JP2017526710A - 6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−n,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドの結晶形 - Google Patents
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Abstract
Description
特に断りのない限り、本出願で使用される場合(明細書および特許請求の範囲を含む)、下記の略語または用語は以下に示されるような意味を有する。単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」は、文脈が明らかにそうではないことを示す範囲以外は、複数の指示語を含む。
本明細書では、化合物6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドの新規な結晶形、溶媒和物およびそれらの結晶形が提供される。
本明細書では、式Aの化合物のI型が提供される。
方法A
また、本明細書では、式Aの化合物のI型を作製する方法であって、
(1)化合物6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドを少なくとも1種類の溶解溶媒または溶解溶媒混合物と混合し、得られた混合物を加熱還流して溶液を得ること;
ここで、前記少なくとも1種類の溶解溶媒は、メタノール、C3−6アルカノール、酢酸、および非プロトン性溶媒から選択され;前記溶解溶媒混合物は、2種類以上の非プロトン性溶媒の混合物、または水混和性有機溶媒と水との混合物から選択され、前記溶解溶媒混合物中の水混和性有機溶媒の容量パーセンテージは約50%未満である;
(2)工程(1)で得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却すること;次いで、
(3)単離して式Aの化合物のI型の固体を得ること;
(4)工程(3)で得られた固体を乾燥させること
を含んでなる方法が提供される。
また、本明細書では、式Aの化合物のI型を作製する別法であって、
(1)化合物6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドを少なくとも1種類の溶解溶媒と混合した後、得られた混合物を加熱還流して第1の溶液を得ること;ここで、前記溶解溶媒は、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、およびN,N−ジメチルホルムアミドから選択される;
(2)少なくとも1種類の貧溶解溶媒を前記第1の溶液に加えて第2の溶液を得ること;
(3)前記第2の溶液を周囲温度まで自然冷却すること;次いで
(4)単離して6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドのI型の固体を得ること;
(5)工程(4)で得られた固体を乾燥させること
を含んでなる方法が提供される。
また、本明細書では、Aの化合物のI型を作製する方法であって、
(1)化合物6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドの固体を適当な量の溶媒系に懸濁させること;ここで、前記溶媒系は、溶解溶媒(例えば、アセトン)、または水混和性有機溶媒と水との溶媒混合物から選択され、前記溶媒混合物中の水混和性有機溶媒の容量パーセンテージは約80%未満である;
(2)工程(1)で得られた懸濁液を一定時間撹拌すること;
(3)単離して6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドのI型の固体を得ること;
(4)工程(3)で得られた固体を乾燥させること
を含んでなる方法が提供される。
また、本明細書では、式Aの化合物のエタノール溶媒和物が提供される。
方法A
また、本明細書では、式Aの化合物のヘミエタノール溶媒和物のII型を作製する方法であって、
(1)化合物6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドを少なくとも1種類の溶解溶媒と混合し、得られた混合物を加熱還流して溶液を得ること;
ここで、前記溶解溶媒は、エタノール、またはエタノールと非プロトン性溶媒との溶媒混合物から選択され、前記溶媒混合物中のエタノールの容量パーセンテージは、約65%以上である;
(2)工程(1)で得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却すること;次いで
(3)単離して6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドのII型の固体を得ること;
(4)工程(3)で得られた固体を乾燥させること
を含んでなる方法が提供される。
また、本明細書では、式Aの化合物のヘミエタノール溶媒和物のII型を作製する方法であって、
