JP2017524018A - ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン誘導体 - Google Patents

ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、TRPC5調節因子としての、式I：の新規ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン誘導体およびその使用、前記誘導体を含む医薬組成物およびTRPC5受容体介在性疾患または症状の治療のための薬剤としてそれらを使用する方法に関する。R1、R2、R3、R4およびR5は、明細書において所定の意味を有する。

Description

(技術分野)
本願は、TRPC5調節因子としての新規ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン誘導体およびその使用、前記誘導体を含有する医薬組成物ならびにTRPC5受容体介在性障害または症状の処置のための薬剤としてのそれらの使用方法に関する。
(技術背景)
様々なイオンチャネルタンパク質は、細胞膜を透過するイオン流束を媒介するために存在する。イオンチャネルタンパク質の適切な発現および機能は、細胞機能、細胞内情報伝達などの維持に不可欠である。多数の疾患は、膜電位の制御不全または異常なカルシウム輸送に起因する。細胞での膜電位およびイオン流束を調節することにおいてイオンチャネルが最も重要であることを考慮に入れると、特定のイオンチャネルを促進または阻害できる薬物の同定は、研究手段および可能性のある治療薬として非常に興味深い。
TRPC5などの陽イオンチャネルは、細胞膜を横切るカルシウムおよびナトリウムイオンの流量を調節する。ナトリウムおよびカルシウムの流入は、細胞の脱分極を引き起こす。この事は、電位開口型のイオンチャネルが活性化に必要な閾値に達する確率を増加させる。結果として、非選択的陽イオンチャネルの活性化は、電気興奮性を増大させて、電位依存性事象の頻度を増加させることができる。電位依存性事象には、神経活動電位、心臓活動電位、平滑筋収縮、心筋収縮および骨格筋収縮が挙げられるが、これらに限定しない。
非選択的陽イオンチャネルの活性化、例えばTRPC5の活性化を原因とするカルシウム流入もまた、細胞内遊離カルシウム濃度を変化させる。カルシウムは、細胞内に偏在する第二のメッセンジャー分子であって、細胞内のカルシウムレベルの変化は、シグナル変換および遺伝子発現に対して広範囲の効果を有する。そのため、非選択的陽イオンチャネル、例えばTRPC5の活性化は、遺伝子発現および細胞表現型の変化をもたらし得る。遺伝子発現事象には、限定するものではないが、細胞表面受容体、イオンチャネルおよびキナーゼをコードするmRNAの産生が挙げられる。これらの遺伝子発現の変化は、その細胞における興奮性亢進をもたらし得る。
一過性受容体電位(TRP)のホモメリックTRPC5イオンチャネルは、ニューロン内で優先的に発現されるシグナル伝達依存性のCa2+-透過性チャネルである。TRPC5は、ホモ多量体構造、例えばテトラマー(即ち、TRPC5ホモマルチマー)、およびヘテロ多量体構造、例えばテトラマー(即ち、TRPC5-TRPC1ヘテロマルチマー)を形成する。別段の記載が無ければ、用語TRPC5が本明細書において使用される場合、例えば、TRPC5アンタゴニストなどのTRPC5の調節因子を識別する場合、用語TRPC5は、TRPC5ホモマルチマーまたはヘテロマルチマー(例えば、TRPC5-TPRC1またはTRPC5-TRPC4ヘテロマルチマー)のいずれかまたは双方を含むように広く用いられる。文献におけるTRPC5の例には、次のものがある：Nature. 2008 Jan. 3；451(7174):69-72；Mol Pharmacol. 2008 January；73(1):42-9；J Biol Chem. 2007 Nov. 16；282(46):33868-78；Biochem Biophys Res Commun. 2008 Jan. 11；365(2):239-45；J Biol Chem. 2006 Nov. 3；281(44):33487-96；Eur J Pharmacol. 2005 Mar. 14；510(3):217-22；J Biol Chem. 2006 Feb. 24；281(8):4977-82；Biochem Soc Trans. 2007 February；35(Pt1):101-4；Handb Exp Pharmacol. 2007；(179):109-23；J Biol Chem. 2005 Mar. 25；280(12):10997-1006；J Physiol. 2006 Jan. 15；570(Pt 2):219-35；およびNat Neurosci.(2003)6：837-45。
TRPC5タンパク質の機能を調節することとは、カルシウムホメオスタシス、ナトリウムホメオスタシス、膜分極性および／または細胞内カルシウムレベルを調節する手段を提供することであって、TRPC5機能を調節できる化合物は、多くの態様、例えばこれに限定するものではないが、カルシウムホメオスタシスの維持、細胞内カルシウムレベルの調節、膜分極性の調節、ならびにカルシウムおよび／またはナトリウムのホメオスタシスまたはホメオスタシス不全に関連がある疾患、障害または症状の処置または予防において有用である。
本発明は、式(I):
Figure 2017524018
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであり、ここで構成メンバーは、本明細書において提供される。
本発明はさらに、式Iで示される化合物、および医薬的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む組成物を提供する。
本発明はさらに、対象、例えばヒト対象においてTRPC5介在性障害を処置する方法を提供し、該方法は、式Iで示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の化合物または組成物を対象に投与して、その結果、対象、例えばヒト対象を治療することを特徴とする。
本発明は、一過性受容体電位陽イオンチャネルサブファミリーC、メンバー5（TRPC5）の活性を調節することにより、神経精神障害、神経変性障害、腎症および発作性障害のような病態を処置するための方法および組成物を提供し、ここでTRPC5は、TRPC1またはTRPC3のような他のイオンチャネルとのホモ多量体形態およびヘテロ多量体形態（すなわち、TRPC5-TRPC1およびTRPC1-TRPC3-TRPC5）で存在することができる。式(I)で示される化合物は、TRPC5-介在性イオン流束を阻害することによるか、またはTRPC5が介在する内向き電流、外向き電流または両方の電流を阻害することによりTRPC5の機能を調節する。特定の電流の阻害により、インビトロまたはインビボアッセイにおいてそのような電流（例えば、内向きおよび／または外向き）を阻害するか、または減少させることができる。特定の電流の活性化により、インビトロまたはインビボアッセイにおいてそうした電流（例えば、内向きおよび／または外向き）を活性化するか、または増加させることができる。
(発明の詳細な説明)
本発明は、式(I):
Figure 2017524018
 ［式中、
R1は、C2-C10ヒドロキシアルキル、所望により1〜3つのR6で置換されていてもよく；
R2は、H、C1-C6アルキル、C2-C6ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、またはC1-C6アルコキシであり；
R3は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アシル、C3-C10シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、3〜18員ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ウレア、スルホニルウレア、ニトロまたはシアノであり、この各々は、所望により1〜4つのR6で置換されていてもよい；
R4は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アシル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルチオ、スルホンアミジル、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6アルキル-O、5〜14員ヘテロアリールオキシ、3〜18員ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ウレア、スルホニルウレア、ニトロまたはシアノであり、この各々は、1〜4つのR7で置換されていてもよい；
R5は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アシル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルチオ、スルホンアミジル、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6アルキル-O、5〜14員ヘテロアリールオキシ、3〜18員ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ウレア、スルホニルウレア、ニトロまたはシアノであり、この各々は、1〜4つのR7で置換されていてもよい；
ここで、R3、R4およびR5のうちの少なくとも2つは、Hではない；
各々R6は、独立して、C1-C3アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはアミノであり；および
各々R7は、独立して、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アシル、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ニトロまたはシアノである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第二の実施形態においては、一般式Iにおいて、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、前記実施形態に定義した同じ意味を有しており、R1は、3-ヒドロキシプロピルである化合物；またはその医薬的に許容される塩である。
別の実施形態においては、一般式Iにおいて、R1、R3、R4、R5、R6、およびR7は、前記実施形態に定義した同じ意味を有しており、R2は、C1-C4アルキルである。
別の実施形態において、一般式Iにおいて、R1、R3、R4、R5、R6、およびR7は、前記実施形態に定義した同じ意味を有しており、R2は、メチルである。
別の実施形態において、一般式Iにおいて、R1、R2、R4、およびR5は、前記実施形態に定義した同じ意味を有しており、R3は、H、C1-C4アルキルまたはフェニルであり、後者の基は1以上のハロゲンで置換されていてもよい。
別の実施形態において、一般式Iにおいて、R1、R2、R4、およびR5は、前記実施形態に定義した同じ意味を有しており、R3は、メチルまたは3-クロロフェニルである。
別の実施形態において、一般式Iにおいて、R1、R2、R3、およびR5は、前記実施形態に定義した同じ意味を有しており、R4は、H、C1-C4アルキルまたはフェニルであり、後者の基は、1以上のハロゲンまたは-OCF3である。
別の実施形態において、一般式Iにおいて、R1、R2、R3およびR5は、前記実施形態に定義した同じ意味を有しており、R4は、3-クロロフェニルまたは3-トリフルオロメトキシフェニルである。
別の実施形態において、一般式Iにおいて、R1、R2、R3およびR4は、前記実施形態に定義した同じ意味を有しており、R5は、H、C1-C4アルキルまたはベンジルであり、後者の基は、1以上のハロゲンで置換されていてもよい。
別の実施形態において、一般式Iにおいて、R1、R2、R3およびR4は、前記実施形態に定義した同じ意味を有しており、R5は、メチルまたは4-クロロベンジルである。
本発明のさらなる実施形態は、
R1が、3-ヒドロキシプロピルであり；
R2が、メチルであり；
R3が、H、メチルまたは3-クロロフェニルであり；
R4が、H、3-クロロフェニルまたは3-トリフルオロメトキシフェニルであり；および
R5が、H、メチルまたは4-クロロベンジルである、
式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
ある実施態様において、式(I)の化合物の例は、表1および実施例に記述された化合物を包含する。
Figure 2017524018
Figure 2017524018
本発明は、式(I)の化合物および医薬的に許容できる担体を含む組成物をさらに提供する。
本発明は、対象、例えばヒト対象におけるTRPC5介在性疾患を処置する方法をさらに提供するものであって、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の化合物または組成物を対象に投与して、これにより対象、例えばヒト対象を治療することを特徴とする、治療方法を提供する。
本発明は、一過性受容体電位陽イオンチャネルサブファミリーC、メンバー5（TRPC5）の活性を調節することにより、神経精神障害、神経変性障害、腎症、および発作性障害のような病態を治療するための方法および組成物を提供するものであって、ここでTRPC5は、ホモ多量体形態、およびTRPC1またはTRPC3のような他のイオンチャネルとのヘテロ多量体形態（すなわち、TRPC5-TRPC1およびTRPC1-TRPC3-TRPC5）で存在することができる。式(I)の化合物は、TRPC5-介在性イオン流束を阻害することによるか、またはTRPC5が介在する内向き電流、外向き電流、または両方の電流を阻害することによりTRPC5の機能を調節する。特定の電流の阻害により、インビトロまたはインビボアッセイにおいてそうした電流（例えば、内向きおよび／または外向き）を阻害または減少させることができる。特定の電流の活性化により、インビトロまたはインビボアッセイにおいてそうした電流（例えば、内向きおよび／または外向き）を活性化または増加させることができる。
一態様において、本発明は、TRPC5アンタゴニスト、例えばTRPC5-介在性電流および／またはTRPC5-介在性イオン流束を阻害する式Iの化合物を投与することによるTRPC5活性の低下が病態の重症度を低下し得る該病態を処置する方法に関する。式Iの化合物を本明細書により詳細に記載し、該化合物は、10ナノモル濃度以下のTRPC5の阻害に対する実測IC50を有するTRPC5アンタゴニストである。ある特定の実施態様において、式Iの化合物は、10ナノモル濃度以下のIC50で内向きおよび外向きのTRPC5-介在性電流の一つまたは両方を阻害するTRPC5アンタゴニストである。ある特定の実施態様において、式Iの化合物は、1ミクロンモル濃度以下で投与されたとき、少なくとも95％のTRPC5-介在性電流またはTRPC5-介在性イオン流束を阻害する。
