JP2017530179A - 骨粗しょう症の予防及び治療用のフェニルケトンカルボキシレート化合物ならびに医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
一態様によれば、本発明は式Iで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩:
R1及びR2が独立してH、FまたはOHであり;
BがHである場合、Aが(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOHもしくは
A及びBが共有結合してCOOHで置換された5、6もしくは7員シクロアルキルを形成し、
ここで、
YがO、S、NH、またはCH2;
WがO、S、またはNH;
mが0〜2;及び
pが3〜7;
であり;
DがCO(CH2)nCH3またはCHOH(CH2)nCH3またはO(CH2)nCH3、式中nが2〜6であり;
EがHまたはFである
の薬学的使用に関する。
本明細書では、用語「薬学的に許容される塩」とは、塩基付加塩を意味することを意図する。薬学的に許容される塩の例は、例えば、Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66, 1−19 (1977)にも記載される。薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、酸性部分を含む親剤から合成することができる。一般に、かかる塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはそれらの2種の混合物中で、遊離酸形態のこれらの薬剤を化学量論量の適当な塩基と反応させることによって調製される。塩は、当該薬剤の最終的な単離もしくは精製の間にイン・サイチューで、または遊離酸の形態の精製した本発明の化合物を、所望の相当する塩基と別個に反応させ、そのようにして生成した塩を単離することによって調製することができる。
特定の実施形態において、一般化された式Iによって表され、遊離カルボン酸の形態で存在する本発明の化合物はまた、それらの全ての薬学的に許容される塩、テトラゾールなどの等配電子性等価体及びプロドラッグの形態を包含することができる。後者の例としては、アルコールもしくはアミノ酸を始めとするアミンの、式Iによって定義される遊離酸との反応に際して得られる、薬学的に許容されるエステルまたはアミドが挙げられる。
本発明の化合物、それらの薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグは、1または複数の不斉中心、キラル軸及びキラル面を含んでいてもよく、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー及び他の立体異性の形態を生じてもよく、(R)−または(S)−などの絶対立体化学の観点から規定されてもよい。本発明は、全てのかかる可能な異性体、ならびにそれらのラセミ及び光学的に純粋な形態を包含することを意図する。光学活性な(+)及び(−)、(R)−及び(S)−、異性体は、キラルな出発原料もしくはキラルな反応剤を用いて調製することができ、または逆相HPLCなどの従来の技法を用いて分割することができる。ラセミ混合物を調製し、その後に個々の光学異性体に分離してもよく、またはこれらの光学異性体をキラル合成によって調製してもよい。鏡像異性体は当業者に公知の方法によって、例えば、その後に結晶化によって分離し得るジアステレオ異性体塩の形成、気体−液体または液体クロマトグラフィー、一方の鏡像異性体の鏡像異性体特異的な反応剤との選択的反応によって分割することができる。所望のエナンチオマーが分離技術によって別の化学物質に転化される場合、その後に、所望のエナンチオマーの形態を生成させるための追加のステップが必要であることが当業者には理解されよう。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学活性な反応剤、基質、触媒、またもしくは溶媒を用いた不斉合成によって、または一方の鏡像異性体を不斉変換によって他方の鏡像異性体に転化させることによって合成することができる。
更に、本発明の化合物はまた、水和した形態及び無水の形態で存在してもよい。本明細書に記載のいずれの式の水和物も本発明の化合物として包含され、これらは一水和物または多水和物の形態で存在してもよい。
一般に、本発明の全ての化合物は、容易に入手可能な及び/または従来技術で調製可能な出発物質、反応剤ならびに従来の合成手法を用いた、任意の従来の方法によって調製することができる。特に興味深い手法はHundertmark, T.; Littke, A.F.; Buchwald, S.L.; Fu, G.C. Org. Lett. 12, 1729−1731 (2000)の研究である。
