程と、あるサンプリング・レートで末梢ＩＶカテーテルから末梢静脈信号を捕捉し記録する工程とによって獲得される。一実施形態では、末梢ＩＶカテーテルは末梢静脈挿入型中心静脈カテーテル（ＰＩＣＣ）である。一実施形態では、圧力トランスデューサが末梢ＩＶカテーテルに直接接続されており、末梢静脈信号は圧力トランスデューサによって捕捉され記録される。

いくつかの実施形態では、スペクトル解析は、スペクトル高速フーリエ変換（ＦＦＴ）解析である。いくつかの実施形態では、統計解析は、ベースライン末梢静脈圧周波数スペクトル上で複数のベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝を取得する工程であって、Ｎは正の整数であり、複数のベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝はそれぞれ、Ｂ_Ｎ−１がＢ_Ｎ−１＝Ｂ_Ｎ−１（Ｆ_Ｎ−１）を満たすＦ_Ｎ−１の関数であるように複数の周波数｛Ｆ_０，Ｆ_１，…，Ｆ_Ｎ｝に対応し、Ｆ_ＮはＦ_Ｎ−１よりも大きい、工程と、末梢静脈圧周波数スペクトル上で複数のピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝を取得する工程であって、複数のピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝は、Ｐ_Ｎ−１がＰ_Ｎ−１＝Ｐ_Ｎ−１（Ｆ_Ｎ−１）を満たすＦ_Ｎ−１の関数であるように複数の周波数｛Ｆ_０，Ｆ_１，…，Ｆ_Ｎ｝に対応する、工程と、ピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝の振幅をベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝の振幅とそれぞれ比較することによって、リアルタイムで生体の血管内液量状態を決定する工程とを含むことができる。

いくつかの実施形態では、ベースライン末梢静脈圧周波数スペクトルは、より前の期間において生体の静脈から末梢静脈信号を獲得する工程と、より前の期間において獲得された末梢静脈信号を、スペクトルＦＦＴ解析によって処理して、ベースライン末梢静脈圧周波数スペクトルを取得する工程とによって取得される。

いくつかの実施形態では、この方法は、生体の６％以上の失血または５．９％以上の血液量過剰を検出する能力があり得る。
いくつかの実施形態では、複数のピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝は、第１の周波数Ｆ_０に対応する第１のピークＰ_０と、第２の周波数Ｆ_１に対応する第２のピークＰ_１とを含む。いくつかの実施形態では、第１の周波数Ｆ_０に対応する第１のピークＰ_０は、生体の呼吸数に関連付けられ、第２の周波数Ｆ_１に対応する第２のピークＰ_１は、生体の心拍数に関連付けられる。

本発明のさらなる態様では、末梢静脈（ＩＶ）波形解析（ＰＩＶＡ）システムが、生体の静脈から末梢静脈信号を獲得するように構成されている末梢ＩＶデバイスと、末梢ＩＶデバイスに対し通信可能に接続された処理デバイスとを備え、処理デバイスは、末梢ＩＶデバイスから末梢静脈信号を受信する工程と、末梢静脈信号に対するスペクトル処理および解析を行って、末梢静脈圧周波数スペクトルを取得する工程と、末梢静脈圧周波数スペクトルのピークの振幅に対する統計解析を行って、リアルタイムで生体の血液量状態を決定する工程とを行うように構成されている。

いくつかの実施形態では、末梢静脈圧周波数スペクトルのピークから第１の閾値を超える振幅減少が検出されたとき、生体の血管内液量状態は血液量減少を示し、末梢静脈圧周波数スペクトルのピークから第２の閾値を超える振幅増加が検出されたとき、生体の血管内液量状態は血液量増加を示す。いくつかの実施形態では、システムは、生体の限外濾過／透析または利尿の最中に生体に対して適用される。一実施形態では、処理デバイスは、生体の血管内液量状態が血液量減少を示すときに警告メッセージを生成するように、さらに構成されている。

いくつかの実施形態では、システムは、生体の蘇生中に生体に対して適用される。一実施形態では、生体がより前の期間において血液量減少状態にあると決定され、かつ末梢静脈圧周波数スペクトルのピークから第３の閾値を超える振幅増加が検出されたとき、生体の血管内液量状態は血液量減少状態からの正常血液量の回復を示す。一実施形態では、生体がより前の期間において血液量が正常な状態にあると決定され、かつ末梢静脈圧周波数スペクトルのピークから第４の閾値を超える振幅増加が検出されたとき、生体の血管内液量状態は、過剰蘇生を示す。

いくつかの実施形態では、処理デバイスは、生体の血管内液量状態に基づいて、生体における処置の有効性および正常血液量への回復を検出するようにさらに構成されている。
いくつかの実施形態では、処理デバイスは、無線接続を介して末梢ＩＶデバイスに対し通信可能に接続される。

いくつかの実施形態では、末梢ＩＶデバイスは、生体の静脈に挿入される末梢ＩＶカテーテルと、末梢ＩＶカテーテルに接続され、あるサンプリング・レートで末梢ＩＶカテーテルから末梢静脈信号を捕捉し記録するように構成されている監視デバイスとを含む。一実施形態では、末梢ＩＶカテーテルは、末梢静脈挿入型中心静脈カテーテル（ＰＩＣＣ）である。いくつかの実施形態では、監視デバイスは、末梢ＩＶカテーテルに直接接続された圧力トランスデューサを備え、末梢静脈信号は、圧力トランスデューサによって捕捉され記録される。

いくつかの実施形態では、処理デバイスは、コンピューティング・デバイスであり、コンピューティング・デバイスは、処理機能を実施するためのプロセッサを有するデスクトップ・コンピュータ、ラップトップ・コンピュータ、スマートフォン、タブレット・デバイス、または任意の他のコンピューティング・デバイスであり得る。

いくつかの実施形態では、スペクトル解析は、スペクトル高速フーリエ変換（ＦＦＴ）解析である。いくつかの実施形態では、統計解析は、ベースライン末梢静脈圧周波数スペクトル上で複数のベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝を取得する工程であって、Ｎは正の整数であり、複数のベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝はそれぞれ、Ｂ_Ｎ−１がＢ_Ｎ−１＝Ｂ_Ｎ−１（Ｆ_Ｎ−１）を満たすＦ_Ｎ−１の関数であるように複数の周波数｛Ｆ_０，Ｆ_１，…，Ｆ_Ｎ｝に対応し、Ｆ_ＮはＦ_Ｎ−１よりも大きい、取得する工程と、末梢静脈圧周波数スペクトル上で複数のピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝を取得する工程であって、複数のピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝は、Ｐ_Ｎ−１がＰ_Ｎ−１＝Ｐ_Ｎ−１（Ｆ_Ｎ−１）を満たすＦ_Ｎ−１の関数であるように複数の周波数｛Ｆ_０，Ｆ_１，…，Ｆ_Ｎ｝に対応する、取得する工程と、ピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝の振幅をベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝の振幅とそれぞれ比較することによって、リアルタイムで生体の血管内液量状態を決定する工程とを含むことができる。

いくつかの実施形態では、ベースライン末梢静脈圧周波数スペクトルは、より前の期間において生体の静脈から末梢静脈信号を獲得する工程と、より前の期間において獲得された末梢静脈信号を、スペクトルＦＦＴ解析によって処理して、ベースライン末梢静脈圧周波数スペクトルを取得する工程とによって取得される。

いくつかの実施形態では、複数のピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝は、第１の周波数Ｆ_０に対応する第１のピークＰ_０と、第２の周波数Ｆ_１に対応する第２のピークＰ_１とを含む。いくつかの実施形態では、第１の周波数Ｆ_０に対応する第１のピークＰ_０は、生体の呼吸数に関連付けられ、第２の周波数Ｆ_１に対応する第２のピークＰ_１は、生体の心拍数に関連付けられる。

いくつかの実施形態では、ＰＩＶＡシステムは、生体に接続され生体に対する液交換を行うポンプと、処理デバイスに対し通信可能に接続されたポンプ制御機構であって、末梢ＩＶデバイスが末梢静脈信号を獲得するときにポンプを間欠的に休止させるかまたはポンプの信号を減少させることによって、および末梢ＩＶデバイスが末梢静脈信号を獲得しないときにポンプを再始動することによってポンプを制御するように構成されているポンプ制御機構と、をさらに含む。処理デバイスは、ポンプ制御機構に対して信号を送信して、ポンプを制御するようにポンプ制御機構に通知するようにさらに構成されている。いくつかの実施形態では、ポンプは、透析ポンプ、心肺バイパス・ポンプ、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ：ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ）、または輸液ポンプであり得る。

さらなる態様では、本発明は、上述されたようなＰＩＶＡシステムを使用して、生体の血管内液量状態に基づいて生体の血液量減少、血液量増加、および血管緊張を決定するための方法に関する。

いくつかの実施形態では、上述されたようなシステムおよび方法は、下記のために使用され得る：
（１）敗血症または他の低全身血管抵抗状態のポイントオブケア検出、
（２）肺塞栓、特発性肺高血圧、静脈空気塞栓、または羊水塞栓による右心室圧／後負荷の増大または右心不全のポイントオブケア検出、
（３）子癇前症／子癇などの高全身血管抵抗状態のポイントオブケア検出、
（４）陽圧換気による胸腔内変化に信号が依存しない、自発呼吸ならびに機械的換気下の個体における体液量の状態の検出、
（５）血管内体液量管理のための自動化アルゴリズムおよび閉ループ・システム（これは、自動化透析限外濾過速度を含み得るが、それに限定されない）、ならびに
（６）自動化アルゴリズムは、時間領域内のピーク検出、フーリエ変換におけるピーク検出、信号のニューラル・ネットワーク解析、ウェーブレット解析、時間領域信号のデコンボリューション、または追加の信号処理ツールを使用してもよい。

いくつかの実施形態では、上述されたようなシステムおよび方法を用いた血液量減少の検出は、Ｆ_２のようなより高い周波数を有するピークにおける振幅増加、ならびにＦ_１における振幅変化の解析によって行われてよい。

本発明の上記および他の態様は、以下の図面と併せて行われる好ましい実施形態の以下の説明から明らかになるが、本開示の新規の概念の趣旨および範囲から逸脱することなく、それらの変形および変更が行われ得る。

添付の図面は、本発明の１つまたは複数の実施形態を示し、明細書と共に本発明の原理を説明する役割をする。可能な限り、同じ参照番号は、図面全体を通して、一実施形態の同じまたは類似の要素を指すために使用される。

