JP2017528522A - ２−（１’ｈ−インドール−３’−カルボニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル及びその構造的類似体の効率的且つスケーラブルな合成 - Google Patents

２−（１’ｈ−インドール−３’−カルボニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル及びその構造的類似体の効率的且つスケーラブルな合成 Download PDF

Info

Publication number
JP2017528522A
JP2017528522A JP2017533706A JP2017533706A JP2017528522A JP 2017528522 A JP2017528522 A JP 2017528522A JP 2017533706 A JP2017533706 A JP 2017533706A JP 2017533706 A JP2017533706 A JP 2017533706A JP 2017528522 A JP2017528522 A JP 2017528522A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
reaction mixture
group
compound
condensation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2017533706A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6665188B2 (ja
Inventor
チアション ソン
チアション ソン
スオミン チャン
スオミン チャン
クオトン リー
クオトン リー
ルーチン ヤン
ルーチン ヤン
Original Assignee
エイエイチアール ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
エイエイチアール ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エイエイチアール ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド, エイエイチアール ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド filed Critical エイエイチアール ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
Publication of JP2017528522A publication Critical patent/JP2017528522A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6665188B2 publication Critical patent/JP6665188B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C07B43/08—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/47—Preparation of carboxylic acid esters by telomerisation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

２−（１’Ｈ−インドール−３’−カルボニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（ＩＴＥ）及びその構造的類似体を合成する方法。この方法は、ＩＴＥのチアゾリン若しくはチアゾール部分又はその構造的類似体を形成するための縮合反応又は縮合及び酸化反応を含む。