本明細書に示し且つ例示するように、本発明の化合物は有益な医薬特性を有し、これらの化合物は対象において有用な医薬用途をもち得る。本発明者らが企図する医学的及び薬学的用途としては、種々の形態の骨粗しょう症の予防及び/または治療が挙げられるが、これらに限定はされない。本明細書では、用語「骨粗しょう症」とは、骨折の危険性を増加させる可能性のある骨量及び骨密度の減少を特徴とする進行性骨疾患をいう。用語「骨粗しょう症」は、原発性1型骨粗しょう症または閉経後骨粗しょう症(閉経後の女性に最も一般的)、原発性2型骨粗しょう症(一般には75歳以降の女性及び男性の両方に起こる)、及び続発性骨粗しょう症(いずれの年齢においても発症する場合があり、素因となる慢性の医学上の問題もしくは疾患、またはグルココルチコイドなどの薬剤の長期使用に由来する形態(そこで、当該疾患はステロイドまたはグルココルチコイド誘導性骨粗しょう症と呼ばれることがある。))を包含する。本明細書では、「骨粗しょう症」は、異常に高い破骨細胞形成、骨軟化症様骨粗しょう症、骨減少症、骨形成不全、大理石骨病、骨壊死、骨のパジェット病、低リン酸血症及びこれらの組み合わせなどの、骨量及び/または骨密度の減少を伴う骨障害も包含する。
・関節リウマチ、狼瘡及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患、
・セリアック病、炎症性腸疾患、胃切除術及び胃腸バイパス術を含む胃腸障害、
・糖尿病、副甲状腺機能亢進症、甲状腺中毒症及びクッシング症候群を含む内分泌/ホルモン障害、
・白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、鎌状赤血球病貧血(骨髄障害)及びサラセミアを含む血液学的障害、
・乳癌及び前立腺癌を含む癌、
・うつ病、パーキンソン病及び脊髄損傷を含む神経学的障害、
・肺疾患(COPD、肺気腫)、肝臓疾患及び慢性腎臓疾患(CKD)を含む臓器疾患、
・強直性脊椎炎、
・エイズ/HIV、
・摂食障害及び栄養失調を含む粗食、ならびに
・閉経周辺期または閉経後骨粗しょう症及びコルチコステロイド誘導性骨粗しょう症
に、直接または間接的に関係する骨粗しょう症の予防及び/または治療に有用となり得る。
破骨細胞は骨組織を再吸収する骨細胞の1種である。破骨細胞は酸及びコラゲナーゼを分泌することによって、骨を分子レベルで分解する。この過程は骨吸収として知られている。破骨細胞形成とは破骨細胞の前駆細胞の破骨細胞への分化をいう。骨粗しょう症の予防及び/または治療においては、破骨細胞形成を低減することが望ましい。
後述の実施例に示すように、本発明の化合物はLPSの存在下でIL−12の産生を誘導する。これらの結果は、これらの化合物が、IL−12の誘導の結果として、骨粗しょう症を予防及び/または治療する能力を有することを示唆している。このことは、IL−12が破骨細胞形成に対する直接的な阻害効果を有することを教示する科学文献によって支持される。
後述の実施例に示すように、本発明の化合物は、卵巣切除したラットの血清中で測定される酸性ホスファターゼの酵素活性を低下させる。これらの結果は、これらの化合物が、酸性ホスファターゼの酵素活性の低下の結果として、骨粗しょう症を予防及び/または治療する能力を有すること示唆している。
後述の実施例に示すように、本発明の化合物は、卵巣切除ラットの脛骨において測定される、RANKLのmRNA発現を低減する。これらの結果は、これらの化合物が、RANKLの発現及び/または生物学的活性の低下の結果として、骨粗しょう症を予防及び/または治療する能力を有することを示唆している。
後述の実施例に示すように、本発明の化合物は、卵巣切除ラットの大腿骨の骨幹端において測定される、骨中のコラーゲン含有量を増加させる。これらの結果は、これらの化合物が、骨中のコラーゲン含有量の増加によって実証される、骨粗しょう症を予防及び/または治療する能力を有することを示唆している。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、骨形成の刺激、ならびに/または骨再形成の刺激、ならびに/または骨芽細胞の分化及び石灰化の刺激に対して、ならびに/または骨吸収の阻害に対して有用である。
本発明の関連する態様は、治療上有効な量の、1種または複数種の、本明細書に記載の本発明の化合物(例えば、式Iの化合物)を含む医薬組成物に関する。上述のように、本発明の医薬組成物は、骨粗しょう症の予防及び/または治療において、破骨細胞形成の阻害において、刺激された破骨細胞前駆細胞によるインターロイキン−12(IL−12)産生の刺激において、骨細胞における酸性ホスファターゼ活性の低減において、骨細胞におけるNF−κB活性化受容体リガンド(RANKL)の発現の低減において、生骨中のコラーゲン含有量の増加において、骨形成の刺激において、骨再形成の刺激において、骨石灰化の刺激において、及び/または骨吸収の阻害において有用であり得る。