本発明のいくつかの実施形態によるＰＩＶＡシステムを示す図。 本発明のいくつかの実施形態による、生体の血液量減少／血液量増加を検出するための方法の流れ図。 本発明のいくつかの実施形態による、ブタ・モデルにおける血液量減少（Ａ）、正常血液量（Ｂ）、および血液量増加（Ｃ）の状態の信号の末梢静脈波形およびフーリエ変換の図表。 本発明のいくつかの実施形態による、体液量の状態に関するブタ・モデルにおける出血および輸血のＦ_１振幅の図表。 本発明のいくつかの実施形態による、体液量の状態に関するブタ・モデルにおける出血および輸血の血液量に対する平均動脈圧（ＭＡＰ）、心拍数（ＨＲ）、およびショック指数（ＳＩ）の図表。 本発明のいくつかの実施形態による、体液量の状態に関するブタ・モデルにおける軽度の血液量増加を生じる液体投与のＦ_１振幅の図表。 本発明のいくつかの実施形態による、体液量の状態に関するブタ・モデルにおける軽度の血液量増加を生じる液体投与の血液量に対するＭＡＰ、ＨＲ、およびＳＩの図表。 本発明のいくつかの実施形態による、抹消静脈信号、ＨＲ、ＭＡＰ、およびＳＩについての（Ａ）血液量減少（＞２００ｍＬ出血、５．９％）および（Ｂ）血液量増加（＞２００ｍＬ液体投与、５．９％）の検出の受信者動作曲線（ＲＯＣ）を示す図。 本発明のいくつかの実施形態による、制御されたヒト出血モデルにおける患者人口統計の表。 本発明のいくつかの実施形態による、制御されたヒト出血モデルでのベースラインおよび自己血除去後における信号の末梢静脈波形およびフーリエ変換の図表。 本発明のいくつかの実施形態による、ベースラインならびに２５０ｍＬおよび５００ｍＬの出血後における制御されたヒト出血モデルでの（Ａ）Ｆ_１振幅、（Ｂ）ＨＲ、（Ｃ）拡張期肺動脈圧（ｄＰＡＰ）、および（Ｄ）ＭＡＰについての血行動態測定の図表。 本発明のいくつかの実施形態による、Ｆ_１振幅、ｄＰＡＰ、ＨＲ、およびＳＩの検出のＲＯＣ曲線を示す図。 本発明のいくつかの実施形態による、図８Ａに示されたデータに関する曲線下面積（ＡＵＣ）、標準誤差（ＳＥ）、および９５％信頼区間の表。 本発明のいくつかの実施形態による、陽圧換気有り（＋ＰＰＶ）および無し（−ＰＰＶ）のＦ_１振幅を示す図。 本発明のいくつかの実施形態による、陽圧換気有り（＋ＰＰＶ）および無し（−ＰＰＶ）のＦ_０振幅を示す図。 本発明のいくつかの実施形態による、ブタ動物モデル（ｎ＝８）における出血を検出するための（Ａ）ＰＩＶＡ信号および（Ｂ）ショック指数を示す図。 本発明のいくつかの実施形態による、ブタ動物モデル（ｎ＝８）における出血を検出するための（Ａ）ＰＩＶＡ信号および（Ｂ）ショック指数を示す図。

本発明の例示的な実施形態が示された添付の図面を参照して、本発明が以下でより完全に説明される。しかしながら、本発明は、多くの異なる形態で実施されてよく、本明細書に記載の実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は本開示が徹底され完全であるように提供され、本発明の範囲を当業者に十分に伝える。同様の参照符号は全体にわたって同様の要素を指す。

本明細書で使用される用語は、一般に、本発明の文脈において、また各用語が使用される具体的文脈で、当技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。本発明を説明するために使用される特定の用語は、本発明の説明に関して実務者に追加的な案内を提供するために、以下または本明細書の他の箇所に論じられる。便宜上、たとえば斜体および／または引用符を使用して特定の用語が強調表示されることがある。強調表示の使用は、用語の範囲および意味に影響を与えず、強調表示されているか否かにかかわらず、同じ文脈において用語の範囲および意味は同じである。同じことが２つ以上の方法で説明され得ることは理解されよう。結果として、代替的な言語および同義語が、本明細書で論じられる用語の任意の１つまたは複数に使用されてよく、用語が本明細書で詳述または論議されるか否かに何ら特別な意味は与えられない。特定の用語について同義語が与えられる。１つまたは複数の同義語の記載は、他の同義語の使用を排除しない。本明細書に論じられる任意の用語の例を含む本明細書の任意の箇所の例の使用は、例示に過ぎず、本発明または例示された用語の範囲および意味を何ら限定しない。同様に、本発明は、本明細書で与えられる種々の実施形態に限定されない。

ある要素が別の要素の「上」にあると言及されるとき、それは別の要素の上に直接存在する、または間に介在要素が存在する可能性があることは理解されよう。対照的に、ある要素が別の要素の「直接上」にあると言及される場合、介在要素は存在しない。本明細書で使用される場合、用語「および／または」は、関連して列挙された要素の１つまたは複数の任意およびすべての組み合わせを含む。

第１、第２、第３などの用語が、種々の要素、構成要素、領域、層、および／または部分を説明するために本明細書で使用され得るが、これらの要素、構成要素、領域、層、および／または部分は、これらの用語によって限定されるべきではないことは理解されよう。これらの用語は、ある要素、構成要素、領域、層、または部分を別の要素、構成要素、領域、層、または部分と区別するためにのみ使用される。したがって、以下に論じられる第１の要素、構成要素、領域、層、または部分は、本発明の教示から逸脱することなく第２の要素、構成要素、領域、層、または部分と称されてよい。

本明細書で使用される用語は、単に特定の実施形態を説明することを目的としており、本発明を限定するように意図されていない。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈で別段に明示しない限り、複数形も含むことが意図
される。用語「備える」および／もしくは「備えている」または「含む」および／もしくは「含んでいる」または「有する」および／もしくは「有している」は、本明細書で使用される場合、記載された特徴、領域、整数、工程、動作、要素、および／または構成要素の存在を指定するものであり、１つまたは複数の他の特徴、領域、整数、工程、動作、要素、および／または構成要素、ならびに／あるいはそれらの群の存在または追加を排除しないことがさらに理解されよう。

さらに、本明細書では「下方」または「下」および「上方」または「上」などの相対的用語が、図に示されるように、１つの要素の別の要素との関係を説明するために使用され得る。相対的用語は、図に示される向きに加えて、デバイスの異なる向きを包含するように意図されることは理解されよう。たとえば、図の１つにおいてデバイスがひっくり返された場合、他の要素の「下方」側であると説明されていた要素が他の要素の「上方」側に向けられることになる。したがって、例示的な用語「下方」は、図の特定の向きに応じて「下方」と「上方」の両方の向きを包含することができる。同様に、図の１つにおいてデバイスがひっくり返された場合、他の要素の「下」または「真下」として説明されていた要素は、他の要素の「上」に向けられることになる。したがって、例示的な用語「下」または「真下」は、上と下の両方の向きを包含することができる。

特に定義されない限り、本明細書で使用される（技術用語および科学用語を含む）すべての用語は、本発明が属する技術分野の当業者に通常理解されるのと同じ意味を有する。一般的に使用される辞書に定義されるような用語は、関連技術および本開示の文脈におけるそれらの意味と一致する意味を有すると解釈されるべきであり、本明細書で明示的に定義されない限り、理想化されたまたは過度に形式的な意味で解釈されないことがさらに理解されよう。

本明細書で使用される場合、「およそ」、「約」、「実質的に」、または「近似的に」は、一般に所与の値または範囲の２０％の範囲内、好ましくは１０％の範囲内、より好ましくは５％の範囲内を意味する。本明細書で与えられる数量は概算であり、明示的に記載されない限り、用語「およそ」、「約」、「実質的に」、または「近似的に」が推定され得ることを意味する。

本明細書で使用される場合、「備える」または「備えている」、「含む」または「含んでいる」、「持つ」または「持っている」、「有する」または「有している」、「含む」、「含んでいる」、「伴う」または「伴っている」などの用語は非限定的であり、すなわち、含むが限定されないことを意味すると理解されたい。

本明細書で使用される場合、用語「血行動態」は、一般に血液移動を指し、「血行動態蘇生」は、一般に、代償性ショックの症状を経験している患者における増大する血液移動（または血圧）を指す（たとえば「血行動態スコア」または「蘇生スコア」に基づく）。

本明細書で使用される場合、用語「末梢静脈波形解析」またはその略語「ＰＩＶＡ」は、標準的末梢静脈（ＩＶ）カテーテルを介して生体の静脈から測定された末梢静脈波形の解析を指す。

本明細書で使用される場合、用語「血液量減少」は、血液量の減少、より具体的には血漿量の減少の医学的状態を指す。いくつかの実施形態では、血液量減少は、出血、脱水、または血管内水分損失による血液量の損失に由来する。

本明細書で使用される場合、用語「血液量増加」は、血液中の液体過剰（すなわち有する液体が多すぎる）の医学的状態を指す。いくつかの実施形態では、血液量増加は、鬱血
性心不全（ＣＨＦ）や腎不全などのナトリウム処理のための調節機構の損傷、または医原性の液体投与に由来する。

発明の概観
輸液療法をガイドするための理想的な血行動態監視システムは、最小のリスクで正確に患者の体液量の状態を予測する［３６］。不都合なことに、脈圧変動（ＰＰＶ）、一回拍出量変動（ＳＶＶ）、およびプレチスモグラフ波呼吸変動（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏ ｇｒａｐｈｉｃ ｗａｖｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｖａｒｉａｔｉｏｎ）などの体液量の状態を評価するための既存の動的システムおよび方法は、液体応答性を予測することができるが、体液量の状態を直接測定することがなく、それらは蘇生中に医原性体液量過剰を検出することが証明されていない［３７、３８］。ＳＶＶおよびＰＰＶなどのこれらの既存の非侵襲的な動的監視システムは、機械的換気中の左室拍出量に対する胸腔内効果に依拠している［１０、１１］。さらに、これらの技法は、血液量減少の検出のために機械的換気中の心肺相互作用に依存している［３７、５１］。この重大な制限のため、これらの技法は、自発呼吸している患者では無効になる［５２］。