別の一態様において、式Iの化合物は、TRPC5の機能、例えばTRPC5-介在性電流および／またはTRPC5-介在性イオン流束を阻害するのに用いられることができるTRPC5アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、インビトロ、例えば培養中の細胞においてTRPC5-介在性電流を阻害するのに用いられることができる。他の実施態様において、式Iの化合物は、インビボにおいてTRPC5-介在性電流を阻害するのに用いられることができる。ある特定の実施態様において、式Iの化合物は、内向きおよび外向きTRPC5-介在性電流の両方を阻害する。
本発明の別の一態様は、ヒトの患者における使用または動物用途のために適切な医薬製剤であって、有効量の式(I)の化合物（あるいはその塩、または化合物あるいはその塩の溶媒和物、水和物、酸化代謝産物またはプロドラッグ）、および1以上の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、医薬製剤を特徴とする。本発明はさらに、本明細書で提供される任意の疾患または病態の症状を処置または低減させる薬物または医薬製剤の製造における式Iの化合物の使用を企図する。特定の疾患または病態の処置において使用されるための式Iの化合物は、特定の疾患または病態に対して適切な経路により投与するために製剤化することができる。
式Iの化合物は、単独または別の治療薬と併用して投与することができる。例えば、式Iの化合物は、1以上の抗炎症剤、抗ニキビ剤、抗しわ剤、抗瘢痕剤、抗乾癬剤、抗増殖剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗敗血症性剤、抗片頭痛剤、角質溶解薬、または育毛阻害剤と併せて投与されることができる。
式Iの化合物は、局所、経口、経皮、直腸内、膣内、非経口、鼻腔内、経肺、眼内、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、胸骨内、舌下、または吸入により投与することができる。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、局所投与することができる。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、経口投与することができる。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、非経口投与することができる。
（定義）
本明細書の様々な箇所において、本願に記載の化合物の置換基は、グループまたは範囲をもって開示される。具体的には、本発明は、そうしたグループおよび範囲の構成要素の各々およびすべてのサブコンビネーションを含むことを意図する。例えば、用語「C1-6アルキル」は、具体的にメチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、およびC6アルキルをそれぞれ開示することを意図する。
可変基が1回以上現れる本願に記載の化合物について、各可変基は、可変基を定義するマーカッシュグループより選択される異なる部分であり得る。例えば、ある化学構造が同一化合物に同時に存在する2個のR基を有すると説明される場合、前記2個のR基は、Rを定義するマーカッシュグループより選択される様々な部分を表すことができる。
本発明のある特定の特徴は、明確性のために別個の実施態様の文中で説明されるが、これらは単一の実施態様における組み合わせで提供され得ることもさらに認められる。反対に、本発明の様々な特徴は、簡潔性のため単一の実施態様の文中において説明されるが、これらは別個にまたは任意の適切なサブコンビネーションで提供されてもよい。化合物は、化合物名および構造両方により表されてもよく、また2つの間に矛盾がおこる場合には構造が優先されてもよい。
本明細書で用いる「アシル」は、(C1-C6アルキル)-C(O)-基を意味する。
本明細書で用いる「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、直鎖または分岐鎖を意味し、適宜指定された炭素原子の数を有することができる（すなわち、C1-C6は1〜6個の炭素を意味する）。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、それらの同族体および異性体、例えばn-ペンチル、n-ヘキシルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「アルケニル」は、少なくとも一つの二重結合を含み、かつ2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖であり得る(すなわち、C2-C6アルケニル)。アルケニル基の例としては、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ-1-エニル（すなわち、アリル）、ブタ-1-エニル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「アルキニル」は、少なくとも一つの三重結合を含み、2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖であり得る（すなわち、C2-C6アルキニル）。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「アルコキシ」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基であり得る（すなわち、C1-C6アルコキシ）。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「アミド（amide）」または「アミド（amido）」は、式-C(O)NRa-または-NRaC(O)-で示される化学部分を意味し、ここでRaは、HまたはC1-C6アルキルである。
本明細書で用いる「アミノ」または「アミン」は、-NH2基を意味する。
本明細書で用いる「アルキルアミノ」は、式-NH(アルキル)で示される基を意味し、ここで各アルキル基は、1〜6個の炭素を有する。
本明細書で用いる用語「ジアルキルアミノ」は、式-N(アルキル)2で示される基を意味し、ここで2個のアルキル基は、各々独立して1〜6個の炭素を有する。
本明細書で用いる「アリール」は、単環、あるいは一緒に縮合もしくは共有結合した多環（例えば、1〜2個の環）であり得る多価不飽和の芳香族性炭化水素部分を意味し、6〜12個の炭素原子を有する（すなわち、C6-C12アリール）。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチルおよび4-ビフェニルが挙げられる。
本明細書で用いる「アリールアルキル」は、(アリール)アルキル基を意味し、ここでアリールおよびアルキル部分は、本明細書で定義するとおりである。アリールアルキルは、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、フェニルアルキル(例えば、ベンジル)として、また非限定的な例の下記構造：
Figure 2017524018
 として表すこともできる。
本明細書で用いる「アリールオキシ」は、-O-(アリール) を意味し、ここでアリール部分は、本明細書で定義するとおりである。非限定的例において、そのアリール部分は、フェノキシ、例えば下記の例示的な構造：
Figure 2017524018
であってもよい。
本明細書において使用されるとおり、「アリールアルコキシ」は、-O-(アリールアルキル) を意味し、ここでアリールアルキル部分は、本明細書で定義するとおりであり、例えば-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリールおよび-C6-C12アリール-C1-C6アルキル-Oである。
本明細書において使用されるとおり、「カルボキシル」は、-(C=O)基を意味する。
本明細書で用いる「シアノ」は、-CN基を意味する。
本明細書で用いる「シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含む単環または多環の基を意味し、飽和または部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキル基は、3〜10個の環内原子を有する基を含む（すなわち、C3-C10シクロアルキル）。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用されるとおり、「シクロアルキルオキシ」は、-O-(シクロアルキル)を意味し、ここでシクロアルキル部分は、本明細書に定義されたとおりであり、例えば-O-(C3-C10シクロアルキル)である。
本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」は、独立してまたは別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。用語「ハライド」は、それ自体または別の置換基の一部として、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物の原子を意味する。
本明細書で用いる「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、1個以上のハロ基またはそのハロ基の組み合わせで置換されている、アルキルおよびアルコキシ構造を含むことができる。例えば、用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、それぞれにおいてハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基を含む。
本明細書で用いる「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄より選択される1個以上の環内ヘテロ原子を含む5〜14員の芳香族基（例えば、C2-C13ヘテロアリール）を意味し、これは、単環式または二環式の環系であってもよい。自由電子価を有する原子から1個の水素原子が取れて名称が「-イル（-yl）」で終わる一価のヘテロアリール基から得られる二価の基は、対応する一価の基の名称に「-イデン（-idene）」を足すことにより命名され、例えば、2つの結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。N-含有の「ヘテロ芳香族の」または「ヘテロアリール」部分は、環内の少なくとも1個の骨格原子が窒素原子である芳香族基を意味する。多環式ヘテロアリール基は、縮合または非縮合であってもよい。ヘテロアリール基中の1つまたは複数のヘテロ原子は、適宜酸化される。1個以上の窒素原子は、存在すれば、適宜四級化される。ヘテロアリールは、任意の環内原子を介して残りの分子に結合される。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「ヘテロアリールアルキル」は、(ヘテロアリール)アルキル基をいい、ここで前記ヘテロアリールおよびアルキル部分は、本明細書において開示されたとおりである。ヘテロアリールアルキルは、ピリジルアルキルなどの名称により5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキルとして示されてもよく、また非限定的な例の以下の構造：
Figure 2017524018
のような構造として表されてもよい。
本明細書で用いる「ヘテロアリールオキシ」は、-O-(ヘテロアリール)を意味し、ここでヘテロアリール部分は、本明細書で定義するとおりである。例えば、かかるヘテロアリールオキシは、以下の構造例：
Figure 2017524018
 に表されるようなピリジルオキシを包含してもよい。
本明細書で用いる「ヘテロシクロアルキル」は、2〜12個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄より選択される1〜6個のヘテロ原子を含む、安定な3〜18員の非芳香環基であり得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、-OHを意味する。
本明細書で用いる「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル基で置換されている1〜10個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、例えばヒドロキシプロピルである。
本明細書で用いる「ケト」は、＝O基である。
本明細書で用いる「ニトロ」は、-NO2である。
本明細書で用いる「ウレア」は、-NRa-C(O)-NRa 2または-NRa-C(O)NRa-であり、Raは、HまたはC1-C6アルキルである。
本明細書で用いる「スルホニル」は、-S(O)2-Raであり、Raは、C1-C6アルキルである。
本明細書で用いる「スルホニルウレア」は、-S(O)2-NRa-C(O)-NRa-または-NRa-C(O)-NRa-SO2-を意味し、ここでRaは、HまたはC1-C6アルキルである。
本明細書で用いる「スルホンアミジル」は、-S(O)2-NRa-または-NRa-S(O)2-を意味し、ここでRaは、HまたはC1-C6アルキルである。
本明細書で用いる「チオニル」は、-S(O)-Raを意味し、Raは、C1-C6アルキルである。
用語「アンタゴニスト」および「阻害剤」は、生物活性を減少または抑制する、例えばTRPC5のようなイオンチャネルの活性を抑制する薬剤を意味するのに区別なく用いられる。本明細書に記載のTRPC5イオンチャネルとしては、ホモ多量体およびヘテロ多量体構造（例えば、ホモ多量体TRPC5およびヘテロ多量体TRPC5-TRPC1またはTRPC5-TRPC4）が挙げられる。TRPC5アンタゴニストとしては、本明細書に開示の構造的および／または機能的特性の任意の組み合わせを有する阻害剤が挙げられる。
阻害または処置の対象方法に関して、例えばTRPC5アンタゴニストの「有効量」は、所望の投与計画の一部として適用されたとき所望の臨床的または機能的な結果をもたらす製剤中のアンタゴニストの量を意味する。理論に制限されることなく、本願に記載の方法において使用するためのTRPC5アンタゴニストの有効量は、1以上のインビトロまたはインビボにおけるTRPC5チャネルの機能を減少させるのに効果的であるTRPC5アンタゴニストの量を含む。典型的な機能としては、膜分極（例えば、アンタゴニストは細胞の過分極化を促進させ得る）、イオン流束、細胞中のイオン濃度、外向き電流および内向き電流が挙げられるが、これらに限定されない。TRPC5機能を拮抗する化合物としては、インビトロまたはインビボにいてTRPC5の機能活性を拮抗する化合物が挙げられる。特定の機能活性がインビトロアッセイにおいて容易に観察できるとき、そのインビトロアッセイにおいてTRPC5機能を阻害する化合物の能力は、その化合物の活性に対する適当な代用物として働く。ある特定の実施態様において、有効量とは、TRPC5-介在性電流を阻害するのに十分な量であり、および／またはTRPC5-介在性イオン流束を阻害するのに十分な量である。