本発明の化合物(複数可)は、任意選択で容器(例えば、包材、箱、バイアル等)を含むキットの一部として包装されてもよい。上記キットは本明細書に記載の方法に従って市販品として使用することができ、本発明の方法に用いるための説明書を含んでいてもよい。更なるキットの成分としては、酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒、抗酸化剤、防腐剤、または金属キレート剤を挙げることができる。上記更なるキットの成分は、純粋な組成物、または1種または複数種の更なるキットの成分を組み込んだ水溶液もしくは有機溶液として存在する。いずれかのまたは全ての上記キットの成分は任意選択で緩衝剤を更に含む。
全てのHPLCクロマトグラム及び質量スペクトルは、溶離液として0.01%のTFAを含む、5分間にわたる15〜99%のCH3CN−H2Oの勾配及び2mL/分の流速を用いた、分析用C18カラム(250×4.6mm、5ミクロン)を使用したHP 1100 LC−MS アジレント(商標)装置上で記録した。
1.(S)−ラクトアミドエステルの形成及び分離:
ジクロロメタン(20mL)中の(RS)−2−[4−オクタノイルフェノキシ]デカン酸溶液(0.95g、2.4mmol)に塩化オキサリル(0.26mL、3.1mmol)を滴下して処理し、反応物を室温で1時間攪拌した。トリエチルアミン(0.51mL、3.7mmol)を加え、その後、(S)−ラクトアミド(0.54g、6.1mmol)を加えて、反応物を室温で20時間攪拌した。その後、溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、1MのHCl水溶液(100mL)、水(100mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させて減圧下で蒸発させた。バイオタージ(商標)40Lカラム(シリカ)で、ジエチルエーテル/ヘキサン1:4〜1:1、次いで酢酸エチル/ヘキサン1:4〜1:1により溶出して2つのジアステレオマーを分離した。これにより個々の純粋なジアステレオマーを得た。
基本手順:
アセトニトリル(72mL)中のジアステレオマーエステル溶液(1.73g、3.7mmol)を水(18mL)中の水酸化リチウム溶液(0.45g、18.7mmol)で処理し、反応物を室温で17時間攪拌した。反応を1MのHCl水溶液(150mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。混合した抽出液を水(150mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させ、粗酸を得た。
3−フルオロ−4−オクタノイルフェノール(3−フルオロフェノールのフリーデル・クラフツアシル化によって調製)から出発して、化合物Iと同様の手順を用いて表題の化合物を調製した。mp 220−226°C; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.78 (dd, JHH = 8.8 Hz, JHF = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, JHH = 8.8 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, JHF = 13.7 Hz, JHH = 2.3 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.89 (td, JHH = 7.3 Hz, JHF = 2.7 Hz, 2H), 1.89−1.94 (m, 2H), 1.61−1.66 (m, 2H), 1.44−1.60 (m, 2H), 1.24−1.38 (m, 18H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 198.20 (d, JCF = 4.6 Hz), 177.23, 164.63 (d, JCF = 12.3 Hz), 163.62 (d, JCF = 253.7 Hz), 131.60 (d, JCF = 4.6 Hz), 117.92 (d, JCF = 13.1 Hz), 111.72, 102.50 (d, JCF = 27.7 Hz), 80.03, 42.82, 42.75, 33.04, 31.86, 31.73, 29.44, 29.35, 29.21, 29.13, 25.65, 24.26, 22.56, 22.52, 13.29 & 13.27; 19F NMR (377 MHz, CD3OD): δ −108.77 (dd, JHF = 13.3 Hz, 9.3 Hz, 1F); LRMS (ESI): m/z 409.6 (100%, M− Na+ + 2H+); HPLC: 3.7 min.