(1)化合物6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドを少なくとも1種類の溶解溶媒と混合した後、得られた混合物を加熱還流して第1の溶液を得ること;
ここで、前記溶解溶媒は、エタノール、またはエタノールと弱有機酸との溶媒混合物から選択され;
(2)少なくとも1種類の貧溶解溶媒を前記第1の溶液に還流温度で加えて第2の溶液を得ること、ここで、前記貧溶解溶媒は、C5−8直鎖または分岐型アルカン、例えば、n−ヘプタンである;
(3)前記第2の溶液を周囲温度までゆっくり自然冷却すること;次いで
(4)単離して6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドのII型の固体を得ること;
(5)工程(4)で得られた固体を乾燥させること
を含んでなる方法が提供される。
また、本明細書では、式Aの化合物のヘミエタノール溶媒和物のII型を作製する方法であって、
(1)化合物6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドの固体を適当な量の溶媒系に懸濁させること;
ここで、前記溶媒系は、エタノール、エタノールとC5−8直鎖もしくは分岐型アルカン(例えば、n−ヘプタン)との溶媒混合物、またはエタノールと水との溶媒混合物から選択され、前記エタノールと水との溶媒混合物中のエタノールの容量パーセンテージは約80%以上である;
(2)工程(1)で得られた懸濁液を一定の温度範囲で一定時間撹拌すること;
(3)単離して6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドのII型の固体を得ること
を含んでなる方法が提供される。
また、本明細書では、式Aの化合物のIII型が提供される。
また、本明細書では、式Aの化合物のIII型を作製する方法であって、
(1)化合物6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドを非プロトン性溶媒と水との溶媒混合物と混合すること、ここで、前記溶媒混合物中の非プロトン性溶媒と水の容量比は約1:2.5以上であり、そして、得られた混合物を加熱して溶液を得ること;
(2)工程(1)で得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却すること;次いで
(3)単離して6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドのIII型を得ること
を含んでなる方法が提供される。
また、本明細書では、式Aの化合物の酢酸溶媒和物が提供される。
また、本明細書では、式Aの化合物の一酢酸溶媒和物のIV型を作製する方法であって、
(1)化合物6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドを、酢酸を含有する溶媒系と混合し、得られた混合物を加熱還流して第1の溶液を得ること;
(2)少なくとも1種類の貧溶解溶媒を第1の溶液に加えて第2の溶液を得ること;
(3)第2の溶液を周囲温度までゆっくり自然冷却すること;次いで
(4)単離して6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドのIV型を得ること
を含んでなる方法が提供される。
また、本明細書では、式Aの化合物のVII型が提供される。
また、本明細書では、式Aの化合物のVII型を作製する方法であって、
(1)化合物6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドを非プロトン性溶媒と水との溶媒混合物と混合し、ここで、前記溶媒混合物中の非プロトン性溶媒と水との容量比は約1:1であり、そして、得られた混合物を加熱還流して溶液を得ること;
(2)工程(1)で得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却すること;次いで
(3)工程(2)で得られた固体沈澱物を単離すること;
(4)前記固体を乾燥させて6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドのVII型を得ること
を含んでなる方法が提供される。
また、本明細書では、式Aの化合物のジオキサン溶媒和物が提供される。
また、本明細書では、式Aの化合物の一ジオキサン溶媒和物のVIII型を作製する方法であって、
(1)化合物6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドをジオキサンと混合し、得られた混合物を加熱還流して溶液を得ること;
(2)工程(1)で得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却すること;次いで
(3)単離して6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドのVIII型を得ること
を含んでなる方法が提供される。