既存の中心静脈監視様式に関連した陥穽に対処しようと試みて、血管内液量状態を決定するための代替手段として、末梢静脈圧（ＰＶＰ）監視がますます研究されている。重症患者の絶対ＰＶＰ測定値と中心静脈圧（ＣＶＰ）測定値との傾向間には有効な相関がある［１３］［１４］。しかしながら、ＣＶＰひいてはＰＶＰの傾向でさえ体液量の状態の信頼できる指標ではないため、この手法を修正する必要がある。１つのそうした方法であるＰＶＰの上昇のカフ閉塞率（ＣＯＲＲＰ：ｃｕｆｆ−ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ ｒａｔｅ ｏｆ ｒｉｓｅ ｏｆ ＰＶＰ）では、重症患者の体液量の状態と相関することが示されているものの、体液量の状態を評価するための測定がオペレータに依存し、非連続的なものであることによって制限される［１５］。別の方法では、血管内液量状態の連続的な拍動間（ｂｅａｔ−ｔｏ−ｂｅａｔ）監視を行って自発呼吸している被験者の下半身陰圧に関連付けられた変化、すなわち出血のシミュレーションを定量化するために、末梢静脈波形スペクトル解析が用いられた［１６］。しかしながら、下半身陰圧は血管拡張を生じ、出血に対する生理学的応答を真に表さないことがある。言い換えれば、換気導入されることなく、すなわち、負の圧力無しに胸腔内圧変化における患者の血液量状態を正確に評価する、既存の非侵襲的方法は存在しない。現在の至適基準測定は、心エコー検査法または肺動脈カテーテルを必要とし、これらの測定の両方がそれらの精度に広い変動を有する。

最近、シレシ（Ｓｉｌｅｓｈｉ）らは、心臓手術中の患者の周術期自己献血中に末梢静脈波形解析（ＰＩＶＡ）で早期ステージ１の出血を検出できることを報告した［１７］。さらに、この研究は、標準的バイタル・サインおよび侵襲的肺動脈監視よりもＰＩＶＡが循環血液量の急激な変化に対して感度が高いことを実証した。

さらに、すべての負傷した兵士が気管内挿管および陽圧換気を必要とするわけではなく、負傷した自発呼吸している兵士について正確かつ感度が高い体液量の状態監視が特に必要とされている。体液量の状態の小さな直接的変化を検出し、戦闘負傷者治療現場における切迫した循環虚脱を警告するポイントオブケア・モニタが必要とされている。

したがって、本発明の態様は、ヒトおよび／または他の動物を含み得る生体の血液量状態を評価するためにＰＩＶＡを使用して早期段階の出血を検出するシステムおよび方法、ならびにその応用に関する。

図１は、本発明のいくつかの実施形態によるＰＩＶＡシステムを示す。図１に示されるように、ＰＩＶＡシステム１００は、末梢ＩＶデバイス１１０および処理デバイス１２０を含む。処理デバイス１２０は、末梢ＩＶデバイス１１０に対し通信可能に接続される。
いくつかの実施形態では、末梢ＩＶデバイス１１０と処理デバイス１２０との間の通信は、有線接続または無線接続によって実装され得るネットワークを介してよい。ネットワークの例は、以下に限定されないが、ローカル・エリア・ネットワーク（ＬＡＮ）、広域ネットワーク（ＷＡＮ）、インターネット、または任意の他のタイプのネットワークを含み得る。

末梢ＩＶデバイス１１０は、生体１３０の静脈から末梢静脈信号を獲得するように構成されている。いくつかの実施形態では、生体はヒトであってよく、または他の動物であってもよい。一実施形態では、生体は、ヒトの患者であってよく、患者は、覚醒しており、自発呼吸する／動くことができ、または患者が自発的に動かないように麻酔を導入されてもよい。いくつかの実施形態では、末梢ＩＶデバイス１１０は、生体の静脈１３０に挿入されている末梢ＩＶカテーテルと、末梢ＩＶカテーテルに接続された監視デバイスとを含むことができる。監視デバイスは、あるサンプリング・レートで末梢ＩＶカテーテルから末梢静脈信号を捕捉し記録するように構成されている。いくつかの実施形態では、監視デバイスは、末梢静脈信号が圧力トランスデューサによって捕捉され記録されるように、末梢ＩＶカテーテルに直接接続された圧力トランスデューサを含むことができる。

処理デバイス１２０は、末梢ＩＶ監視デバイスから末梢静脈信号を受信する工程と、末梢静脈信号に対するスペクトル処理および解析を行って、末梢静脈圧周波数スペクトルを取得する工程と、末梢静脈圧周波数スペクトルのピークの振幅に対する統計解析を行って、リアルタイムで生体の血液量状態を決定する工程とを行うように構成されている。いくつかの実施形態では、処理デバイス１２０は、コンピューティング・デバイスであってよく、コンピューティング・デバイスは、処理機能を実施するためのプロセッサを有するデスクトップ・コンピュータ、ラップトップ・コンピュータ、スマートフォン、タブレット・デバイス、または任意の他のコンピューティング・デバイスであり得る。いくつかの実施形態では、スペクトル解析はスペクトル高速フーリエ変換（ＦＦＴ）解析であってよい。

いくつかの実施形態では、ＰＩＶＡシステム１００は、生体に接続され生体に対する液交換を行うポンプ（図示せず）と、処理デバイスに対し通信可能に接続されたポンプ制御機構（図示せず）であって、末梢ＩＶデバイスが末梢静脈信号を獲得するときにポンプを間欠的に休止させるかまたはポンプの信号を減少させることによって、および末梢ＩＶデバイスが末梢静脈信号を獲得しないときにポンプを再始動することによってポンプを制御するように構成されているポンプ制御機構とをさらに含む。いくつかの実施形態では、ポンプは、透析ポンプ、心肺バイパス・ポンプ、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）、または輸液ポンプであってよい。この場合、処理デバイス１２０は、ポンプ制御機構に対して信号を送信して、ポンプを制御するようにポンプ制御機構に通知するようにさらに構成されている。

図２は、本発明のいくつかの実施形態による、生体の血液量減少／血液量増加を検出するための方法の流れ図を示す。図２に示されるように、工程Ｓ２１０で、末梢ＩＶデバイス１１０は、生体の静脈から末梢静脈信号を獲得する。工程Ｓ２２０で、末梢ＩＶデバイス１１０から末梢静脈信号を受信すると、処理デバイス１２０は、末梢静脈信号に対するスペクトルＦＦＴ解析などのスペクトル処理および解析を行って、末梢静脈圧周波数スペクトルを取得する。工程Ｓ２３０で、処理デバイス１２０は、末梢静脈圧周波数スペクトルのピークの振幅に対する統計解析を行って、リアルタイムで生体の血液量状態を決定する。工程Ｓ２４０で、処理デバイス１２０は、ピークの有意な振幅変化が検出されたかどうかを決定する。検出された場合、工程Ｓ２５０で、処理デバイス１２０は、振幅変化に応じて、生体が血液量減少または血液量増加を有すると決定する。検出されない場合、工程Ｓ２６０で、処理デバイス１２０は、生体が血液量減少も血液量増加も有しないと決定
する。

具体的には、工程Ｓ２１０およびＳ２２０は、２つの異なる期間で２つのセットの末梢静脈圧周波数スペクトルが取得されることが可能なように連続的に行われてもよい。たとえば、Ｔ_０からＴ_２までの期間について、期間はＴ_０からＴ_１までの第１の期間とＴ_１からＴ_２までの第２の期間とに分割されてよく、第１の期間および第２の期間のそれぞれは、別々のセットの末梢静脈圧周波数スペクトルを取得するために使用されてよい。いくつかの実施形態では、期間は、３つ以上の期間に分割されてよく、複数のセットの末梢静脈圧周波数スペクトルが取得されてよい。いくつかの実施形態では、より前の時間に取得された末梢静脈圧周波数スペクトルが、ベースライン末梢静脈圧周波数スペクトルとして使用されてよい。したがって、工程Ｓ２３０の統計解析は、ベースライン末梢静脈圧周波数スペクトルにおける低周波数側から複数のベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝を取得する工程によって行われよく、ここで、Ｎは正の整数であり、複数のベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝はそれぞれ、Ｂ_Ｎ−１がＢ_Ｎ−１＝Ｂ_Ｎ−１（Ｆ_Ｎ−１）を満たすＦ_Ｎ−１の関数であるように複数の周波数｛Ｆ_０，Ｆ_１，…，Ｆ_Ｎ｝に対応し、Ｆ_ＮはＦ_Ｎ−１よりも大きい。言い換えれば、それらのベースライン・ピークは、第１の周波数Ｆ_０に対応する第１のベースライン・ピークＢ_０、第２の周波数Ｆ_１に対応する第２のベースライン・ピークＢ_１、第３の周波数Ｆ_２に対応する第３のベースライン・ピークＢ_２、…を含んでよく、第２の周波数Ｆ_１は第１の周波数Ｆ_０よりも大きい。次いで、複数のピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝が現在取得された末梢静脈圧周波数スペクトル上で取得されてよく、ここで、複数のピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝は、Ｐ_Ｎ−１がＰ_Ｎ−１＝Ｐ_Ｎ−１（Ｆ_Ｎ−１）を満たすＦ_Ｎ−１の関数であるように複数の周波数｛Ｆ_０，Ｆ_１，…，Ｆ_Ｎ｝に対応する。たとえば、それらのピークは、第１の周波数Ｆ_０に対応する第１のピークＰ_０、第２の周波数Ｆ_１に対応する第２のピークＰ_１、第３の周波数Ｆ_２に対応する第３のピークＰ_２、…を含んでよい。いくつかの実施形態では、末梢静脈圧周波数スペクトル上のピークの数は、ベースライン末梢静脈圧周波数スペクトル上のベースライン・ピークの数と等しい。このようにして、ピークの振幅をベースライン・ピークの振幅とそれぞれ比較することによって、生体の血管内液量状態がリアルタイムで決定され得る。

