JP2017523229A - ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、TRPC5調節因子としての新規ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン誘導体およびその使用、前記誘導体を含有する医薬組成物ならびにTRPC5受容体介在性障害または症状の処置のための薬剤としてのそれらの使用方法に関する。
様々なイオンチャネルタンパク質は、細胞膜を透過するイオン流束を媒介するために存在する。イオンチャネルタンパク質の適切な発現および機能は、細胞機能、細胞内情報伝達などの維持に不可欠である。多数の疾患は、膜電位の制御不全または異常なカルシウム輸送に起因する。細胞での膜電位およびイオン流束を調節することにおいてイオンチャネルが最も重要であることを考慮に入れると、特定のイオンチャネルを促進または阻害できる薬物の同定は、研究手段および可能性のある治療薬として非常に興味深い。
本発明は、式(I):
R1は、所望により1〜3つのR6で置換されていてもよいC2-C10ヒドロキシアルキルであり;
R2は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、またはC1-C6アルコキシであり;
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アシル、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C10ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、チオニル、スルホニル、スルホンアミジル、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6アルキル-O、5〜14員ヘテロアリールオキシ、3〜18員ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ウレア、スルホニルウレア、ニトロ、またはシアノであり、これらは、所望により1〜5つのR5で置換されていてもよい;
R4は、C1-C6アルキル、C1-C6アシル、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルチオ、チオニル、スルホニル、スルホンアミジル、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6アルキル-O、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリールオキシ、3〜18員ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ウレア、スルホニルウレア、ニトロまたはシアノであり、これらは所望により1〜5つのR5で置換されていてもよい;
各R5は、独立して、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アシル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、C1-C10ヒドロキシアルキル、アミノ、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6アルキル-O、または5〜14員ヘテロアリールオキシであり、この各々は、所望により1〜5つのR6で置換されていてもよい;ならびに
各R6は、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C10シクロアルキル、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、-C(O)O-C1-C6アルキル、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6アルキル、-C(O)-C1-C6アルキル、アシル、ニトロ、またはシアノである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
本明細書の様々な箇所において、本願に記載の化合物の置換基は、グループまたは範囲をもって開示される。具体的には、本発明は、そうしたグループおよび範囲の構成要素の各々およびすべてのサブコンビネーションを含むことを意図する。例えば、用語「C1-6アルキル」は、具体的にメチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、およびC6アルキルをそれぞれ開示することを意図する。
であってもよい。
のような構造として表されてもよい。
ある特定の実施態様において、本発明は、インビトロまたはインビボにおいてTRPC5チャネルの機能を拮抗するための方法および組成物を提供する。典型的な機能としては、TRPC5-介在性電流が挙げられるが、これに限定されない。ある特定の実施態様において、本発明は、本願に記載の化合物を投与することにより疾患、障害または病態を処置する方法を提供する。他の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、タンパク質の発現レベルおよび/または活性を選択的に阻害する。言い換えると、ある特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、1以上の他のイオンチャネルの活性と比較してTRPC5タンパク質の活性を選択的に阻害する。
ある特定の実施態様において、本願に記載の化合物は、不安および恐怖に関連した障害を防止または処置するために用いられ得る(例えば、Riccio et al. (2009) Cell 137:761-72参照)。そうした障害の例としては、外傷後ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、強迫性障害、および分離不安が挙げられる。
式Iの化合物は、パーキンソン病、癲癇、記憶障害、卒中、発作および気分障害の処置にも有用である。気分障害としては、うつ病(例えば、大うつ、精神的うつ病、気分変調症および産後うつ病)および双極性障害(例えば、双極性I、双極性II、および気分循環症)が挙げられる。記憶障害は、任意の記憶欠如に関連する病態であり、アルツハイマー病、健忘症、失語症、アテローム性動脈硬化症、脳傷害または障害、脳腫瘍、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、解離性健忘症、うつ病、徘徊性健忘症、ハンチントン病、学習障害、睡眠障害、多重人格障害、疼痛、外傷後ストレス障害、統合失調症、スポーツでの怪我、卒中、およびウェルニッケ・コルサコフ症候群により生じ得る。
ある特定の実施態様において、式Iの化合物は、疼痛を処置または軽減するために用いられる。式(I)で示される化合物を用いて処置され得る疼痛の典型的な分類としては、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。該疼痛は、慢性または急性であり得る。
神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)および心的外傷または他の加齢を含む損傷によって生じる他の脳障害が挙げられるが、これらに限定されない。
様々な起源の興奮毒性は、発作を引き起こす。通常の過剰なニューロン発火は、発作活動を生じさせる。関連する神経集団の過剰興奮性を減少させる化合物は、発作活動を減少させることについて大きな可能性を有する。
TRPC5は、腎臓の糸球体足細胞(podocyte)内でも発現している。糸球体足細胞においてTRPC5およびTRPC6によるアクチン動態および細胞の拮抗的制御があると提示されている(Tian et al., (2010) Science Signaling)。したがって、TRPC5を阻害することは、傷害に対する糸球体足細胞の反応に影響を与え得る。
本発明は、インビトロおよびインビボにおいて使用するための式Iの化合物を提供する。本発明は、TRPC5活性を阻害する式(I)の化合物を含む組成物および医薬組成物も提供する。ある特定の実施態様において、式(I)の化合物は、選択的である。言い換えると、ある特定の実施態様において、式(I)の化合物は、TRPC5活性を他のイオンチャネルの活性に比べて優先的に阻害する。ある特定の実施態様において、式(I)の化合物は、TRPC5活性を、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1、および/またはTRPM8活性よりも優先的に阻害する。例えば、ある特定の実施態様においては、式(I)の化合物は、TRPC5の活性を阻害し、また1以上のTRPC4、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1、およびTRPM8の活性を阻害する。
本発明の化合物を投与するための適切な製品は、当業者には明らかであろうが、例えば、錠剤、ピル、カプセル剤、坐剤、トローチ剤、トローチ、液剤、シロップ、エリキシル剤、サシュ、注射剤、吸入剤、散剤などを包含する。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物中の0.1〜95 重量%、好ましくは5.0〜90重量%の範囲内であるべきである。
1日あたり適用できる本発明の化合物の用量範囲は、通常、1〜1000 mg、好ましくは5〜800 mg、より好ましくは25〜500 mgである。各投薬単位は、好都合には1〜1000 mg、好ましくは25〜500 mgを含有してもよい。
TRPC5機能を拮抗する式Iの化合物は、任意の前述した傷害、疾患、障害または病態の予防および処置において有用であり得る。式Iの化合物の活性のインビトロアッセイに加えて、その有効性は、1以上の動物モデルで容易に試験され得る。例として、多くのよく知られた動物モデルが存在する。1以上の適切な動物モデル(例えば、特定の適応を考慮して適切なモデル)を選択できる。
このアッセイは、TRPC5チャネルを誘導発現する細胞において、細胞内Ca2+濃度([Ca2+]i)の上昇後のチャネル活性化を検出することによる。Ca2+の上昇は、蛍光Ca2+インディケーターを使用して定量されるが、この蛍光Ca2+インディケーターは細胞内にロードされ、その後[Ca2+]i Ca2+流入に続くTRPC5チャネルの活性化を示す。[Ca2+]iの上昇を阻害する化合物を、更なる調査のためのヒット化合物と考えた。
陽性コントロールの条件は、TRPC5および他のチャネルの無差別ブロッカーである2-APBをプレートの列23および24に添加して、200μMの終濃度とすることからなる。これらのコントロールはスクリーニングウィンドウとして規定して、「ヒット」とは、少なくとも40%まで蛍光応答を阻害するそれらの化合物として定義した。IC50 値を、「ヒット」として定義した化合物について決定した。Fluo4 細胞を基にした蛍光アッセイを使用して、存在する薬剤濃度を変化させて、細胞内Ca2+濃度を決定した。試験した化合物の最終濃度は、20 μM、6.667 μM、2.222 μM、0.741 μM、0.247 μM、0.082 μMおよび0.027 μMであった。化合物を、全濃度にて3回試験した。標準ソフトウェアを使用して、IC50曲線を適合した。NF値の値を、IC50曲線を適合できなかった場合に割り当てた。