式Aの化合物の結晶形、その溶媒和物およびそれらの結晶形(例えば、I型、II型、III型、IV型、VII型、およびVIII型)は、血管新生関連障害などのKDRが介在する疾患の治療のために使用され得る。
実施例で使用される式Aの化合物材料は、WO2009/137797A2に従って製造される。
95mgの式Aの化合物を加熱および撹拌下で36mLのアセトンに溶かし、熱いうちに濾過し、濾液を室温まで自然冷却し、沈澱を濾取し、真空下60℃で乾燥させ、白色粉末64mgを得た、収率67.4%、m.p.(DSC):247.31〜248.33℃。
100mgの式Aの化合物を加熱および撹拌下で25mLのメチルエチルケトンに溶かした後、加熱を止め、この溶液を室温まで自然冷却し、固体を濾取して式Aの化合物のI型を得た。この方法により得られたサンプルの粉末X線回折図形は、実施例1で得られた式Aの化合物のI型のものと同じである。
100mgの式Aの化合物を加熱および撹拌下で20mLのn−プロパノールに溶かした後、加熱を止め、溶液を室温まで自然冷却し、固体を濾取して式Aの化合物のI型を得た。
96.5mgの式Aの化合物を加熱および撹拌下で25mLのトルエンに溶かした後、この溶液を室温まで自然冷却し、沈澱を濾取し、真空下、60℃で乾燥させ、白色粉末75.8mgを得た、収率78.5%。
524.5mgの式Aの化合物を加熱および撹拌下で18mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶かした後、この溶液を室温まで自然冷却し、約60℃で結晶が現れ、その後、一晩撹拌し、沈澱を濾取し、白色粉末449.2mgを得た、収率85.6%。
0.5gの式Aの化合物を加熱および撹拌下で250mLのメタノールと500mLの水の混合溶媒に溶かした後、この溶液を室温まで自然冷却し、沈澱を濾取、白色粉末0.42gを得た、収率84%。
100mgの式Aの化合物を加熱および撹拌下で22mLのエタノールと44mLの水の混合溶媒に溶かした後、この溶液を室温まで自然冷却し、固体を濾取した。
0.51gの式Aの化合物を加熱および撹拌下で200mLのアセトニトリルと400mLの水の混合溶媒に溶かした後、この溶液を室温まで自然冷却し、沈澱を濾取し、白色粉末0.36gを得た、収率70%。
容量比5:1で予め混合したアセトンとテトラヒドロフランの溶媒を、式Aの化合物を含有するフラスコに徐々に加え、それを加熱して軽く還流させ、それを撹拌し、式Aの化合物が最終的に完全に溶解するまで上記の混合溶媒を絶えず加え、次いで、この溶液を室温まで自然冷却し、沈殿した固体を濾取し、白色粉末を得た。
容量比1:7で予め混合したアセトンとテトラヒドロフランの溶媒を、式Aの化合物を含有するフラスコに徐々に加え、それを加熱して軽く還流させ、それを撹拌し、式Aの化合物が最終的に完全に溶解するまで上記の混合溶媒を絶えず加え、次いで、この溶液を室温まで自然冷却し、沈殿した固体を濾取し、白色粉末を得た。
50mgの式Aの化合物を加熱および撹拌下で容量比1:3のテトラヒドロフランとアセトニトリルの混合溶媒6mLに溶かした後、加熱を止め、この溶液を室温まで自然冷却し、結晶化のために静置し、沈澱を濾取して式Aの化合物のI型を得た。
200mgの式Aの化合物を加熱および撹拌下で容量比1:7のテトラヒドロフランとアセトニトリルの混合溶媒26mLに溶かした後、加熱を止め、この溶液を25℃まで自然冷却し、次いで、この混合物を15分間超音波にかけ、その後、この混合物を60〜65℃に再加熱してほとんどの沈澱を溶解させ、次いで、その溶液を室温まで冷却し、再び60〜65℃に再加熱してほとんどの沈澱を溶解させ、その後、この混合物を完全に沈澱させるために室温まで冷却し、沈澱を濾取した。
0.5gの式Aの化合物を、室温で撹拌することにより、20mLのジクロロメタンと5mLの酢酸と25mLのn−ヘプタンとの溶媒混合物に溶かし、さらに5〜6時間撹拌を続けたところ固体が沈殿し、その後、25〜30℃でさらに48時間撹拌を続けた。固体を濾取した後、乾燥させた。
79mgの式Aの化合物を加熱および撹拌下で16mLのイソプロパノールに溶かした後、この溶液に20mLの水をゆっくり加え、その後、この溶液を室温まで自然冷却し、沈澱を濾取し、真空下、60℃で乾燥させ、白色粉末77.5mgを得た、収率98.1%。
100mgの式Aの化合物を加熱および撹拌下で10mLのジクロロメタンに溶かし、この溶液に20mLの酢酸エチルをゆっくり加え、この溶液を40℃まで自然冷却することにより生成物を析出させた後、固体を濾取した。
2gの式Aの化合物を加熱および撹拌下で688mLのアセトンに溶かし、この熱い溶液を濾液した後、その溶液に752mLのn−ヘプタンを還流および撹拌下でゆっくり加え、加熱を止め、この溶液を撹拌下で3〜4時間自然冷却し、沈澱を濾過し、真空下、60℃で2時間乾燥させ、結晶性の白色体を得た。
100mgの式Aの化合物を加熱および撹拌下で10mLのジクロロメタンに溶かし、この溶液に10mLのn−ヘプタンをゆっくり加え、生成物を沈澱させ、濾取した。
0.2gの式Aの化合物を加熱および撹拌下で20mLのDMSOに溶かした後、9mLの水を滴下し、室温まで冷却し、生成物を沈澱させ、濾取した。