いくつかの実施形態では、第２の期間における生体の血管内液量状態は、振幅減少がベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝からピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝までにおいて第１の閾値を超えて検出されたとき、血液量減少を示す。いくつかの実施形態では、ピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝に対するベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝から第２の閾値を超える振幅増加が検出されたとき、第２の期間における生体の血管内液量状態は血液量増加を示す。たとえば、第１の閾値に達する末梢静脈圧周波数スペクトルの第２のピークのＦ_１振幅の有意の減少がある場合、処理デバイス１２０は、血液量減少（たとえば、出血または血管内水分損失など）が生体内で発生していると決定する。他方で、第２の閾値に達する末梢静脈圧周波数スペクトルの第２のピークのＦ_１振幅の有意の増加がある場合、処理デバイス１２０は、血液量増加（たとえば、鬱血性心不全、腎不全、医原性の液体投与など）が生体内で発生していると決定することになる。第２のピークＰ_１のＦ_１振幅に加えて、第１のピークＰ_０、第３のピークＰ_２、および任意の後続のピークのような他のピークの振幅が、生体の血液量減少または血液量増加を決定するために使用されてもよいことに留意されたい。

いくつかの実施形態では、この方法は、生体の蘇生中に生体に対して実施される。一実施形態では、生体が第１の期間において血液量減少状態にあると決定され、かつピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝に対するベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝から第３の閾値を超える振幅増加が検出されたとき、第２の期間における生体の血管内液量状態は血液量減少状態からの正常血液量の回復を示す。一実施形態では、生体が第１の期間において血液量が正常な状態にあると決定され、かつピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝に対するベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝から第４の閾値を超える振幅増加が検出されたとき、第２の期間における生体の血管内液
量状態は過剰蘇生を示す。

いくつかの実施形態では、実際の体液量の計算は、集団研究に基づいて生成される補間を伴う大きな論理表に基づいて行われることがあり、常に使用するデバイスでの特定の患者にさらに適合させられる可能性がある。論理表の例が以下に示される。

さらに、いくつかの実施形態では、回帰モデルがボリューム・ステータスの比を計算するために提供され得る。たとえば、
ボリューム・ステータスの比＝ｂ_０＋ｂ_１・ｐ_１＋ｂ_２・ｐ_２＋…＋ｂ_Ｎ・ｐ_Ｎ
であり、ここで、ｂ_０，ｂ_１，ｂ_２，…，ｂ_Ｎは、各独立パラメータｐ_ｉについて多変量回帰モデルにより決定される線形回帰係数である。いくつかの実施形態では、パラメータは以下を含むことができる。

１．周波数領域における各高調波の振幅（またはパワー）
２．ノイズ・フロア振幅
３．ＨＲ
４．末梢静脈圧の時間領域振幅
いくつかの実施形態では、この方法は、生体の６％以上の失血を検出する能力があり得る。

いくつかの実施形態では、システム１００は、負傷者治療現場における生存率を改善するために、早期出血検出およびガイド付き輸液療法のためのスマートフォン・デバイスにインターフェースされた計装ＩＶカテーテルによって実施され得る。このデバイスは、（１）ＩＶカテーテルに組み込まれた耐久性のある小型圧力トランスデューサ、（２）早期出血検出およびガイド付き目標指向型の液体蘇生のためのリアルタイム・アルゴリズム、（３）遠隔または集中監視および介入のための無線即時データ転送を使用する。いくつかの実施形態では、このデバイスは、スマートフォン・デバイスに対する送信のためにＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）無線にインターフェースされた標準的末梢ＩＶカテーテルに直接取り付けられる携帯型の軽量（＜５０グラム）のセンサを含むことができる。デバイスのフォーム・ファクタはＵＳＢスティックに匹敵する。デバイスのコストは２５米ドル未満とすることができるので、このデバイスを負傷者治療および外傷現場で使用されるすべてのＩＶカテーテルに組み込むことが可能である。さらに、このデバイスは、遠隔ダメージコントロール蘇生および緊急遠隔医療のためにセキュアなデータベースおよびモバイルアプリケーションに対する即時のデータ転送および記憶を利用することができる。現場医療従事者のための即時のグラフィック表示に加えて、スマートＩＶは、スマートフォン・モバイル・アプリケーションに対するデータ転送を可能にするＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）技術を有する。遠隔の臨床実務者からの双方向データ転送およびフィードバック
が、戦場の現場医療従事者に対して緊急遠隔医療支援を提供する。さらに、生理学的データがサーバにアップロードされて、蘇生期間を通してすべての医療提供者に電子カルテを提供することが可能である。そのようなデバイスは、軍隊には負傷した兵士の早期出血検出のための頑強なポイントオブケア方法が必要であることから、軍事利用に関連する可能性がある。このデバイスは、頑丈、ワイヤレス、軽量、かつポータブルであり、厳しい環境に資する最小限の自己完結型のエネルギー要件を有する。

上述されたように、ＰＩＶＡシステム１００は処理デバイス１２０を含み、処理デバイス１２０は、末梢ＩＶデバイス１１０の監視デバイスから末梢静脈信号を受信するように構成されたコントローラ・デバイスとして働く。そして、処理デバイス１２０は、時間領域データの末梢静脈信号に対するフーリエ変換を行って、この信号を処理しスペクトルを取得することができる。フーリエ・スペクトルが生成されると、心拍数または別の血行動態パラメータの振幅またはパワーに対応する周波数Ｆ_１における第２のピークが測定され、さらに、その血行動態パラメータの振幅またはパワーの各共振周波数が測定される。振幅および／またはパワーは、各共振周波数を重み付けして血行動態パラメータの測定値を出力するアルゴリズムに入力される。年齢、体重、性別、および身長を含むがこれらに限定されない追加の入力が要求されることもあり、これらの変数は、患者の血行動態状態のより正確な表現を決定するためにアルゴリズムに入力され得る。圧電信号のフーリエ変換に基づいて、プロセッサは、血行動態パラメータに基づく蘇生スコアを生成するために使用される。

本発明は、血管内液量状態を推定するためにスペクトル解析を使用する末梢静脈圧力解析アルゴリズムのための方法、およびその応用に関する。いくつかの態様において、本発明はとりわけ以下を列挙する。

１）高調波末梢静脈圧波形解析アルゴリズム、
２）リアルタイムの体液量の状態の決定のための末梢静脈圧周波数スペクトルを測定する方法、
３）正常血液量と血液量増加を区別することができる静脈圧監視アルゴリズム（すべての現行技術は正常血液量で止まる）、
４）自発呼吸している患者の体液量の状態を評価するための方法、
５）末梢ＩＶを使用する体液量の状態のモニタ、
６）末梢静脈圧モニタおよび静脈内液体ポンプにより体液量の状態を制御するための閉ループ・システム。

以下の実施例では、本発明者らは、ブタ出血−蘇生モデルおよび制御されたヒト出血モデルを含む様々なモデルでＰＩＶＡを利用して、末梢静脈波形において動的な体液量変化およびシフトを解析および研究した。実施例における試験は、急性出血と正常血液量への蘇生および医原性体液過剰とを検出し定量化するための標準的および侵襲的モニタに比べ、ＰＩＶＡがより高感度で特異的であるという仮説を試験する目的で、標準化された設定で行われる。さらに、血液量のＰＩＶＡ推定の精度および線形性が、絶対的液量の除去および投与と比較して評価されている。

実施例１
ブタ出血−蘇生モデルの試験
この実施例では、標準化された設定における動的な体液量変化を調べるために、ブタ出血−蘇生モデルにおいてＰＩＶＡを使用して試験が行われた。承認された動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）のプロトコールの下で、それぞれ体重４５±０．８ｋｇの８匹の成体ヨークシャー・ブタが、非侵襲的血圧カフ、５リード心電図、およびパルス・オキシメータ（サー
ジベット（ＳｕｒｇｉＶｅｔ）、マサチューセッツ州ボストン、ノーウェル（Ｎｏｒｗｅｌｌ）所在）を用いて非侵襲的に監視された。各動物には、全身麻酔テラゾール（Ｔｅｌａｚｏｌ）２ｍｇ、ケタミン５０ｍｇ、およびキシラジン２ｍｇが耳静脈を介して与えられ導入された。カフ付きＩＤ５．０の気管内チューブの挿管の後、ボリューム・コントロール・ベンチレータ（ハロウェルＥＭＣ（Ｈａｌｌｏｗｅｌｌ ＥＭＣ）、米国マサチューセッツ州）を用いて、一回換気量８ｍＬ／ｋｇのボリューム・コントロール・モードにおいて、５ｃｍＨ_２Ｏの呼気終末陽圧、Ｉ：Ｅ比が１：２、ＦｉＯ_２が１．０でこれらのブタが換気された。呼吸数（１６〜２２呼吸／分）が設定されて３５〜４０ｍｍＨｇの呼気終末ＣＯ_２が維持された。

麻酔は１％イソフルラン（プライマル・ヘルスケア（Ｐｒｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、米国マサチューセッツ州ボストン所在）で維持された。大腿動脈および静脈を外科的に露出した。６Ｆｒカテーテル（ミラ・インターナショナル（Ｍｉｌａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、米国ケンタッキー州アーランガー（Ｅｒｌａｎｇｅｒ）所在）が大腿静脈に直接挿入され、所定位置に縫合された。２０ｇの血管カテーテル（ミラ・インターナショナル（Ｍｉｌａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、米国ケンタッキー州アーランガー（Ｅｒｌａｎｇｅｒ）所在）が、連続的な血圧測定のために大腿動脈に配置された。２０ｇの末梢ＩＶ（スミス・メディカル（Ｓｍｉｔｈｓ Ｍｅｄｉｃａｌ）、米国オハイオ州ダブリン（Ｄｕｂｌｉｎ）所在）が各動物の前肢に挿入された。試験の詳細が以下に示される。

末梢静脈波形の獲得
麻酔の導入後、２０ゲージ末梢静脈（ＩＶ）カテーテルが上肢静脈に挿入され、標準的高圧チューブを介して圧力トランスデューサ（ＡＤインスツルメンツ（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、米国コロラド州コロラドスプリングス（Ｃｏｌｏｒａｄｏ Ｓｐｒｉｎｇｓ）所在）に直接接続された。ＩＶカテーテルは、静脈波形を取得する専用とされ、試験中に輸液または薬物送達には使用されなかった。末梢静脈波形トレースは、手順を通して連続的に記録され、ラボチャート（ＬａｂＣｈａｒｔ）（ＡＤインスツルメンツ（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、米国コロラド州コロラドスプリングス（Ｃｏｌｏｒａｄｏ Ｓｐｒｉｎｇｓ）所在）で解析された。末梢静脈波形データが適切なサンプリングを可能にするために１ｋＨｚで捕捉され、波形データのスペクトル解析が行われた。