Description

本発明は、２−（１’Ｈ−インドール−３’−カルボニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル及びその構造的類似体の合成を対象とする。
アリール炭化水素受容体（Ａｈ受容体又はＡｈＲ）は、多数の重要な生物学的及び薬理学的プロセスを媒介するリガンド誘導性転写制御因子である。２−（１’Ｈ−インドール−３’−カルボニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（ＩＴＥ）（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．２００２、米国特許第６９１６８３４号明細書）は、受容体のための内因性リガンドである。ＩＴＥは、ＡｈＲが媒介する生物学的プロセス及び治療可能性を研究するために、またがん（米国特許出願公開第２０１２／０２１４８５３明細書、米国特許第８６０４０６７号明細書、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１３，Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１５）、肥満（米国特許第７４１９９９２号明細書）及び免疫系の作用の不均衡に関連した状態（Ｑｕｉｎｔａｎａ ｅｔ ａｌ．２０１０、Ｎｕｇｅｎｔ ｅｔ ａｌ．２０１３）等の障害の治療に用いることができる。
最初のＩＴＥ合成スキーム（Ｇｒｚｙｗａｃｚ ｅｔ ａｌ．２００３、米国特許第７００２０１９号明細書）は、その構造的同定の最初の確認及び実験室規模での生物医学的研究用にＩＴＥを小規模合成するためのものであった（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．２００２、米国特許第６９１６８３４号明細書）。しかしながら、この最初の合成スキームでは、大型動物及びヒトである対象における臨床研究又は治療に必要とされるレベルでＩＴＥを効率的に製造できなかった。
最初のＩＴＥ合成スキームにおけるチアゾリン環を形成するための分子内環化の効率（Ｇｒｙｗａｃｚ ｅｔ ａｌ．２００３、米国特許第７００２０１９号明細書）は極度に低く、合成規模が大きくなるにつれてより一層低くなる。この重要なステップの効率の悪さが合成全体の効率を大きく制限してしまう。分子内環化を阻害するのが隣接するカルボニル基であることはほぼ確実である。このカルボニル基の存在のせいで、他の環化反応を用いた成功が予測できない。
ＩＴＥ及びその構造的類似体を大規模製造するための効率的且つスケーラブルな方法を開発するために、チアゾリン又はチアゾール環を効率的に形成する新しい合成が必要とされている。
例えばインドール及びチアゾリンの部分又はインドール及びチアゾールを含むフレームワークを形成するための中間体の極めて効率的な縮合を用いて２−（１’Ｈ−インドール−３’−カルボニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（ＩＴＥ）及びその構造的類似体を合成する方法を本明細書で開示する。本明細書で開示の方法は最初の合成スキームにあったボトルネックを解消することで合成の効率及びスケーラビリティを劇的に上昇させる。加えて、本明細書で開示の方法は安全且つ制御可能であり、全ての反応ステップで穏和な条件を採用し、また入手し易く低コストな材料及び試薬を使用する。
本明細書で開示するのは、式ＩＩの化合物：
Figure 2017528522
又はその塩を式ＩＩＩの化合物：
Figure 2017528522
又はその塩と縮合させることで式ＩＶの化合物：
Figure 2017528522
又はその塩を得ることを含む方法である。
式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶにおいて、置換基Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）から成る群から選択される。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲNはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、シアノ、ホルミル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオ及び−Ｓ（Ｏ）nＲ8（ｎ＝０〜２、Ｒ8は直接Ｓに連結される）から成る群から選択され、Ｒ8は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ及びハロチオカルボニルチオから成る群から選択され、ただしＲNは更にアミノ保護基から選択し得る。縮合は好ましくは非プロトン性溶媒の存在下で行われる。縮合は好ましくは塩基の存在下で行われる。
上記の方法は任意で、式ＩＶの化合物を酸化させることで式Ｉの化合物：
Figure 2017528522
又はその塩を得ることをを含み得る。
式Ｉにおいて、置換基は、式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶに関して上述した通りである。
幾つかのバージョンにおいて、式Ｉの化合物を得るために用いる酸化ステップは、式ＩＶの化合物を合成した反応混合物から式ＩＶの化合物を実質的に単離することなく行われる。
幾つかのバージョンにおいて、式Ｉの化合物を得るために用いる酸化ステップは、反応混合物又は溶媒で希釈した反応混合物を含む希釈反応混合物に直接オキシダントを添加することを含む。
幾つかのバージョンにおいて、この方法は更に、縮合ステップの後であり酸化ステップの前に、反応混合物を少なくとも約２倍の量で希釈することを含む。
幾つかのバージョンにおいて、この方法は更に、縮合ステップの前であり酸化ステップの前に、反応混合物又は溶媒で希釈した反応混合物を含む希釈反応混合物を、縮合を行う縮合反応温度から冷却温度まで冷却することを含む。この冷却温度は、縮合反応温度より少なくとも約１０℃低く成り得る。
幾つかのバージョンにおいて、この方法は更に、反応混合物又は希釈反応混合物が冷却温度にある場合にオキシダントを反応混合物又は希釈反応混合物に添加することを含む。
幾つかのバージョンにおいて、酸化は冷却温度で行われる。
幾つかのバージョンにおいて、この方法は更に、冷却後、反応混合物又は希釈反応混合物を冷却温度から加熱温度まで加熱し、酸化をこの加熱温度で行うことを含む。幾つかのバージョンにおいて、この加熱温度は、冷却温度より少なくとも約１０℃高い。
更に、本明細書において開示するのは、式Ｖの化合物：
Figure 2017528522
又はその塩を式ＶＩの化合物：
Figure 2017528522
又はその塩と縮合させることで式Ｉの化合物：
Figure 2017528522
又はその塩を得ることを含む方法である。
式Ｖ、ＶＩ及びＩにおいて、Ｘは脱離基であり、例えば塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、−ＯＳ（Ｏ）2ＣＨ3及び−ＯＳ（Ｏ）2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3から成る群から選択される脱離基である。Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）から成る群から選択される。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲNはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオ及び−Ｓ（Ｏ）nＲ8（ｎ＝０〜２、Ｒ8は直接Ｓに連結される）から成る群から選択され、Ｒ8は水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ及びハロチオカルボニルチオから成る群から選択され、ただしＲNは更にアミノ保護基から選択し得る。
本発明の方法の目的及び利点は、添付の図面と共に用意された本発明の好ましい実施形態についての以下の詳細な説明を読むことでより良く理解できる。
例示的な化合物２−（１’Ｈ−インドール−３’−カルボニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（ＩＴＥ）を合成する例示的な方法のスキーマである。スキームＡは、多数の中間体を経てＩＴＥを１Ｈ−インドールから合成する方法を示す。スキームＢは、１つの容器内（「ワンポット」）で、中間体２−（１’Ｈ−インドール−３’−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（ＩＴＥ−４）を精製することなく１Ｈ−インドール−３−イル（オキソ）アセトニトリル（ＩＴＥ−３）からＩＴＥを合成する方法を示す。スキームＣは、中間体２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソエタンチオアミド（ＩＴＥ−４−Ａ２）を経てＩＴＥ−３からＩＴＥを合成する方法を示す。ＭＴＢＥ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル。ＥｔＯＨ、エタノール。ＥＡ、酢酸エチル。ＴＦＡＡ、トリフルオロ酢酸無水物。ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド。ＤＢＵ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン。ＤＣＭ、ジクロロメタン。ＮＢＳ、Ｎ−ブロモスクシンイミド。ＴＥＡ、トリメチルアミン。ＭｅＯＨ、メタノール。
本明細書で用いる全ての技術用語及び科学用語は、具体的に別の定義がなされない限り、本発明が関わる分野において通常の知識を有するものが一般的に用いるものと同じである。
「ＩＴＥ」は、２−（１’Ｈ−インドール−３’−カルボニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（アリール炭化水素受容体（Ａｈ受容体又はＡｈＲ）と称される受容体のための内因性リガンド）を表す。
ＩＴＥの「構造的類似体」又は単純に「類似体」とは、ＩＴＥのものに似た化学構造を有する任意の化合物のことである。構造的類似体の例には、同じ炭素骨格を有するが炭素骨格中の炭素上に異なる置換基を有する又は炭素骨格中の炭素の飽和度が異なる化合物が含まれる。
「ヒドロキシ」、「チオール」、「シアノ」、「ニトロ」及び「ホルミル」とはそれぞれ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2及び−ＣＨＯのことである。
「アルキル」とは、線状、分岐及び環状連結性の組み合わせを含めた線状、分岐又は環状に連結された１〜８個の水素飽和炭素の基のことである。
「ハロ」とは、ハロゲン原子であるフッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）のいずれをも指す。
「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロで置換されたアルキルのことである。
「アルケニル」とは、２〜８個の炭素を含み、線状、分岐、環状又はこれらの組み合わせであり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素の基のことである。
「ハロアルケニル」とは、１つ以上のハロで置換されたアルケニルのことである。