パッチクランプ実験は、上記の細胞株におけるTRPC5チャネルを通る電流の測定を可能にする。通常の全細胞パッチクランプの記録においては、ガラス電極を単一細胞に接触させ、高抵抗(ギガオーム)シールを細胞膜に設置する。その後、膜を断裂して、全細胞配置を得て、細胞膜電位のコントロールおよび電極に接続した増幅器を用いる膜を通る電流の測定が可能となり、ピペット溶液による細胞質の置換をもたらす。潅流システムにより、電流のブロッカーおよびアクティベーターの添加を含めた細胞外溶液のコントロールが可能となる。電流を、ピペット(細胞内)溶液中に1.4 μMの遊離Ca2+および細胞外溶液中に80 μMのLaCl3を含有させることにより活性化できる。
一般的な手順
すべての試薬を、市販業者から購入し、別段の記載がない限り、さらに精製することなく用いた。反応を、薄層シリカゲルプレート(TLC)により追跡し、UVライト(254 nmまたは365 nm)を用いて、および/またはDNP溶液で(12 g、2,4-ジニトロフェニルヒドラジン、60 mL濃H2SO4、80 ml H2O、200 mLエタノール)染色して可視化し、その後加熱するか、またはLCMSにより追跡した。使用した分取TLCプレートは、Analtech Uniplate Silica Gel GFプレートまたはShanghia SANPONT PLC プレート SGF254 20 x 20 cmサイズおよび2000 um 厚みであった。
化合物14
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1.1-メチル-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
ジオキサン(20 mL)中の6-ヒドロキシ-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物36, 工程2, 500 mg, 1.49 mmol)、CuI(85.2 mg, 0.45 mmol)、Cs2CO3(971.6 mg, 2.98 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(76.87 mg, 0.75 mmol)の混合物に、3-ブロモピリジン(588.9 mg, 3.73 mmol)を加えた。この反応溶液を、135℃で5時間加熱して、次いで100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(25 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、水(20 mL)および食塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(450 mg, 73.2% 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS:[MH+-THP]329 および TR = 1.065 分。
1-メチル-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(400 mg, 0.97 mmol)/THF(8 mL) の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 1.94 mL, 3.88 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-クロロベンズアルデヒド(273.5 mg, 1.94 mmol)/THF(2 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、-78℃で30分間攪拌して、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物とし、PE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(71 mg, 13.2% 収率)を油状物として得た。LCMS:[MH+-THP]469 および TR = 1.499 分。
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(71 mg, 0.128 mmol)/HCOOH(3 mL)の溶液に、Zn粉(40.9 mg, 0.641 mmol)を加えた。この反応溶液を、50℃で2時間加熱して、冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、残留物とし、これを、PE/EA(1:1)で溶出される(3回)PrepTLCにより精製して、3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(10.3 mg, 16.7% 収率)を油状物として得た。LCMS: MH+ 481 および TR = 1.399 分。
3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(10.3 mg, 0.021 mmol)/THF(5 mL)および水(5 mL)の溶液に、LiOH・H2O(1.80 mg, 0.042 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物として、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(6 mg, 61.8 % 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ:8.39(d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.33(d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.24(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.17(s, 4H), 7.10(dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.75(s, 2H), 4.24(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 3.62-3.49(m, 2H), 2.99(t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.00-1.84(m, 2H). LCMS: MH+ 453 および TR = 1.963 分。
5-(4-クロロベンジル)-6-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1.6-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
6-ヒドロキシ-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物36, 工程2, 300 mg, 0.90 mmol)、CuI(22.5 mg, 0.19 mmol)、Cs2CO3(583.5 mg, 1.79 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(46.5 mg, 0.45 mmol)/ジオキサン(20 mL)の混合物に、3-ブロモ-5-フルオロピリジン(394 mg, 2.24 mmol)を加えた。この反応混合物を、140℃で5時間加熱して、次いで100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(25 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、水(20 mL)および食塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(150 mg, 38.9% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS:[MH+-THP]347 および TR = 1.482 分。
6-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(150 mg, 0.35 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 0.7 mL, 1.40 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-クロロベンズアルデヒド(98 mg, 0.70 mmol)/THF(2 mL)を加えた。この反応溶液を、-78℃で30分撹拌して、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(50 mg, 25.1 % 収率)を油状物として得た。LCMS:[MH+-THP]487 および TR = 1.423 分。さらなる精製をせずに使用した。
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(45 mg, 0.092 mmol)/HCOOH(5 mL)の溶液に、Zn粉(30.2 mg, 0.462 mmol)を加えた。この反応溶液を、70℃で1.5時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、残留物とし、これを、PE/EA(10:1〜1:1)を用いて溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、3-(5-(4-クロロベンジル)-6-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(32 mg, 69.4% 収率)を油状物として得た。LCMS: MH+ 499 および TR = 1.513 分。
3-(5-(4-クロロベンジル)-6-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(32 mg, 0.064 mmol)/THF(6 mL)および水(6 mL)の溶液に、LiOH・H2O(5.38 mg, 0.128 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物とし、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるPrepTLC、次いでPrep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-6-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(4 mg, 13.2% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.47-8.35(m, 2H), 8.03(s, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.24(t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.06(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.57(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.01-1.88(m, 2H). LCMS: MH+ 471 および TR = 2.246 分。