出血プロトコール
麻酔の導入後、末梢静脈信号のベースライン測定値が取得された。標準的ＩＶチューブは基端を大腿静脈ラインに、先端を滅菌収集バッグに取り付けられて、閉鎖系を形成した。静脈内ヘパリン１０単位／ｋｇが出血の直前に投与された。静脈血が、１０分の期間にわたって５０ｍＬ／分の段階的様式で重力によって除去された。心拍数、動脈圧、および末梢静脈波形を含むバイタル・サインが、手順を通して連続的に記録された。手順は、４００ｍＬの血液除去、または平均動脈圧（ＭＡＰ）＜４０ｍｍＨｇで終了された。

体液量蘇生
出血プロトコールの直後に、全自己血が大腿静脈カテーテルを通して１０分間にわたって５０ｍＬ／分の一定速度でブタに戻された。このプロセスを通してバイタル・サインが連続的に記録された。自己血の戻った後に、各ブタは血液量が正常な状態にあるとみなされた。

医原性体液量過剰
血液量が正常な状態への体液量蘇生の後、温かい（４０℃）５００ｍＬのプラズマライト（Ｐｌａｓｍａｌｙｔｅ）（バクスター・インターナショナル（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、米国イリノイ州ディアフィールド（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ）所在
）平衡晶質溶液が、大腿静脈カテーテルを通して１０分間にわたって投与された。先に説明されたように連続的な血行動態監視が行われた。

スペクトル解析
末梢静脈圧のスペクトル高速フーリエ変換（ＦＦＴ）解析が、重なり合っていない８Ｋサンプリング・ウィンドウを使用して行われた。データが１ｋＨｚのサンプリング・レートで記録されて、８Ｋ−ＦＦＴスペクトル解析を行うために８秒の連続的時間領域信号を必要とした。フーリエ変換の後、各周波数ピークの振幅がラボチャート（ＬａｂＣｈａｒｔ）で計算された。心拍数に関連付けられたピーク振幅が、信号のＦ_１（基本周波数）振幅を獲得するために使用された。解析に使用された点ごとにデータが３重に捕捉された。

結果
８匹すべてのブタに、合併症無しに出血、蘇生、および体液量過剰を経験させることに成功した。時間領域信号の周波数領域への変換が行われて、実験中に記録された基本周波数のそれぞれの振幅が決定された。

図３は、本発明のいくつかの実施形態による、ブタ・モデルにおける血液量減少（Ａ）、正常血液量（Ｂ）、および血液量増加（Ｃ）の状態の信号の末梢静脈波形およびフーリエ変換の図表を示す。図３に示されるように、各部分（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の上図は、時間領域でラボチャート（ＬａｂＣｈａｒｔ）から記録された抹消波形を示し、各部分の下図はフーリエ変換を示す。具体的には、フーリエ変換図において、周波数Ｆ_０およびＦ_１に明らかなピークがあり、Ｆ_０はブタの呼吸数およびその信号に対する寄与を表し、Ｆ_１はブタの心拍数を表す。信号の振幅は、体液量の状態に直接相関付けられた。

出血および自己血輸血
図４Ａは、本発明のいくつかの実施形態による、体液量の状態に関するブタ・モデルにおける出血および輸血のＦ_１振幅の図表を示す。図４Ａに示されるように、晶質の２００、３００、および４００ｍＬの失血がＦ_１振幅で有意差をもたらした（Ｐ＜０．０５）。Ｆ_１振幅のみを測定したとき、出血および自己血輸血は、共に有意に非ゼロの傾き−０．０００２２３および−０．０００２４２を生じ、０．００４９および０．０００８のＰ値をそれぞれ有した。２００ｍＬ（Ｐ＜０．０１）、３００ｍＬ（Ｐ＜０．００１）、および４００ｍＬ（Ｐ＜０．００１）の失血に続いて、Ｆ_１振幅に有意な変化があった。また、１００ｍＬの失血と４００ｍＬの失血との間でＦ_１に有意な漸増変化があった。

図４Ｂは、本発明のいくつかの実施形態による、体液量の状態に関するブタ・モデルにおける出血および輸血の血液量に対する平均動脈圧（ＭＡＰ）、心拍数（ＨＲ）、およびショック指数（ＳＩ）の図表を示す。具体的には、図４Ｂは、０から４００ｍＬの出血を通じたブタの動脈圧、心拍数、およびショック指数を示す。図４Ｂに示されるように、４００ｍＬの失血（１１．８％推定血液量）の後でも心拍数や血圧に有意差はなく、ショック指数は、３００ｍＬの失血（８．８５％推定血液量）まで有意に変化しなかった（ｐ＜０．０５）。

まとめると、これらの結果は、Ｆ_１振幅の変化が出血および輸血についてＨＲ、ＭＡＰ、またはＳＩよりも高感度な尺度であることを示している。
医原性体液量過剰
図５Ａは、本発明のいくつかの実施形態による、体液量の状態に関するブタ・モデルにおける軽度の血液量増加を生じる液体投与のＦ_１振幅の図表を示す。具体的には、図５Ａは、Ｆ_１振幅、および追加のＩＶ液体を与えられることでＦ_１振幅がどのように影響されるかを示す。図５Ａに示されるように、正常血液量の状態を超える晶質の液体投与が信号のＦ_１振幅の有意な増加をもたらした。具体的には、Ｆ_１振幅が液体投与によって変化し
て有意な非ゼロの傾き（ｐ＝０．００１７）を生じた。２００、３００、および４００ｍＬの晶質の追加は、晶質の０ｍＬの増分と２００ｍＬの増分との間（Ｐ＜０．０５）、０ｍＬの増分と３００ｍＬ（Ｐ＜０．０５）の増分との間、および０ｍＬの増分と４００ｍＬの増分との間（Ｐ＜０．０１）で、Ｆ_１振幅の有意差（Ｐ＜０．０５）をもたらした。

図５Ｂは、本発明のいくつかの実施形態による、体液量の状態に関するブタ・モデルにおける軽度の血液量増加を生じる液体投与の血液量に対するＭＡＰ、ＨＲ、およびＳＩの図表を示す。具体的には、図５Ｂは、０〜＋４００ｍＬの範囲の体液量の状態にわたるブタのＨＲ、ＭＡＰ、およびＳＩを示す。図５Ｂに示されるように、体液量過剰による心拍数およびＭＡＰの有意な変化はなかった。ショック指数は、０から３００ｍＬの液体投与の間（Ｐ＜０．０５）および０から４００ｍＬの液体投与の間（Ｐ＜０．０５）で有意に変化した。

まとめると、これらの結果は、Ｆ_１振幅の変化が血液量増加についてＨＲ、ＭＡＰ、またはＳＩよりも高感度な尺度であることを示している。
さらに、ＨＲ、ＭＡＰ、ＳＩ、およびＦ_１振幅は、ブタの体液量の状態モデルに対する出血および液体投与中に測定された。図６は、本発明のいくつかの実施形態による、抹消静脈信号、ＨＲ、ＭＡＰ、およびＳＩについての（Ａ）血液量減少（＞２００ｍＬ出血、５．９％）および（Ｂ）血液量増加（＞２００ｍＬ液体投与、５．９％）の検出の受信者動作曲線（ＲＯＣ）を示す。図６に示されるように、Ｆ_１振幅の測定は、ブタ・モデルにおける血液量減少および血液量増加の検出に対する改善された感度および特異度を示した。図６（Ａ）に示される血液量減少の検出の場合、Ｆ_１振幅は、０．９３の曲線下面積（ＡＵＣ）を有するＲＯＣ曲線を生成し、ＨＲは、０．６１のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線を生成し、ＭＡＰは、０．４８のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線を生成し、ＳＩは、０．７２のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線を生成した。図６（Ｂ）に示される血液量増加の検出の場合、Ｆ_１振幅は、０．８５の曲線下面積（ＡＵＣ）を有するＲＯＣ曲線を生成し、ＨＲは、０．６２のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線を生成し、ＭＡＰは、０．６３のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線を生成し、ＳＩは、０．６５のＡＵＣを有するＲＯＣ曲線を生成した。要約すれば、ＭＡＰは血液量減少に対して最も弱いＲＯＣ曲線を示し、ＨＲはブタ・モデルにおける血液量増加の検出で感度が最も低かった。すべての局面で、ＰＩＶＡによって取得されたＦ_１振幅は、体液量の状態の検出について最高の感度および特異度を有していた。

試験結果は、心臓手術集団における約−６％の推定失血の後の出血検出を示したシレシ（Ｓｉｌｅｓｈｉ）らの所見と一致する［３１］。ＲＯＣは、図２Ｂに示されるように、ＨＲ、ＭＡＰ、およびＳＩと比較して、ＰＩＶＡが、出血を検出するための有意により高い感度および特異度を有したことを示す。さらに、ＰＩＶＡは、機械的換気によって生成された胸腔内圧変化とは独立して測定され、動的監視における空白を埋めることが可能であり得る［１６、１７］。

さらに、Ｆ_１振幅の有意な変化は、図４Ａおよび図４Ｂに示されるように、出血中だけでなく、蘇生中の自己血液のマッチした量の輸血を伴うベースラインに対するＦ_１振幅の回復も示している。正常血液量への回復を検出することは、出血患者の体液過剰を防止するために、正確な目標指向型の体液量蘇生を強化する大きな可能性を有する。

加えて、試験は、急性の蘇生中の不用意であるが一般的な事象である平衡晶質を用いた医原性体液量過剰をシミュレートした。ＰＩＶＡは、図５Ａおよび図５Ｂに示されるように、血液量が正常な状態を超えるわずか２００ｍＬ（推定総血液量の５．９％）の晶質投与の後に医原性体液量過剰を検出した。ＲＯＣは、図６に示されるように、ＳＩ、ＨＲ、およびＭＡＰと比較して、ＰＩＶＡが、血液量増加を検出する際の有意により高い感度および特異度があったことを示した。血液量が正常な状態を超える液体投与では、Ｆ_１振幅
が有意に増加し、したがって、体液過剰を検出および定量化する新規な方法が与えられる。これはおそらく、追加の液体投与が静脈における壁張力を増大させ、それにより基本周波数振幅を増大させるからである。

実施例２
制御されたヒト出血モデルにおける試験
この実施例では、末梢静脈波形の動的変化を解析して体液量の状態を評価するために、制御されたヒト出血モデルにおいてＰＩＶＡを使用して試験が行われた。この試験は、ヴァンダービルト大学（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）施設内審査委員会（ＩＲＢ）によって承認され、待機的心臓手術を予定された選択患者から術前に同意書が得られた。待機的心臓手術を受けるすべての患者が選択基準を満たした。中等度もしくは重度の右室機能不全の病歴を有する患者、重度の貧血（ヘモグロビン＜８ｇ／ｄｌ）、または不整脈もしくは血行動態不安定がみられた患者は除外された。合計１２人の患者が研究対象となった。