「アルキニル」とは、２〜８個の炭素を含み、線状、分岐、環状又はこれらの組み合わせであり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素の基のことである。
「ハロアルキニル」とは、１つ以上のハロで置換されたアルキニルのことである。
「アミノ保護基」は、アミノ官能基の保護に一般的に用いられる任意の基のことである。そのような保護基については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓが“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（コピーライト）２０１４，ＩＳＢＮ−１３：９７８−１１１８０５７４８３において論じており、この文献は参照により全て本明細書に援用される。例示的なアミノ保護基にはアルキルカルバメート、対応するアミドの部分等が含まれ、例えばアリルカルバメート、（Ａｌｌｏｃ）、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（ＦＭＯＣ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド（ＴＦＡ）、フタルイミド、ベンジルアミン、トリフェニルメチルアミン（トリチルアミン）、ベンジリデンアミン、ｐ−トルエンスルホンアミド、トシルアミド等である。
「アミノ」とは−ＮＲaＲbのことであり、Ｒa及びＲbは共に直接Ｎに連結され、独立して水素、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオ、窒素保護基又は−Ｓ（Ｏ）nＲc（ｎ＝０〜２、Ｒcは直接Ｓに連結される）から成る群から選択され、Ｒcは独立して水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ又はハロチオカルボニルチオから選択される。
「アルコキシ」とは、酸素原子に連結されたアルキル（−Ｏ−アルキル）のことである。
「ハロアルコキシ」とは、酸素原子に連結されたハロアルキル（−Ｏ−ハロアルキル）のことである。
「チオアルコキシ」とは、硫黄原子に連結されたアルキルのことである（−Ｓ−アルキル）。
「ハロチオアルコキシ」とは、硫黄原子に連結されたハロアルキル（−Ｓ−ハロアルキル）のことである。
「カルボニル」とは−（ＣＯ）−のことであり、（ＣＯ）は酸素が炭素に二重結合で連結されていることを示す。
「アルカノイル（又はアシル）」とは、カルボニル基に連結されたアルキル［−（ＣＯ）−アルキル］のことである。
「ハロアルカノイル（又はハロアシル）」とは、カルボニル基に連結されたハロアルキル［−（ＣＯ）−ハロアルキル］のことである。
「チオカルボニル」とは−（ＣＳ）−のことであり、（ＣＳ）は硫黄が炭素に二重結合で連結されていることを示す。
「チオアルカノイル（又はチオアシル）」とは、チオカルボニル基に連結されたアルキル［−（ＣＳ）−アルキル］のことである。
「ハロチオアルカノイル（又はハロチオアシル）」とは、チオカルボニル基に連結されたハロアルキル［−（ＣＳ）−ハロアルキル］のことである。
「カルボニルオキシ」とは、酸素原子に連結されたアルカノイル（又はアシル）［−Ｏ−（ＣＯ）−アルキル］のことである。
「ハロカルボニルオキシ」とは、酸素原子に連結されたハロアルカノイル（又はハロアシル）［−Ｏ−（ＣＯ）−ハロアルキル］のことである。
「カルボニルチオ」とは、硫黄原子に連結されたアルカノイル（又はアシル）［−Ｓ−（ＣＯ）−アルキル］のことである。
「ハロカルボニルチオ」とは、硫黄原子に連結されたハロアルカノイル（又はハロアシル）［−Ｓ−（ＣＯ）−ハロアルキル］のことである。
「チオカルボニルオキシ」とは、酸素原子に連結されたチオアルカノイル（又はチオアシル）［−Ｏ−（ＣＳ）−アルキル］のことである。
「ハロチオカルボニルオキシ」とは、酸素原子に連結されたハロチオアルカノイル（又はハロチオアシル）［−Ｏ−（ＣＳ）−ハロアルキル］のことである。
「チオカルボニルチオ」とは、硫黄原子に連結されたチオアルカノイル（又はチオアシル）［−Ｓ−（ＣＳ）−アルキル］のことである。
「ハロチオカルボニルチオ」とは、硫黄原子に連結されたハロチオアルカノイル（又はハロチオアシル）［−Ｓ−（ＣＳ）−ハロアルキル］のことである。
本発明の一態様は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と縮合させることで式ＩＶの化合物を合成する方法を含む。式ＩＶは、
Figure 2017528522
又はその塩であり、
Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）から成る群から選択され、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲNはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオ及び−Ｓ（Ｏ）nＲ8（ｎ＝０〜２、Ｒ8は直接Ｓに連結される）から成る群から選択され、Ｒ8は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ及びハロチオカルボニルチオから成る群から選択され、ただしＲNは更にアミノ保護基から選択し得る。
式ＩＩは、
Figure 2017528522
又はその塩であり、Ｒ1〜Ｒ5、ＲN及びＷは、式ＩＶに関して上で定義した通りである。
式ＩＩＩは、
Figure 2017528522
又はその塩であり、Ｒ6、Ｒ7、Ｙ及びＺは、式ＩＶに関して上で定義した通りである。
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と縮合させることによる式ＩＶの化合物の合成を下のスキーム１に示す。
Figure 2017528522
スキーム１の縮合は好ましくは塩基の存在下で行われる。この塩基は任意の塩基になり得て、例えばブレンステッド−ラウリー塩基又はルイス塩基であるが、好ましくはブレンステッド−ラウリー塩基である。塩基は好ましくは非求核塩基である。例示的な塩基にはとりわけ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドピリジン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムヒドリド、水酸化カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ホスファゼン塩基、例えばｔ−Ｂｕ−Ｐ４、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ケイ素系アミド、例えばナトリウム及びカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（それぞれＮａＨＭＤＳ及びＫＨＭＤＳ）、リチウムテトラメチルピペリジン（ＬｉＴＭＰ）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンが含まれる。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、トリエチルアミンが好ましい。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン及びＮａＨＣＯ3が特に好ましい。
スキーム１の縮合は好ましくは非水性溶媒中で行われる。この非水性溶媒は好ましくは非プロトン性溶媒である。例示的な非プロトン性溶媒には、ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン、ジオキサン、ジクロロメタン、パーフルオロヘキサン、α，α，α−トリフルオロトルエン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、四塩化炭素、フレオン−１１、ベンゼン、ジクロロメタン、トルエン、トリエチルアミン、二硫化炭素、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル（エーテル）、ｔ−ブチルメチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン（グリム）、２−メトキシエチルエーテル（ジグリム）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン、２−ブタノン、アセトン、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ニトロメタン、アセトニトリル、スルホラン及びプロピレンカーボネートが含まれる。ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン及びジオキサンが好ましい。ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びピリジンが特に好ましい。本明細書において、「溶媒」は単一の溶媒又は溶媒の混合物を包含する。
スキーム１の縮合は好ましくは、約０〜約８５℃、例えば約１０〜約７５℃、約２０〜約７０℃、約３０〜約７０℃、約３５〜約６５℃又は約４０〜約６０℃の温度で行われる。
スキーム１の縮合は好ましくは、少なくとも約０．５、約１、約２、約３、約４時間以上及び／又は最高約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１５時間、約２０時間、約２５時間、約３０時間、約４０時間以上の時間にわたって行われる。幾つかのバージョンにおいて、スキームＩの縮合は約１〜約４時間にわたって行われる。
スキーム１の縮合は、式ＩＩの化合物又は式ＩＩＩの化合物を約０．１〜約１０ｇ、約１００ｇ、約２５０ｇ又は約５００ｇの量で存在する制限試薬として少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％若しくは約９０％及び／又は最高約９０％、約９１％、約９５％以上のパーセント収率に到達可能である。スキーム１の縮合は、式ＩＩの化合物又は式ＩＩＩの化合物を約１０ｇ〜約２ｋｇ、約１００ｇ〜約１ｋｇ又は約５００ｇの量で存在する制限試薬として少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％及び／又は最高約３５％、約４５％、約５５％、約６５％以上のパーセント収率に到達可能である。
本発明の別の態様は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と縮合させることで式ＩＶの化合物を生成し、式ＩＶの化合物を酸化させることで式Ｉの化合物を合成する方法を含む。
式Ｉは、
Figure 2017528522
又はその塩であり、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1〜Ｒ7及びＲNは、式ＩＶに関して上で定義した通りである。
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物に縮合させて式ＩＶの化合物を生成し、式ＩＶの化合物を酸化させることによる式Ｉの化合物の合成を下のスキーム２に示す。
Figure 2017528522
スキーム２の縮合は好ましくは、スキーム１の縮合に関して上述した通りの塩基の存在下、溶媒、温度及び時間にわたって行われる。