(RS)−4−オクタノイル−2−カルボン酸メチル(71mg、4%)を、そのアイソマーである(RS)−5−オクタノイル−2−カルボン酸メチルの調製の副産物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (ABXのA, J = 18.0, 9.4 Hz, 1H), 3.48 (ABXのB, J = 18.1, 7.3 Hz, 1H), 3.13−3.34 (m, 3H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68 (tt, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 1.24−1.38 (m, 8H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 203.01, 176.79, 144.82, 143.67, 134.73, 129.30, 128.35, 127.83, 52.91, 44.06, 40.82, 38.71, 36.44, 32.73, 30.34, 30.19, 25.36, 23.64, 15.10.(RS)−4−オクタノイル−2−カルボン酸メチル(71mg、0.24mmol)を標準的な手順に従って鹸化し、オフホワイト固体として(RS)−4−オクタノイル−2−カルボン酸(66mg、96%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 3.67 (ABXのA, J = 18.0, 9.0 Hz, 1H), 3.56 (ABXのB, J = 18.0, 6.9 Hz, 1H), 3.19−3.39 (m, 3H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.70 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.24−1.38 (m, 8H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H).(RS)−4−オクタノイル−2−カルボン酸(66mg、0.23mmol)を標準的な手順に従ってナトリウム塩に転化させ、オフホワイト固体として(RS)−4−オクタノイル−2−カルボン酸ナトリウム(70mg、99%)を得た。mp 106−110°C, 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 3.37−3.56 (m, 2H), 3.10−3.21 (m, 3H), 2.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.66 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.26−1.39 (m, 8H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 203.56, 182.93, 145.34, 143.96, 133.93, 128.26, 126.97, 126.42, 47.62, 39.89, 38.69, 36.70, 31.76, 29.21, 29.17, 24.55, 22.52, 13.28; LRMS (ESI): m/z 577.6 (強い, 2M − 2Na+ + 3H+), 289.2 (100%, M − Na+ + 2H+); HPLC: 3.43 min.
1−[4−ヒドロキシフェニル]−1−オクタノン(440mg、2.0mmol)及び(RS)−2−ブロモオクタン酸エチル(552mg、2.2mmol)を化合物Iの調製に用いた手順に従って反応させ、(RS)−2−[4−オクタノイルフェノキシ]オクタン酸エチル(605mg、78%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.66 (dd, J = 5.1, 7.4 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.88−2.02 (m, 2H), 1.70 (tt, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 1.41−1.56 (m, 2H), 1.25−1.37 (m, 14H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 199.41, 171.48, 161.81, 131.01, 130.54 (2C), 114.77 (2C), 76.75, 61.62, 38.56, 32.90, 31.94, 31.78, 29.60, 29.38, 29.07, 25.33, 24.80, 22.85, 22.75, 14.39, 14.31, 14.26.得られたエステル(605mg、1.6mmol)を化合物Iの調製に用いた手順に従って水酸化リチウム(186mg、7.8mmol)で鹸化し、(RS)−2−[4−オクタノイルフェノキシ]オクタン酸(487mg、87%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.70 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.69 (dd, J = 5.9, 6.6 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95−2.01 (m, 2H), 1.67 (tt, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 1.43−1.58 (m, 2H), 1.24−1.37 (m, 14H), 0.851 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.849 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 200.38, 176.08, 161.84, 130.85, 130.78 (2C), 114.83 (2C), 76.20, 38.56, 32.79, 31.93, 31.76, 29.57, 29.35, 29.05, 25.34, 24.92, 22.84, 22.74, 14.29, 14.23.その後、この酸(500mg、1.4mmol)を化合物Iの調製に用いた手順に従ってナトリウム塩に転化させ、白色固体として(RS)−2−[4−オクタノイルフェノキシ]オクタン酸ナトリウム(404mg、76%)を得た。mp 165−170°C; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.58 (dd, J = 6.1, 6.3 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.91−1.96 (m, 2H), 1.62−1.69 (m, 2H), 1.44−1.58 (m, 2H), 1.25−1.39 (m, 14H), 0.87−0.90 (m, 6H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 200.50, 176.40, 162.96, 130.28 (2C), 129.94, 114.71 (2C), 78.38, 38.00, 32.98, 31.79, 31.74, 29.27, 29.20, 29.05, 25.50, 24.79, 22.56, 22.51, 13.36, 13.34; LRMS (ESI): m/z 769 (M2H+), 748 (2M − Na+ + 2H+), 363 (M − Na+ + 2H+); HPLC: 3 min.