88mgの式Aの化合物を加熱および撹拌下で2.0mLのDMFに溶かし、この溶液に1.5mLの水を加えた後、加熱し、透明な溶液を得、その後、沈澱形成のために室温まで冷却し、沈澱を濾取し、真空下、60℃で乾燥させ、固体サンプルを得た。
94mgの式Aの化合物を加熱および撹拌下で35mLのアセトンに溶かした後、この溶液に40mLの水をゆっくり加え、その後、沈澱形成のためにこの溶液を室温まで冷却し、沈澱を濾取し、真空下、60℃で一晩乾燥させ、固体を得た。
2.8gの式Aの化合物を加熱および撹拌下で600mLのエタノールに溶かし、この溶液に1200mLの水をゆっくり加え、溶液の温度が60℃を下回らないように維持し、濾紙で濾過し、濾液を沈澱形成のために室温で一晩撹拌した。固体を濾取し、真空下、60℃で一晩乾燥させ、固体サンプルを得た。
111.54mgの式Aの化合物をアセトン/水(1/1、V/V)の混合溶媒22mLに懸濁させ、60℃で20時間撹拌した。次いで、加熱を止め、固体を濾取した。
50mgの式Aの化合物のI型および2.5mgの式Aの化合物のII型をエタノール/水(1/3、V/V)の混合溶媒5mLに懸濁させ、60℃で20時間撹拌した後、加熱を止め、固体を濾取した。
91.6mgの式Aの化合物のI型および92.0mgの式Aの化合物のIII型をエタノール/水(1/9、V/V)の混合溶媒8mLに懸濁させ、40℃で一晩撹拌した後、加熱を止め、固体を濾取した。
I型とIII型からなる式Aの化合物の混合結晶形3.1gを77.5mLのアセトンに懸濁させ、撹拌下で16時間加熱還流した後、加熱を止め、固体を濾取した。
1.0gの式Aの化合物を撹拌下で加熱還流することにより600mLのエタノールに溶かした後、この溶液を室温まで冷却し、固体を濾取し、真空下、55℃で6時間乾燥させ、式Aの化合物のヘミエタノール溶媒和物のII型を得た、m.p.(DSC):245.7〜247.0℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 3.3 Hz, 7H), 3.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.27 (s, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 1H)。
112.7mgの式Aの化合物を加熱および撹拌下で35mLのエタノールに溶かした後、この溶液に70mLのn−ヘプタンをゆっくり加え、その後、その溶液を室温まで冷却し、一晩撹拌し、固体を濾取し、式Aの化合物のヘミエタノール溶媒和物のII型を得た。
0.6gの式Aの化合物を加熱および撹拌下で、36mLのエタノールと12mLの酢酸の混合溶媒に溶かした後、この溶液に48mLのn−ヘプタンを滴下し、室温まで冷却し、3時間撹拌した。固体を濾取し、周囲温度下で乾燥させた。
1.3gの式Aの化合物をエタノール/テトラヒドロフラン(V/Vで2/1)の混合溶媒450mLに懸濁させ、加熱還流により加熱してそれを溶かした後、20〜30℃までゆっくり冷却し、その後、20〜30℃で16時間撹拌した。固体を濾取し、周囲温度下で24時間乾燥させた後、真空下、55℃で5時間乾燥させた。
1.0gの式Aの化合物をエタノール/テトラヒドロフラン(V/Vで5/1)の混合溶媒306mLに懸濁させ、加熱還流により加熱してそれを溶かした後、20〜30℃までゆっくり冷却し、その後、20〜30℃で16時間撹拌した。固体を濾取した。
86mgの式Aの化合物のIV型を2mLのエタノールに懸濁させ、40℃で3日間撹拌し、固体を濾取した。
式Aの化合物のI型25mgとII型25mgの混合物を2mLのn−ヘプタンと0.5mLのエタノールとの溶媒混合物に懸濁させ、この懸濁液を室温で3日間撹拌し、固体を濾取した。
式Aの化合物のI型50mgとII型50mgとIII型50mgの混合物を2mLのエタノールと0.5mLの水との溶媒混合物に懸濁させた後、60℃に加熱し、60℃で24時間撹拌し、固体を濾取した。
1.2gの式Aの化合物を適当な量の、テトラヒドロフランと水(1/1、V/V)の混合溶媒に懸濁させ、撹拌下で加熱還流して式Aの化合物を溶かした後、この溶液を室温まで冷却し、20時間撹拌した。固体を濾取し、式Aの化合物のIII型を得た、m.p.(DSC):248.04〜249.00℃。
1.7gの式Aの化合物をテトラヒドロフランと水(3/1、V/V)の混合溶媒70mLに懸濁させ、撹拌下で加熱還流して式Aの化合物を溶かした後、この溶液を室温までゆっくり冷却し、固体を濾取した。
1.25gの式Aの化合物をテトラヒドロフランと水(1/2.57、V/V)の混合溶媒500mLに懸濁させ、撹拌下で加熱還流して式Aの化合物を溶かした後、この溶液を室温までゆっくり冷却し、20〜30℃で16時間撹拌し、固体を濾取した。
40mgの式Aの化合物をアセトニトリルと水(1/1、V/V)の混合溶媒13mLに懸濁させ、撹拌下で72℃に加熱して式Aの化合物を溶かした後、この溶液を室温までゆっくり冷却し、固体を濾取した。