本願に記載の方法に使用するためのTRPC5アンタゴニストは、1以上の他のイオンチャネルに対するそれらの活性または活性の欠如に従って特徴付けられてもよい。他のイオンチャネルを言及するとき、そうした他のイオンチャネルの機能の阻害は、同様に定義される。例えば、イオンチャネルまたはイオンチャネルの活性の阻害は、アンタゴニストが他のイオンチャネルの1以上の機能活性を阻害することを意味する。そうした機能としては、特定のイオンチャネルが仲介する電流、イオン流束または膜分極が挙げられる。
用語「防止すること」とは、当該技術分野で認知されており、病態、例えば局所再発、疾患、例えば癌、複合症候群、例えば心不全、または任意の別の病態との関係において用いられるとき、当該技術分野で十分理解されており、組成物を受容していない対象と比較して、対象における病状の頻度を減少させるか、または症状の発症を遅らせる組成物の投与を含む。従って、癌の防止には、例えば統計的におよび／または臨床的に十分な量により、未処置のコントロール群と比較して、予防的処置を受けた患者群における検出可能な癌性腫瘍の数を減少させること、および／または未処置のコントロール群と比較して、処置群における検出可能な癌性腫瘍の発生を遅らせることが挙げられる。例えば、感染症の防止には、未処置のコントロール群に対して、処置群における感染症の診断の数を減少させること、および／または未処置のコントロール群に対して、処置群において感染の症状の発症を遅らせることが挙げられる。例えば、疼痛の防止には、未処置のコントロール群に対して、処置群における対象が感じる疼痛の感覚の強さを減少させること、またはその代わりに遅らせることが挙げられる。
用語「低分子」は、約2500 amu未満、好ましくは約2000 amu未満、さらに好ましくは約1500 amu未満、さらに一層好ましくは約1000 amu未満、最も好ましくは約750 amu未満の分子量を有する化合物を意味する。
用語「TRPC5」、「TRPC5タンパク質」、および「TRPC5チャネル」は、本願全体にわたって区別なく用いられる。明確に言及しない限り、用語TRPC5には、ホモ多量体構造（例えば、ホモ多量体TRPC5）およびヘテロ多量体構造（例えば、ヘテロ多量体TRPC5-TRPC1）が含まれる。
用語「酸化代謝産物」は、通常の生理学的条件下で親化合物の代謝により生産される化合物を包含することが意図される。具体的には、酸化代謝産物は、代謝の間に親化合物の酸化により形成される。例えば、チオエーテル基は、対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化され得る。
本明細書で用いる用語「溶媒和物」は、溶媒和により形成された化合物（例えば、溶質分子またはイオンと溶媒分子の組み合わせにより形成された化合物）を意味する。
本明細書で用いる用語「水和物」は、親化合物と水の結合により形成された化合物を意味する。
用語「処置すること」は、予防的および／または治療的処置を含む。用語「予防的または治療的」処置には、当該技術分野で認知されており、1以上の対象組成物の宿主への投与が含まれる。望ましくない病態の臨床的兆候（例えば、疾患または宿主動物の他の望ましくない状態）の前に投与された場合、処置は予防的であり（すなわち、望ましくない病態を発症することに対して宿主を保護する）、一方、望ましくない病態の兆候後に投与された場合、処置は治療的である（すなわち、存在する望ましくない病態またはその副作用を弱める、軽減する、または安定させることが意図される）。
上記化合物の予期される均等物は、他にそれに対応する化合物およびその同じ一般的特性（例えば、TRPC5活性を拮抗する能力）をもつ化合物を含み、ここで、置換基の1以上の単純な変更が為されるが、この変更は化合物の効力に悪影響を与えることはない。一般的に、本願に記載の化合物は、一般的な反応スキームで例示された、例えば以下に記載された方法により、またはその改良された方法により、容易に入手できる出発物質、試薬および従来の合成手順を用いて製造され得る。これらの反応において、本明細書で言及されていないが、それ自体知られている変形物を使用することもまた可能である。
本発明の目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87の内表紙に従って同定される。また本発明の目的で、用語「炭化水素」には、少なくとも1個の水素および1個の炭素原子を有するすべての許容される化合物を含むと考えられる。広い態様において、許容される炭化水素は、非環式および環式、分岐鎖および直鎖、炭環式および複素環式、芳香族性および非芳香族性の、置換または非置換であり得る有機化合物を含む。
本明細書に記載の化合物は、不斉であり得る（例えば、1以上の立体中心を有する）。すべての立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマーを、別段の記載が無ければ対象とする。不斉置換されている炭素原子を含む本願に記載の化合物は、光学活性体またはラセミ体で分離され得る。光学活性出発物質から光学活性体を製造する方法は、当該技術分野において公知であり、例えばラセミ混合物の分割によるか、または立体選択的合成による。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体はまた、本明細書に記載の化合物に存在し得て、全てのそうした安定な異性体が本発明で企図される。本願に記載の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、記載されており、異性体の混合物としてまたは分離された異性体として単離されてもよい。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知かつ任意の多数の方法により実施することができる。方法の例としては、光学活性で塩を形成する有機酸である「キラル分割用酸」を用いた分別結晶が挙げられる。分別結晶法のための適切な分割試薬は、例えば、光学活性酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のDおよびL体、または様々な光学活性なカンファースルホン酸、例えばβ-カンファースルホン酸である。分別結晶法のための適切な他の分割用試薬としては、α-メチルベンジルアミン（例えば、SおよびR体、またはジアステレオマーとして純粋な形態）、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサンなどの立体異性として純粋な形態が挙げられる。
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割用試薬（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が充填されたカラムでの溶出により実施することもできる。適切な抽出溶媒組成は、当業者によって決定することができる。本願に記載の化合物は、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体も含む。
本願に記載の化合物は、非溶媒和物の形態および水和物の形態を含む溶媒和物の形態で存在し得る。一般的に、溶媒和物の形態は、非溶媒和物の形態と同等であり、本発明の範囲内に含包される。
用語「医薬的に許容される塩」は、比較的無毒性な酸または塩基を用いて製造される式(I)の化合物の塩を含む。塩基添加塩は、式(I)の化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と、溶媒不含または適切な不活性溶媒中いずれかで接触することにより得られる。医薬的に許容される塩基添加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。酸添加塩は、式(I)の化合物の中性形態を、十分な量の所望の酸と溶媒不含または適切な不活性溶媒中いずれかで接触することにより得られる。医薬的に許容される酸添加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸由来のもの、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性な有機酸由来の塩が挙げられる。アルギン酸などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノル酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）。
式(I)の化合物の中性形態は、好ましくは従来の方法で該塩を塩基または酸に接触させて、親化合物を単離することにより再生される。化合物の親形態は、ある特定の物理的特性、例えば極性溶媒中の溶解度における様々な塩の形態とは異なるが、それ以外は、該塩は本発明の目的で化合物の親形態と同等である。
医薬製剤に関連して用語「十分に低い発熱物質活性」は、製剤が投与された対象で有害作用（例えば、刺激、熱、炎症、下痢、呼吸困難、エンドトキシンショックなど）をもたらすであろう量の発熱物質を含まない製剤を意味する。例えば、該用語は、エンドトキシ、例えばリポ多糖体（LPS）を含まないか、または実質的に含まない製剤を包含することを意味する。
TRPC5機能に関連した疾患、障害、または病態
ある特定の実施態様において、本発明は、インビトロまたはインビボにおいてTRPC5チャネルの機能を拮抗するための方法および組成物を提供する。典型的な機能としては、TRPC5-介在性電流が挙げられるが、これに限定されない。ある特定の実施態様において、本発明は、本願に記載の化合物を投与することにより疾患、障害または病態を処置する方法を提供する。他の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、タンパク質の発現レベルおよび／または活性を選択的に阻害する。言い換えると、ある特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、1以上の他のイオンチャネルの活性と比較してTRPC5タンパク質の活性を選択的に阻害する。
不安および恐怖に関連した障害の処置
ある特定の実施態様において、本願に記載の化合物は、不安および恐怖に関連した障害を防止または処置するために用いられ得る（例えば、Riccio et al. (2009) Cell 137:761-72参照）。そうした障害の例としては、外傷後ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、強迫性障害、および分離不安が挙げられる。
記憶、運動および気分障害
式Iの化合物は、パーキンソン病、癲癇、記憶障害、卒中、発作および気分障害の処置にも有用である。気分障害としては、うつ病（例えば、大うつ、精神的うつ病、気分変調症および産後うつ病）および双極性障害（例えば、双極性Ｉ、双極性ＩＩ、および気分循環症）が挙げられる。記憶障害は、任意の記憶欠如に関連する病態であり、アルツハイマー病、健忘症、失語症、アテローム性動脈硬化症、脳傷害または障害、脳腫瘍、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、解離性健忘症、うつ病、徘徊性健忘症、ハンチントン病、学習障害、睡眠障害、多重人格障害、疼痛、外傷後ストレス障害、統合失調症、スポーツでの怪我、卒中、およびウェルニッケ・コルサコフ症候群により生じ得る。
疼痛、疼痛および接触に対する感受性、または疼痛に関連した疾患もしくは障害の処置
ある特定の実施態様において、式Iの化合物は、疼痛を処置または軽減するために用いられる。式(I)で示される化合物を用いて処置され得る疼痛の典型的な分類としては、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。該疼痛は、慢性または急性であり得る。
式Iの化合物は、癌、骨関節症、リウマチ性関節炎、ヘルペス後神経痛、火傷および上記の詳細な他の兆候に関連した疼痛の処置において特に有用であり得る。さらに例示すると、式Iの化合物が用いられ得る更なる典型的な適応症としては、口腔内疼痛、骨盤痛、ファブリー病、複合性局所疼痛症候群、膵炎および線維筋痛症候群が挙げられる。
式Iの化合物は、疼痛および接触に対する感受性の予防または処置にも関連して用いられ得る。疼痛、または疼痛および接触に対する感受性は、様々な疾患、障害または病態において示されることがあり、これらには、糖尿病性ニューロパシー、乳房痛、乾癬、湿疹、皮膚炎、やけど、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、侵害受容性疼痛、末梢神経および中枢神経障害性疼痛、慢性疼痛、癌および腫瘍痛、脊髄損傷、圧挫損傷および心的外傷による疼痛、片頭痛、脳血管および血管痛、鎌状細胞疾患疼痛、リウマチ性関節炎痛、筋骨格痛（例えば、骨関節症およびリウマチ性関節炎の兆候および症状を処置することを含む)、口腔顔面および顔面痛(例えば、歯、顎関節症および癌関連を含む)、腰または骨盤痛、外科的切開に関連する疼痛、炎症性および非炎症性疼痛、内臓痛、心因性疼痛、軟組織炎症性疼痛、線維筋痛症に関連した疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、並びに腎臓結石または尿路感染により生じる疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
前述したものは、炎症、損傷、潰瘍または口腔内疼痛の別の病因を引き起こすか、または生じる疾患および病態の例に過ぎない。他の実施態様において、口腔内疼痛は、口、顎、唇、歯茎または歯の傷害による。他の実施態様において、口腔内疼痛は、口腔外科手術、例えば癌、抜歯、または顎の再形成のための手術に起因する。口腔内潰瘍ひいては口腔内疼痛を生じ得る他の病態としては、水痘、帯状疱疹、伝染性単核球症、梅毒、結核、急性潰瘍性歯肉炎および口腔灼熱症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
線維筋痛症（FMS；線維筋痛症候群）は、幅広い筋骨格痛および疲労障害である。線維筋痛症は、筋肉、靭帯および腱における疼痛により特徴付けられる。該病態は、男性より女性に影響を及ぼし、すべての年代の人においておこる。全体としては、FMSは、人口の3〜6％が罹患していると推定される。患者は、深部筋肉の痛み、鈍痛、疼痛が走る、およびキリキリ痛むといった線維筋痛症に関連した疼痛を説明する。疼痛は、激しい灼熱感を伴うときもある。疼痛および筋肉強直は、朝にまたは特定の筋肉群を繰り返し使用した後に酷くなることが多い。