麻酔および機械的換気
すべての患者がオピエートおよびプロポフォールを導入され、非脱分極神経筋遮断を受け、その結果、自発呼吸のエビデンスは無かった。すべての患者が気管内チューブを挿管され、７から９ｍＬ／ｋｇの一回換気量、４ｍｍＨｇの呼気終末陽圧、１．０の吸入酸素濃度で機械的換気を受けた。患者は０．８から１ＭＡＣのイソフルランで維持された。５人の患者について、外科医の要求など、このプロトコールと関係ない理由により、機械的換気が短時間（＜１０秒）で中止された。この機会が、末梢静脈信号に対する機械的換気の影響を評価するために使用された。呼吸停止中と機械的換気が再開された直後との末梢静脈波形トレースの間で、比較が行われた。換気装置回路は、この期間を通して気管内チューブに接続されたままであった。

血行動態
すべての患者が、５リード心電図、非侵襲的血圧カフ、およびパルス・オキシメトリを含む標準的な非侵襲的モニタを用いて監視された。麻酔の導入前に、２０ｇの動脈カテーテル（アロー・インターナショナル、（Ａｒｒｏｗ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、米国ペンシルベニア州レディング（Ｒｅａｄｉｎｇ）所在）が橈骨動脈に挿入された。麻酔の導入後、すべての患者が、右９Ｆｒ中心静脈カテーテル（クック・クリティカル・ケア（Ｃｏｏｋ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ）、米国インディアナ州ブルーミントン（Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ）所在）、および肺動脈カテーテル（エドワーズ・ライフサイエンス（Ｅｄｗａｒｄｓ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国カリフォルニア州アーバイン（Ｉｒｖｉｎｅ）所在）を受け入れた。合併症を最小限にするために、肺動脈カテーテルはウェッジ位置に配置されなかった。肺動脈拡張期血圧が肺動脈閉塞圧の代わりとして使用された。すべての圧力トランスデューサが右心房のレベルに配置され、大気圧に対してゼロにされた。

末梢静脈波形の獲得：
麻酔の導入後、１８または１６ゲージ末梢静脈カテーテル（ＩＶ）が上肢静脈に挿入され、標準的高圧チューブを介して圧力トランスデューサ（ＡＤインスツルメンツ（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、米国コロラド州コロラドスプリングス（Ｃｏｌｏｒａｄｏ Ｓｐｒｉｎｇｓ）所在）に直接接続された。ＩＶカテーテルは、静脈波形を取得する専用とされ、研究中の輸液または薬物送達には使用されなかった。末梢静脈波形トレースは、手順を通して連続的に記録され、ラボチャート（ＬａｂＣｈａｒｔ）（ＡＤインスツルメンツ（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、米国コロラド州コロラドスプリングス（Ｃｏｌｏｒａｄｏ Ｓｐｒｉｎｇｓ）所在）で解析された。末梢静脈波形データが適切なサンプリングのために１ｋＨｚで捕捉され、データに対するスペクトル解析が行われた。

出血プロトコール
麻酔導入および中心ライン配置の後、出血プロトコールが開始された。標準的ＩＶチューブは基端を中心静脈カテーテルに、先端をクエン酸バッグに取り付けられて、閉鎖系を形成した。静脈血が、１０分の期間にわたって重力によって中心静脈カテーテルから除去された。各患者から血液量の最大５００ｍｌまたは１０％が除去された。すべてを１０分以内にプロトコールの中断無しに完了させることに成功した。心拍数、動脈圧、中心静脈圧、肺動脈圧、およびＰＶＡを含むバイタル・サインが、手順を通して連続的に記録された。

スペクトル解析
末梢静脈圧のスペクトルＦＦＴ解析が、重なり合っていない８Ｋサンプリング・ウィンドウを使用して行われた。データが１ｋＨｚのサンプリング・レートで記録されたので、８Ｋ−ＦＦＴスペクトル解析を行うために８秒の連続的時間領域信号が必要とされた。データが周波数領域に変換されると、各周波数の振幅がラボチャート（ＬａｂＣｈａｒｔ）で計算される。最も低い周波数ピークが患者の呼吸数（Ｆ_０）に関連付けられ、次に患者の心拍数（Ｆ_１）が続く。解析に使用された点ごとにデータが３重に捕捉された。末梢波形は、患者の動きおよび電気焼灼信号に対して感度が高い。信号ノイズを最小限にするために、患者の動きが最小限であり電気焼灼が使用されない期間に、データが捕捉された。

統計解析：
生理学的測定およびそれらに関連する失血に関するデータは、ペア分析を用いるテューキー（Ｔｕｋｅｙ）の多重比較の事後試験を伴う一元配置ＡＮＯＶＡ分析を使用して解析された。さらに、ＲＯＣ曲線のペア比較を決定するために、データがベースライン測定値および患者の５００ｍＬの失血としてメッドカルク（ＭｅｄＣａｌｃ）に入力された。各データ・セットについて曲線下面積、標準誤差、および９５％信頼区間が獲得された。複数の生理学的パラメータについて感度と特異度との間の相違を容易に識別するために、同じグラフにＲＯＣ曲線がプロットされた。陽圧換気の効果を決定するために、対応のあるスチューデントのｔ検定を使用して、Ｐ＜０．０５の値が統計的に有意であるとみなし、Ｆ_０およびＦ_１値が比較された。統計解析は、グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ
Ｐｒｉｓｍ）およびメッドカルク（ＭｅｄＣａｌｃ）を使用して行われた。

図７は、本発明のいくつかの実施形態による、制御されたヒト出血モデルにおける患者人口統計の表を示す。図７に示されるように、待機的心臓手術を受けた１２人の患者がこの試験に登録された。患者の平均年齢は６５．５歳であり、９名（７５％）は男性であった。患者は、種々の心臓外科手術を受け、１２人のうち６人（５０％）が僧帽弁逆流に関する僧帽弁の修復／置換を示した。１人を除くすべての患者が正常な右室機能を有していた。７人の患者（５８％）が正常な左室駆出率（ＬＶＥＦ）を示され、２人の患者（１６％）が軽度のＬＶＥＦ低下を有し、２人の患者（１６％）が中等度のＬＶＥＦ低下を有し、１人（８％）の患者が１５〜２０％の重度に低下したＬＶＥＦを有していた。１人の患者が慢性肺塞栓による重度の肺高血圧を有していた。１０人の患者において胸骨切開の前に自己献血が完了された。４人の患者において、最小侵襲僧帽弁手術のための右開胸の後に自己血液が除去された。これらの患者はプロトコールを通して両肺換気が維持された。

図８は、本発明のいくつかの実施形態による、制御されたヒト出血モデルでのベースラインおよび自己血除去後における信号の末梢静脈波形およびフーリエ変換の図表を示す。図８に示されるように、上図は末梢波形を示し、下図はベースラインおよび血液除去後におけるデータの対応するフーリエ変換を示す。出血後のＦ_０、Ｆ_１、およびより高い周波数において顕著な振幅減少があった。

図９は、本発明のいくつかの実施形態による、ベースラインならびに２５０ｍＬおよび５００ｍＬの出血後における制御されたヒト出血モデルでの（Ａ）Ｆ_１振幅、（Ｂ）ＨＲ、（Ｃ）拡張期肺動脈圧（ｄＰＡＰ）、および（Ｄ）ＭＡＰについての血行動態測定の図表を示す。具体的には、図９は、失血中の体液量の状態の異なる指数の比較のために提供されている。図９に示されるように、ベースライン（０ｍＬ）と２５０ｍＬの血液除去との間（ｐ＝０．００１９）、ベースラインと５００ｍＬの血液除去との間（ｐ＝０．００４２）、および２５０ｍＬの血液除去と５００ｍＬの血液除去との間（ｐ＝０．０３８２）においてＦ_１振幅に統計的に有意な変化があった。ＭＡＰ、ＨＲ、およびｄＰＡＰは、ベースラインと２５０ｍＬまたは５００ｍＬの血液量除去との間で有意に変化しなかった。

図１０Ａは、本発明のいくつかの実施形態による、Ｆ_１振幅、ｄＰＡＰ、ＨＲ、およびＳＩの検出のＲＯＣ曲線を示し、図１０Ｂは、本発明のいくつかの実施形態による、図１０Ａに示されたデータに関する曲線下面積（ＡＵＣ）、標準誤差（ＳＥ）、および９５％信頼区間の表を示す。図８Ａに示されるように、６％推定失血において、ｄＰＡＰ（ＡＵＣ＝０．６２）、心拍数（ＡＵＣ＝０．５４）およびＭＡＰ（ＡＵＣ＝０．５１２）と比較して、Ｆ_１は、最も大きいＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ＝０．９０，９５％ＣＩ［０．６７、０．９９］）を有していた。

陽圧換気の影響からのＦ_１信号の独立を実証するために、Ｆ_１およびＦ_０振幅は機械的換気を伴う状態および伴わない状態で記録される。図１１Ａは、本発明のいくつかの実施形態による、陽圧換気有り（＋ＰＰＶ）および無し（−ＰＰＶ）のＦ_１振幅を示し、図１１Ｂは、本発明のいくつかの実施形態による、陽圧換気有り（＋ＰＰＶ）および無し（−ＰＰＶ）のＦ_０振幅を示す。図１１Ａに示されるように、機械的換気の有り無しにかかわらずＦ_１振幅に有意な変化がなかった（ｎ＝５、Ｐ＝０．２１）。対照的に、末梢静脈波形の変化によって反映されるような呼吸頻度を表すＦ_０振幅は、図１１Ｂに示されるように、換気されない患者と比較して換気された患者で有意に大きかった（ｎ＝５、Ｐ＝０．００５９）。

試験結果に基づいて、ＰＩＶＡはわずか６％程度の血液量損失を検出することができ、信号は機械的換気とは独立していた。この失血の量は、十分にステージ１または無症候性の出血の定義の範囲内である。対照的に、心拍数、ＭＡＰ、ＣＶＰ、およびｄＰＡＰは早期出血の不十分な予測因子であり、これは以前に公表されている研究［３９］［６］［４０］と一致した所見である。