1−[4−ヒドロキシフェニル]−1−ブタノン(328mg、2.0mmol)及び(RS)−2−ブロモデカン酸エチル(614mg、2.2mmol)を化合物IVの調製に用いた手順に従って反応させ、透明無色油として(RS)−2−[4−ブチリルフェノキシ]デカン酸エチル(616mg、85%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.64 (dd, J = 5.7, 6.8 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.85−1.99 (m, 2H), 1.65−1.75 (m, 2H), 1.39−1.44 (m, 2H), 1.22−1.34 (m, 10H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 199.04, 171.39, 161.80, 130.98, 130.48 (2C), 114.74 (2C), 76.68, 61.55, 40.37, 32.85, 32.01, 29.53, 29.37 (2C), 25.33, 22.84, 18.11, 14.34, 14.29, 14.10.得られたエステル(616mg、1.70mmol)を化合物IVの調製に用いた手順に従って水酸化リチウム(203mg、8.5mmol)で鹸化し、(RS)−2−[4−ブチリルフェノキシ]デカン酸(166mg、29%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.06 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.70 (dd, J = 5.9, 6.4 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.96−2.02 (m, 2H), 1.68−1.77 (m, 2H), 1.44−1.59 (m, 2H), 1.24−1.37 (m, 10H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 199.95, 176.56, 161.74, 131.03, 130.73 (2C), 114.82 (2C), 76.16, 40.47, 32.79, 32.03, 29.53, 29.39, 29.37, 25.38, 22.86, 18.26, 14.31, 14.12.その後、この酸(166mg、0.5mmol)を化合物IVの調製に用いた手順に従ってナトリウム塩に転化させ、白色固体として(RS)−2−[4−ブチリルフェノキシ]デカン酸ナトリウム(149mg、85%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.70 (dd, J = 6.1, 6.5 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.88−1.93 (m, 2H), 1.67 (tq, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 1.41−1.57 (m, 2H), 1.20−1.35 (m, 10H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 201.82, 178.07, 163.36, 130.53 (2C), 129.54, 114.83 (2C), 79.46, 39.99, 33.11, 31.80, 29.40, 29.27, 29.15, 25.72, 22.54, 18.30, 14.46, 14.15; LRMS (ESI): m/z 713 (M2H+), 669 (2M − 2Na+ + 3H+), 335 (M − Na+ + 2H+); HPLC: 3 min.
1−[4−ヒドロキシフェニル]−1−ヘキサノン(384mg、2.0mmol)及び(RS)−2−ブロモデカン酸エチル(614mg、2.2mmol)を化合物IVの調製に用いた手順に従って反応させ、(RS)−2−[4−ヘキサノイルフェノキシ]デカン酸エチル(628mg、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.60−4.65 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.86−1.97 (m, 2H), 1.61−1.70 (m, 2H), 1.38−1.52 (m, 2H), 1.20−1.34 (m, 14H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78−0.87 (m, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 199.17, 171.36, 161.78, 130.95, 130.46 (2C), 114.72 (2C), 76.66, 61.51, 38.41, 32.84, 32.00, 31.76, 29.52, 29.35 (2C), 25.31, 24.41, 22.83, 22.74, 14.33, 14.26, 14.14.得られたエステル(628mg、1.6mmol)を化合物IVの調製に用いた手順に従って水酸化リチウム(193mg、8.0mmol)で鹸化し、(RS)−2−[4−ヘキサノイルフェノキシ]デカン酸(468mg、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.77 (br s, 1H), 4.70 (dd, J = 5.8, 6.6 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.97−2.03 (m, 2H), 1.67−1.74 (m, 2H), 1.44−1.60 (m, 2H), 1.23−1.37 (m, 14H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 199.76, 176.29, 161.56, 131.20, 130.70 (2C), 114.81 (2C), 76.12, 38.56, 32.78, 32.03, 31.80, 29.53, 29.40, 29.36, 25.36, 24.51, 22.87, 22.76, 14.33, 14.20.その後、この酸(468mg、1.3mmol)を化合物IVの調製に用いた手順に従ってナトリウム塩に転化させ、白色固体として(RS)−2−[4−ヘキサノイルフェノキシ]デカン酸ナトリウム(459mg、93%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.44−4.48 (m, 1H), 2.89−2.96 (m, 2H), 1.88−1.96 (m, 2H), 1.63−1.71 (m, 2H), 1.44−1.61 (m, 2H), 1.24−1.38 (m, 14H), 0.84−0.93 (m, 6H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 200.89, 177.86, 163.36, 130.27 (2C), 129.60, 114.75 (2C), 79.54, 37.94, 33.18, 31.86, 31.49, 29.44, 29.38, 29.21, 25.73, 24.55, 22.58, 22.45, 13.36, 13.23; LRMS (ESI): m/z 769.8 (M2H+), 747.8 (2M − Na+ + 2H+), 363.2 (M − Na+ + 2H+); HPLC: 3.min.