スキーム２の酸化はオキシダント（酸化剤）の存在下で行われる。いずれの酸化剤も許容可能である。例示的なオキシダントにはとりわけ、空気（地球の大気）、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンＮ−オキシル（ＡＢＮＯ）、アセトン、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）、アンモニウムペルオキシジサルフェート、２−アザアダマンタンＮオキシル９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンＮオキシル２−アザアダマンタンＮ−オキシル（ＡＺＡＤＯ）、９−アザノルアダマンタンＮ−オキシル、１，４−ベンゾキノン、ベンズアルデヒド、過酸化ベンゾイル、漂白剤、Ｎ−ブロモサッカリン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、（Ｅ）−ブト−２−エンニトリル、Ｎ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフレート、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルフィンイミドイルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライト、ｔｅｒｔ−ブチルニトライト、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（（ＮＨ4）2Ｃｅ（ＮＯ3）6）、クロラミン−Ｔ、クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）、３−クロロペルオキシ安息香酸、クロム化合物、三酸化クロム、コリンズ試薬、コーリー・サグス（Ｃｏｒｅｙ−Ｓｕｇｇｓ）試薬、クメンヒドロペルオキシド、銅化合物、クロトノニトリル、クメンヒドロペルオキシド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダトイン（ＤＢＤＭＨ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、デス−マーチンペルヨージナン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＩＨ）、ジメチルスルホキシド、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、３，３’，５，５’ −テトラ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェノキノン（ＤＰＱ）、（Ｅ）−ブト−２−エンニトリル、塩化第二鉄、硝酸第二鉄、Ｎ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフレート、ギ酸、過酸化水素、過酸化水素尿素付加物、ヒドロキシ（トシルオキシ）ヨードベンゼン、超原子価臭素化合物、超原子価ヨウ素化合物、ヨウ素、ヨードベンゼンジクロリド、ヨードソベンゼンビス（トリフルオロアセテート）、ヨードソベンゼンジアセテート、Ｎ−ヨードスクシンイミド、ヨードシルベンゼン、２−ヨードキシ安息香酸、鉄（ＩＩＩ）、鉄（Ｖ）、鉄（ＩＶ）、ジョーンズ試薬、Ｋｏｓｅｒ試薬、マグネシウムモノペルオキシフタレートヘキサヒドレート、マンガン化合物、二酸化マンガン（ＭｎＯ2）、酸化マンガン（ＩＶ）、メタ−クロロ過安息香酸、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、メチルトリオキソレニウム、モリブデン化合物、Ｎ−ブロモサッカリン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロトシルアミドナトリウム塩、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラクロロベンゼン−１，３−ジスルホンアミド、硝酸、ニトロソベンゼン、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルフィンイミドイルクロリド、四酸化オスミウム、塩化オキサリル、オキソン、酸素、オゾン、過酢酸、過ヨウ素酸、ペルオキシド、ペルオキシ酸、フェニルヨードニウムジアセテート、ピバルアルデヒド、フェリシアン化カリウム、過マンガン酸カリウム、カリウムペルオキシジサルフェート、カリウムペルオキソモノサルフェート、２−プロパノン、ピリジンＮ−オキシド、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、ピリジニウムトリブロミド、ルテニウム（ＩＩＩ−ＶＩＩ）化合物、サレット試薬、セレクトフルオル、二酸化セレン、臭素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、ナトリウムジクロロヨーデート、ナトリウムハイポクロライト、亜硝酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、過炭酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、硫黄、スチレン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルフィンイミドイルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライト、ｔｅｒｔ−ブチルニトライト、テトラブチルアンモニウムペルオキシジサルフェート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラクロロベンゼン−１，３−ジスルホンアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシ、テトラプロピルアンモニウムペルルテネート、３，３’，５，５’−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェノキノン、トリアセトキシペルヨージナン、トリブロモイソシアヌル酸、トリクロロイソシアヌル酸、１，１，１−トリフルオロアセトン、トリフルオロ過酢酸、トリメチルアセトアルデヒド、尿素過酸化水素付加物、バナジウム化合物及び水が含まれる。空気、二酸化マンガン、Ｎ−ブロモスクシンイミド＋過酸化ベンゾイル、Ｎ−ブロモスクシンイミド＋１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンが好ましい。
スキーム２の酸化は好ましくは、スキーム１の縮合に関して上述した通りの溶媒中で行われ、ただしジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン及びピリジンが特に好ましい。
スキーム２の酸化は好ましくは、約−１０〜約１００℃、例えば約−１０〜約１０℃、約３０〜約９０℃又はその間の別の範囲の温度で行われる。
スキーム２の酸化は好ましくは、スキーム１の縮合に関して上述した通りの時間にわたって行われる。幾つかのバージョンにおいて、酸化反応は、約１〜約２０時間の時間にわたって行われる。
スキーム２の酸化を行う場合、還流が好ましくは行われる。
幾つかのバージョンにおいて、スキーム２の酸化は、縮合反応において生成された式ＩＶの化合物を精製し、続いて式ＩＶの精製化合物を上述した通りの溶媒及びオキシダントと混合した後に行われる。
他のバージョンにおいて、スキーム２の酸化は、縮合反応で生成された式ＩＶの化合物を縮合反応混合物から実質的に単離することなく「ワンポット」合成で行われる。ワンポット合成においては、オキシダントを直接、縮合反応混合物又は溶媒で希釈した縮合混合物に、そこからいずれの成分も単離せず又は少なくとも実質的に単離せず添加し得る。「実質的な単離」とは、縮合反応混合物中に存在する任意の成分の少なくとも約１％、約２．５％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％又は約９０％以上の単離のことである。スキーム２の酸化のために上記の任意のオキシダントを添加することは許容可能である。空気、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド＋１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン、二酸化マンガンから成る群から選択されるオキシダントが好ましい。
ワンポット合成においては、縮合反応混合物を好ましくは縮合反応温度から冷却温度まで、オキシダントの添加前、最中及び／又は直後に冷却する。冷却温度は好ましくは、縮合反応温度より少なくとも約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃若しくは約３０℃以上及び／又は最高約４５℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃以上低い。冷却温度は、約−３０〜約３０℃、例えば約−２０〜約２０℃、約−１０〜約１０℃又は約−５〜約５℃の範囲となり得る。オキシダントは好ましくは、縮合反応混合物が冷却温度にある時に添加される。
縮合反応は好ましくは、縮合反応混合物を冷却温度まで冷却する前に、少なくとも約０．５時間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約７時間、約１０時間、約１２時間、約１５時間、約１７時間、約２０時間以上の時間にわたって行われる。
酸化反応は冷却温度で行い得て、あるいは反応混合物を冷却温度から再加熱した後の高い温度で行い得る。この高い温度は、少なくとも約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃若しくは約３０℃以上及び／又は最高約４５℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃以上冷却温度より高い。この高い温度は、約１０〜約９０℃、例えば約２０〜約８０℃又は約３０〜約７０℃の範囲になり得る。
酸化反応を行うに先立って、酸化反応を行うのに適した１種以上の溶媒を縮合反応混合物に添加し得る。この１種以上の溶媒は、オキシダントの添加前、最中及び／又は直後に添加し得て、また冷却前、最中及び／又は直後に添加し得る。１種以上の溶媒は好ましくは、縮合反応混合物を、少なくとも約１．１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約２５倍、約３０倍以上及び／又は最高約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍以上の量で希釈するのに十分な量で添加される。１種以上の溶媒は、スキーム１の縮合に関して上述した溶媒のいずれか１種又は組み合わせを含み得る。ジクロロメタン、ピリジン及びジメチルホルムアミドから成る群から選択される１種以上の溶媒が好ましい。
Ｎ−ブロモスクシンイミド＋１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンをオキシダントとして使用する場合、ワンポット合成における酸化は好ましくは、約−１０〜約１０℃、例えば約０℃の温度で約０．５〜約２時間、例えば約１時間の時間にわたって行われる。二酸化マンガンをオキシダントとして使用する場合、ワンポット合成における酸化は好ましくは、約３０〜約５０℃、例えば約４０℃の温度で、約４〜約８時間、例えば約６時間の時間にわたって行われる。空気をオキシダントとして使用する場合、ワンポット合成における酸化は好ましくは、約５０〜約９０℃、例えば約６０〜約８０℃の温度で約０．５〜約２０時間、例えば約２〜約１２時間の時間にわたって行われる。