実施例３
追加の試験
上記の実施例に示されるように、本発明者らは、動脈ベースの監視に関連付けられた多くの重大な障壁を静脈波形解析が乗り越えることを見出した。本発明者らは、標準的な静脈内カテーテルにおける圧力トランスデューサを介して取得された末梢静脈波形解析（ＰＩＶＡ）がヒトおよびブタ・モデルにおける出血を検出することを、試験によって発見し確認した。

本発明者らは、ブタにおける失血のＰＩＶＡ検出に対する追加試験を行った。この試験では、ＰＩＶＡデバイスが、挿管され鎮静化されたブタ（ｎ＝４）に適用される。すべてのブタが、動脈内血圧、心拍数、パルス・オキシメータ、および５リード心電図を用いてリアルタイムに監視された。ＰＩＶＡデバイスが、連続的なリアルタイムのデータ収集のために、ラボチャート（ＬａｂＣｈａｒｔ）（ＡＤインスツルメンツ（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、米国コロラド州コロラドスプリングス（Ｃｏｌｏｒａｄｏ Ｓｐｒｉｎｇｓ）所在）ソフトウェアとインターフェースされた。血液量の１５％までが２０分の期間
に徐々に除去された。

図１２は、本発明のいくつかの実施形態による、ブタ動物モデル（ｎ＝８）における出血を検出するための（Ａ）ＰＩＶＡ信号および（Ｂ）ショック指数を示す。図１２に示されるように、フーリエ変換技術を用いて解析されたＰＩＶＡ波形データは、出血を検出し液体状況を決定する目的では、侵襲的動脈圧、心拍数、さらにショック指数よりも感度が高いことが見出された。

体液過剰は、負傷した患者の死亡率を高める原因となる。しかしながら、標準的バイタル・サインの監視は、正常血液量および血液量増加の閾値を検出することができず、不必要な潜在的に有害な過剰蘇生の一因となる。本発明らは、液体投与中の血管内液量状態を決定するためにブタ動物蘇生モデルを研究した。動物は、重さおよび血行動態安定性に基づいて、提示の際に血液量が正常とみなされた。ブタ（ｎ＝８）は出血ステージの完了後に液体蘇生を受けた。自己血液が再投与され、続いて２０分間にわたって再投与され、追加の１０ｍＬ／ｋｇの平衡晶質溶液が追加された。

図１３は、本発明のいくつかの実施形態による、ブタ動物モデル（ｎ＝８）における出血を検出するための（Ａ）ＰＩＶＡ信号および（Ｂ）ショック指数を示す。図１３に示されるように、ＰＩＶＡは、ブタ・モデルｎ＝８のブタにおける液体投与中に、血液量が正常な状態を超える血管内変化の検出を続けている。注目すべきことに、心拍数および血圧は、血液量が正常な状態を超える１０ｍＬ／ｋｇの晶質投与の後でも変化しないままであった（データは図示せず）。これらのデータから、ＰＩＶＡを用いた血液量増加の検出は、蘇生をガイドするための標準的で侵襲的な監視よりも優れていることが示される。体液過剰を検出するためのアルゴリズムの開発は、この方法の延長である。これらの方法は、蘇生に加えて、鬱血性心不全を有する患者を管理するために有用であり得る。

要約すると、無症候性の出血および目標指向型の輸液療法を検出するＰＩＶＡの能力は、標準的な監視様式、さらに場合によっては、動的な監視様式よりも大きな利点を提供する。さらに、ＰＩＶＡは最小侵襲的であり、必要とされる訓練が最小限であり、中心静脈カテーテルおよび肺動脈カテーテルに関連する感染性および主要な血管の合併症を回避する。ＰＩＶＡ信号は、機械的換気の影響から独立しており、肺保護換気戦略を受けている患者、および場合によっては、自発呼吸している個人に有用であり得る。ＰＩＶＡは、無症候性の出血を検出および定量化するための低コストで最小侵襲的な方法を提供する可能性を有する。複数の実施例に示されたように、ＰＩＶＡは、無症候性の出血を検出するための標準的および侵襲的な監視よりも感度が高く、中心静脈カテーテル法に対する強力な代替手段を提供することができる。さらに、この方法は、機械的換気の影響とは独立している。このことは、自発呼吸している患者を監視するための潜在的な進歩である。

本発明の例示的な実施形態の上記の説明は、単に例示および説明のために提示されており、網羅的であること、または開示された厳密な形態に本発明を限定することは意図されていない。多くの修正および変形が、上記の教示に照らして可能である。

実施形態は、本発明および様々な実施形態ならびに企図される特定の用途に適合される様々な修正形態を当業者が利用できるように、本発明の原理およびその実際の適用を説明するために選択され説明された。代替的実施形態は、その趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明が関連する当業者には明らかになるであろう。したがって、本発明の範囲は、上記の説明および本明細書に説明された例示的な実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって規定される。

参照文献

Claims (33)