5-(4-クロロベンジル)-6-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1.6-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
6-ヒドロキシ-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物36, 工程2, 500 mg, 1.49 mmol)、CuI(85.2 mg, 0.45 mmol)、Cs2CO3(971.6 mg, 2.98 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(76.87 mg, 0.75 mmol)/ジオキサン(20 mL)の混合物に、3-ブロモ-5-クロロピリジン(717.3 mg, 3.73 mmol)を加えた。この反応混合物を、135℃で5時間加熱して、次いで100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(25 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、水(20 mL)および食塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(525 mg, 78.8% 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS [MH+-THP]363 および TR = 1.403 分。
6-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(470 mg, 1.06 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 2.12 mL, 4.24 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、次いで4-クロロベンズアルデヒド(298.8 mg, 2.12 mmol)/THF(2 mL)を加えた。この反応溶液を、-78℃で30分間攪拌して、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物とし、これを、PE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(120 mg, 19.4 % 収率)を油状物として得た。LCMS:[MH+-THP]503 および TR = 1.508 分。
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(120 mg, 0.204 mmol)/HCOOH(5 mL)の溶液に、Zn粉(66.8 mg, 1.02 mmol)を加えた。この反応溶液を、70℃で1.5時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、3-(5-(4-クロロベンジル)-6-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(40 mg, 38.0 % 収率)を油状物として得た。LCMS MH+ 515 および TR = 1.696 分。さらなる精製をせずに使用した。
3-(5-(4-クロロベンジル)-6-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(40 mg, 0.078 mmol)/THF(6 mL)および水(6 mL)の溶液に、20℃で、LiOH・H2O(6.51 mg, 0.156 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-6-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(8 mg, 21.2 % 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3): 8.52(s, 1H), 8.39(d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.71(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.24(t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.19(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.57(d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.99(s, 1H), 2.00-1.85(m, 2H). LCMS MH+ 487 および TR = 2.436 分。
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
6-ヒドロキシ-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物36, 工程2, 500 mg, 1.49 mmol)、CuI(85.2 mg, 0.45 mmol)、Cs2CO3(971.6 mg, 2.98 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(76.87 mg, 0.75 mmol)/ジオキサン(20 mL)の混合物に、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(842.9 mg, 3.73 mmol)を加えた。この反応混合物を、135℃で5時間加熱して、その後100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(25 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、水(20 mL)および食塩水(20 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(460 mg, 64.2% 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS MH+ 397 および TR = 1.540 分。
1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(340 mg, 0.708 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 1.42 mL, 2.83 mmol) を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-クロロベンズアルデヒド(199.7 mg, 1.42 mmol)/THF(2 mL)の溶液を、滴加した。この反応溶液を、30分間-78℃で撹拌して、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(172 mg, 39.1% 収率)を油状物として得た。LCMS:[MH+-THP]537 および TR = 1.611 分。
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(172 mg, 0.277 mmol)/HCOOH(5 mL)の溶液に、Zn粉(88.5 mg, 1.385 mmol)を20℃で加えた。この反応溶液を、50℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、残留物とし、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(45.3 mg, 29.8 % 収率)を油状物として得た。LCMS: MH+ 549 および TR = 1.471 分。
3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(45.3mg, 0.083 mmol)/THF(5 mL)および水(5 mL)の溶液に、LiOH・H2O(6.93 mg, 0.165 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(8 mg, 18.6 % 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ:8.82(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.26(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01(d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.26-4.20(m, 4H), 3.71(s, 3H), 3.58-3.54(m, 2H), 2.97(brd s, 1H), 1.96-1.90(m, 2H). LCMS: MH+ 521 および TR = 2.765 分。
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1.1-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
6-ヒドロキシ-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物36, 工程2, 500 mg, 1.49 mmol)、CuI(85.2 mg, 0.45 mmol)、Cs2CO3(971.6 mg, 2.98 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(76.87 mg, 0.75 mmol)/ジオキサン(20 mL)の懸濁液に、5-ブロモ-2-メチルピリジン(641.2 mg, 3.73 mmol)を加えた。この反応溶液を、135℃で5時間加熱して、次いで100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(25 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、水(20 mL)および食塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物とし、これを、PE/EA(5:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(490 mg, 77.1% 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS:[MH+-THP]343 および TR = 1.215 分。