本発明の別の態様は、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と縮合させることで式Ｉの化合物を合成する方法を含む。式Ｖは、
Figure 2017528522
又はその塩であり、Ｒ1〜Ｒ5、ＲN、Ｗ及びＹは、式ＩＶに関して上で定義した通りである。
式ＶＩは、
Figure 2017528522
又はその塩であり、Ｒ6、Ｒ7及びＺは式ＩＶに関して上で定義した通りであり、Ｘは脱離基である。
Ｘで表される脱離基は、とりわけ塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、−ＯＳ（Ｏ）2ＣＨ3（メシレート、ＯＭｓ）及び−ＯＳ（Ｏ）2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3（トシレート、ＯＴｓ）から成る群から選択し得る。
式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と縮合させることによる式Ｉの化合物の合成を下のスキーム３に示す。
Figure 2017528522
スキーム３の縮合を、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒又はプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒との混合物を含む溶媒において行い得る。プロトン性溶媒の存在が好ましい。幾つかのバージョンにおいて、プロトン性溶媒はアルコールを含む。幾つかのバージョンにおいて、このアルコールは脂肪族アルコールである。脂肪族アルコールは、直鎖若しくは分岐短鎖アルコール（１〜３個の炭素）、直鎖若しくは分岐中鎖アルコール（４〜７個の炭素）、直鎖若しくは分岐長鎖アルコール（８〜２１個の炭素）又は直鎖若しくは分岐超長鎖アルコール（２２個以上の炭素）になり得る。例示的なアルコールには、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、フェノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、グリセロール等が含まれる。幾つかのバージョンにおいて、プロトン性溶媒は酸を含む。この酸は有機酸を含み得る。この有機酸は、カルボン酸、スルホン酸又は他の酸性基を含み得る。例示的な有機酸にはとりわけ、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、炭酸及びトリフルオロ酢酸が含まれる。他のプロトン性溶媒にはとりわけ、ニトロメタン、アミン又はアルキルアミン、例えばジエチルアミン、ブチルアミン及びプロピルアミン、アンモニア、アミド、例えばホルムアミド並びに水が含まれる。様々な溶媒又は溶媒組み合わせが適しており、例えばアルコール単体、アルコール＋水、アルコール＋酸、酸単体、酸＋水、非プロトン性溶媒単体、非プロトン性溶媒＋アルコール、非プロトン性溶媒＋酸、非プロトン性溶媒＋アルコール＋酸、非プロトン性溶媒＋水等である。例示的な溶媒には、エタノール、メタノール、メタノール＋水、メタノール＋酢酸、酢酸、イソプロピルアルコール、ジオキサン、ジオキサン＋メタノール、ジオキサン＋水、アセトニトリル、酢酸エチル＋ジメチルホルムアミド及び酢酸エチル＋トリメチルアミンが含まれる。
スキーム３の縮合は好ましくは、約０〜約８０℃、例えば約５〜約７５℃、約１０〜約７０℃、約１５〜約７５℃又は約２０〜約６０℃の温度で行われる。幾つかのバージョンにおいて、スキーム３の縮合は、約０〜約４０℃、例えば約１０〜約３０℃、約１５〜約２５℃又は約２０℃の温度で行われる。幾つかのバージョンにおいて、スキーム３の縮合は、約４０〜約８０℃、例えば約５０〜約７０℃、約５５〜約６５℃又は約６０℃の温度で行われる。
スキーム３の縮合は好ましくは、少なくとも約０．５、約１、約２、約３、約４時間以上及び／又は最高約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１５時間、約２０時間、約２５時間、約３０時間、約４０時間以上の時間にわたって行われる。幾つかのバージョンにおいて、スキーム３の縮合は、約０．５〜約４時間、例えば約１〜約３時間の時間にわたって行われる。
スキーム３の縮合を行う場合、還流が好ましくは行われる。
スキーム３の縮合は、式Ｖの化合物又は式ＶＩの化合物を約０．１〜約１０ｇ、約１００ｇ、約２５０ｇ又は約５００ｇの量で存在する制限試薬として少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％若しくは約９０％及び／又は最高約９０％、約９１％、約９５％以上のパーセント収率に到達可能である。スキーム３の縮合は、式Ｖの化合物又は式ＶＩの化合物を約１０ｇ〜約２ｋｇ、約１００ｇ〜約１ｋｇ又は約５００ｇの量で存在する制限試薬として少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％及び／又は最高約３５％、約４５％、約５５％、約６５％以上のパーセント収率に到達可能である。
本明細書に記載の要素及び方法ステップは、明確に記載されているか否かに関わらずいずれの組み合わせでも使用できる。
本明細書で開示の方法は、本明細書に記載の方法の必須の要素及び限定、また本明細書に記載又は違う形で合成有機化学において有用ないずれの追加又は任意の原料、成分又は限定も含み得る、これらから成り得る又は本質的にこれらから成り得る。
本明細書で用いる方法ステップの全ての組み合わせは、別段の定めがない限り又は組み合わせについて言及した文脈からそうでないことが明らかでない限り、どの順序でも実行し得る。
本明細書においては、文脈に明らかに反していない限り、単数形は複数の指示対象を含む。
本明細書で用いる数値範囲は、具体的に開示しているか否かに関わらず、その範囲に含まれる全ての数値及び数値の部分集合を含むものとする。更に、これらの数値範囲は、その範囲内の任意の数値又は数値の部分集合を対象とする請求項をサポートすると解釈されるべきである。例えば、１〜１０という開示は、２〜８、３〜７、５〜６、１〜９、３．６〜４．６、３．５〜９．９等の範囲をサポートすると解釈されるべきである。
本明細書で引用する全ての特許、特許公報及び同業者により論評される出版物（すなわち、「参考文献」）は、各個別の参考文献が参照により援用されるものとして具体的且つ個別に示された場合と同程度まで参照により明確に援用される。本開示と援用した参考文献とが対立する場合は、本開示が優先される。
本発明は、本明細書に図示及び記載のパーツの特定の構成及び配置に限定されず、請求項の範囲内となるような改変された形態をも含む。
以下の実施例では、式１のモデル化合物としての２−（１’Ｈ−インドール−３’−カルボニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（ＩＴＥ）を合成する方法を示す。実施例を、図１を参照しながら提示する。
実施例１
実施例１は、図１のスキームＡに示すように、ＩＴＥを１Ｈ−インドールから多数の中間体を経て合成する方法を示す。
中間体１（ＩＴＥ−１）：１Ｈ−インドール−３−イル（オキソ）アセチルクロリド
Figure 2017528522
１Ｈ−インドール（５０ｇ、０．４３モル）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、３７５ｍＬ）を３つ首丸底フラスコに撹拌しながら入れた。溶液を−１０℃まで冷却し、次に塩化オキサニル（５６．９ｇ、０．４５モル、１．０５当量）を、温度を−１０〜−５℃に維持しながら滴加した。次に、反応混合物を室温（約２０℃）まで温め、約２０℃で１時間にわたって撹拌した。石油エーテル（ＰＥ、３７５ｍＬ）を反応混合物に添加した。懸濁液を約２０℃で３０分間にわたって撹拌し、次に濾過した。フィルターケークをＰＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、ケーク中の溶媒を蒸発させると１０８ｇの生成物が黄色の固形物として得られた。ＬＣ／ＭＳ：２０８．６［Ｍ＋１］
中間体２（ＩＴＥ−２）：２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド
Figure 2017528522
ＩＴＥ−１（１０８ｇ、０．５２モル）を少しずつ、濃縮アンモニア（２５％、水中での質量％、３５４ｇ、５．２モル、１０当量）のエタノール（ＥｔＯＨ、５４０ｍＬ）溶液（−５〜１４℃）に添加した。２時間にわたって−５〜１４℃で撹拌した後、混合物を水（５４０ｍＬ）に添加し、２０℃で３０分間にわたって撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、フィルターケークを水（１０８ｍＬ）で洗浄した。ケーク中の溶媒を蒸発させると６８．５ｇの生成物がオフホワイトの固形物として得られた（収率：８４．７％、１Ｈ−インドールから２ステップ）。ＬＣ／ＭＳ：１８９．１［Ｍ＋１］
中間体３（ＩＴＥ−３）：１Ｈ−インドール−３−イル（オキソ）アセトニトリル
Figure 2017528522
ピリジン（９５．５ｇ、１．２１モル、３当量）を、ＩＴＥ−２（６８．５ｇ、０．３６モル）の酢酸エチル（ＥＡ、１０００ｍＬ）溶液（２０℃）に添加した。続いて、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ、１２６．８ｇ、０．６モル、１．５当量）を約５〜１８℃（約２０℃の室温は許容可能である）で３０分かけて滴加した。混合物を約５〜１８℃（約２０℃の室温は許容可能である）で１．５時間にわたって撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７００ｍＬ）でクエンチし、２０℃で１０分間にわたって撹拌した。相分離後、水層をＥＡ（２×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥＡ層を、０．５Ｎの塩酸（２×３５０ｍＬ）、次に飽和ブライン（３５０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮すると５９ｇの生成物が淡褐色の固形物として得られた（収率：９５．３％）。ＬＣ／ＭＳ：１７１．１［Ｍ＋１］
中間体４（ＩＴＥ−４）：２−（１’Ｈ−インドール−３’−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2017528522
ＩＴＥ−３（１ｇ、５．８８ミリモル）、Ｌ−システインメチルエステルヒドロクロリド（１．０１ｇ、５．８８ミリモル、１当量）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、９０ｍｇ、０．５８７ミリモル、０．１当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３ｍＬ）を３つ首丸底フラスコに撹拌しながら入れた。４０℃で１．５時間にわたって撹拌した後、反応混合物を室温（約２０℃）まで冷却し、３０ｍＬの１Ｎの冷たい塩酸水溶液を撹拌しながら滴加した。懸濁液を濾過した。フィルターケークを水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ケーク中の溶媒を蒸発させると１．５６ｇの生成物が淡褐色の固形物として得られた（収率：９０．６３％、ＩＴＥ−４及びＩＴＥ全体）。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン及びジオキサンも反応用の溶媒として試験し、全体としてジオキサンの成績が最も悪かった。他の塩基、例えばＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）を試験し、同様の収率が得られた。２５〜２８℃、４０〜４５℃及び６０〜６５℃の反応温度を試験し、４０〜４５℃が最適であると判明した。１、２及び４時間の反応時間を試験し、結果は同様であった。ただし、微量の開始材料が１時間の反応において依然として検出可能であった。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ、２Ｈ）、５．６６（ｄｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２８９．１［Ｍ＋１］