53mgの式Aの化合物をアセトニトリルと水(7/1、V/V)の混合溶媒5.2mLに懸濁させ、撹拌下で72℃に加熱して式Aの化合物を溶かした後、この溶液を室温までゆっくり冷却し、固体を濾取した。
3.0gの式Aの化合物を60mLのジクロロメタンに懸濁させ、撹拌下で加熱還流した後、この懸濁液に12mLの酢酸を加え、この懸濁固体を溶かして透明な溶液を得た後、120mLのn−ヘプタンを還流温度で滴下し、添加が完了した後、得られた混合物を還流下で1時間撹拌した後、20〜30℃までゆっくり冷却し、20〜30℃で16時間撹拌した後、固体を濾取し、次いで、周囲条件下で1日乾燥させ、式Aの化合物の一酢酸溶媒和物のIV型を得た、m.p.(DSC):245.1〜247.4℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 2.1 Hz, 7H), 3.06 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
0.5gの式Aの化合物を10mLのジクロロメタンと2mLの酢酸の混合溶媒に懸濁させ、撹拌下で加熱還流してそれを溶かした後、この還流している溶液に20mLのn−ヘプタンを加え、この溶液を5時間還流し続けたところ、多量の固体が沈澱し、この懸濁液を20〜30℃までゆっくり冷却し、さらに18時間撹拌を続け、固体を濾取した。
0.5gの式Aの化合物を10mLの酢酸に懸濁させ、撹拌下で90℃まで加熱してそれを溶かした後、20mLのn−ヘプタンを溶液に加え、90℃でさらに1時間撹拌を続けた後、20〜30℃までゆっくり冷却したところ、多量の固体が沈澱し、その後、90℃に加熱し、2時間撹拌した後、20〜30℃まで冷却し、その温度で18時間撹拌し、固体を濾取した。
2.0gの式Aの化合物をTHF/H2O(1/1、V/V)の混合溶媒180mLに懸濁させ、撹拌下で加熱してそれを溶かした後、この溶液を周囲温度までゆっくり冷却し、固体を濾取し、周囲温度で3日間、次いで、真空下、55℃で16時間乾燥させ、式Aの化合物のVII型を得た、m.p.(DSC):245.4〜247.8℃。
1.2gの式Aの化合物を100mLのジオキサンに懸濁させ、撹拌下で加熱してそれを溶かした後、この溶液を室温までゆっくり冷却し、固体を濾取し、室温で2日間乾燥させ、式Aの化合物の一ジオキサン溶媒和物のVIII型を得た、m.p.(DSC):245.6〜248.3℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 7H), 3.69 (s, 6H), 3.06 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H)。
判定方法: 実施例1で作製されたI型の試験サンプルを培養ディッシュに加え、蓋をせずに、密閉された透明容器に入れた後、その容器を温度60℃、温度25℃および相対湿度92.5%±5%、ならびに4500lx±500lxの条件下にそれぞれ10日間置き、その後、サンプルを採取し、サンプルの純度および結晶形を調べ、調査の結果を比較し、下表に示す。
Claims (30)
- 6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドのI型。
- 前記I型のX線粉末回折図形が、5.3、10.7、13.9、および14.6の2θ度で表される特徴的なピークを有し、これらの回折角はそれぞれ約±0.2度(2θ)の誤差を有する、請求項1に記載のI型。
- 6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドのIII型。
- 前記III型のX線粉末回折図形が、7.2、8.6、14.4、および15.2の2θ度で表される特徴的なピークを有し、これらの回折角はそれぞれ約±0.2度(2θ)の誤差を有する、請求項3に記載のIII型。
- 6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドのVII型。
- 前記VII型のX線粉末回折図形が、9.0、11.8、および13.6の2θ度で表される特徴的なピークを有し、これらの回折角はそれぞれ約±0.2度(2θ)の誤差を有する、請求項5に記載のVII型。
- エタノール溶媒和物、酢酸溶媒和物、またはジオキサン溶媒和物である、6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドの溶媒和物。
- 前記エタノール溶媒和物がヘミエタノール溶媒和物である、請求項7に記載の溶媒和物。
- 前記エタノール溶媒和物がII型である、請求項8に記載の溶媒和物。
- 前記II型のX線粉末回折図形が、8.2、10.3、12.1、および13.2の2θ度で表される特徴的なピークを有し、これらの回折角はそれぞれ約±0.2度(2θ)の誤差を有する、請求項9に記載の溶媒和物。
- 前記酢酸溶媒和物が一酢酸溶媒和物である、請求項7に記載の溶媒和物。
- 前記酢酸溶媒和物がIV型である、請求項11に記載の溶媒和物。
- 前記IV型のX線粉末回折図形が、5.7、7.6、10.5、および11.5の2θ度で表される特徴的なピークを有し、これらの回折角はそれぞれ約±0.2度(2θ)の誤差を有する、請求項12に記載の溶媒和物。