1. 生体の血管内液量状態に基づいて、前記生体の血液量減少、血液量増加、および血管緊張を決定するための方法において、
   Ｔ_０からＴ_２までの期間において連続的に、前記生体の静脈から末梢静脈信号を獲得する工程であって、前記期間は、Ｔ_０からＴ_１までの第１の期間とＴ_１からＴ_２までの第２の期間とに分割される、工程と、
   前記第１の期間に獲得された前記末梢静脈信号を処理して、ベースライン末梢静脈圧周波数スペクトルを取得する工程と、
   前記ベースライン末梢静脈圧周波数スペクトル上で複数のベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝を取得する工程であって、Ｎは正の整数であり、前記複数のベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝はそれぞれ、Ｂ_Ｎ−１がＢ_Ｎ−１＝Ｂ_Ｎ−１（Ｆ_Ｎ−１）を満たすＦ_Ｎ−１の関数であるように複数の周波数｛Ｆ_０，Ｆ_１，…，Ｆ_Ｎ｝に対応し、Ｆ_ＮはＦ_Ｎ−１よりも大きい、工程と、
   前記第２の期間に獲得された前記末梢静脈信号を処理して、末梢静脈圧周波数スペクトルを取得する工程と、
   前記末梢静脈圧周波数スペクトル上で複数のピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝を取得する工程であって、前記複数のピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝は、Ｐ_Ｎ−１がＰ_Ｎ−１＝Ｐ_Ｎ−１（Ｆ_Ｎ−１）を満たすＦ_Ｎ−１の関数であるように前記複数の周波数｛Ｆ_０，Ｆ_１，…，Ｆ_Ｎ｝に対応する、工程と、
   前記ピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝の振幅を前記ベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝の振幅とそれぞれ比較することによって、前記第２の期間における前記生体の前記血管内液量状態を決定する工程と
   を備え、
   前記ピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝に対する前記ベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝から閾値を超える振幅変化が検出されたとき、前記第２の期間における前記生体の前記血管内液量状態は血液量減少または血液量増加を示す、方法。
2. 前記ベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝から前記ピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝までにおいて第１の閾値を超える振幅減少が検出されたとき、前記第２の期間における前記生体の前記血管内液量状態は血液量減少を示し、
   前記ピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝に対する前記ベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝から第２の閾値を超える振幅増加が検出されたとき、前記第２の期間における前記生体の前記血管内液量状態は血液量増加を示す、請求項１に記載の方法。
3. 前記生体の蘇生中に前記生体に対して実施され、
   前記生体が前記第１の期間において血液量減少状態にあると決定され、かつ前記ピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝に対する前記ベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝から第３の閾値を超える振幅増加が検出されたとき、前記第２の期間における前記生体の前記血管内液量状態は前記血液量減少状態からの正常血液量の回復を示し、
   前記生体が前記第１の期間において血液量が正常な状態にあると決定され、かつ前記ピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝に対する前記ベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝から第４の閾値を超える振幅増加が検出されたとき、前記第２の期間における前記生体の前記血管内液量状態は過剰蘇生を示す、請求項１に記載の方法。
4. 前記末梢静脈信号は、
   末梢静脈（ＩＶ）カテーテルを前記生体の前記静脈に挿入する工程であって、前記静脈は上肢静脈である、工程と、
   約１ｋＨｚのサンプリング・レートで前記末梢ＩＶカテーテルから前記末梢静脈信号を捕捉し記録する工程と
   によって獲得される、請求項１に記載の方法。
5. 前記末梢ＩＶカテーテルは末梢静脈挿入型中心静脈カテーテル（ＰＩＣＣ）である、請求項４に記載の方法。
6. 圧力トランスデューサが前記末梢ＩＶカテーテルに直接接続されており、前記末梢静脈信号は前記圧力トランスデューサによって捕捉され記録される、請求項４に記載の方法。
7. 前記末梢静脈信号は、前記ベースライン末梢静脈圧周波数スペクトルおよび前記末梢静脈圧周波数スペクトルをそれぞれ取得するために、スペクトル高速フーリエ変換（ＦＦＴ）解析によって処理される、請求項１に記載の方法。
8. 前記複数のピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝は、第１の周波数Ｆ_０に対応する第１のピークＰ_０と、第２の周波数Ｆ_１に対応する第２のピークＰ_１とを含み、
   前記第１の周波数Ｆ_０に対応する前記第１のピークＰ_０は、前記生体の呼吸数に関連付けられ、
   前記第２の周波数Ｆ_１に対応する前記第２のピークＰ_１は、前記生体の心拍数に関連付けられる、請求項７に記載の方法。
9. 生体の血管内液量状態を決定するための方法であって、
   前記生体の静脈から末梢静脈信号を獲得する工程と、
   獲得された前記末梢静脈信号に対するスペクトル解析を行って、末梢静脈圧周波数スペクトルを取得する工程と、
   前記末梢静脈圧周波数スペクトルのピークの振幅に対する統計解析を行って、リアルタイムで前記生体の前記血管内液量状態を決定する工程と、を備える方法。
10. 前記末梢静脈圧周波数スペクトルの前記ピークから第１の閾値を超える振幅減少が検出されたとき、前記生体の前記血管内液量状態は血液量減少を示し、
    前記末梢静脈圧周波数スペクトルの前記ピークから第２の閾値を超える振幅増加が検出されたとき、前記生体の前記血管内液量状態は血液量増加を示す、請求項９に記載の方法。
11. 前記生体の限外濾過／透析または利尿の最中に前記生体に対して実施され、
    前記生体の前記血管内液量状態が血液量減少を示すときに警告メッセージを生成する工程をさらに備える、請求項１０に記載の方法。
12. 前記生体の蘇生中に前記生体に対して実施され、
    前記生体がより前の期間において血液量減少状態にあると決定され、かつ前記末梢静脈圧周波数スペクトルの前記ピークから第３の閾値を超える振幅増加が検出されたとき、前記生体の前記血管内液量状態は前記血液量減少状態からの正常血液量の回復を示し、
    前記生体が前記より前の期間において血液量が正常な状態にあると決定され、かつ前記末梢静脈圧周波数スペクトルの前記ピークから第４の閾値を超える振幅増加が検出されたとき、前記生体の前記血管内液量状態は過剰蘇生を示す、請求項９に記載の方法。
13. 前記生体の前記血管内液量状態に基づいて、前記生体における処置の有効性および前記正常血液量への回復を検出する工程をさらに備える、請求項１２に記載の方法。
14. 前記末梢静脈信号は、
    末梢静脈（ＩＶ）カテーテルを前記生体の前記静脈に挿入する工程と、
    あるサンプリング・レートで前記末梢ＩＶカテーテルから前記末梢静脈信号を捕捉し記
    録する工程と
    によって獲得され、
    前記末梢ＩＶカテーテルは末梢静脈挿入型中心静脈カテーテル（ＰＩＣＣ）である、請求項９に記載の方法。
15. 圧力トランスデューサが前記末梢ＩＶカテーテルに直接接続されており、前記末梢静脈信号は前記圧力トランスデューサによって捕捉され記録される、請求項１４に記載の方法。
16. 前記スペクトル解析は、スペクトル高速フーリエ変換（ＦＦＴ）解析であり、前記統計解析は、
    ベースライン末梢静脈圧周波数スペクトル上で複数のベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝を取得する工程であって、Ｎは正の整数であり、前記複数のベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝はそれぞれ、Ｂ_Ｎ−１がＢ_Ｎ−１＝Ｂ_Ｎ−１（Ｆ_Ｎ−１）を満たすＦ_Ｎ−１の関数であるように複数の周波数｛Ｆ_０，Ｆ_１，…，Ｆ_Ｎ｝に対応し、Ｆ_ＮはＦ_Ｎ−１よりも大きい、工程と、
    前記末梢静脈圧周波数スペクトル上で複数のピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝を取得する工程であって、前記複数のピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝は、Ｐ_Ｎ−１がＰ_Ｎ−１＝Ｐ_Ｎ−１（Ｆ_Ｎ−１）を満たすＦ_Ｎ−１の関数であるように前記複数の周波数｛Ｆ_０，Ｆ_１，…，Ｆ_Ｎ｝に対応する、工程と、
    前記ピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝の振幅を前記ベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝の振幅とそれぞれ比較することによって、リアルタイムで前記生体の前記血管内液量状態を決定する工程と
    を備える、請求項９に記載の方法。
17. 前記ベースライン末梢静脈圧周波数スペクトルは、
    より前の期間において前記生体の前記静脈から前記末梢静脈信号を獲得する工程と、
    前記より前の期間において獲得された前記末梢静脈信号を、前記スペクトルＦＦＴ解析によって処理して、前記ベースライン末梢静脈圧周波数スペクトルを取得する工程と
    によって取得される、請求項１６に記載の方法。
18. 前記複数のピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝は、第１の周波数Ｆ_０に対応する第１のピークＰ_０と、第２の周波数Ｆ_１に対応する第２のピークＰ_１とを含み、
    前記第１の周波数Ｆ_０に対応する前記第１のピークＰ_０は、前記生体の呼吸数に関連付けられ、
    前記第２の周波数Ｆ_１に対応する前記第２のピークＰ_１は、前記生体の心拍数に関連付けられる、請求項１６に記載の方法。
19. 末梢静脈（ＩＶ）波形解析（ＰＩＶＡ）システムであって、
    生体の静脈から末梢静脈信号を獲得するように構成されている末梢ＩＶデバイスと、
    前記末梢ＩＶデバイスに対し通信可能に接続された処理デバイスと
    を備え、前記処理デバイスは、
    前記末梢ＩＶデバイスから前記末梢静脈信号を受信する工程と、
    前記末梢静脈信号に対するスペクトル解析を行って、末梢静脈圧周波数スペクトルを取得する工程と、
    前記末梢静脈圧周波数スペクトルのピークの振幅に対する統計解析を行って、リアルタイムで前記生体の血管内液量状態を決定する工程とを行う
    ように構成されている、ＰＩＶＡシステム。
20. 前記末梢静脈圧周波数スペクトルの前記ピークから第１の閾値を超える振幅減少が検出
    されたとき、前記生体の前記血管内液量状態は血液量減少を示し、
    前記末梢静脈圧周波数スペクトルの前記ピークから第２の閾値を超える振幅増加が検出されたとき、前記生体の前記血管内液量状態は血液量増加を示す、請求項１９に記載のＰＩＶＡシステム。
21. 前記生体の限外濾過／透析または利尿の最中に前記生体に対して適用され、前記処理デバイスは、
    前記生体の前記血管内液量状態が血液量減少を示すときに警告メッセージを生成するように、さらに構成されている、請求項１９に記載のＰＩＶＡシステム。
22. 前記生体の蘇生中に前記生体に対して適用され、
    前記生体がより前の期間において血液量減少状態にあると決定され、かつ前記末梢静脈圧周波数スペクトルの前記ピークから第３の閾値を超える振幅増加が検出されたとき、前記生体の前記血管内液量状態は前記血液量減少状態からの正常血液量の回復を示し、
    前記生体が前記より前の期間において血液量が正常な状態にあると決定され、かつ前記末梢静脈圧周波数スペクトルの前記ピークから第４の閾値を超える振幅増加が検出されたとき、前記生体の前記血管内液量状態は過剰蘇生を示す、請求項１９に記載のＰＩＶＡシステム。
23. 前記処理デバイスは、
    前記生体の前記血管内液量状態に基づいて、前記生体における処置の有効性および前記正常血液量への回復を検出するようにさらに構成されている、請求項２２に記載のＰＩＶＡシステム。
24. 前記処理デバイスは、無線接続を介して前記末梢ＩＶデバイスに対し通信可能に接続される、請求項１９に記載のＰＩＶＡシステム。
25. 前記末梢ＩＶデバイスは、
    前記生体の前記静脈に挿入される末梢ＩＶカテーテルと、
    前記末梢ＩＶカテーテルに接続され、あるサンプリング・レートで前記末梢ＩＶカテーテルから前記末梢静脈信号を捕捉し記録するように構成されている監視デバイスと
    を備える、請求項１９に記載のＰＩＶＡシステム。
26. 前記監視デバイスは、前記末梢ＩＶカテーテルに直接接続された圧力トランスデューサを備え、前記末梢静脈信号は、前記圧力トランスデューサによって捕捉され記録される、請求項２５に記載のＰＩＶＡシステム。
27. 前記処理デバイスはコンピューティング・デバイスである、請求項１９に記載のＰＩＶＡシステム。
28. 前記スペクトル解析は、スペクトル高速フーリエ変換（ＦＦＴ）解析であり、前記統計解析は、
    ベースライン末梢静脈圧周波数スペクトル上で複数のベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝を取得する工程であって、Ｎは正の整数であり、前記複数のベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝はそれぞれ、Ｂ_Ｎ−１がＢ_Ｎ−１＝Ｂ_Ｎ−１（Ｆ_Ｎ−１）を満たすＦ_Ｎ−１の関数であるように複数の周波数｛Ｆ_０，Ｆ_１，…，Ｆ_Ｎ｝に対応し、Ｆ_ＮはＦ_Ｎ−１よりも大きい、取得する工程と、
    前記末梢静脈圧周波数スペクトル上で複数のピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝を取得する工程であって、前記複数のピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝は、Ｐ_Ｎ−１がＰ_Ｎ−１＝Ｐ_Ｎ−１（Ｆ_Ｎ−１）を満たすＦ_Ｎ−１の関数であるように前記複数の周波数｛Ｆ_０，Ｆ_１，…，Ｆ_Ｎ｝に対応する
    、取得する工程と、
    前記ピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝の振幅を前記ベースライン・ピーク｛Ｂ_Ｎ−１｝の振幅とそれぞれ比較することによって、リアルタイムで前記生体の前記血管内液量状態を決定する工程と
    を備える、請求項１９に記載のＰＩＶＡシステム。
29. 前記ベースライン末梢静脈圧周波数スペクトルは、
    前記末梢ＩＶ監視デバイスによって、より前の期間において前記生体の前記静脈から前記末梢静脈信号を獲得する工程と、
    前記より前の期間において獲得された前記末梢静脈信号を、前記スペクトルＦＦＴ解析によって処理して、前記ベースライン末梢静脈圧周波数スペクトルを取得する工程と
    によって取得される、請求項２８に記載のＰＩＶＡシステム。
30. 前記複数のピーク｛Ｐ_Ｎ−１｝は、第１の周波数Ｆ_０に対応する第１のピークＰ_０と、第２の周波数Ｆ_１に対応する第２のピークＰ_１とを含み、
    前記第１の周波数Ｆ_０に対応する前記第１のピークＰ_０は、前記生体の呼吸数に関連付けられ、
    前記第２の周波数Ｆ_１に対応する前記第２のピークＰ_１は、前記生体の心拍数に関連付けられる、請求項２８に記載のＰＩＶＡシステム。
31. 前記生体に接続され前記生体に対する液交換を行うポンプと、
    前記処理デバイスに対し通信可能に接続されたポンプ制御機構であって、前記末梢ＩＶデバイスが前記末梢静脈信号を獲得するときに前記ポンプを間欠的に休止させるかまたは前記ポンプの信号を減少させることによって、および前記末梢ＩＶデバイスが前記末梢静脈信号を獲得しないときに前記ポンプを再始動することによって前記ポンプを制御するように構成されているポンプ制御機構と、をさらに備え、
    前記処理デバイスは、前記ポンプ制御機構に対して信号を送信して、前記ポンプを制御するように前記ポンプ制御機構に通知するようにさらに構成されている、請求項１９に記載のＰＩＶＡシステム。
32. 前記ポンプは、透析ポンプ、心肺バイパス・ポンプ、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）、または輸液ポンプである、請求項３１に記載のＰＩＶＡシステム。
33. 請求項１９に記載のＰＩＶＡシステムを使用して、生体の血管内液量状態に基づいて前記生体の血液量減少、血液量増加、および血管緊張を決定するための方法。