1-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(450 mg, 1.06 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 2.11 mL, 4.24 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、次いで4-クロロベンズアルデヒド(296.6 mg, 2.11 mmol)/THF(2 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、-78℃で30分間撹拌して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(40 mg, 6.7 % 収率)を油状物として得た。LCMS: MH+ 567 および TR = 1.400 分。
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(25 mg, 0.046 mmol)/HCOOH(3 mL)の溶液に、Zn粉(30.4 mg, 0.46 mmol)を加えた。この反応溶液を、70℃で40分加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、残留物とし、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(10 mg, 45.8% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 495 および TR = 1.316 分。
3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(10 mg, 0.020 mmol)/THF(5 mL)および水(5 mL)の溶液に、LiOH・H2O(1.70 mg, 0.040 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物とし、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2 mg, 21.2 % 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.29(s, 1H), 8.20(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16-7.18(m, 4H), 7.10(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 4.76(s, 2H), 4.24(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 3.53-3.57(m, 2H), 3.04(t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.54(s, 3H), 1.92-1.96(m, 2H). LCMS:MH+ 467 および TR = 1.903 分。
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1.1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
6-ヒドロキシ-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物36, 工程2, 500 mg, 1.49 mmol)、CuI(85.2 mg, 0.45 mmol)、Cs2CO3(973 mg, 2.99 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(76.87 mg, 0.75 mmol)/ジオキサン(20 mL)の懸濁液に、5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(843 mg, 3.73 mmol)を加えた。この反応溶液を、135℃で8時間加熱して、次いで100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(25 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、水(20 mL)および食塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(587 mg, 82.2% 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS: MH+ 481 および TR = 1.397 分。
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(500 mg, 1.04 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 2.6 mL, 5.2 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-クロロベンズアルデヒド(291 mg, 2.08 mmol)/THF(2 mL)の溶液を加えた。この反応溶液を、-78℃で30分間攪拌して、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(60 mg, 29.0 % 収率)を得た。LCMS: MH+ 621 および TR = 1.574 分。
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(60 mg, 0.097 mmol)/HCOOH(5 mL)の溶液に、Zn粉(37.7 mg, 0.58 mmol)を加えた。この反応溶液を、70℃で1.5時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルオキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(20 mg, 37.7% 収率)を油状物として得た。LCMS: MH+ 549 および TR = 1.799 分。
3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルオキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(20 mg, 0.036 mmol)/THF(2 mL)および水(2 mL)の溶液に、LiOH・H2O(4.6 mg, 0.109 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥して、濾過し、濃縮して、残留物とし、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(6.5 mg, 34.2 % 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ:8.44(d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 7.84(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.28-7.24(overlap with CDCl3, 2H), 7.12(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25(t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.08(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.61-3.54(m, 2H), 2.93(brd s, 1H), 1.97-1.90(m, 2H). LCMS: MH+ 521 および TR = 2.625 分。
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
4-メトキシ-4-オキソブタン酸(14.6 g, 110.6 mmol)/トルエン(530 mL)の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(30.4 g, 110.5 mmol)に続いてトリエチルアミン(18.3 g, 181.2 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、2-アミノ-5-ブロモニコチン酸 (15.9 g, 73.61 mmol)を加えた。この反応溶液を、6時間還流して、RTに冷却して、EA(530 mL)で希釈して、食塩水(2x300 mL)で洗浄した。水層を合わせて、2N HCl水溶液を加えることによりPH5に酸性化して、形成した固体を濾去した。固体を乾燥させて、5-ブロモ-2-(3-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)ウレイド)ニコチン酸(15 g, 39.3% 収率)を淡黄色固体として得た。LCMS:MH+ 347 および TR = 1.047 分。さらなる精製をせずに使用した。
メチル 3-(6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート(5.1 g, 14.96 mmol)/THF(500 mL)の溶液に、-60℃で、ジイソブチルアルミニウム水素化物(トルエン中で1.5 M, 40 mL, 60 mmol)を加えた。この反応溶液を、-60℃で3時間攪拌して、0℃まで昇温して、NH4Cl水溶液を用いてクエンチして(150 mL)、EA(200 mL)を用いて抽出した。有機層を、食塩水(100 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、6-ブロモ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(6.2 g, >100% 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS: MH+ 314 および TR = 0.882 分。さらなる精製をせずに使用した。
6-ブロモ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(6.2 g, 19.8 mmol)/DCM(100 mL)の溶液に、0℃で、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(6 mL, 65.7 mmol)およびピリジニウムp-トルエンスルホネート(50 mg, 0.2 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで16時間攪拌して、次いでDCM(100 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(100 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(8:1〜2:1)によるクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.5 g, 31.8% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.68(m, 1H), 8.54-8.53(m, 1H), 4.57(s, 1H), 4.26-4.17(m, 2H), 3.87-3.80(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.52-3.47(m, 2H), 2.04-1.97(m, 2H), 1.76-1.63(m, 2H), 1.49-1.46(m, 2H). LCMS:[MH+ -THP]314 および TR = 1.626 分。