無水テトラヒドロフラン(20mL)中のジイソプロピルアミン(1.5mL、10.5mmol)溶液を窒素下で0℃まで冷却し、ヘキサン中のn−ブチルリチウム溶液(2.3M;4.4mL、10.0mmol)で処理した。5分後、無水テトラヒドロフラン(10mL)中の3−フェニルプロピオン酸溶液(1.5g、10.0mmol)を加えて白色懸濁液を得た。0℃で20分後、反応物を−10℃まで冷却し、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの第2部分(2.3M;4.80mL、11.0mmol)を加えた。−10℃で10分間、その後、室温で40分間撹拌して透明の薄褐色溶液を得た。この溶液を0℃まで冷却し、1−ブロモオクタン(1.8mL、10.5mmol)で処理した。反応物を0℃で20分間、その後室温で3時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)を加え、塩酸水溶液(6M)でpHを1に調整し、混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機抽出液を水(100mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(75mL)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。ヘキサン中の0〜20%酢酸エチルで溶出するバイオタージ(商標)40Lカートリッジ(シリカ)での精製によって、(RS)−2−ベンジルデカン酸を淡黄色油(1.9g、73%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.51 (br s, 1H), 7.14−7.35 (m, 5H), 3.00 (dd, J = 13.7, 7.9 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.65−2.72 (m, 1H), 1.62−1.71 (m, 1H), 1.49−1.57 (m, 1H), 1.20−1.42 (m, 12H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
このカルボン酸化合物(1.9g、7.3mmol)のメタノール(13mL)溶液を硫酸(0.35mL、6.6mmol)で処理し、反応物を室温で一晩撹拌した。その後、反応物を酢酸エチル(175mL)で希釈し、溶液を水酸化ナトリウム水溶液(0.5M、175mL)、水(175mL)、及び飽和塩化ナトリウム溶液(135mL)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させ、(RS)−2−ベンジルデカン酸メチルを山吹色油(2.0g、99%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.14−7.29 (m, 5H), 3.60 (s, 3H), 2.93 (dd, J = 13.4, 8.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.6, 6.5 Hz, 1H), 2.62−2.69 (m, 1H), 1.60−1.67 (m, 1H), 1.45−1.55 (m, 1H), 1.22−1.37 (m, 12H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
このメチルエステル化合物(1.5g、5.5mmol)及びオクタノイルクロリド(1.4mL、8.3mmol)の無水ジクロロメタン(25mL)溶液を窒素下で0℃まで冷却し、少量ずつの塩化アルミニウム顆粒(2.2g、16.6mmol)で160分かけて処理した。反応物を0℃で150分間攪拌し、その後、氷(150mL)及び水(150mL)の混合物中に注ぐことによってクエンチした。混合物を10分間攪拌し、その後、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機抽出液を水酸化ナトリウム水溶液(0.5M、200mL)及び飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させ、粗化合物を得た。ヘキサン中の0〜3%酢酸エチルで溶出するバイオタージ(商標)40Lカートリッジ(シリカ)での精製によって、(RS)−2−[4−オクタノイルベンジル]デカン酸メチルを黄色油(157mg、7%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.93 (dd, J = 13.6, 8.8 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.75 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 1H), 2.60−2.68 (m, 1H), 1.58−1.71 (m, 3H), 1.42−1.50 (m, 1H), 1.18−1.35 (m, 20H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 200.21, 175.88, 145.12, 135.58, 129.19, 128.43, 51.57, 47.51, 38.69, 38.59, 32.47, 32.02, 31.92, 29.63, 29.57, 29.55, 29.40, 29.37, 27.46, 24.58, 22.84, 22.83, 14.28 & 14.26.