- 前記ジオキサン溶媒和物が一ジオキサン溶媒和物である、請求項7に記載の溶媒和物。
- 前記ジオキサン溶媒和物がVIII型である、請求項14に記載の溶媒和物。
- 前記VIII型のX線粉末回折図形が、9.0、14.5、16.3、および16.8の2θ度で表される特徴的なピークを有し、これらの回折角はそれぞれ約±0.2度(2θ)の誤差を有する、請求項15に記載の溶媒和物。
- 有効量の1種類以上の請求項1〜16のいずれか一項に記載の型または溶媒和物と、少なくとも1種類の薬学上許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物。
- 癌、加齢黄斑変性、および慢性炎症性疾患などの血管新生関連障害を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜16のいずれか一項に記載の型または溶媒和物の使用。
- 必要と認識される被験体において、KDR阻害に関連する疾患、例えば、癌、加齢黄斑変性および慢性炎症性疾患などの血管新生関連障害を治療する方法であって、前記被験体に有効量の請求項1〜16のいずれか一項に記載の型または溶媒和物を投与することを含んでなる、方法。
- KDR阻害に関連する疾患、例えば、癌、加齢黄斑変性および慢性炎症性疾患などの血管新生関連障害の治療において使用するための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の型または溶媒和物。
- 請求項1または2に記載のI型を製造する方法であって、
(1)化合物6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドを少なくとも1種類の溶解溶媒または溶解溶媒混合物と混合し、得られた混合物を加熱還流して溶液を得ること;
ここで、前記少なくとも1種類の溶解溶媒は、メタノール、C3−6アルカノール、酢酸、および非プロトン性溶媒から選択され;前記溶解溶媒混合物は、2種類以上の非プロトン性溶媒の混合物、または水混和性有機溶媒と水との混合物から選択され、前記溶解溶媒混合物中の水混和性有機溶媒の容量パーセンテージは約50%未満である;
(2)工程(1)で得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却すること;次いで、
(3)単離して6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドのI型の固体を得ること;
(4)工程(3)で得られた固体を乾燥させること
を含んでなる、方法。 - 請求項1または2に記載のI型を製造する方法であって、
(1)化合物6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドを少なくとも1種類の溶解溶媒と混合した後、得られた混合物を加熱還流して第1の溶液を得ること;ここで、前記溶解溶媒は、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、およびN,N−ジメチルホルムアミドから選択される;
(2)少なくとも1種類の貧溶解溶媒を前記第1の溶液に加えて第2の溶液を得ること;
(3)前記第2の溶液を周囲温度まで自然冷却すること;次いで
(4)単離して6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドのI型の固体を得ること;
(5)工程(4)で得られた固体を乾燥させること
を含んでなる、方法。 - 請求項1または2に記載のI型を製造する方法であって、
(1)化合物6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドの固体を適当な量の溶媒系に懸濁させること;ここで、前記溶媒系は、溶解溶媒(例えば、アセトン)、または水混和性有機溶媒と水との溶媒混合物から選択され、前記溶媒混合物中の水混和性有機溶媒の容量パーセンテージは約80%未満である;
(2)工程(1)で得られた懸濁液を一定時間撹拌すること;
(3)単離して6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドのI型の固体を得ること;
(4)工程(3)で得られた固体を乾燥させること
を含んでなる、方法。 - 請求項3または4に記載のIII型を製造する方法であって、
(1)化合物6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドを非プロトン性溶媒と水との溶媒混合物と混合し、ここで、前記溶媒混合物中の非プロトン性溶媒と水の容量比は約1:2.5以上であり、そして、得られた混合物を加熱して溶液を得ること;
(2)工程(1)で得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却すること;次いで、
(3)単離して6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドのIII型を得ること