最終生成物（ＩＴＥ）：２−（１’Ｈ−インドール−３’−カルボニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2017528522
活性二酸化マンガン（１．５１ｇ、１７．３４ミリモル、５当量）を、ＩＴＥ−４（１ｇ、３．４７ミリモル）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン、１０ｍＬ）溶液に添加した。４時間にわたって還流させた後、混合物を室温（約２０℃）まで冷却し、セライトで濾過した。フィルターケークを２０ｍＬの熱いＴＨＦ（５０〜７０℃）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮すると０．８４ｇの生成物が淡黄色の固形物として得られた（収率：８４．５９％）。ジクロロメタン（ＤＣＭ）及びピリジンも試験した。溶媒におけるＩＴＥの溶解性が低いことから、ＤＣＭは好ましくなかった。特に空気をオキシダントとして使用する場合、その揮発性からピリジンは好ましくなかった。空気（地球の大気）、二酸化マンガン（ＭｎＯ2）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）＋過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、ＮＢＳ＋１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）及びＤＢＵ単体をオキシダントとして試験した。空気及びＭｎＯ2では良好な結果が得られ、前者はより効率的であった。４０℃での反応も試験したが、還流が反応時間を短縮した。酸化反応のための１、４及び２０時間の時間を試験し、１時間では完了ではなかった。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．３１−８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２８７．１［Ｍ＋１］
０．５ｋｇスケールでのデモンストレーション
約０．５ｋｇのＩＴＥを１−Ｈ−インドールから大規模合成するにあたって、工程の全てのステップは小規模合成に関する上記のものと同様であった。ただし、試薬の量及びパラメータは後述する通りである。温度を−１０〜−５℃に維持することが、塩化オキサリルを中間体１（ＩＴＥ−１）の生成反応に添加する場合に不純物を減少させるのに重要であることが注目された。３体積のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を縮合反応に使用して中間体４（ＩＴＥ−４）を生成した。空気（地球の大気）を、最終生成物（ＩＴＥ）を生成するめの酸化反応におけるオキシダントとして使用することで更に効率を上昇させた。空気を１０体積のＤＭＦ中のＩＴＥ−４へと流量約３Ｌ／分で撹拌しながら８０℃で１０時間にわたってバブリングさせた。室温まで冷却した後、反応物を５０体積の氷冷水に撹拌しながら滴加した。懸濁液を濾過した。フィルターケークを３回、それぞれ５体積の水で洗浄し、次に乾燥させた。生成物を更に、還流中の５体積のメタノールにおける３０分間にわたるトリチュレーション及び室温まで冷却してからの濾過により精製した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）も酸化反応において試験したが、ＤＭＦより成績は悪かった。酸化反応を６０℃で試験したが、８０℃の場合より完了に時間がかった。ＤＭＦ中での中間体４（ＩＴＥ−４）を生成するための環化後、ワークアップ（ＩＴＥ−４の精製）をしない空気での直接酸化も６０及び８０℃で２〜１２時間にわたって試験したが、不純物はステップバイステップ方式より多かった。インドールから最終生成物（ＩＴＥ）への総収率は約３０％であり、最終生成物の純度はＨＰＬＣ（λ＝２１４ｎｍ）で９８．５％であった。４９０ｇのバッチと６２２ｇのバッチが得られた。
実施例２
実施例２では、１Ｈ−インドール−３−イル（オキソ）アセトニトリル（ＩＴＥ−３）からＩＴＥを１つの容器において（「ワンポット」）、中間体２−（１’Ｈ−インドール−３’−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（ＩＴＥ−４）を精製することなく合成する方法を示し、図１のスキームＢに示す通りである。この工程は２組の条件で提示する。
実施例２Ａ−最終生成物（ＩＴＥ）：２−（１’Ｈ−インドール−３’−カルボニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2017528522
ＩＴＥ−３（１ｇ、５．８８ミリモル）、Ｌ−システインメチルエステルヒドロクロリド（１．０１ｇ、５．８８ミリモル）、ピリジン（５ｍＬ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、９０ｍｇ、０．５８７ミリモル）を３つ首丸底フラスコに撹拌しながら入れた。４０℃で２時間にわたって撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ、１４０ｍＬ）で希釈し、次に０℃まで冷却した。混合物にＤＢＵ（１．７９ｇ、１．１８ミリモル）、続いてＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、１．１５ｇ、６．４６ミリモル）を少しずつ添加した。０℃で１時間にわたって撹拌した後、混合物を１Ｎの塩酸水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせたＤＣＭ層を１Ｎの塩酸水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮すると１．７１ｇの粗生成物が淡黄色の固形物として得られた（収率：８６．９％）。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びＮａＨＣＯ3をそれぞれ、反応の縮合部分に関して溶媒及び塩基として試験し、ピリジン及びＤＢＵでは不純物が少なかった。１２時間にわたる６０℃である反応の縮合部分の温度では同等の結果が得られた。
実施例２Ｂ−最終生成物（ＩＴＥ）：２−（１’Ｈ−インドール−３’−カルボニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2017528522
ＩＴＥ−３（１ｇ、５．８８ミリモル）、Ｌ−システインメチルエステルヒドロクロリド（１．０１ｇ、５．８８ミリモル）、ピリジン（５ｍＬ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、９０ｍｇ、０．５８７ミリモル）を３つ首丸底フラスコに撹拌しながら入れた。４０℃で２時間にわたって撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ、１４０ｍＬ）で希釈し、次に０℃まで冷却した。混合物にピリジン（４０ｍＬ）、続いて活性二酸化マンガン（ＭｎＯ2、５．１ｇ、５８．７６ミリモル）を添加した。混合物を４０℃で６時間にわたって撹拌した。次に、混合物を室温（−２０℃）まで冷却し、セライトで濾過した。フィルターケークを２０ｍＬの熱いＴＨＦ（５０〜７０℃）で洗浄した。濾液を濃縮すると１．６４ｇの粗生成物が淡黄色の固形物として得られた（収率：７９．８３％）。
実施例３
実施例３では、ＩＴＥをＩＴＥ−３から中間体２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソエタンチオアミド（ＩＴＥ−４−Ａ２）を経て合成する方法を示し、図１のスキームＣで示す通りである。
中間体４−Ａ２（ＩＴＥ−４−Ａ２）：２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−チオアセトアミド
Figure 2017528522
ＩＴＥ−３（１ｇ、５．８８ミリモル）のピリジン（１０ｍＬ）溶液（６０℃）にトリエチルアミン（ＴＥＡ、６５４ｍｇ、６．４６ミリモル、１．１当量）、続いて硫化アンモニウム溶液（２２％、水中では質量％、３．６４ｇ、１１．８ミリモル、２当量）を２０分かけて滴加した。６０℃で１．５時間にわたって撹拌した後、反応混合物を１Ｎの塩酸水溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥＡ、５０ｍＬ）で希釈した。相分離後、水層をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥＡ層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮すると１．３ｇの粗生成物が淡褐色の固形物として得られた（収率：９３．９％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２０５．１［Ｍ＋１］
メチルブロモピルベート
Figure 2017528522
メチル２−オキソプロパノエート（５０ｇ、０．４９モル）を酢酸（ＨＯＡｃ、２００ｍＬ）に添加した。次に、臭素（４７ｇ、０．５９モル）を室温（ＲＴ、約２０℃）で５０分かけて滴加した。次に、反応物を一晩、室温で撹拌した。反応物を次のステップで直接使用した。
最終生成物（ＩＴＥ）：２−（１’Ｈ−インドール−３’−カルボニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2017528522
ＩＴＥ−４−Ａ２（１００ｍｇ、０．５ミリモル）及びメチルブロモピルベート（１０８ｍｇ、０．６ミリモル）をメタノール（ＭｅＯＨ、５ｍＬ）に添加した。反応物を６０℃で３時間にわたって撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、固形物を濾過し、水で洗浄した。粗生成物をＭｅＯＨ中で再結晶化させると７５ｍｇのＩＴＥ（収率：５２％）が得られた。反応条件、例えば６０℃のエタノール、２０℃のメタノール＋水、還流下のメタノール＋酢酸、６０℃の酢酸、６０℃のイソプロピルアルコール、２０℃のジオキサン、２０℃のジオキサン＋メタノール、２０℃のジオキサン＋水、２０℃のアセトニトリル、２０℃の酢酸エチル（ＥＡ）＋ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び２０℃のＥＡ＋トリエチルアミン（ＴＥＡ）を試験した。エタノール中での反応で最も良い結果が得られたが、メチルエステル（ＩＴＥ）でなくＩＴＥ類似体であるエチルエステルがＩＴＥに加えて生成され、エチルエステルをＩＴＥに転化させるためのさらなる作業が必要である。１、３及び４時間の時間も試験し、１〜３時間が好ましかった。
〔引用文献〕
Figure 2017528522