このメチルエステル化合物(156mg、0.3mmol)のアセトニトリル(4mL)溶液を水(1mL)中の水酸化リチウム溶液(46mg、1.9mmol)で処理し、反応物を室温で3日間、60℃で20時間、その後、室温でさらに4日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)及び塩酸水溶液(1M、20mL)の間で分画した。有機相を水(20mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させ、メチルエステル及びカルボン酸の部分的に加水分解した混合物を得た。ヘキサン中の0〜30%酢酸エチルで溶出するバイオタージ(商標)12Mカートリッジ(シリカ)での精製によって、(RS)−2−[4−オクタノイルベンジル]デカン酸を無色油(46mg、31%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 (dd, J = 13.8, 6.5 Hz, 1H), 2.65−2.72 (m, 1H), 1.61−1.75 (m, 3H), 1.46−1.55 (m, 1H), 1.23−1.40 (m, 20H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
水(0.25mL)中の炭酸水素ナトリウム溶液(10mg、0.12mmol)をこのカルボン酸(46mg、0.12mmol)のエタノール(1.0mL)溶液で処理し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水(4mL)中に溶解させて濾過し(0.2μm、PES)、凍結乾燥してガムを得た。アセトン溶液からの蒸発によって(RS)−2−[4−オクタノイルベンジル]デカン酸ナトリウムをオフホワイト固体(45mg、93%)として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.94−3.00 (m, 3H), 2.69 (dd, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.46−2.53 (m, 1H), 1.54−1.70 (m, 3H), 1.23−1.40 (m, 21H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 201.60, 182.80, 147.71, 134.81, 129.26, 128.04, 51.14, 39.54, 38.24, 33.04, 31.92, 31.77, 29.76, 29.52, 29.27, 29.23, 29.18, 27.78, 24.62, 22.57, 22.54, 13.33 & 13.31; LRMS (ESI): m/z 389.7 (100%, [M -Na+ + 2H+]); HPLC: 3.2 min.
細菌由来の細胞壁産物であるLPSは、長い間、骨減少の発症における主要因として認知されている。LPSは骨吸収において重要な役割を果たし、骨吸収は炎症細胞のリクルート、サイトカイン(インターロイキン6(IL−6)、IL−12及び腫瘍壊死因子a(TNF−a)など)の合成、及び破骨細胞形成及び分化の活性化を伴う。
IL−12はまた、破骨細胞形成を阻害することも報告されている(Horwood and al., 2001, J. of Immunology, Volume 166, No. 8, pp. 4915−4921)。実施例1で述べたように、式Iの化合物の存在でインキュベートしたLPSに刺激されたRAW264.7細胞は、IL−2を増加させ、破骨細胞形成(TRAP)を低減し得る。したがって、可能性のある破骨細胞形成の阻害剤をスクリーニングするために、イン・ビトロでのIL−12産生アッセイを使用した。表1は、代表的な式Iの化合物のIL−12産生に対する効果を表わす。試験した全ての化合物がIL−12産生の有意な増加を誘導した。
ラットの骨格量はヒトと比較して、その寿命の間に長期間安定ではあるが、ラットを卵巣切除して、性ホルモン欠失にすること及び女性において閉経後に起こる骨の減少の加速を刺激することができる。ラットにおける卵巣切除により誘導される骨減少及び閉経後の骨減少は多くの類似の特徴を共有する。これらの特徴としては、骨の形成を上回る吸収を伴う骨の代謝回転速度の増加、初期の急速な骨減少の段階とその後の大幅に緩やかな段階、皮質骨よりも大きな海綿質の減少、カルシウムの腸内吸収の低下、肥満による骨減少に対する多少の防御、ならびにエストロゲン、タモキシフェン、ビスホスホネート、副甲状腺ホルモン、カルシトニン及び運動による療法と類似する骨格への奏功が挙げられる。これらの広範な類似性は、卵巣切除ラット骨減少モデルが閉経後の骨減少に関連する問題の研究に好適であることの強力な証左である。
Claims (33)
- 骨粗しょう症の予防及び/または治療方法であって、該方法を必要とする対象に、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩を投与するステップを含み:
R1及びR2が独立してH、FまたはOHであり;
BがHである場合、Aが(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOHもしくは
A及びBが共有結合してCOOHで置換された5、6もしくは7員シクロアルキルを形成し、
ここで、
YがO、S、NH、またはCH2であり;
WがO、S、またはNHであり;
mが0〜2であり;
pが3〜7であり;
DがCO(CH2)nCH3またはCHOH(CH2)nCH3またはO(CH2)nCH3であり、ここで、nが2〜6であり;
EがHまたはFである;
前記方法。 - R1がHであり、R2がHである、請求項1に記載の方法。
- AがHであり、Bが
- mが1または2である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- EがHであり;DがCO(CH2)nCH3またはCHOH(CH2)nCH3またはO(CH2)nCH3であり;nが2〜6である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- EがHであり;DがCO(CH2)nCH3であり;nが2〜6である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- nが4〜6であり;R1及びR2がHであり;BがHであり;Aが