を含んでなる、方法。 - 請求項5または6に記載のVII型を製造する方法であって、
(1)化合物6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドを非プロトン性溶媒と水との溶媒混合物と混合し、ここで、前記溶媒混合物中の非プロトン性溶媒および水の容量比は約1:1であり、そして、得られた混合物を加熱還流して溶液を得ること;
(2)工程(1)で得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却すること;次いで
(3)工程(2)で得られた固体沈澱物を単離すること;
(4)前記固体を乾燥させて6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドのVII型を得ること
を含んでなる、方法。 - 請求項9または10に記載の溶媒和物を製造する方法であって、
(1)化合物6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドを少なくとも1種類の溶解溶媒と混合し、得られた混合物を加熱還流して溶液を得ること;
ここで、前記溶解溶媒は、エタノール、またはエタノールと非プロトン性溶媒との溶媒混合物から選択され、前記溶媒混合物中のエタノールの容量パーセンテージは約65%以上である;
(2)工程(1)で得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却すること;次いで
(3)単離して6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドのII型の固体を得ること;
(4)工程(3)で得られた固体を乾燥させること
を含んでなる、方法。 - 請求項9または10に記載の溶媒和物を製造する方法であって、
(1)化合物6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドを少なくとも1種類の溶解溶媒と混合した後、得られた混合物を加熱還流して第1の溶液を得ること;
ここで、前記溶解溶媒は、エタノール、またはエタノールと弱有機酸との溶媒混合物から選択され;
(2)少なくとも1種類の貧溶解溶媒を前記第1の溶液に還流温度で加えて第2の溶液を得ること、ここで、前記貧溶解溶媒は、C5−8直鎖または分岐型アルカン、例えば、n−ヘプタンである;
(3)前記第2の溶液を周囲温度までゆっくり自然冷却すること;次いで
(4)単離して6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドのII型の固体を得ること;
(5)工程(4)で得られた固体を乾燥させること
を含んでなる、方法。 - 請求項9または10に記載の溶媒和物を製造する方法であって、
(1)化合物6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドの固体を適当な量の溶媒系に懸濁させること;
ここで、前記溶媒系は、エタノール、エタノールとC5−8直鎖もしくは分岐型アルカン(例えば、n−ヘプタン)との溶媒混合物、またはエタノールと水との溶媒混合物から選択され、前記エタノールと水との溶媒混合物中のエタノールの容量パーセンテージは約80%以上である;
(2)工程(1)で得られた懸濁液を一定の温度範囲で一定時間撹拌すること;
(3)単離して6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドのII型の固体を得ること
を含んでなる、方法。 - 請求項12または13に記載の溶媒和物を製造する方法であって、
(1)化合物6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドを、酢酸を含有する溶媒系と混合し、得られた混合物を加熱還流して第1の溶液を得ること;
(2)少なくとも1種類の貧溶解溶媒を第1の溶液に加えて第2の溶液を得ること;
(3)第2の溶液を周囲温度までゆっくり自然冷却すること;次いで
(4)単離して6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドのIV型を得ること
を含んでなる、方法。 - 請求項15または16に記載の溶媒和物を製造する方法であって、
(1)化合物6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドをジオキサンと混合し、得られた混合物を加熱還流して溶液を得ること;
(2)工程(1)で得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却すること;次いで
(3)単離して6−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)−N,2−ジメチルベンゾフラン−3−カルボキサミドのVIII型を得ること
を含んでなる、方法。
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