Claims (20)

  1. 式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と縮合して、式ＩＶの化合物を得ることを含む合成方法であって、
    式ＩＩが、
    Figure 2017528522
     又はその塩であり、
    式ＩＩＩが、
    Figure 2017528522
     又はその塩であり、
    式ＩＶが、
    Figure 2017528522
     又はその塩であり、
    置換基Ｗ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）から成る群から選択され、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲNはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオ及び−Ｓ（Ｏ）nＲ8（ｎ＝０〜２であり、Ｒ8は、直接Ｓに連結される）から成る群から選択され、Ｒ8は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ及びハロチオカルボニルチオから成る群から選択され、ただしＲNは更にアミノ保護基から選択し得る、合成方法。
  2. 前記縮合が、非プロトン性溶媒の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
  3. 前記非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン及びジオキサンから成る群から選択される、請求項２に記載の方法。
  4. 前記縮合が、塩基の存在下で行われる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及びトリエチルアミンから成る群から選択される、請求項４に記載の方法。
  6. 前記縮合が、約２５〜約６５℃の温度で行われる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 式ＩＶの化合物を酸化して、式Ｉの化合物を得ることを更に含み、式Ｉが、
    Figure 2017528522
     又はその塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記酸化が、空気、二酸化マンガン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン、Ｎ−ブロモスクシンイミド＋過酸化ベンゾイル及びＮ−ブロモスクシンイミド＋１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンから成る群から選択されるオキシダントの存在下で行われる、請求項７に記載の方法。
  9. 前記酸化が、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン及びピリジンから成る群から選択される溶媒の存在下で行われる、請求項７〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記酸化が、約３０〜約９０℃の温度で行われる、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記酸化が、式ＩＶの化合物を合成した反応混合物から式ＩＶの化合物を実質的に単離することなく行われる、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記酸化が、前記反応混合物又は溶媒で希釈した前記反応混合物を含む希釈反応混合物に直接オキシダントを添加することを含む、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記縮合の後であり、前記酸化の前に、前記反応混合物を少なくとも約２倍の量で希釈することを更に含む、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記縮合の後であり、前記酸化の前に、前記反応混合物又は溶媒で希釈した前記反応混合物を含む希釈反応混合物を、前記縮合を行う縮合反応温度から冷却温度まで冷却することを更に含み、前記冷却温度は前記縮合反応温度より少なくとも約１０℃低い、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記反応混合物又は希釈反応混合物が前記冷却温度にある時にオキシダントを前記反応混合物又は希釈反応混合物に添加することを更に含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記酸化が、前記冷却温度で行われる、請求項１４〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記冷却後、前記反応混合物又は希釈反応混合物を前記冷却温度から加熱温度まで加熱し、前記酸化を前記加熱温度で行うことを更に含み、前記加熱温度が、前記冷却温度より少なくとも約１０℃高い、請求項１４〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  18. 式Ｖの化合物を、式ＶＩの化合物と縮合して、式Ｉの化合物を得ることを含む合成方法であって、
    式Ｖが、
    Figure 2017528522
     又はその塩であり、
    式ＶＩが、
    Figure 2017528522
     又はその塩であり、
    式Ｉが、
    Figure 2017528522
     又はその塩であり、
    Ｘは、脱離基であり、
    Ｗ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）から成る群から選択され、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲNは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオ及び−Ｓ（Ｏ）nＲ8（ｎ＝０〜２、Ｒ8は直接Ｓに連結される）から成る群から選択され、Ｒ8は水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ及びハロチオカルボニルチオから成る群から選択され、ただしＲNは更にアミノ保護基から選択し得る、化合物の合成方法。
  19. 前記Ｘが、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、−ＯＳ（Ｏ）2ＣＨ3及び−ＯＳ（Ｏ）2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3から成る群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記縮合が、アルコール、アルコール＋水、アルコール＋酸、酸、非プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒＋アルコール及び非プロトン性溶媒＋水から成る群から選択される溶媒中で行われる、請求項１８〜１９のいずれか一項に記載の方法。
JP2017533706A 2014-09-12 2015-09-10 ２−（１’ｈ−インドール−３’−カルボニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル及びその構造的類似体の効率的且つスケーラブルな合成 Expired - Fee Related JP6665188B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462049804P 2014-09-12 2014-09-12
US62/049,804 2014-09-12
PCT/US2015/049302 WO2016040553A1 (en) 2014-09-12 2015-09-10 Efficient and scalable systhesis of 2-(1'h-indole-3'-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester and its structural analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017528522A true JP2017528522A (ja) 2017-09-28
JP6665188B2 JP6665188B2 (ja) 2020-03-13