- R1及びR2がHであり;AがHであり;Bが
- DがCO(CH2)nCH3である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- EがHである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- nが4〜6である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、以下の構造
- 前記化合物が、以下の構造
- 前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アンモニウム、マンガン、亜鉛、鉄、または銅からなる群より選択される金属対イオンを含む塩基付加塩である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩がナトリウムである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記骨粗しょう症が、原発性1型骨粗しょう症、原発性2型骨粗しょう症、続発性骨粗しょう症異常に高い破骨細胞形成、骨軟化症様骨粗しょう症、骨減少症、骨形成不全症、大理石骨病、骨壊死、骨のパジェット病、低リン酸血症及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 骨粗しょう症が閉経後骨粗しょう症(原発性1型)、原発性2型骨粗しょう症または続発性骨粗しょう症である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 骨粗しょう症が閉経後骨粗しょう症(原発性1型)である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物の投与が、1または複数の以下の生物学的活性前記対象:
・破骨細胞形成の阻害、
・骨におけるインターロイキン−12(IL−12)産生の刺激、
・骨における酸性ホスファターゼ活性の低減、
・骨におけるNF−κB活性化受容体リガンド/オステオプロテジェリン比(RANKL/OPG比)の低減、
・骨におけるコラーゲン含有量の増加、
をもたらす、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。 - 骨減少の予防及び/または低減方法であって、該方法を必要とする対象に、請求項1〜14のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩を投与するステップを含む、前記方法。
- 前記化合物がカルシウムの減少を低減する、請求項20に記載の方法。
- 前記対象が骨粗しょう症に罹患しているかもしくは骨粗しょう症に感受性である、請求項20または21に記載の方法。
- 前記対象が閉経後の女性である、請求項20〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 破骨細胞前駆細胞を、請求項1〜16のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含み、前記化合物が前記前駆細胞の破骨細胞への分化を阻害する、破骨細胞形成の阻害方法。
- 刺激された破骨細胞前駆細胞によるインターロイキン−12(IL−12)産生の刺激方法であって、前記刺激された破骨細胞前駆細胞を、請求項1〜16のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含み、前記化合物の存在で、IL−12産生の増加を測定する、前記方法。
- 骨細胞における酸性ホスファターゼ活性の低減方法であって、前記細胞を、請求項1〜15のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含む、前記方法。
- 骨細胞におけるNF−κB活性化受容体リガンド/オステオプロテジェリン比(RANKL/OPG比)の発現及び/または活性の低減方法であって、前記細胞を、請求項1〜15のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含む、前記方法。
- 骨中のコラーゲン含有量の増加方法であって、前記生骨を、請求項1〜15のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含む、前記方法。
- 骨形成の刺激方法、ならびに/または骨再形成の刺激方法、ならびに/または骨芽細胞の分化及び石灰化の刺激方法、ならびに/または骨吸収の阻害方法であって、骨芽細胞を、請求項1〜15のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含む、前記方法。
- ビスホスホネート、オダナカチブ、アレンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、ゾレドロネート、パミドロネート、テリパラチド、タモキシフェン、ラロキシフェン、及びデノスマブからなる群より選択される薬物を併用で投与するステップを更に含む、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜15のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩の、骨粗しょう症の予防及び/または治療における使用。
- 請求項1〜15のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩の、骨粗しょう症の予防及び/または治療のための薬剤の製造への使用。
- 骨粗しょう症の予防及び/または治療に用いるための、請求項1〜15のいずれか1項に定義される、式Iによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩。
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