さらに、軽度から動けないほどの範囲の疲労のレベルが変化することは、線維筋痛症にしばしば関連する。線維筋痛症の他の症状としては、消化管症状が挙げられる。過敏性腸症候群ならびにIBS様症状、例えば便秘、下痢、頻発する腹痛、腹部ガス、および悪心、は、FMS患者のおよそ40〜70％で生じる。酸の逆流または胃食道逆流性疾患（GERD）は同様の頻度で生じる。
複合性局所疼痛症候群（CRPS；慢性局所疼痛症候群としても知られる）は、慢性疼痛病態である。CRPSは、以前は反射性交感神経性ジストロフィー（RSD）として知られていた。CRPSは、皮膚、筋肉、関節および骨に影響する慢性、有痛性および進行性の神経学的病態である。該症候群は、通常、手足の怪我、例えば脚の骨折およびその手術後に発症する。しかしながら、多くの場合は、小さな怪我、例えば捻挫などに関するのみで、傷害事象を引き起こすものが特定できないこともある。CRPSは、傷害の重症度に不相応である継続的な激しい痛みを含む。疼痛は、時間に従い改善するというよりもむしろ悪化する。
CRPSは、体の様々な部位に影響し得るが、腕、脚、手または足に最も影響を及ぼす。しばしば疼痛が手足の一部で始まるが、時間とともに広がり、手足全体を含むか、または異なる手足を含むようになる。典型的な特徴としては、患部の手足または体の部分にわたる皮膚の色および温度における劇的な変化が挙げられ、これには激しい焼けるような痛み、皮膚の過敏性、発汗および腫れが付随する。
本明細書に開示の化合物はまた、子宮内膜症およびこれに関連した痛みを処置するのに用いられることもできる。
神経学的または神経変性疾患および障害
神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）および心的外傷または他の加齢を含む損傷によって生じる他の脳障害が挙げられるが、これらに限定されない。
カルシウムシグナル伝達に関連するメカニズムは、多くの神経変性疾患において、および脳傷害により生じる障害において変動し得る。例えば、AD患者の線維芽細胞またはT-リンパ球は、コントロールと比較して、細胞内の貯蔵物からのCa2+放出の増加を一貫して示す(Ito et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:534-538; Gibson et al. (1996) Biochem. Biophys. ACTA 1316:71-77; Etchenberrigaray et al. (1998) Neurobiology of Disease, 5:37-45)。これらの観察結果と一致して、家族性AD（FAD）に関連するプレセニリン遺伝子の突然変異（PS1またはPS2）により、内部貯蔵からのInsP3-介在性Ca2+放出の増加が示された（Guo et al. (1996) Neuro Report, 8:379-383; Leissring et al. (1999) J. Neurochemistry, 72:1061-1068; Leissring et al. (1999) J. Biol. Chem. 274 (46):32535-32538; Leissring et al. (2000) J. Cell Biol. 149 (4):793-797; Leissring et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (15):8590-8593）。さらに、ADにおけるアミロイド生成性アミロイドβペプチドの生成の増加に関連するPS1またはPS2の突然変異により、細胞内カルシウムレベルの減少に関連することが報告されている（Yoo et al. (2000) Neuron, 27 (3):561-572）。
実験的な心的外傷の脳傷害は、脳内のCa2+濃度に大規模な障害を引き起こし、更なる神経損傷に関与し得ることが示されている。細胞内Ca2+は、多くの様々なイオンチャネルにより上昇され得る。さらに、チャネルブロッカーは、急性外傷期に投与されたとき、神経学的運動機能障害の処置に有益であり得ることが示されている（Cheney et al. (2000) J. Neurotrauma, 17 (1):83-91）。
発作
様々な起源の興奮毒性は、発作を引き起こす。通常の過剰なニューロン発火は、発作活動を生じさせる。関連する神経集団の過剰興奮性を減少させる化合物は、発作活動を減少させることについて大きな可能性を有する。
タンパク尿腎臓疾患
TRPC5は、腎臓の糸球体足細胞(podocyte)内でも発現している。糸球体足細胞においてTRPC5およびTRPC6によるアクチン動態および細胞の拮抗的制御があると提示されている（Tian et al., (2010) Science Signaling）。したがって、TRPC5を阻害することは、傷害に対する糸球体足細胞の反応に影響を与え得る。
併用治療
本発明は、インビトロおよびインビボにおいて使用するための式Iの化合物を提供する。本発明は、TRPC5活性を阻害する式(I)の化合物を含む組成物および医薬組成物も提供する。ある特定の実施態様において、式(I)の化合物は、選択的である。言い換えると、ある特定の実施態様において、式(I)の化合物は、TRPC5活性を他のイオンチャネルの活性に比べて優先的に阻害する。ある特定の実施態様において、式(I)の化合物は、TRPC5活性を、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1、および／またはTRPM8活性よりも優先的に阻害する。例えば、ある特定の実施態様においては、式(I)の化合物は、TRPC5の活性を阻害し、また1以上のTRPC4、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1、およびTRPM8の活性を阻害する。
式Iの化合物は、単独または他の医薬的に活性な薬物と組み合わせて用いられ得る。そうした他の医薬的に活性な薬物の例としては、抗うつ剤、抗不安剤、抗てんかん剤、抗炎症剤（例えば、NSAIDS、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、ホルモン類およびオータコイド類、例えばコルチコステロイド）、または抗片頭痛剤が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の活性な薬物は、1以上のカテゴリーに属する。
ある特定の実施態様において、式(I)で示される化合物は、鎮痛剤と配合して投与される。適切な鎮痛剤としては、オピオイド、グルココルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、ナフチルアルカノン、オキシカム、パラ-アミノフェノール誘導体、プロピオン酸、プロピオン酸誘導体、サリチレート、フェナメート、フェナム酸誘導体、ピロゾール、およびピロゾール誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。そうした鎮痛剤化合物の例としては、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール（levorpharnol）、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシン、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、オキサプロジン、アスピリン、ジフルニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、プレドニゾロン、およびデキサメタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい鎮痛剤は、非ステロイド性抗炎症薬およびオピオイド（好ましくはモルヒネ）である。
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、その投与により疼痛を引き起こす治療薬と組み合わせて投与することができる。例えば、式(I)で示される化合物は、麻酔薬と併せて投与して、麻酔の投与を原因とする疼痛を軽減することができる。式(I)で示される化合物はまた、化学療法剤と併せて投与して、化学療法剤の投与を原因とする疼痛を軽減することができる。
ある特定の実施態様において、式(I)の化合物は、非ステロイド性抗炎症薬と配合して投与される。適切な非ステロイド性抗炎症薬化合物としては、ピロキシカム、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトララック（ketoralac）、オキサプロジン、トルメチン、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾン、アスピリン、セレコキシブおよびロフェコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物
本発明の化合物を投与するための適切な製品は、当業者には明らかであろうが、例えば、錠剤、ピル、カプセル剤、坐剤、トローチ剤、トローチ、液剤、シロップ、エリキシル剤、サシュ、注射剤、吸入剤、散剤などを包含する。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物中の0.1〜95 重量%、好ましくは5.0〜90重量%の範囲内であるべきである。
適切な錠剤は、本発明の1以上の化合物を、既知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバンド、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することにより得られ得る。錠剤は、複数層から構成されてもよい。
用量
1日あたり適用できる本発明の化合物の用量範囲は、通常、1〜1000 mg、好ましくは5〜800 mg、より好ましくは25〜500 mgである。各投薬単位は、好都合には1〜1000 mg、好ましくは25〜500 mgを含有してもよい。
実際の医薬的に有効な量または治療用量は、当然、当業者には既知のファクター、例えば、患者の年齢および体重、投与経路および疾患の重症度に拠る。いずれかの場合において、この組合せは、患者の特定の症状に基づいて医薬的に有効な量を送達できる様式で投与される。
疾患および傷害モデル
TRPC5機能を拮抗する式Iの化合物は、任意の前述した傷害、疾患、障害または病態の予防および処置において有用であり得る。式Iの化合物の活性のインビトロアッセイに加えて、その有効性は、1以上の動物モデルで容易に試験され得る。例として、多くのよく知られた動物モデルが存在する。1以上の適切な動物モデル(例えば、特定の適応を考慮して適切なモデル)を選択できる。
恐怖に関連した行動を、例えばRiccioらの文献に記載の通り測定できる。疼痛行動を、傷害、疾患または他の病態により生じる疼痛を擬似化するための様々な薬剤または手順を用いて試験できる（Blackburn-Munro (2004) Trends in Pharmacological Sciences 25: 299-305）。その後、チャレンジされている動物の行動特性を観察できる。動物において疼痛を軽減し得る化合物または手順は、1つまたは複数の化合物または手順の非存在下に対して、存在下でチャレンジされる動物の行動特性を観察することにより容易に試験をすることができる。
慢性疼痛を試験するのに用いられる典型的な行動試験の例としては、自発痛、異痛、および痛覚過敏の試験が挙げられる。自発痛を評価するために、姿勢、歩き方、防衛兆候（例えば、前脚をなめる、過剰に見繕いする、過剰に探索的行動をする、けがをした体の部位を守る、および自傷する）を観察し得る。誘発疼痛を評価するために、行動反応は、熱への曝露後に検証されることができる（例えば熱傷モデル）。
疼痛の典型的な動物モデルの例としては、チャンモデル、カラギーナン誘発痛覚過敏モデル、フロイント完全アジュバント誘発痛覚過敏モデル、熱傷モデル、ホルマリンモデルおよびベネットモデルが挙げられるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛（炎症無し）のチャンモデルは、1以上の脊髄神経を結紮することを含む(Chung et al. (2004) Methods Mol Med 99: 35-45; Kim and Chung (1992) Pain 50: 355-363)。脊髄神経の結紮は、動物における熱痛覚過敏、冷感異痛および持続性疼痛を含む行動変化の多様性を生じる。TRPC5を拮抗する化合物を、結紮された動物に投与し、化合物を投与していないものと比較して、これらの結紮誘発行動変化が減少するか評価できる。
有用な不安およびうつ病モデルとしては、母子分離モデル、高架十字迷路モデル、強制水泳試験、尾懸垂試験、明暗選好モデル、光増強性驚愕モデル、および超音波発生モデルが挙げられる。
有用な発作モデルとしては、最大電気ショック（MES）、感受性動物（例えばDBAマウス）における聴覚性驚愕、および化学物質誘発発作（ピロカルピン、ペンタレンテトラゾール、カイニン酸、N-メチル-D-アスパラギン酸のような痙攣誘発化合物を用いる）が挙げられるが、これらに限定されない。
腎機能の有用なモデルとしては、LPS誘発タンパク尿（他を参照に待つ）が挙げられる。
実施例1：ハイスループットスクリーニングアッセイ
このアッセイは、TRPC5チャネルを誘導発現する細胞において、細胞内Ca2+濃度([Ca2+]i)の上昇後のチャネル活性化を検出することによる。Ca2+の上昇は、蛍光Ca2+インディケーターを使用して定量されるが、この蛍光Ca2+インディケーターは細胞内にロードされ、その後[Ca2+]i Ca2+流入に続くTRPC5チャネルの活性化を示す。[Ca2+]iの上昇を阻害する化合物を、更なる調査のためのヒット化合物と考えた。
購入可能なHEK293/TREx 系統(Invitrogen)を、TRPC5 コンストラクトを用いて安定してトランスフェクトして、従来のカルシウムイメージングによりスクリーニングして、1 μg/ml テトラサイクリンによる刺激後のTRPC5発現を伴うクローンを見出した。これらの細胞を、100 μg /ml ヒグロマイシンを加えた製造者推奨の成長培地内で維持して、TRPC5コンストラクトの保持を促進する。ほぼコンフルエンシーまで増殖させた後に、細胞を、〜35,000 細胞/ウェルの密度で、l μg/ml テトラサイクリンの存在下で384ウェルの細胞結合プレート(Corning)に播種して、20〜30時間増殖させた。ほぼコンフルエントな単層が得られた。次いで、細胞を、Ca2+染料と共にロードした：Fura-2/AMまたはFluo4/AMを、各々4 μMまたは0.5 μMの最終濃度としてこのウェルに加えて、室温で、各々80分間または60分間インキュベートした。次いでプレートをタップして逆にし、上清を細胞から除去して、次いで25 μl ハンクス緩衝溶液(HBSS；0.185 g/1 D-グルコース, 0.9767 g/1 MgS04(無水), 0.4 g/1 KCl, 0.06 g/l KH2PO4(無水), 0.35 g/1 NaHCO3, 8.0 g/1 NaClおよび0.04788 g/1 Na2HPO4(無水)；pH 7.4)を各ウェルに加えた。ローディングから回収するために〜0.5時間後に、細胞を、Hamamatsu FDSS 6000 系を用いてアッセイして、これをFura-2 試験のために340 nm および380 nmで、あるいはFluo4 試験のために485 nmで交互に照射した。フレームを、0.2 Hzの割合で得た。アッセイ中に、プレートを、連続してボルテックスに供して、各試薬を添加して後にピペットにより混合した。スクリーニングアッセイのために、希釈された化合物ストック(50 μMで)(26μl)を、各ウェルに加えて、2分後に短時間の(4 フレーム)ベースラインを集めた。13 μl 62 mM 高Ca2+リンガー溶液(4.17 mLの通常のリンガー溶液(2mM Ca2+を含む)＋5.83 mLの等張カルシウムリンガー溶液(105mM Ca2+；このリンガー溶液では、全てのナトリウムはカルシウムで置換される))を、次いで各ウェルに加えて、14 mM Ca2+および10 μM 試験化合物の終濃度とした。データを、高Ca2+リンガー溶液添加後の〜3分間に集めた：この場合、蛍光強度(Fluo4に対する)およびF340/F380の割合(Fura-2に対する)は、化合物を含まない高Ca2+溶液に暴露されたHEK293/TREx TRPC5 細胞からなる[Ca2+]i ネガティブコントロールに比例する。陽性コントロールの条件は、TRPC5および他のチャネルの無差別ブロッカーである2-APBをプレートの列23および24に添加して、200μMの終濃度とすることからなる。これらのコントロールはスクリーニングウィンドウとして規定して、「ヒット」とは、少なくとも40%まで蛍光応答を阻害するそれらの化合物として定義した。IC50 値を、「ヒット」として定義した化合物について決定した。Fluo4 細胞を基にした蛍光アッセイを使用して、存在する薬剤濃度を変化させて、細胞内Ca2+濃度を決定した。試験した化合物の最終濃度は、20 μM、6.667 μM、2.222 μM、0.741 μM、0.247 μM、0.082 μMおよび0.027 μMであった。化合物を、全濃度にて3回試験した。標準ソフトウェアを使用して、IC50曲線を適合した。
追加として、または別法として、効力を、コントロール化合物との比較、あるいは化合物の存在下(化合物の所定濃度)対非存在下における%阻害として示し得る。例えば、効力を、化合物の存在対化合物の非存在において、イオン流量の%阻害として示し得る。例示した化合物は、下記の表2に示された。
Figure 2017524018
実施例2:パッチクランプ実験
パッチクランプ実験は、上記の細胞株におけるTRPC5チャネルを通る電流の検出を可能にする。通常の全細胞パッチクランプの記録においては、ガラス電極を単一細胞に接触させ、高抵抗（ギガオーム）シールを細胞膜に設置する。その後、膜を断裂して、全細胞配置を得て、細胞膜電位のコントロールおよび電極に接続した増幅器を用いる膜を通る電流の測定が可能となり、ピペット溶液による細胞質の置換をもたらす。潅流システムにより、電流のブロッカーおよびアクティベーターの添加を含めた細胞外溶液のコントロールが可能となる。電流を、ピペット（細胞内）溶液中に1.4 μMの遊離Ca2+および細胞外溶液中に80 μMのLaCl3を含有させることにより活性化できる。
TRPC5細胞を、20〜48時間誘導し、増殖プレートから取り出して（良好な単一細胞の物理的分離を達成するため）、測定用ガラスカバーストリップ上に低密度で再プレート化した。いくつかの場合において、細胞を、低密度にてガラスカバーストリップ上で一晩増殖させた。パッチクランプの記録を、-40 mVの保持電位にて全細胞方法で作成した。5秒ごとに、電圧ランプを-120から+100 mVまで、400 ms間持続して適用する。誘発電流を、-80 mVおよび+80 mVで測定する。内部溶液は、1,400 nMに計算された遊離Ca2+を含む140 mMアスパラギン酸セシウム、10 mM HEDTA、2 mM CaCl2、2.27 mM MgCl2および10 mM HEPES、pH 7.2からなる。外部溶液は、150 mM NaCl、4.5 mM KCl、1 mM MgCl2、2 mM CaCl2、10 mM HEPES、10 mMグルコース、1 mM EGTA、pH 7.4からなる。LaCl3を添加して、TRPC5電流を、TRPC5発現細胞のみに誘導し、親のHEK293 TREx細胞には誘導させない。LaCl3刺激を除去すると、殆どの電流が消失するようになる。潜在的ブロッカーを、内向きおよび外向き両方の電流をブロックする能力についてLaCl3の継続的な存在下において、試験した。
式Iの化合物のIC50を、5 μMおよび500 nMで化合物を試験することにより推定した。5 μMの化合物がブロックを示さないとき、IC50を＞10 μMとして推定した。5 μMの化合物が50％以下のブロックを示したとき、5〜10 μMの範囲の概算IC50とした。500 nMから5 μM間の式Iの化合物のIC50を、同様に推定した。例示された化合物は、以下の表3に示される。
Figure 2017524018
実施例3：一般的な実験手順
一般的な手順
全ての試薬を、市販業者から購入し、別段の記載がない限り、さらに精製することなく用いた。反応を、薄層シリカゲルプレート（TLC）により追跡し、UVライト（254 nmまたは365 nm）を用いて、および／またはDNP溶液で(12 g、2,4-ジニトロフェニルヒドラジン、60 mL濃H2SO4、80 ml H2O、200 mLエタノール)染色して可視化し、その後加熱するか、またはLCMSにより追跡した。使用した分取TLCプレートは、Analtech Uniplate Silica Gel GFプレートまたはShanghia SANPONT PLC プレート SGF254 20 x 20 cmサイズおよび2000 um 厚みであった。
全ての反応を、アルゴンまたは窒素を用いる不活性雰囲気下で行なった。全ての非水溶液反応を、無水溶媒を用いて実施した。全ての反応を、マグネチックスターラーバーまたはオーバーヘッド機械攪拌器を用いて攪拌した。全ての飽和抽出溶液を水性であると想定した(例えば、NH4Cl)。全ての乾燥剤は無水である。乾燥剤を含む乾燥有機溶液は、その乾燥剤が濾過により有機溶液から除去されることを含意する。クロマトグラフィーとは、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーをいう。反応混合物の濃縮とは、ロータリーエバポレーター用具を用いる減圧下での濃縮をいう。最終生成物を乾燥することとは、高真空条件下にて乾燥することをいう。(MW)は、マイクロウェーブ機器を用いることを意味し、この反応は、密封したマイクロウェーブバイアル内で実施される。マイクロウェーブ反応を、Biotage Smith Synthesizerを用いて実施した。
LCMSを、SHIMADZU製LCMS-2010EV装置で2セットある条件のうちの1つを用いて実施した。LCMS条件1：(Chromolith SpeedROP、RP-18eカラム、50 x 4.6 mm、移動相：溶媒A：CH3CN/H2O/HCOOH=10/90/0.05、溶媒B：CH3CN/H2O/HCOOH=90/10/0.05、0.8分間＠10％B、2.7分間グラジエント(10〜95％B)、その後0.8分間95％B、流量：3 mL/分、温度：40℃）。LCMS条件2：(Zorbax、3.5ミクロン、2.1 x 50 mm C18カラム、移動相：溶媒A：0.1％HCOOH/CH3CN、溶媒B：0.1％HCOOH/H2O、グラジエント：5分または8分のランタイムを用いて5％〜95％B）。
分取HPLCを、SHIMADZU製LC-8A装置でいずれかにより実施した（カラム：YMC Pack ODS-A（150 x 30 mm、10μm））またはLC-6AD（カラム：Shim=Pack PREP-ODS-H（250 x 20 mm、10μm））、LCソリューションケミステーションソフトウェアによりコントロールしたUV検出器を用いる。表示された流量で、移動相としてH2O（0.1％ HCOOH）およびメタノール（CH3OH）。
分析的HPLCを、SHIMADZU製LCMS-2010EV(Chromolith SpeedROD, RP-18e, 50×4.6 mm, 移動相：溶媒A：CH3CN/H2O/HCOOH=10/90/0.05, 溶媒B：CH3CN/H2O/HCOOH=90/10/0.05, 0.8min＠ 10% B, 2.7分間 グラジエント(10〜95% B)、次いで0.8分間＠95%B, 流量： 3mL/分, 温度：40℃)で実施した。
1H-NMRスペクトルを、Bruker製Avance II 400MHz装置またはVarian製Unity Inova 400 MHz装置のいずれかで報告した。化学シフト（δ）をテトラメチルシラン（δ = 0.00 ppm）に対するppmで報告し、スペクトルをクロロホルム（δ = 7.26）、ジメチルスルホキシド（δ = 2.52）、メタノール（δ = 3.34）の残留溶媒シグナルにキャリブレートした。1H-NMRスペクトルのデータを、以下の通り説明する：化学シフト（多重度, J 値, 水素数)。略語は以下の通りである：s(一重項)、d（2重線）、t（3重線）、td(二重の三重線)、q（4重線）、quint（5重線）、m（多重線）、br（ブロード）。
Figure 2017524018


Figure 2017524018
化合物の製造
中間体1:
3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン
Figure 2017524018
工程1：1,6-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017524018
1-メチルウレア(30 g, 0.356 mol)/4-メチレンオキセタン-2-オン(26.4 g, 0.356 mol)の溶液を、100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、MeOH(50 mL)で希釈した。反応物を濾過して、濾過した固体を、MeOH(20 mL)で洗い、乾燥させて、1,6-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(9 g, 18% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.33(s, 1H), 5.58(s, 1H), 3.38(s, 3H), 2.26(s, 3H). LCMS: MH+ 141 および TR = 0.368 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程2：1,6-ジメチル-5-ニトロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017524018
1,6-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(5 g, 0.035 mol)/H2SO4(20 mL)の溶液に、0℃で、KNO3(4.69 g, 0.046 mol)/H2SO4(10 mL)の溶液を滴加した。反応溶液を、0℃で2時間撹拌して、RTまで昇温させて、18時間撹拌して、氷に注ぎ入れて、次いでEA(5x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して、1,6-ジメチル-5-ニトロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(4.3 g, 68.1% 収率)を黄色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ: 12.09(s, 1H), 3.32(s, 3H), 2.36(s, 3H)LCMS: MH+ 186 および TR = 0.610 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程3：1,6-ジメチル-5-ニトロ-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017524018
1,6-ジメチル-5-ニトロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(6 g, 0.032 mol)/DMF(20 mL) の溶液に、2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(10.85 g, 0.049 mol)およびK2CO3(13.44 g, 0.097 mol)を加えた。反応溶液を、65℃で2時間加熱して、RTに冷却して、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、1N LiCl水溶液(3x30 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(5:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、1,6-ジメチル-5-ニトロ-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(5 g, 47.1 % 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS: [MH+-THP]244 および TR = 1.180 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程4：(E)-3-(3-メチル-5-ニトロ-2,6-ジオキソ-4-(3-(トリフルオロメトキシ)スチリル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピルアセテート
Figure 2017524018
1,6-ジメチル-5-ニトロ-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1 g, 3.05 mmol)/HOAc(4 mL)の溶液に、3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(0.755 g, 3.97 mmol)および酢酸ナトリウム(0.752 g, 9.16 mmol)を加えた。反応溶液を、140℃で6時間加熱して、RTに冷却して、次いでEA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(5:1〜2:1)によるクロマトグラフィーにより精製して、(E)-3-(3-メチル-5-ニトロ-2,6-ジオキソ-4-(3-(トリフルオロメトキシ)スチリル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピルアセテート(200 mg, 14.3% 収率)を褐色油として得た。LCMS: MH+ 458 および TR = 1.689 分。
工程5：3-(1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート
Figure 2017524018
(E)-3-(3-メチル-5-ニトロ-2,6-ジオキソ-4-(3-(トリフルオロメトキシ)スチリル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピルアセテート(50 mg, 0.109 mmol)/HCOOH(3 mL)の溶液に、Na2S2O4(114.0 mg, 0.655 mmol)を加えた。反応を、140℃で5時間加熱して、RTに冷却して、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、3-(1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(20 mg, 43.1% 収率)を油状物として得た。LCMS: MH+ 426 および TR = 1.597 分。さらなる精製をせずに使用した。
化合物29
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,7-ジメチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン
Figure 2017524018
工程1．3-(5-(4-クロロベンジル)-1,7-ジメチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート
Figure 2017524018
3-(1,7-ジメチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(参照、化合物36, 工程2, 140 mg, 0.319 mmol)/DMF(2 mL)の溶液に、1-クロロ-4-(クロロメチル)ベンゼン(102.6 mg, 0.637 mmol)に続いてK2CO3(132.1 mg, 0.956 mmol)を加えた。反応溶液を、85℃で2時間加熱して、RTに冷却して、EA(10 mL)および食塩水(5 mL)で希釈した。有機層を、1N LiCl水溶液(3x20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、3-(5-(4-クロロベンジル)-1,7-ジメチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(120 mg, 66.7 % 収率)を得た。
LCMS: MH+ 564 および TR = 2.151 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程2．5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,7-ジメチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン
Figure 2017524018
3-(5-(4-クロロベンジル)-1,7-ジメチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(120 mg, 0.212 mmol)/THF(5 mL)および水(5 mL)の溶液に、LiOH・H2O(17.9 mg, 0.425 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、DCM(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,7-ジメチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン(15 mg, 27% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ：7.49(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13(dd, J = 16.3, 8.0 Hz, 3H), 7.04(s, 1H), 6.71(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.46(s, 2H), 4.31-4.15(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.65(s, 1H), 3.50(s, 2H), 2.20(s, 3H), 1.98-1.81(m, 2H). LCMS: MH+ 522 および TR = 3.111 分。
化合物30
5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン
Figure 2017524018
工程1．(E)-3-(4-(3-クロロスチリル)-3-メチル-5-ニトロ-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピルアセテート
Figure 2017524018
3-(3,4-ジメチル-5-ニトロ-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピルアセテート(300 mg, 1.05 mmol)/HOAc(0.7 mL)の溶液に、3-クロロベンズアルデヒド(221 mg, 1.58 mmol)および酢酸ナトリウム(431 mg, 5.26 mmol)を加えた。反応溶液を、150℃で7時間加熱して、RTに冷却して、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(5:1〜2:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、(E)-3-(4-(3-クロロスチリル)-3-メチル-5-ニトロ-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピルアセテート(70 mg, 16.4 % 収率)を褐色油として得た。LCMS: MH+ 408 および TR = 1.560 分。
工程2．3-(6-(3-クロロフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート
Figure 2017524018
(E)-3-(4-(3-クロロスチリル)-3-メチル-5-ニトロ-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピルアセテート(70 mg, 0.172 mmol)/HCOOH(3 mL)の溶液に、Na2S2O4(180.0 mg, 1.032 mmol)を加えた。反応溶液を、110℃で5時間加熱して、RTに冷却して、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、3-(6-(3-クロロフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(60 mg, 93.0% 収率)を油状物として得た。LCMS: MH+ 375 および TR = 1.467 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程3．3-(5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート
Figure 2017524018
DMF(2 ml)中の3-(6-(3-クロロフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(60 mg, 0.16 mmol)、K2CO3(110 mg, 0.80 mmol)の混合物に、1-クロロ-4-(クロロメチル)ベンゼン(51 mg, 0.32 mmol)を加えた。反応溶液を、85℃で2時間加熱して、RTに冷却して、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、3-(5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(40 mg, 50% 収率)を油状物として得た。LCMS: MH+ 500 および TR = 1.847 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程4．5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン
Figure 2017524018
3-(5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(40 mg, 0.08 mmol)/THF(1.5 mL)および水(1.5 mL)の溶液に、LiOH・H2O(30.0 mg, 0.6 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン(3 mg, 3.3% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 7.47-7.31(m, 3H), 7.24-7.15(m, 3H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.08(s, 1H), 5.58(s, 2H), 4.26-4.14(m, 2H), 3.60(s, 1H), 3.51(s, 5H), 1.93-1.82(m, 2H). LCMS: MH+ 458 および TR = 2.885 分。
化合物32
3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン
Figure 2017524018
工程1．3-(1,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート
Figure 2017524018
3-(1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(参照、中間体1, 50 mg, 0.118 mmol)/DMF(2 mL)の溶液に、CH3I(50 mg, 0.353 mmol)に続いてK2CO3(48.7 mg, 0.353 mmol)を加えた。反応溶液を、85℃で2時間加熱して、EA(10 mL)および食塩水(5 mL)で希釈した。有機層を、1N LiCl水溶液(3x30 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、3-(1,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(30 mg, 58.1% 収率)を油状物として得た。LCMS: MH+ 440 および TR = 1.711 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程2．3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン
Figure 2017524018
3-(1,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(30 mg, 0.068 mmol)/THF(5 mL)および水(5 mL)の溶液に、LiOH・H2O(5.73 mg, 0.136 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、DCM(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5-ジメチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン(10 mg, 36.9% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 7.54(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32(d, J = 11.0 Hz, 2H), 6.03(s, 1H), 4.29-4.17(m, 2H), 3.98(s, 3H), 3.72(s, 1H), 3.54(t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.50(s, 3H), 1.99-1.84(m, 2H). LCMS: MH+ 398 および TR = 2.507 分。
化合物33
3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5,7-トリメチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン
Figure 2017524018
工程1．3-(7-ブロモ-1,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート
Figure 2017524018
3-(7-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(参照、化合物 36, 工程1, 25 mg, 0.050 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、CH3I(14.1 mg, 0.10 mmol)に続いてK2CO3(20.6 mg, 0.15 mmol)を加えた。この反応溶液を、85℃で1.5時間加熱して、RTに冷却して、EA(10 mL)および食塩水(5 mL)で希釈した。有機層を、1N LiCl水溶液(3x20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して、3-(7-ブロモ-1,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(25 mg, 97.3% 収率)を油状物として得た。
LCMS: MH+ 518 および TR = 1.877 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程2．3-(1,5,7-トリメチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート
Figure 2017524018
3-(7-ブロモ-1,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(25 mg, 0.05 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、テトラメチルスタンナン(26.7 mg, 0.15 mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(5 mg)を加えた。この反応溶液を、120℃(MW)で45分間加熱して、RTに冷却して、EA(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して残留物を得て、PE/EA(5:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、3-(1,5,7-トリメチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(20 mg, 91.8% 収率)を油状物として得た。LCMS: MH+ 454 および TR = 1.625 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程3．3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5,7-トリメチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン
Figure 2017524018
3-(1,5,7-トリメチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(20 mg, 0.044 mmol)/THF(5 mL)および水(5 mL)の溶液に、LiOH・H2O(3.70 mg, 0.088 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、DCM(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,5,7-トリメチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン(5 mg, 27.6 % 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 7.56(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 4.33-4.14(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.52(dd, J = 12.8, 7.5 Hz, 2H), 2.21(s, 3H), 2.03-1.83(m, 2H). LCMS: MH+ 412 および TR = 2.613 分。
化合物34
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,7-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン
Figure 2017524018
工程1．6-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)-1-メチル-5-ニトロ-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017524018
1,6-ジメチル-5-ニトロ-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(980 mg, 3 mmol)/DMF(2 mL)の溶液に、DMF-DMA(5 mL)を加えた。この反応溶液を、95℃で15時間加熱して、RTに冷却した、濃縮して、残留物をEA(20 mL)に溶解した。混合物を、1N LiCl水溶液(3x10 mL)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(2:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)-1-メチル-5-ニトロ-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(840 mg, 73% 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS: MH+ 383 および TR = 1.308 分。
工程2．3-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート
Figure 2017524018
6-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)-1-メチル-5-ニトロ-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(530 mg, 1.4 mmol)/HOAc(5 mL) の溶液に、Zn粉(910 mg, 14 mmol)を加えた。この反応溶液を、100℃で2h加熱して、RTに冷却して、水(10 mL)で希釈して、EA(3x20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させて、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、3-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(210 mg, 56% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS: MH+ 266 および TR = 0.646 分。
工程3．3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート
Figure 2017524018
3-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(52 mg, 0.2 mmol)/DMF(3 mL)の溶液に、1-クロロ-4-(クロロメチル)ベンゼン(64 mg, 0.4 mmol)およびK2CO3(82 mg, 0.6 mmol)を加えた。この反応溶液を、85℃で2時間加熱して、RTに冷却して、EA(30 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、1N LiCl水溶液(3x10 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(47 mg, 59% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 390 および TR = 1.399 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程4．3-(7-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート
Figure 2017524018
3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(1.50 g, 3.85 mmol)/DCM(1 mL)の溶液に、NBS(0.68 g, 3.85 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで1時間攪拌して、DCM(10 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(5:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、3-(7-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(1.2 g, 66.5% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 468 および TR = 1.777 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程5．3-(5-(4-クロロベンジル)-1,7-ジメチル-2,4-ジオキソ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート
Figure 2017524018
3-(7-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(50 mg, 0.107 mmol)/DMF(2 mL)の溶液に、テトラメチルスタンナン(38.2 mg, 0.214 mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(10 mg)を加えた。この反応溶液を、120℃(MW)で45分間加熱して、RTに冷却して、EA(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(5:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、3-(5-(4-クロロベンジル)-1,7-ジメチル-2,4-ジオキソ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(40 mg, 92.8% 収率)を油状物として得た。LCMS: MH+ 404 および TR = 1.630 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程6．5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,7-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン
Figure 2017524018
3-(5-(4-クロロベンジル)-1,7-ジメチル-2,4-ジオキソ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(40 mg, 0.099 mmol)/THF(5 mL)および水(5 mL) の溶液に、LiOH・H2O(4.74 mg, 0.198 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、DCM(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,7-ジメチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン(15 mg, 41.9% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ: 7.38(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26(s, 1H), 7.22(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.45(s, 2H), 4.44(t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.95-3.82(m, 2H), 3.56(s, 3H), 3.45-3.39(m, 2H), 2.26(s, 3H), 1.73-1.58(m, 2H). LCMS: MH+ 362 および TR = 2.343 分。
化合物35
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン
Figure 2017524018
工程1．3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート
Figure 2017524018
tert-ブチル 3-(1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(参照、中間体 1, 60 mg, 0.141 mmol)/DMF(2 mL)の溶液に、1-クロロ-4-(クロロメチル)ベンゼン(45.4 mg, 0.282 mmol)に続いてK2CO3(58.5 mg, 0.423 mmol)を加えた。この反応溶液を、85℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(10 mL)および食塩水(5 mL)で希釈した。有機層を、1N LiCl水溶液(3x20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(5:1〜2:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(30 mg, 38.7% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 550 および TR = 2.078 分。
工程2．5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン
Figure 2017524018
3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(30 mg, 0.054 mmol)/THF(5 mL)および水(5 mL)の溶液に、LiOH・H2O(4.58 mg, 0.109 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、DCM(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン(4 mg, 14.4% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 7.47(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26-7.24(m, 1H), 7.20(d, J = 8.3 Hz, 3H), 6.81(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.10(s, 1H), 5.59(s, 2H), 4.26-4.13(m, 2H), 3.56(d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.50(d, J = 9.8 Hz, 5H), 1.90(d, J = 5.4 Hz, 2H). LCMS: MH+ 508 および TR = 3.007 分。
化合物36
3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,7-ジメチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン
Figure 2017524018
工程1．3-(7-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート
Figure 2017524018
3-(1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(参照、中間体 1, 170 mg, 0.40 mmol)/HOAc(3 mL)の溶液に、Br2(76.6 mg, 0.48 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで2時間攪拌して、EA(10 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、水(3x20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(5:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、3-(7-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(150 mg, 74.4% 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS: MH+ 504 および TR = 1.739 分。
工程2．3-(1,7-ジメチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート
Figure 2017524018
3-(7-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(150 mg, 0.297 mmol)/ジオキサン(2 mL)の溶液に、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(112.0 mg, 0.892 mmol)、Cs2CO3(290.8 mg, 0.892 mmol)およびPd(dppf)Cl2(20 mg, 0.0274 mmol)を加えた。この反応溶液を、150℃(MW)で30分間加熱して、RTに冷却して、EA(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、3-(1,7-ジメチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(120 mg, 91.8% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 440 および TR = 1.571 分。
工程3．3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,7-ジメチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン
Figure 2017524018
3-(1,7-ジメチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(40 mg, 0.091 mmol)/THF(5 mL)および水(5 mL)の溶液に、LiOH・H2O(7.64 mg, 0.182 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、DCM(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-1,7-ジメチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン(10 mg, 27.6% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 9.58(s, 1H), 7.54(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31(d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.30-4.09(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.64(t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.56-3.41(m, 2H), 2.42(s, 3H), 1.92-1.74(m, 2H). LCMS: MH+ 398 および TR = 2.418 分。
化合物37
5-(4-クロロベンジル)-7-(3-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン
Figure 2017524018
工程1．3-(5-(4-クロロベンジル)-7-(3-クロロフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート
Figure 2017524018
3-(7-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(化合物34, 工程4, 93 mg, 0.2 mmolを参照されたい)、3-クロロフェニルボロン酸(62.4 mg, 0.4 mmol)、2M K3PO4水溶液(0.4 mL， 0.8 mmol)/ジオキサン(2 mL)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(10 mg, 0.013 mmol)を加えた。この反応溶液を、窒素で脱気して(3x)、85℃(MW)で20分間加熱して、RTに冷却して、EA(10 mL)および水(3 mL)で希釈して、次いで濾過した。濾液を濃縮して、残留物とし、これを、PE/EA(2:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、3-(5-(4-クロロベンジル)-7-(3-クロロフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(60 mg, 60% 収率)を、褐色固体として得た。LCMS: MH+ 500 および TR = 1.905 分。
工程2．5-(4-クロロベンジル)-7-(3-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン
Figure 2017524018
3-(5-(4-クロロベンジル)-7-(3-クロロフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3(2H,4H,5H)-イル)プロピルアセテート(50 mg, 0.1 mmol)/THF(0.5 mL)および水(0.5 mL)の溶液に、LiOH・H2O(8.4 mg, 0.2 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、次いでEA(5 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(5 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-7-(3-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4(3H,5H)-ジオン(20 mg, 41% 収率)を得た。1H NMR(CDCl3)δ: 7.39-7.29(m, 5H), 7.25-7.17(m, 3H), 6.91(s, 1H), 5.56(s, 2H), 4.28-4.15(m, 2H), 3.62(s, 1H), 3.52(d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.21(s, 3H), 1.96-1.82(m, 2H). LCMS: MH+ 458 および TR = 2.953 分。
参照による組み込み
個々の公報または特許が具体的におよび個々に参照により組み込まれると示されているように、本明細書で言及したすべての公報および特許は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
均等物
当業者は、本明細書に記載された発明の具体的な実施態様に対する多くの均等物を単なる通常の実験を用いて認識または確認できるであろう。そうした均等物を以下の請求の範囲に含包することを意図する。

Claims (17)

  1. 式(I)：
    Figure 2017524018
     ［式中、
    R1は、所望により1〜3つのR6で置換されていてもよいC2-C10ヒドロキシアルキルであり；
    R2は、H、C1-C6アルキル、C2-C6ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、またはC1-C6アルコキシであり；
    R3は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アシル、C3-C10シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、3〜18員ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ウレア、スルホニルウレア、ニトロまたはシアノであり、この各々は、所望により1〜4つのR6で置換されていてもよい；
    R4は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アシル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルチオ、スルホンアミジル、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6アルキル-O、5〜14員ヘテロアリールオキシ、3〜18員ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ウレア、スルホニルウレア、ニトロまたはシアノであり、この各々は、所望により1〜4つのR7で置換されていてもよい；
    R5は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アシル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルチオ、スルホンアミジル、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6アルキル-O、5〜14員ヘテロアリールオキシ、3〜18員ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ウレア、スルホニルウレア、ニトロまたはシアノであり、この各々は、所望により1〜4つのR7で置換されていてもよい；
    ここで、R3、R4およびR5のうちの少なくとも2つは、Hではない；
    各々R6は、独立して、C1-C3アルキル、ハロ、ヒドロキシル、またはアミノであり；および
    各々R7は、独立して、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アシル、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ニトロまたはシアノである］
    の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. R1が、3-ヒドロキシプロピルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. R2が、C1-C4アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
  4. R2が、メチルである、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
  5. R3が、H、C1-C4アルキルまたはフェニルであり、後者の基が、所望により1以上のハロゲンで置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
  6. R3が、メチルまたは3-クロロフェニルである、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
  7. R4が、H、C1-C4アルキルまたはフェニルであり、後者の基が、1以上のハロゲンまたは-OCF3で置換されていてもよい、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
  8. R4が、3-クロロフェニルまたは3-トリフルオロメトキシフェニルである、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
  9. R5が、H、C1-C4アルキルまたはベンジルであり、後者の基が、1以上のハロゲンで置換されていてもよい、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
  10. R5が、メチルまたは4-クロロベンジルである、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
  11. R1が、3-ヒドロキシプロピルであり；
    R2が、メチルであり；
    R3が、H、メチルまたは3-クロロフェニルであり；
    R4が、H、3-クロロフェニルまたは3-トリフルオロメトキシフェニルであり；および
    R5が、H、メチルまたは4-クロロベンジルである、
    請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  12. Figure 2017524018
     からなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物；あるいはその医薬的に許容される塩。
  13. 医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体を含む混合物中に、請求項1〜12のいずれか1項記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  14. 医薬的に許容される賦形剤、希釈剤または担体との混合物中に、請求項1〜12のいずれか1項記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩を、抗うつ剤、抗不安薬、抗てんかん薬、抗炎症剤、抗片頭痛剤、鎮痛薬、麻酔薬および／または化学療法剤からなる群から選択される1以上の別の医薬的に活性な剤とを組み合わせて含む、医薬組成物。
  15. 医薬として使用するための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
  16. 対象におけるTRPC5介在性疾患の処置において使用するための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  17. TRPC5介在性疾患が、精神神経障害、神経変性障害、腎障害および発作性疾患からなる群から選択される、請求項16記載の化合物。
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