Family

ID=54150720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017533706A Expired - Fee Related JP6665188B2 (ja) 2014-09-12 2015-09-10 ２−（１’ｈ−インドール−３’−カルボニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル及びその構造的類似体の効率的且つスケーラブルな合成

Country Status (10)

Country Link
US (2) US10081610B2 (ja)
EP (1) EP3191481B1 (ja)
JP (1) JP6665188B2 (ja)
KR (1) KR102282187B1 (ja)
CN (1) CN107001350B (ja)
AU (1) AU2015315132B2 (ja)
CA (1) CA2959178C (ja)
ES (1) ES2848065T3 (ja)
NZ (1) NZ728643A (ja)
WO (1) WO2016040553A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021503498A (ja) * 2017-11-20 2021-02-12 アリアジェン，インコーポレイテッド アリール炭化水素受容体（ａｈｒ）調節剤としてのインドール化合物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108239083B (zh) 2016-12-26 2021-08-17 阿里根公司 芳香烃受体调节剂
EP3956327A1 (en) 2019-04-15 2022-02-23 Ariagen, Inc. Chiral indole compounds and their use
US11136318B2 (en) 2019-06-21 2021-10-05 Noramco, Llc Processes for the preparation of aryl hydrocarbon receptor ligands
KR20220150280A (ko) 2019-12-20 2022-11-10 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 E.g. 혈관신생 관련 또는 염증성 장애의 치료를 위한 아릴 탄화수소 수용체 (ahr) 작용제로서의 4-페닐-n-(페닐)티아졸-2-아민 유도체 및 관련 화합물
WO2022246907A1 (zh) * 2021-05-27 2022-12-01 山东大学 一类含有2,4-噻唑环的化合物及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005525340A (ja) * 2002-02-12 2005-08-25 ウイスコンシン　アラムナイ　リサーチ　フオンデーシヨン Ａｈ受容体のリガンドとしてのインドールチアゾール化合物の合成

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811425A (en) * 1997-03-04 1998-09-22 Abbott Laboratories Heterocyclic compounds as COX-2 inhibitors
MXPA03007245A (es) 2001-02-14 2004-06-30 Wisconsin Alumni Res Found Preparaciones y uso de ligando del receptor de hidrocarburo de arilo, ester metilico del acido 2-(1æh-indol-3-carbonil) -tiazol-4-carboxilico.
US7419992B2 (en) 2001-02-14 2008-09-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of aryl hydrocarbon receptor ligand as a therapeutic intervention in angiogenesis-implicated disorders
US20020177594A1 (en) 2001-03-14 2002-11-28 Curtin Michael L. Inhibitors of histone deacetylase
MXPA05007115A (es) * 2003-01-02 2005-11-16 Hoffmann La Roche Nuevos agonistas inversos del receptor cb 1.
TW200621766A (en) 2004-09-17 2006-07-01 Hoffmann La Roche Substituted hydantoins
US8604067B2 (en) 2009-11-02 2013-12-10 Ahr Pharmaceuticals, Inc. ITE for cancer intervention and eradication
AU2012300274B2 (en) 2011-08-26 2017-06-29 Sanford-Burnham Medical Research Institute HIV replication inhibitors
US9073881B2 (en) 2011-09-23 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoic acid derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005525340A (ja) * 2002-02-12 2005-08-25 ウイスコンシン　アラムナイ　リサーチ　フオンデーシヨン Ａｈ受容体のリガンドとしてのインドールチアゾール化合物の合成

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021503498A (ja) * 2017-11-20 2021-02-12 アリアジェン，インコーポレイテッド アリール炭化水素受容体（ａｈｒ）調節剤としてのインドール化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015315132A1 (en) 2017-02-16
CA2959178A1 (en) 2016-03-17
WO2016040553A1 (en) 2016-03-17
NZ728643A (en) 2020-04-24
EP3191481A1 (en) 2017-07-19
ES2848065T3 (es) 2021-08-05
CN107001350A (zh) 2017-08-01
KR20170052587A (ko) 2017-05-12
JP6665188B2 (ja) 2020-03-13
US20170291881A1 (en) 2017-10-12
AU2015315132B2 (en) 2020-04-09
CN107001350B (zh) 2021-04-09
KR102282187B1 (ko) 2021-07-26
CA2959178C (en) 2021-08-03
US20190084948A1 (en) 2019-03-21
US10081610B2 (en) 2018-09-25
EP3191481B1 (en) 2020-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6665188B2 (ja) ２−（１’ｈ−インドール−３’−カルボニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル及びその構造的類似体の効率的且つスケーラブルな合成
DK3233803T3 (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A DIARYLTHIO-HYDANTO COMPOUND
ES2437755T3 (es) Intermedios para derivados de tienopirazol que tienen actividad inhibitoria de PDE 7
AU2015341788B2 (en) Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt
TW201609696A (zh) 用於製備３－（３－氯－１ｈ－吡唑－１－基）吡啶的方法（三）
DK3215507T3 (en) SYNTHESIS OF COPANLISIB AND ITS DIHYDROCHLORIDE SALT
WO2012129384A2 (en) Compositions and processes of preparing and using the same
WO2016014324A1 (en) Process for preparing chiral dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
JP5816262B2 (ja) ジチインテトラカルボキシイミド類の製造方法
CN107286074B (zh) 3-羟基异吲哚-1-酮衍生物及其制备方法
WO2016071382A1 (en) Synthesis of pi3k inhibitor and salts thereof
TW201100388A (en) Process and intermediates for the preparation of benzimidazolecarboxylic acids
Zhou et al. Synthesis and analysis of 1-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-amine
JP2010077082A (ja) ハロピラジンカルボキサミド化合物の製造方法
Shved et al. Reactions of silyl nitronates with dimethylformamide dimethyl acetal as a new general procedure for the synthesis of 2-nitroenamines
Sung et al. Functionalization of 4, 5-Dichloropyridazin-3 (2H)-one
JP2017052758A (ja) ピリジンカルボキサミドの製造方法
JPH10330375A (ja) ニトリル誘導体の製造方法
TW201200500A (en) Process for the preparation of benzimidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20180907

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190507

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20190509

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190807

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200120

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200219

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6665188

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees