JP2017523277A - 有機化合物をカプセル封入するための、マルトデキストリンをベースとするポリマー - Google Patents

有機化合物をカプセル封入するための、マルトデキストリンをベースとするポリマー Download PDF

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Abstract

本発明は、デンプンの乾燥重量に相対的な乾燥重量として表した２５％から５０％までの範囲でアミロースを含むデンプンに由来するマルトデキストリンと、ジカルボン酸、二無水物、カルボニルジイミダゾール、炭酸ジフェニル、トリホスゲン、二塩化アシル、ジイソシアネート、ジエポキシドから成る群から選択される、陽性炭素原子を有する少なくとも１つの架橋化合物と、を反応させることによって得られる架橋ポリマーに関する。本発明のポリマーは、有機化合物のカプセル封入／包接／捕捉のために使用することができる。【選択図】なし

Description

本発明は、例えば、食品及び飲料分野、医薬用途及び殺虫剤用途などの様々な工業分野における有機化合物をカプセル封入するための、マルトデキストリンをベースとするポリマーに関する。
食品及び飲料分野などの、不安定な有機分子が使用される多くの工業分野において、それら分子の分解、或は、分子を関心の無い化合物に変換するか又はそれらを破壊さえもする可能性のある薬剤又は環境条件との反応、を避けるために、これらの分子をカプセル封入するか、複合体にするか、又はトラップすることが必要である。
薬剤又は殺虫剤分野においてカプセル封入技術は、薬剤／殺虫剤物資を必要な場所及び時に特定の仕方で放出するために使用される。
それゆえに、これらの有機化合物を、それらの性質及びそれらの有効性の両方を変えることのない良好な保存を保証するために適切な仕方で包装するための種々のカプセル封入技術が知られている。
既知のカプセル封入物質の中でも、シクロデキストリン及びそれらの誘導体が、さらには混合物としても、使用される
例えば、特許文献１は、風味又は香り物質をカプセル封入することができる母材を準備するために、蔗糖、加工デンプン、マルトデキストリン及び他のポリマーをヒドロキシプロピルセルロースと組み合せて使用することを記載している。
シクロデキストリンはさらに、全く異なった技術分野において、関心のある有機物質との包接複合体又は超分子複合体を形成することによって、有機分子をカプセル封入するために使用される。
例えば、文献及び特許出願書において、殺虫剤、ダニ駆除剤、殺菌剤、カタツムリ駆除剤及び駆虫剤のシクロデキストリン（ＣＤ：ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ）中の製剤について記載されている（非特許文献１、非特許文献２、及び非特許文献３を参照されたい）。前記超分子複合体の主な目的は、活性成分が放出される時点でのそれらの生物活性を変えることなく活性成分の物理化学的性質を改良すること、即ち、安定性を高めること、難容性及び難吸収性の活性成分の湿潤性及び生物学的利用能を高めること、環境毒性を減らすこと、及びオペレータに対する毒性を減らすこと、である。
α、β、γシクロデキストリンは、天然又は半合成の環状オリゴ糖であり、一般に生分解性であり、β−ＣＤ、γ−ＣＤ及びそれらの誘導体、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ：ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ：ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌ ｅｔｈｅｒ−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）が主として工業用途に使用される。しかしシクロデキストリンの使用は高度に規制されている。
特許文献２には、α、β、γシクロデキストリンのポリマーが使用される、飲料の処理プロセスが記載されている。ポリマーはワインの中のタンパク質部分を安定化させた。
代替的に、カプセル封入のために、アミロースが豊富なデンプン（５０％以上のアミロースを含むデンプン）の使用が提案されたが、それらは調製及び使用の非常に厳しい条件を必要とするので、様々な制約を含む。事実、これらのデンプンは、それらのアミロースの豊富さのために急速に老化する。
また、デンプンを安定化することも知られている。この安定化は、デンプンのヒドロキシル基のエステル化又はエーテル化による置換によって得られる。これは酸化によって得ることもできる。これらの安定化処理は、具体的には、ヒドロキシプロピル化、アセチル化、リン酸化又は酸化である。これらの安定化に対処するための反応は、デンプンの老化温度の低下を許容する場合であっても、包接複合体を形成するそれらの機能を低下させる。
ワインの分野では、特許文献３が噴霧乾燥又は凍結乾燥によるカプセル封入物質としてのエンドウのデンプンの使用について記載している。長い多糖鎖の存在は、エンドウのデンプンが、記載された発明により香味料をカプセル封入することができるための本質的な特徴である。
特許文献４には、有機化合物をカプセル封入するためのマルトデキストリン及び／又はグルコース・シロップの使用法が記載されており、ここで、マルトデキストリン及び／又はグルコース・シロップは、デンプンの乾燥重量に相対的な乾燥重量として表した２５％と５０％の間のアミロース含量を有する豆科のデンプンから得られる。その文献において説明されているように、アミロースは、ヒドロキシル基の存在による親水性外部表面及び水素原子の存在による疎水性内部表面を有するラセン体に組織化される。純アミロースの使用がそれらの結晶化又は老化の大きな傾向のために工業規模で想定することができない場合でも、このラセン構造がアミロースに、活性成分又は香味料のカプセル封入のために必要な特性を与える。
特許文献４において使用されたマルトデキストリンは、アミロースが豊富なデンプンだけでなくシクロデキストリンの代替製品になった。アミロースが豊富なデンプンに関して、特許文献４のマルトデキストリンは冷水に可溶となり、特にワイン業界において、カプセル封入のために使い易くなった。その一方で、特許文献４のマルトデキストリンは、シクロデキストリンと比べて、厳しい使用制限を受けずに、特に香味料のカプセル封入の高い収率を示した。
欧州特許第１３０４０４４号明細書 国際公開第２０１３／１７９１９６号 欧州特許第８２０７０２号明細書 米国特許出願公開第２０１０／０１９６５４２号明細書
Ｓｚｅｎｔｅ，Ｌ．他著、「Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｉｎ Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ」、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５０３−５１４ページ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９９６）。 Ｃａｓｔｉｌｌｏ，Ｊ．Ａ．他著、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２５巻、１２４１−１２４８ページ（１９９９）。 Ｌｅｚｃａｎｏ，Ｍ．他著、Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．５０巻、１０８−１１２ページ（２００２）。
包接／カプセル封入された有機化合物の制御された放出を含む、優れた且つ改善された包接／カプセル封入機能を有し、全ての溶剤内での使用が容易で安全な、さらに別のカプセル封入物質を提供することが必要と思われる。
マルトデキストリンを研究するための実験中に、本出願人は、驚いたことに、２５％から５０％までの範囲でアミロースを含むデンプンに由来するマルトデキストリンの特定の修飾が、比較的高温に対して非常に安定であり、非常に優れた可溶化特性、及び有機物質との間で形成される複合体の高い安定性をもたらすことができる、生成物を得ることを可能にすることを発見した。
従って、本発明は、デンプンの乾燥重量に相対的な乾燥重量として表した２５％から５０％までの範囲でアミロースを含むデンプンに由来するマルトデキストリンと、ジカルボン酸、二無水物、カルボニルジイミダゾール、炭酸ジフェニル、トリホスゲン、二塩化アシル、ジイソシアネート、ジエポキシドから成る群から選択される、陽性炭素原子を有する少なくとも１つの架橋化合物と、を反応させることによって得られる架橋ポリマーに関する。
好ましい一実施形態において、本発明は、デンプンの乾燥重量に相対的な乾燥重量として表した２５％から５０％までの範囲でアミロースを含むデンプンに由来するマルトデキストリンと、ジカルボン酸、二無水物、カルボニルジイミダゾール及びジイソシアネートから成る群から選択される少なくとも１つの化合物と、を反応させることによって得られる架橋ポリマーに関する。
より好ましい実施形態において、本発明による架橋ポリマーは、デンプンの乾燥重量に相対的な乾燥重量として表した２５％から５０％までの範囲でアミロースを含むデンプンに由来するマルトデキストリンと、ポリメリト酸二無水物、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ヘキサメチレンジイソシアネート、クエン酸及び酒石酸のうちから選択される少なくとも１つ架橋剤と、を反応させることによって得られる。
さらにより好ましい実施形態において、本発明による架橋ポリマーは、デンプンの乾燥重量に相対的な乾燥重量として表した２５％から５０％までの範囲でアミロースを含むデンプンに由来するマルトデキストリンと、１，１’−カルボニルジイミダゾール及びヘキサメチレンジイソシアネートのうちから選択される架橋化合物と、を反応させることによって得られる。
本発明の架橋ポリマーは、有機物質を強力にカプセル封入／トラップ／包接することができるナノ多孔質物質の形態を有する。さらに本発明のポリマーは、有利なことに水及び全ての有機溶剤に不溶であり、それゆえに固形のカプセル封入物質として使用される。
実施例１の架橋ポリマーのＴＧＡ分析のスペクトルを示す。 実施例１の架橋ポリマーのＡＴＲ−ＦＴＩＲ分析のスペクトルを示す。 実施例２の架橋ポリマーのＴＧＡ分析のスペクトルを示す。 実施例２の架橋ポリマーのＡＴＲ−ＦＴＩＲ分析のスペクトルを示す。 実施例３の架橋ポリマーのＴＧＡ分析のスペクトルを示す。 実施例３の架橋ポリマーのＡＴＲ−ＦＴＩＲ分析のスペクトルを示す。 実施例４の架橋ポリマーのＡＴＲ−ＦＴＩＲ分析のスペクトルを示す。 実施例５の架橋ポリマーのＡＴＲ−ＦＴＩＲ分析のスペクトルを示す。 実施例６の架橋ポリマーのＡＴＲ−ＦＴＩＲ分析のスペクトルを示す。 実施例７の架橋ポリマーのＡＴＲ−ＦＴＩＲ分析のスペクトルを示す。 実施例２及び実施例３のポリマーのメチルオレンジの吸収のＵＶ−Ｖｉｓ分析による結果を示す。 ５ｍｌのアニソール溶液（２．４５×１０−４Ｍ）に対する実施例２のポリマーの吸収のＵＶ−Ｖｉｓ分析による結果を示す。
本発明は、それゆえに、デンプンの乾燥重量に相対的な乾燥重量として表した２５％から５０％までの範囲でアミロースを含むデンプンに由来するマルトデキストリンと、ジカルボン酸、二無水物、カルボニルジイミダゾール、炭酸ジフェニル、トリホスゲン、二塩化アシル、ジイソシアネート及びジエポキシドから成る群から選択される、陽性炭素原子を有する少なくとも１つの架橋化合物と、を反応させることによって得られる架橋ポリマーに関する。
本発明の架橋ポリマーは、それゆえに、デンプンの乾燥重量に相対的な乾燥重量として表した２５％から５０％までの範囲でアミロースを含むデンプンに由来するマルトデキストリンから得られる。
好ましくは、本発明のマルトデキストリンは豆科のデンプンに由来するものである。「豆科」により、本発明の意味において、ジャケツイバラ科、ネムノキ科又はパピリオナシア（Ｐａｐｉｌｉｏｎａｃｅａｅ）科の科に属する任意の植物、及び特に、例えば、エンドウ、インゲン、空豆、飼料用空豆、レンズ豆、ルーサン、クローバー又はルピナスなどのパピリオナシアの科に属する任意の植物を意味する。この定義は、具体的には、Ｒ．ＨＯＯＶＥＲ他による１９９１年の論文（Ｒ．ＨＯＯＶＥＲ他著、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ、ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ ａｎｄ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｅｇｕｍｉｎｏｕｓ ｓｔａｒｃｈｅｓ」、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、６９巻、７９−９２ページ（１９９１））に含まれる表のいずれか１つに記載されている全ての植物を含む。豆科植物は、エンドウ、インゲン、空豆、飼料用空豆及びそれらの混合物で形成される群から選択されることが好ましい。好ましい且つ有利な実施形態により、豆科植物は、デンプンの重量で少なくとも２５％、好ましくは少なくとも４０％（乾燥／乾燥）を含む種子を生産する様々なエンドウ又は飼料用空豆である。より有利には、前記豆科植物はエンドウである。用語「エンドウ」は、本明細書においては最も広い意味で考えられるものであり、具体的には、全ての野生の「滑らかなエンドウ（ｓｍｏｏｔｈ ｐｅａ）」亜種、並びに、全ての変種の「滑らかなエンドウ」及び「しわエンドウ（ｗｒｉｎｋｌｅｄ ｐｅａ）」亜種を、前記亜種が一般に意図された用途（食用、家畜栄養及び／又は他の用途）に関わらず、含む。
本発明の豆科のデンプンは、３０％と４０％の間を含む、具体的には３５％と４０％の間を含む、及びより好ましくは３５％と３８％の間のアミロース含量を有することが好ましく、ここで、これらの百分率はデンプンの乾燥重量に相対的な乾燥重量として表されている。
マルトデキストリンは、通常、デンプンの酸及び／又は酵素による加水分解によって得られる。規制状況に関して、マルトデキストリンは１から２０のデキストロース当量（ＤＥ：ｄｅｘｔｒｏｓｅ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）を有する。
本発明において、マルトデキストリンは、１７のデキストロース当量（ＤＥ）、及び約１２０００Ｄの重量の平均分子量を有することが好ましい。
それゆえに、架橋ポリマーは、ジカルボン酸、二無水物、カルボニルジイミダゾール、炭酸ジフェニル、トリホスゲン、二塩化アシル、ジイソシアネート及びジエポキシドから成る群から選択される、陽性炭素原子を有する架橋化合物を反応させることから得られる。
本発明において、「陽性炭素原子を有する化合物」という定義は、求核攻撃を受ける炭素原子を有する、即ち、部分正電荷を有する化合物を指すのに用いられる。
陽性炭素原子を有する少なくとも１つの架橋化合物は、ジカルボン酸、二無水物、カルボニルジイミダゾール及びジイソシアネートのうちから選択されることが好ましい。
ジカルボン酸の中で、本発明においては以下の二塩基酸、即ち、ポリアクリル酸、ブタンテトラカルボン酸、コハク酸、酒石酸及びクエン酸、を使用することができる。より好ましくは、陽性炭素原子を有する架橋化合物はクエン酸である。有利な実施形態において、架橋ポリマーはクエン酸及び酒石酸を架橋剤として用いて得られる。
二無水物の中で、本発明においては以下の無水物、即ち、ジエチレントリアミン五酢酸二無水物、エチレンジアミン四酢酸二無水物、ベンゾフェノン−３，３’，４，４’−テトラカルボン酸二無水物、及びピロメリト酸二無水物、を使用することができる。より好ましくは、陽性炭素原子を有する架橋化合物はピロメリト酸二無水物である。
塩化アシルの中で、本発明においては以下の塩化アシル、即ち、塩化テレフタロイル、塩化セバコイル、塩化スクシニル、を使用することができる。より好ましくは、陽性炭素原子を有する架橋化合物は塩化テレフタロイルである。
ジイソシアネートの中で、本発明においては以下のジイソシアネート、即ち、トルエンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、１，４−フェニレンジイソシアネート、ポリ（ヘキサメチレンジイソシアネート）、及びヘキサメチレンジイソシアネート、を使用することができる。より好ましくは、陽性炭素原子を有する架橋化合物はヘキサメチレンジイソシアネートである。
より好ましくは、陽性炭素原子を有する化合物は、ピロメリト酸二無水物、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ヘキサメチレンジイソシアネート、クエン酸及び酒石酸のうちから選択される。
次の実験部からより明らかとなるように、本発明のポリマーは、比較的高温に対して安定であり、高い複合体生成能、高い可溶化特性及び形成される複合体の高い安定性をもたらした。さらに、本発明のポリマーは、容易に得られ、現在のところ具体的な法規制の問題がないという利点を有する。
本発明はさらに、本発明の架橋ポリマーを調製するためのプロセスであって、
１）デンプンの乾燥重量に相対的な乾燥重量として表した２５％から５０％までの範囲でアミロースを含むデンプンに由来するマルトデキストリンの溶液を調製するステップと、
２）ジカルボン酸、二無水物、カルボニルジイミダゾール、炭酸ジフェニル、トリホスゲン、二塩化アシル、ジイソシアネート、シクロデキストリン、ジエポキシド及びポリエポキシドの群から選択される、陽性炭素原子を有する少なくとも１つの架橋化合物を加えるステップと、
３）架橋ポリマーを得るステップと、
を含むプロセスに関する。
ステップ１）のマルトデキストリンと陽性炭素を有する架橋化合物との間のモル比は１：０．５〜１：２５０であることが好ましく、より好ましくはステップ１）のマルトデキストリンと陽性炭素を有する少なくとも１つの架橋化合物との間のモル比は、マルトデキストリンのグルコース・ユニットに関して、１：０．５７、即ち、１モルのグルコース・ユニット毎に０．５７モルの架橋剤となる。別の実施形態において、ステップ１）のマルトデキストリンと陽性炭素を有する少なくとも１つの化合物との間のモル比は、マルトデキストリンのグルコース・ユニットに関して１：３又は１：３．２８、即ち、１モルのグルコース・ユニット毎に３又は３．２８モルの架橋剤となる。
有利なことに、本発明のプロセスは、ステップ１）の溶液に、ステップ２）の架橋剤と一緒にシクロデキストリンを添加するステップを与える。シクロデキストリンの中で、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンを使用することができる。β−シクロデキストリンが添加されることがより好ましい。
クエン酸及び酒石酸の両方の架橋化合物によってポリマーが得られる本発明の実施形態において、ステップ１）のマルトデキストリンと酒石酸及びクエン酸との間のモル比は１：１：２、即ち、グルコース・ユニットが１８０．１５ｇ／ｍｏｌの分子質量（分子量）を有することを考慮に入れて、マルトデキストリンのグルコース１モル毎に１モルの酒石酸及び２モルのクエン酸となる。
ステップ１）の溶解は、ジメチルスルホキシドを用いて、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンを用いて行われることが好ましい。
本発明のポリマーはカプセル封入物質として使用することができる。このポリマーは、製薬工業、化粧品工業、食品工業、製紙及び不織布工業、繊維製品、超芳香製品及び脱臭剤、洗剤又は植物検疫製品、飲料工業及び殺虫剤分野において使用することができる。
本発明のポリマーは、種々異なる物理化学的特性及びサイズを有する様々な有機化合物、例えば、薬物、染料、気体、蒸気などのカプセル封入／包接／閉じ込めを可能にする。
さらに別の態様において本発明は、それゆえに、有機化合物のカプセル封入／包接／閉じ込めのための本発明の架橋ポリマーの使用に関わる。
さらに別の態様において、本発明は有機化合物のカプセル封入／包接の方法に関する。例えば、本発明のポリマーは、水に溶解した状態ではなく、固体状態で使用することができる。この場合、ポリマーは、完全に溶解するには不十分であるがペーストを得るには十分な少量の水と混合される。次にこのペーストを、粉末状態又は適切な溶剤中の溶解状態にあるカプセル封入するべき化合物と、こねる及び／又は混ぜることによって混合する。代替的に、包接化合物は、選択された量の架橋ポリマーに、適切な溶剤中に溶解した過剰のゲスト分子を加えることによって簡単に得ることができ、室温で一晩撹拌した後でカプセル封入が起こり、簡単に真空ろ過によって回収される。
次に、本発明のポリマーの調製の実施例、及び有機化合物のカプセル封入／包接の実施例に関連して本発明を説明する。
実験部
実施例１：デンプンの乾燥重量に相対的な乾燥重量として表した２５％から５０％までの範囲でアミロースを含むデンプンに由来するマルトデキストリンと、架橋剤としてのポリメリト酸二無水物とを反応させることによる、本発明の架橋ポリマーの調製。
Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｉｔａｌｉａ ＳｐＡからクレプトース・ラインキャップス（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ Ｌｉｎｅｃａｐｓ）１７として販売され、１７のＤＥを有する４．８９ｇの（１００〜１２０℃の乾燥炉中で少なくとも一晩乾燥させた）マルトデキストリンを、１００ｍｌのフラスコ中の２０ｍｌのジメチルスルホキシド中に撹拌し続けながら溶解させた。次いで、５ｍｌのトリメチルアミンを添加し、数分後に３．７６ｇのポリメリト酸二無水物を添加した。初めのマルトデキストリンとポリメリト酸二無水物との間のモル比は、マルトデキストリンのグルコース１モルに対するポリメリト酸二無水物０．５７モルのモル比として表して、１：０．５７であった。短時間の後、網状化プロセスが撹拌棒を妨げた。２４時間後に反応が完了したと見なした。数日後、ポリマーを乳鉢内ですりつぶし、脱イオン水を用いて、ブフナー漏斗内で水ジェットポンプにより洗浄した。空気乾燥後、ポリマーを、ソックスレー抽出器内でアセトンを用いて合計約１４時間かけて精製した。
そのようにして得た架橋ポリマーを、ＴＡインスツルメントのＴＧＡ２０５０ ｖ５．４Ａを用いて、Ｎ２中、毎分１０℃の傾斜によるＴＧＡ分析によって分析した。分析の結果は図１に報告したサーモグラムである。５０℃と１００℃の間で起る初めの重量減少（約６％）は、主に試料上に吸収されていた水分によるものである。ポリマー構造体の劣化は１５０℃付近で始まり、６００℃まで続いたが、２４０℃で最大劣化速度に達した。８００℃において、約２０％の最終残留物が観測された。
さらに、本発明の架橋ポリマーをより良く特徴付けるために、パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）のＳｐｅｃｔｒｕｍ１００ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いたＡＴＲ−ＦＴＩＲ分析によって架橋ポリマーを分析した。分析の結果は図２に報告したスペクトルである。赤外スペクトルにおいて、マルトデキストリン・ユニットの特性吸収帯に加えて、架橋剤によって導入されたカルボニル基のピーク（即ち、１７２１、１５８５ｃｍ−１）を観測することができる。以下の表に、主要なピークを、対応する吸収基と共に記載する。
Figure 2017523277
得られたポリマーについて、さらに、サーモサイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のＦｌａｓｈＥＡ １１１２シリーズ機器でＣＨＮＳ分析を行った。結果を以下の表に報告する。
Figure 2017523277
実施例２：デンプンの乾燥重量に相対的な乾燥重量として表した２５％から５０％までの範囲でアミロースを含むデンプンに由来するマルトデキストリンと、架橋剤としての１，１’−カルボニルジイミダゾールとを反応させることによる、本発明の架橋ポリマーの調製。
Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｉｔａｌｉａ ＳｐＡからクレプトース・ラインキャップス１７として販売され、１７のＤＥを有する４．８９ｇの（１００〜１２０℃の乾燥炉中で少なくとも一晩乾燥させた）マルトデキストリンを、１００ｍｌのフラスコ中の２０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に撹拌し続けながら溶解させた。次に２．７９ｇ（ｄｉ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加した。初めのマルトデキストリンと１，１’−カルボニルジイミダゾールとの間のモル比は、マルトデキストリンのグルコース１モルに対する１，１’−カルボニルジイミダゾール０．５７モルのモル比として表して、１：０．５７であった。得られた混合物を油浴中で、９０℃の温度に達するまで加熱した。数分後、網状化プロセスが撹拌棒を妨げた。加熱は、架橋反応を完了するように少なくとも２〜３時間の間続けた。数日後、ポリマーを乳鉢内ですりつぶし、脱イオン水を用いて、ブフナー漏斗内で水ジェットポンプにより洗浄した。空気乾燥後、ポリマーを、ソックスレー抽出器内でエタノールを用いて合計約１４時間かけて精製した。
そのようにして得た架橋ポリマーを、ＴＡインスツルメントのＴＧＡ２０５０ ｖ５．４Ａを用いて、Ｎ２中、毎分１０℃の傾斜によるＴＧＡ分析によって分析した。分析の結果は図３に報告したサーモグラムである。５０℃と１００℃の間で起った（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）初めの重量減少（約２％）は、吸収されていた水分の放出に帰すことができる。ポリマーの熱劣化は約１７５℃で始まり、８００℃において約１８％の最終残留物になった。最大劣化速度は２９８℃で観測された。
さらに、本発明の架橋ポリマーをより良く特徴付けるために、パーキンエルマーのＳｐｅｃｔｒｕｍ１００ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いたＡＴＲ−ＦＴＩＲ分析によって架橋ポリマーを分析した。分析の結果は図４に報告したスペクトルである。主要な吸収信号を以下に与える表に記載する。グルコース・ユニットの主要な吸収帯（即ち、それぞれ３６００〜３１００ｃｍ−１及び１６３８ｃｍ−１のＯ−Ｈ基の伸縮及び変角、２９００ｃｍ−１付近のＣ−Ｈ伸縮及び１２６０〜１０００ｃｍ−１の範囲におけるアルコール、エステル及びエーテル基内のＣ−Ｏ結合の伸縮）に加えて、カルボニル部分の特性吸収ピークが１７４１ｃｍ−１に出現し、従って、ポリマー構造体内の架橋ブリッジの存在を裏付ける。
Figure 2017523277
得られたポリマーについて、さらに、サーモサイエンティフィックのＦｌａｓｈＥＡ １１１２シリーズ機器でＣＨＮＳ分析を行った。結果を以下の表に報告する。
Figure 2017523277
実施例３：デンプンの乾燥重量に相対的な乾燥重量として表した２５％から５０％までの範囲でアミロースを含むデンプンに由来するマルトデキストリンと、架橋剤としてのヘキサメチレンジイソシアネートカルボニルジイミダゾールとを反応させることによる、本発明の架橋ポリマーの調製。
Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｉｔａｌｉａ ＳｐＡからクレプトース・ラインキャップス１７として販売され、１７のＤＥを有する４．８９ｇの（１００〜１２０℃の乾燥炉中で少なくとも一晩乾燥させた）マルトデキストリンを、１００ｍｌのフラスコ中の２０ｍｌのジメチルスルホキシド中に撹拌し続けながら溶解させた。次に０．５ｇの１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを添加し、数分後に２．７７ｇのヘキサメチレンジイソシアネートを添加した。初めのマルトデキストリンとヘキサメチレンジイソシアネートとの間のモル比は、マルトデキストリンのグルコース１モルに対するヘキサメチレンジイソシアネート０．５７モルのモル比として表して、１：０．５７であった。短時間の後、網状化プロセスが撹拌棒を妨げた。２４時間後に反応が完了したと見なした。数日後、ポリマーを乳鉢内ですりつぶし、脱イオン水を用いて、ブフナー漏斗内で水ジェットポンプにより洗浄した。空気乾燥後、ポリマーを、ソックスレー抽出器内でアセトンを用いて合計約１４時間かけて精製した。
そのようにして得た架橋ポリマーを、ＴＡインスツルメントのＴＧＡ２０５０ ｖ５．４Ａを用いて、Ｎ２中、毎分１０℃の傾斜によるＴＧＡ分析によって分析した。分析の結果は図５に報告したサーモグラムである。加熱プログラムの、４０℃と１２０℃の間に含まれる第１段階で、吸収されていた水分の量（およそ５％）が失われた。ポリマーは１５０℃に至るまで安定であることが分かり、次いで、多段階プロセスを通して劣化が起こったが、その場合、３つの主要な重量損失を観測することができた。３つのプロセスの最大劣化速度は、それぞれ、２３６℃、２９１℃及び４３８℃にあった。最終的に、８００℃において１３％の最終残留物が記録された。
さらに、本発明の架橋ポリマーをより良く特徴付けるために、パーキンエルマーのＳｐｅｃｔｒｕｍ１００ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いたＡＴＲ−ＦＴＩＲ分析によって架橋ポリマーを分析した。分析の結果は図６に報告したスペクトルである。主要な吸収ピークを次の表にまとめた。
Figure 2017523277
マルトデキストリン・ユニットに関連する最も強い信号は、３６００〜３１００ｃｍ−１及び１２６０〜１０００ｃｍ−１の範囲に位置し、それらは主として、それぞれＯ−Ｈ結合及びＣ−Ｏ結合の伸縮振動によるものである。ウレタン・ユニットの存在は、それぞれカルボニル基の伸縮及びＮ−Ｈ結合の変角振動に起因する１６９５及び１５３３ｃｍ−１の吸収ピークによって証明される。他方、２９９０ｃｍ−１と２８００ｃｍ−１の間に含まれる吸収帯は、ウレタンのＮ−Ｈ結合の伸縮振動と重なった、マルトデキストリン・ユニット及び架橋剤ユニットの両方のＣ−Ｈ結合の伸縮振動に帰される。
得られたポリマーについて、さらに、サーモサイエンティフィックのＦｌａｓｈＥＡ １１１２シリーズ機器でＣＨＮＳ分析を行った。結果を以下の表に報告する。
Figure 2017523277
実施例４：デンプンの乾燥重量に相対的な乾燥重量として表した２５％から５０％までの範囲でアミロースを含むデンプンに由来するマルトデキストリンと、架橋剤としてのクエン酸とを反応させることによる、本発明の架橋ポリマーの調製。
Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｉｔａｌｉａ ＳｐＡからクレプトース・ラインキャップス１７として販売され、１７のＤＥを有する４．００ｇのマルトデキストリン、１．００ｇの次亜リン酸ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ２・Ｈ２Ｏ）及び１４．２２ｇのクエン酸を、２０ｍｌの脱イオン水に撹拌しながら加えた。マルトデキストリンとクエン酸の間のモル比は、マルトデキストリンのグルコース１モルに対するクエン酸３モルのモル比として表して、１：３であった。次いで、溶液を１００℃で透明になるまで（約５分間）加熱した。次に溶液をペトリ皿に注入し、乾燥炉内に、約８０℃の温度及び低圧力（約８０ｍｂａｒ）で結果として得られた化合物が乾燥するまで（約１０日間の要求された時間）保持した。終りに、そのようにして得たポリマーを乳棒乳鉢によってすりつぶし、過剰の脱イオン水で、ブフナー装置上のろ過により、又は遠心分離サイクルを繰返して、洗浄水が無色になるまで、洗浄した。漏斗及び／又は遠心分離による最後の洗浄サイクルは、ポリマーの乾燥プロセスを加速するために、水の代りにアセトンをポリマーに加えて行った。アセトンによる処理は、洗浄溶剤が無色になるまで延長した。次に、ポリマーを数日間、開放空気中で乾燥させた。
本発明の架橋ポリマーを特徴付けるために、パーキンエルマーのＳｐｅｃｔｒｕｍ１００ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いたＡＴＲ−ＦＴＩＲ分析によって架橋ポリマーを分析した。分析の結果は図７に報告したスペクトルである。
クエン酸架橋結合ユニットによるカルボニル基の特性ピークが１７１６ｃｍ−１に観測された。それに加えて、マルトデキストリン及びクエン酸ユニットの両方に由来する主な吸収信号を、次の表に記載する。赤外スペクトルは、ポリマーの期待される組成を裏付けた。
Figure 2017523277
この得られたポリマーについて、さらに、サーモサイエンティフィックのＦｌａｓｈＥＡ １１１２シリーズ機器でＣＨＮＳ分析を行った。結果を以下の表に報告する。
Figure 2017523277
実施例５：デンプンの乾燥重量に相対的な乾燥重量として表した２５％から５０％までの範囲でアミロースを含むデンプンに由来するマルトデキストリンと、架橋剤としてのクエン酸とを反応させることによる、本発明の架橋ポリマーの調製。
１５．５４ｇの量のクエン酸を用いて実施例４に記載したのと同じ手順及び成分を繰返した。この場合、マルトデキストリンとクエン酸の間のモル比は、マルトデキストリンのグルコース１モルに対するクエン酸３．２８モルのモル比として表して、１：３．２８であった。
本発明の架橋ポリマーを特徴付けるために、パーキンエルマーのＳｐｅｃｔｒｕｍ１００ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いたＡＴＲ−ＦＴＩＲ分析によって架橋ポリマーを分析した。分析の結果は図８に報告したスペクトルである。
１７１６ｃｍ−１に出現した吸収ピークは、カルボニル基の伸縮振動に起因するものであり、クエン酸架橋ユニットの存在をはっきりと示す。カルボニル信号に加えて、マルトデキストリン・ユニット及び架橋ユニットの両方の振動による主要なピークを以下の表に記載する。
Figure 2017523277
この得られたポリマーについて、さらに、サーモサイエンティフィックのＦｌａｓｈＥＡ １１１２シリーズ機器でＣＨＮＳ分析を行った。結果を以下の表に報告する。
Figure 2017523277
実施例６：デンプンの乾燥重量に相対的な乾燥重量として表した２５％から５０％までの範囲でアミロースを含むデンプンに由来するマルトデキストリンと、架橋剤としてのクエン酸及び酒石酸とを反応させることによる、本発明の架橋ポリマーの調製。
Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｉｔａｌｉａ ＳｐＡからクレプトース・ラインキャップス１７として販売され、１７のＤＥを有する４．００ｇのマルトデキストリン、１．００ｇ（ｄｉ）の次亜リン酸ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ２・Ｈ２Ｏ）、３．７ｇの酒石酸及び９．４８ｇのクエン酸を、２０ｍｌの脱イオン水に撹拌しながら加えた。マルトデキストリン、酒石酸及びクエン酸の間のモル比は、マルトデキストリンのグルコース１モルに対する酒石酸１モル及びクエン酸２モルのモル比として表して、１：１：２であった。次いで、溶液を１００℃で透明になるまで（約５分間）加熱した。次に溶液をペトリ皿に注入し、乾燥炉内に、約８０℃の温度及び約８０ｍｂａｒの圧力で１０日間、結果として得られた化合物が乾燥するまで保持した。終りに、そのようにして得たポリマーを乳棒乳鉢によってすりつぶし、過剰の脱イオン水で、ブフナー漏斗により、又は遠心分離サイクルを繰返して、洗浄した。この処理を洗浄水が無色になるまで続けた。漏斗及び／又は遠心分離による最後の洗浄サイクルは、水の代りにアセトンを加えて行った。このアセトンによる処理は、洗浄溶剤が無色になるまで延長した。次に、ポリマーを数日間、開放空気中で乾燥させた。
本発明の架橋ポリマーを特徴付けるために、パーキンエルマーのＳｐｅｃｔｒｕｍ１００ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いたＡＴＲ−ＦＴＩＲ分析によって架橋ポリマーを分析した。分析の結果は図９に報告したスペクトルである。主要な吸収ピークを次の表にまとめる。
Figure 2017523277
このスペクトルは、マルトデキストリンの特性赤外信号、及び、さらに、１７２３ｃｍ−１に位置するカルボニル・ユニットの吸収ピークを示し、従って、ポリマー構造体内の架橋部分の存在を裏付ける。
そのようにして得たポリマーについて、さらに、サーモサイエンティフィックのＦｌａｓｈＥＡ １１１２シリーズ機器でＣＨＮＳ分析を行った。結果を以下の表に報告する。
Figure 2017523277
実施例７：デンプンの乾燥重量に相対的な乾燥重量として表した２５％から５０％までの範囲でアミロースを含むデンプンに由来するマルトデキストリンと、架橋剤としてのクエン酸とを反応させることによる、本発明の架橋ポリマーの調製。
Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｉｔａｌｉａ ＳｐＡによって販売され、特許文献４に記載のラインキャップス・クレプトース（Ｌｉｎｅｃａｐｓ Ｋｌｅｐｔｏｓｅ）（登録商標）４．００ｇ、０．４０ｇのβ−シクロデキストリン、１．００ｇの次亜リン酸ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ２・Ｈ２Ｏ）、及び１４．２２ｇのクエン酸を、２０ｍｌの脱イオン水に加えた。マルトデキストリンと架橋剤の間のモル比は、即ちラインキャップス・クレプトース（登録商標）及びβ−シクロデキストリンのクエン酸に対するモル比は、マルトデキストリンのグルコース１モルに対するクエン酸２．７３モルのモル比として表して、１：２．７３であった。他方、反応に導入されたβ−シクロデキストリンの量は、ラインキャップス・クレプトース（登録商標）の量の１０％ｗ／ｗに等しかった。次に溶液を１００℃に加熱し、透明になるまで５分間維持した。次いで、溶液をペトリ皿に注ぎ入れ、乾燥炉内に約８０ｍｂａｒの圧力で、結果として得られた化合物が乾燥するまで維持した（要求される時間：約１０日間）。合成の終りに、そのようにして得たポリマーを乳棒乳鉢によってすりつぶし、過剰の脱イオン水で、ブフナー漏斗により又は遠心分離サイクルの繰返しにより、洗浄した。この処理は、結果の洗浄水が無色になるまで続け、次いでアセトン内での漱ぎ洗いの繰返しによって洗浄溶剤が無色になるまで、処理を続けた。次に、ポリマーを数日間、開放空気中で乾燥させた。
本発明の架橋ポリマーを特徴付けるために、パーキンエルマーのＳｐｅｃｔｒｕｍ１００ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いたＡＴＲ−ＦＴＩＲ分析によって架橋ポリマーを分析した。分析の結果は図１０に報告したスペクトルである。主要な吸収ピークを次の表にまとめる。
Figure 2017523277
ラインキャップス・ユニット及びβ−ＣＤユニットの両方によるグルコース・ユニットの主要な吸収帯に加えて、カルボニル部分の特性吸収ピークが１７１６ｃｍ−１に出現し、従って、ポリマー構造体内の架橋ブリッジの存在を裏付けた。
そのようにして得たポリマーについて、さらに、サーモサイエンティフィックのＦｌａｓｈＥＡ １１１２シリーズ機器でＣＨＮＳ分析を行った。結果を以下の表に報告する。
Figure 2017523277
実施例８：デンプンの乾燥重量に相対的な乾燥重量として表した２５％から５０％までの範囲でアミロースを含むデンプンに由来するマルトデキストリンと、架橋剤としてのクエン酸とを反応させることによる、本発明の架橋ポリマーの調製。
実施例７に記載したのと同じ手順及び成分を繰返し、以下に報告する詳細によって、より多くのβ−シクロデキストリンを使用しても、さらに幾つかの場合に、次亜リン酸ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ２・Ｈ２Ｏ）をＫＨ２ＰＯ４で置換えても、成功した結果が得られた。
Figure 2017523277
実施例９：メチルオレンジの吸収。
滴定に使用されることが多いｐＨ指示薬であるメチルオレンジの吸収を評価した。具体的には、実施例２と実施例３のポリマーについて試験した。
実施例２のポリマー５０ｍｇ及び実施例３のポリマー５０ｍｇを、別々に５ｍｌのメチルオレンジ溶液（１．５×１０−５Ｍ）に加えることにより、メチルオレンジの濃度のＵＶ解析（４６４ｎｍにおけるピーク）によって、吸収を時間的に評価した。結果を図１１にグラフで示す。図１１から明白なように、本発明の両方のポリマーに対して２時間後のメチルオレンジの吸収が明白であった。
簡略化のためにポリマー１ｇに正規化すると、水１００ｍｌ中のメチルオレンジ０．５００ｍｇの溶液に加えた実施例２のポリマー１ｇは、１０分後にメチルオレンジ０．０３６ｍｇ（７．２％）、及び２時間後に０．０８２ｍｇ（１６．４％）を吸収することができることを観測した。これに対して、メチルオレンジの同じ水溶液に加えた実施例３のポリマー１ｇは、１０分後にメチルオレンジ０．０２４ｍｇ（４．８％）、２時間後に０．０５６ｍｇ（１１．２％）を吸収することができた。
実施例１０
本発明のポリマーの中のカプセル封入によるケトプロフェン／デキサメタゾンの溶解度。
実施例１及び実施例２のポリマーについて、本発明によるポリマーの中のカプセル封入によるケトプロフェン／デキサメタゾンの溶解度（ｍｇ／ｍｌで表す）を、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｉｔａｌｉａ ＳｐＡによって販売され、特許文献４に記載のラインキャップス・クレプトース（登録商標）中、及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中のカプセル封入後に、水中の溶解度と比較して評価するために試験した。結果を以下の表２に報告する。
Figure 2017523277
本発明の架橋ポリマーを使用することによる、報告した薬剤の溶解度の大きな増加が明らかである。特にポリマー１は、驚いたことに、ＨＰ−β−ＣＤによって得られたデキサメタゾンの溶解度の結果にもう少しのところまで近づく。
実施例１１：
アニソールの吸収
実施例２のポリマーの、薬剤及び香料の前駆物質であるアニソールを吸収する能力を調べた。
実施例２のポリマー５０ｍｇをアニソールの溶液（２．４５×１０−４Ｍ）５ｍｌに加えることにより、アニソール（２６８ｎｍのピーク）の濃度のＵＶ−Ｖｉｓ分析によって、吸収を時間的に評価した。結果を図１２にグラフで示す。
簡略化のために、ポリマー１ｇに正規化すると、水１００ｍｌ中のアニソール２．６４４ｍｇの溶液に加えた実施例２のポリマー１ｇは、１０分後にアニソール０．５５０ｍｇ（２０．８％）、２時間後に０．６９４ｍｇ（２６．２％）、４８時間後に１．１６４ｍｇ（４４．０％）及び６日後に１．３３４ｍｇ（５０．５％）を吸収することができることを観測した。

Claims (20)

  1. デンプンの乾燥重量に相対的な乾燥重量として表した２５％から５０％までの範囲でアミロースを含むデンプンに由来するマルトデキストリンと、ジカルボン酸、二無水物、カルボニルジイミダゾール、炭酸ジフェニル、トリホスゲン、二塩化アシル、ジイソシアネート及びジエポキシドから成る群から選択される、陽性炭素原子を有する少なくとも１つの架橋化合物と、を反応させることによって得られる架橋ポリマー。
  2. 前記マルトデキストリンは豆科のデンプンに由来する、請求項１に記載のポリマー。
  3. 前記豆科の植物は、エンドウ、インゲン、空豆、飼料用空豆及びそれらの混合物で形成される群から選択される、請求項２に記載のポリマー。
  4. 前記豆科は、３０％から４０％まで、好ましくは３５％から４０％まで、より好ましくは３５％から３８％までのアミロース含量を有し、これらの百分率はデンプンの乾燥重量に相対的な乾燥重量として表されている、請求項２又は３に記載のポリマー。
  5. 前記マルトデキストリンは１７のデキストロース当量（ＤＥ）を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリマー。
  6. 陽性炭素原子を有する前記少なくとも１つの架橋化合物は、ジカルボン酸、二無水物、カルボニルジイミダゾール及びジイソシアネートのうちから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリマー。
  7. 陽性炭素原子を有する前記少なくとも１つの架橋化合物は、ポリメリト酸二無水物、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ヘキサメチレンジイソシアネート、クエン酸及び酒石酸のうちから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリマー。
  8. 陽性炭素原子を有する前記少なくとも１つの架橋化合物はクエン酸である、請求項６又は７に記載のポリマー。
  9. 陽性炭素原子を有する前記少なくとも１つの架橋化合物は酒石酸である、請求項６〜８のいずれか１項に記載のポリマー。
  10. 陽性炭素原子を有する前記少なくとも１つの架橋化合物はポリメリト酸二無水物である、請求項６又は７に記載のポリマー。
  11. 陽性炭素原子を有する前記少なくとも１つの架橋化合物はヘキサメチレンジイソシアネートである、請求項６又は７に記載のポリマー。
  12. 陽性炭素原子を有する前記少なくとも１つの架橋化合物は１，１’−カルボニルジイミダゾールである、請求項６又は７に記載のポリマー。
  13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の架橋ポリマーを調製するプロセスであって、
    １）デンプンの乾燥重量に相対的な乾燥重量として表した２５％から５０％までの範囲でアミロースを含むデンプンに由来するマルトデキストリンの溶液を調製するステップと、
    ２）ジカルボン酸、二無水物、カルボニルジイミダゾール、炭酸ジフェニル、トリホスゲン、二塩化アシル、ジイソシアネート及びジエポキシドから成る群から選択される、陽性炭素原子を有する少なくとも１つの架橋化合物を加えて反応させるステップと、
    ３）前記ポリマーを得るステップと
    を含むプロセス。
  14. ステップ１）の前記マルトデキストリンと、陽性炭素を有する前記少なくとも１つの架橋化合物との間のモル比は１：０．５〜１：２５０である、請求項１３に記載のプロセス。
  15. ステップ１）の前記マルトデキストリンと、陽性炭素を有する前記少なくとも１つの架橋化合物との間のモル比は１：０．５７である、請求項１４に記載のプロセス。
  16. ステップ１）の前記マルトデキストリンとクエン酸との間のモル比は１：３である、請求項１４に記載のプロセス。
  17. ステップ１）の前記マルトデキストリンと、酒石酸及びクエン酸との間のモル比は１：１：２である、請求項１４に記載のプロセス。
  18. ステップ２）において、シクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリンが、少なくとも１つの架橋剤と一緒に加えられる、請求項１３に記載のプロセス。
  19. ステップ１）の溶解は、ジメチルスルホキシド、又は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリジノンを用いて行われる、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載のプロセス。
  20. 有機化合物のカプセル封入／包接／捕捉のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のポリマーの使用。

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