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.6 g, 1.51 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で1.8 M, 4.2 mL, 7.56 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で30分攪拌して、次いで4-クロロベンズアルデヒド(0.42 g, 3 mmol)/THF(2 mL)の溶液を加えた。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NaHCO3水溶液(5 mL)でクエンチして、EA(50 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(4:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(150 mg, 18.5% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS:[M+-THP]436 および TR = 1.900 分。
6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(50 mg, 0.093 mmol)、Pd(dppf)Cl2(7 mg, 0.01 mmol)および2N K3PO4(0.4 mL)/ジオキサン(2 mL)水溶液の混合物に、2-イソプロピルフェニルボロン酸(30 mg, 0.183 mmol)を加えた。この反応溶液を、80℃で18時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を、EA(2x20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(20 mL)および食塩水(15 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(50 mg, 93% 収率)を、白色の固形物として得た。
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(50 mg, 0.087 mmol)/MeOH(2 mL)の溶液に、飽和HCl/MeOH(2 mL, MeOHを、0℃でHClガスにより飽和させた)を加えた。この反応溶液を、RTで18時間攪拌して、濃縮して、EA(10 mL)およびNaHCO3(3 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(15 mg, 35% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.61(s, 1H), 7.48-7.35(m, 2H), 7.24-7.15(m, 3H), 7.11-6.96(m, 3H), 6.74(m, 0.3H), 6.35(m, 0.8H), 6.10(m, 0.3H), 5.66(m, 0.7H), 3.93(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.38(m, 2H), 2.72(m, 1H), 1.64(m, 2H), 1.15(d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.08(m, 3H), 0.81(d, J = 6.7 Hz, 1H). LCMS:[M+-OH]476 および TR = 2.931 分。
6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程5, 300 mg, 0.55 mmol)/HCOOH(10 mL)の溶液に、Zn粉(181 mg, 2.79 mmol)を加えた。この反応溶液を、50℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、3-(6-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(214 mg, 83% 収率)を油状物として得た。LCMS:MH+ 467 および TR = 2.016 分。さらなる精製をせずに使用した。
3-(6-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(40 mg, 0.086 mmol)、N,N-ジメチルグリシン(4.4 mg, 0.043 mmol)、CuI(2.0 mg, 0.011 mmol)およびCs2CO3(56 mg, 0.172 mmol)/ジオキサン(1 mL)の混合物に、3-(トリフルオロメトキシ)フェノール(23 mg, 0.130 mmol)を加えた。この反応混合物を、120℃(MW)で2時間加熱して、RTに冷却して、EA(15 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、水(10 mL)および食塩水(10 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(7 mg, 15% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.36(s, 1H), 7.32(t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16(s, 4H), 6.98(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 13.0, 4.7 Hz, 2H), 4.71(s, 2H), 4.24(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.55(t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.98-1.87(m, 2H). LCMS: MH+ 536 および TR = 3.320 分。
3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 500 mg, 1.26 mmol)、N,N-ジメチルグリシン(65 mg, 0.631 mmol)、CuI(30 mg, 0.158 mmol)およびCs2CO3(821 mg, 2.52 mmol)/ジオキサン(10 mL)の混合物に、3-(トリフルオロメチル)フェノール(306 mg, 1.89 mmol)を加えた。この反応混合物を、100℃で18時間加熱して、次いで120℃で8時間加熱して、RTに冷却して、EA(50 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、水(2x20 mL)および食塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(6:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(210 mg, 35% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS:[M++Na]502 および TR = 1.626 分。
1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(210 mg, 0.438 mmol)/THF(5 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で1.8 M, 1.2 mL, 2.16 mmol)を加えた。この反応溶液を、-78℃で30分間攪拌して、次いで4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(153 mg, 0.879 mmol)を加えた。この反応溶液を、1時間撹拌して、NaHCO3(5 mL)水溶液を用いてクエンチして、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(4:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、5-(ヒドロキシ(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(200 mg, 69.9% 収率)を透明な油状物として得た。LCMS:[MH+-THP]570 および TR = 1.933 分。
5-(ヒドロキシ(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(200 mg, crude)/HCOOH(5 mL)の溶液に、Zn粉(100 mg, 1.54 mmol)を加えた。この反応溶液を、100℃で1時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、3-(1-メチル-2,4-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1,2-ジヒドロ ピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(150 mg, 58.9 収率)を油状物として得た。LCMS: MH+ 582 および TR = 1.746 分。さらなる精製をせずに使用した。
3-(1-メチル-2,4-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(150 mg, 0.258 mmol)/THF(2 mL)の溶液に、LiOH・H2O水溶液(1 mL, 0.5 M)を加えた。この反応溶液を、RTで10分間攪拌して、次いでEA(50 mL)で抽出した。有機層を、食塩水(10 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(20 mg, 3工程全体で8% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.37(s, 1H), 7.42(m, 3H), 7.35(m, 1H), 7.31(m, 2H), 7.02(m, 2H), 4.83(s, 2H), 4.24(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.56(s, 2H), 2.95(s, 1H), 1.98-1.87(m, 2H). LCMS: MH+ 554 および TR = 3.39 分。
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 300 mg, 0.753 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で1.8M, 2.1 mL, 3.765 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、3-メチルブタナール(129.8 mg, 1.506 mmol)/THF(2 mL)を加えた。この反応溶液を、-78℃で30分間攪拌して、次いでDCM(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物とし、これを、PE/EA(10:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(65 mg, 17.8 % 収率)を固体として得た。LCMS:[M+-THP-OH]382 および TR = 2.155 分。
6-ブロモ-5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(65 mg, 0.134 mmol)/ジオキサン(1 mL)の溶液に、(2-イソプロピルフェニル)ボロン酸(88 mg, 0.536 mmol)、Pd(dppf)Cl2(10 mg)および2N K3PO4水溶液(0.2 mL)を加えた。この混合物を、100℃で5時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、残留物とし、これを、PE/EA(10:1〜6:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(30 mg, 42.7% 収率)を固体として得た。LCMS:[M+-THP-OH]423 および TR = 2.047 分。
5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(30 mg, 0.057 mmol)/HCOOH(2 mL)の溶液に、Zn粉(18.7 mg, 0.285 mmol)を加えた。この反応溶液を、50℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、3-(5-イソペンチル-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(15 mg, 57.9 % 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 452 および TR = 2.286 分。さらなる精製をせずに使用した。
3-(5-イソペンチル-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(15 mg, 0.033 mmol)/THF(4 mL)および水(4 mL)の溶液に、LiOH・H2O(2.79 mg, 0.066 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15分間攪拌して、次いでEA(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(10:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(8 mg, 56.8 % 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.35(s, 1H), 7.43-7.42(d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.28-7.24(m, 1H), 7.07-7.05(m, 1H), 4.27(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.58(s, 2H), 3.40-3.31(m, 2H), 2.68-2.54(m, 2H), 1.97-1.94(m, 2H), 1.57(m, 1H), 1.22-1.19(m, 3H), 1.08-1.06(m, 3H), 0.71-0.69(m, 3H), 0.64-0.62(d, J =8 Hz, 3H). LCMS: MH+ 424 および TR = 3.546 分。
3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
5-(ヒドロキシ(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物32, 工程2, 75 mg, 0.114 mmol)/HCOOH(3 mL)の溶液に、Zn粉(37.5 mg, 0.573 mmol)を加えた。この反応溶液を、50℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、3-(1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(35 mg, 52.4% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 583 および TR = 1.979 分。
3-(1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(35 mg, 0.060 mmol)/THF(4 mL)および水(4 mL)の溶液に、LiOH・H2O(5.04 mg, 0.12 mmol)を加えた。この反応溶液を、15分間撹拌して、次いでEA(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(13 mg, 39.0 % 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.63(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.75(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.49(m, 1H), 7.36(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 4.78(s, 2H), 4.50-4.48(m, 1H), 4.00-3.96(m, 2H), 3.61(s, 3H), 3.48-3.43(m, 2H), 1.75-1.71(m, 2H). LCMS: MH+ 555 および TR = 3.087 分。
5-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 4 g, 10.0 mmol)/THF(15 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2.0 M, 25 mL, 50 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-クロロベンズアルデヒド(2.8 g, 20 mmol)/THF(5 mL)の溶液を加えた。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NH4Cl水溶液を用いてクエンチして(15 mL)、EA(15 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(7:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(800 mg, 15% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 538 および TR = 1.825 分。さらなる精製をせずに使用した。
THF(3.2 mL)およびEtOH(1.6 mL)中の3-(6-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(70 mg, 0.15 mmol)、3-フルオロフェニルボロン酸(31 mg, 0.22 mmol)、Na2CO3(0.6 ml) の溶液に、Pd(PPh3)4(25 mg, 0.015 mmol)を加えた。この反応溶液を、100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPrep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(50 mg, 85% 収率)を白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3) δ: 8.53(s, 1H), 7.36(dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.19-7.06(m, 3H), 6.97-6.86(m, 2H), 6.77(d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.63(s, 2H), 4.19(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.47(dd, J = 11.7, 6.1 Hz, 2H), 2.92(t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.96 - 1.77(m, 2H). LCMS: MH+ 454 および TR = 3.00 分。
5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 1.0 g, 2.51 mmol)/THF(60 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2.0 M, 2.26 mL, 4.52 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-クロロベンズアルデヒド(0.7 g, 5.02 mmol)/THF(10 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NH4Cl水溶液(30 mL)を用いてクエンチして、EA(40 mL)および水(40 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(1:2)で溶出されるPrepTLCにより精製して、6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.46 g, 34% 収率)を、淡黄色の固体として得た。LCMS:[M++Na]560 および TR = 1.973 分。
3-(6-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(80 mg, 0.17 mmol)、CuI(4.2 mg, 0. 022 mmol)、Cs2CO3(167.6 mg, 0.51 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(8.8 mg, 0.085 mmol)/ジオキサン(2 mL)の混合物に、3-クロロフェノール(55.1 mg, 0.43 mmol)を加えた。この反応混合物を、140℃(MW)で2時間加熱して、RTに冷却して、EA(15 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、水(20 mL)および食塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPrep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(10.2 mg, 12% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.35(s, 1H), 7.23(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17(s, 4H), 7.09(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84-6.73(m, 2H), 4.71(s, 2H), 4.24(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.55(s, 2H), 3.02(s, 1H), 2.00-1.86(m, 2H). LCMS: MH+ 486 および TR = 3.332 分。
6-ヒドロキシ-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物36, 工程2, 600 mg, 1.8 mmol)、CuI(45 mg, 0.23 mmol)、Cs2CO3(1.69 mg, 5.4 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(93 mg, 0.9 mmol)/ジオキサン(10 mL)の懸濁液に、3-ブロモ-5-メチルピリジン(0.45 mL, 3.6 mmol)を加えた。この反応懸濁液を、密封管内において140℃(MW)で2時間加熱して、RTに冷却して、EA(50 mL)および水(50 mL)で希釈した。有機層を、水(30 mL)および食塩水(50 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(10:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(610 mg, 81% 収率)を黄色固体として得た。LCMS MH+427 および TR = 1.403 分。
1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(150 mg, 0.35 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2.0 M, 0.72 mL, 1.4 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-クロロベンズアルデヒド(99 mg, 0.7 mmol)/THF(1 mL)の溶液を加えた。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NH4Cl水溶液(10 mL)でクエンチして、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(1:2)で溶出されるPrepTLCにより精製して、1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(110 mg, 55% 収率)を、淡黄色油状物として得た。LCMS: MH+ 567 および TR = 1.727 分。
1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(100 mg, 0.176 mmol)/HCOOH(5 mL)の溶液に、Zn粉(57.7 mg, 0.881 mmol)を加えた。この反応溶液を、60℃で1時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(56 mg, 64% 収率)を、無色油状物として得た。LCMS: MH+ 495 および TR = 1.833 分。
3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(56 mg, 0.113 mmol)/THF(3 mL)および水(3 mL)の溶液に、LiOH・H2O(9.5 mg, 0.226 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15分間攪拌して、EA(5mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(11 mg, 21% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CD3OD)δ: 8.43(s, 1H), 8.13-7.95(m, 2H), 7.22-7.05(m, 4H), 6.94(s, 1H), 4.81(s, 2H), 4.18(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.65(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 1.98-1.84(m, 2H). LCMS: MH+ 467 および TR = 2.631 分。
6-(4-クロロフェノキシ)-5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 400 mg, 1 mmol)、CuI(24.7 mg, 0.13 mmol)、Cs2CO3(650 mg, 2 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(51.5 mg, 0.5 mmol)/ジオキサン(6 mL)の溶液に、3-イソプロピルフェノール(204 mg, 1.5 mmol)を加えた。この反応溶液を、140℃(MW)で1.5時間加熱して、次いでRTに冷却して、濾過した。濾液を、EA(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機物質層をNa2SO4上で乾燥して、濃縮して、残留物とし、これを、PE/EA(5:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-(3-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(250 mg, 55% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 454 および TR = 2.156 分。
6-(3-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(220 mg, 0.50 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2.0 M, 1.25 mL,2.50 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、ベンズアルデヒド(106 mg, 1.00 mmol)/THF(2 mL)の溶液を、滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NH4Cl水溶液(10 mL)でクエンチして、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(7:1)によるクロマトグラフィーにより精製して、5-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)-6-(3-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(120 mg, 45% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 560 および TR = 1.869 分。
3-(5-ベンジル-6-(3-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(50 mg, 0.10 mmol)/THF(3ml)および水(3 mL)の溶液に、LiOH・H2O(10 mg, 0.20 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15 分間攪拌して、EA(30 mL)および水(30 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-ベンジル-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-(3-イソプロピルフェノキシ)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(15 mg, 45% 収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.32(s, 1H), 7.29(s, 2H), 7.25-7.12(m, 4H), 6.99(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 6.68(dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 4.80(s, 2H), 4.24(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 3.52(dd, J = 11.8, 6.2 Hz, 2H), 3.10(t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.85(dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.98-1.83(m, 2H), 1.22(d, J = 6.9 Hz, 6H). LCMS: MH+ 460 および TR = 3.376 分。
5-ベンジル-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロポキシ-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1.5-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物36, 工程3, 150 mg, 0.4 mmol)/THF(6 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 1.0 mL, 2 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、ベンズアルデヒド(84.8 mg, 0.8 mmol)/THF(1.5 mL)を加えた。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NH4Cl水溶液を用いてクエンチして(8 mL)、EA(30 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(2:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、5-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(100 mg, 51.8 % 収率)を固体として得た。LCMS:[M+-THP-OH]382 および TR = 1.855 分。
5-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(100 mg, 0.207 mmol)/HCOOH(2 mL)の溶液に、Zn粉(67.2 mg, 1.034 mmol)を加えた。この反応溶液を、80℃で1時間加熱して、次いでRTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、残留物とし、これをPE/EA(2:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、3-(5-ベンジル-6-イソプロポキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(70 mg, 85 % 収率)を、白色の固形物として得た。
3-(5-ベンジル-6-イソプロポキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(70 mg, 0.17 mmol)/THF(1 mL)および水(1 mL)の溶液に、LiOH・H2O(14.2 mg, 0.34 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15分間攪拌して、次いでEA(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-ベンジル-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロポキシ-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(18 mg, 39.0% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.32(s, 1H), 7.25-7.18(m, 4H), 7.17-7.10(m, 1H), 4.78(s, 2H), 4.62(dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.26-4.15(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.52-3.43(m, 2H), 3.17(t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.94-1.82(m, 2H), 1.34(d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS: MH+ 384 および TR = 2.708 分。
6-(4-クロロフェノキシ)-5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1 6-(4-クロロフェノキシ)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
6-(4-クロロフェノキシ)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(110 mg, 0.25 mmol)/THF(5 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2.0 M, 0.63 mL,1.25 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-フルオロベンズアルデヒド(62 mg, 0.50 mmol)/THF(1 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、飽和NH4Cl水溶液(5 mL)でクエンチして、EA(30 mL)および水(30 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(7:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-(4-クロロフェノキシ)-5-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(55 mg, 40% 収率)を固体として得た。LCMS:[M++Na]592 および TR = 3.372 分。
3-(6-(4-クロロフェノキシ)-5-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(50 mg, 0.10 mmol)/THF(3 mL)および水(3 mL)の溶液に、LiOH・H2O(10 mg, 0.20 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15分間攪拌して、次いでEA(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、6-(4-クロロフェノキシ)-5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(20 mg, 37% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3) δ: 8.31(s, 1H), 7.31-7.27(m, 2H), 7.22(dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 6.89(t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83-6.77(m, 2H), 4.72(s, 2H), 4.24(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 3.55(dd, J = 11.7, 6.2 Hz, 2H), 3.04(t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.01-1.86(m, 2H). LCMS: MH+ 470 および TR = 2.811 分。
6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物36, 工程3, 150 mg, 0.4 mmol)/THF(6 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2.0 M, 1.0 mL,2.0 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-クロロベンズアルデヒド(98.6 mg, 0.8 mmol)/THF(1 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NH4Cl水溶液(5 mL)を用いてクエンチして、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、5-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)-メチル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(128 mg, 62% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS:[M+-THP-OH]401 および TR = 3.025 分。
5-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(128 mg, 0.26 mmol)/HCOOH(5 mL)の溶液に、Zn粉(83.5 mg, 1.28 mmol)を加えた。この反応溶液を、60℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(4:6)で溶出されるPrepTLCにより精製して、3-(5-(4-フルオロベンジル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(89 mg, 81% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS: MH+ 430 および TR = 2.543 分。
3-(5-(4-フルオロベンジル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(89 mg, 0.21 mmol)/THF(3 mL)および水(3 mL)の溶液に、LiOH・H2O(17.4 mg, 0.42 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15分間攪拌して、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロポキシ-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(30 mg, 36% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.33(s, 1H), 7.22(dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 6.95 - 6.84(m, 2H), 4.73(s, 2H), 4.64(dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.27-4.15(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.52(dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 2H), 3.19(t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.96-1.84(m, 2H), 1.35(d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS:MH+ 402 および TR = 2.728 分。
3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1.3-(6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 1.0 g, 2.5 mmol)、CuI(62 mg, 0.325 mmol)、Cs2CO3(1.6 g, 5.0 mmol)およびN,N-ジメチルグリシン(128.7 mg, 1.25 mmol)/ジオキサン(10 mL)の混合物に、3-(トリフルオロメトキシ)フェノール(1.12 g, 6.25 mmol)を加えた。この反応混合物を、窒素を用いて2分間脱気して、次いで130℃(MW)で1.5時間加熱して、RTに冷却して、EA(10ml)および水(30ml)で希釈した。有機層を、水(2x30 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、3-(6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(600 mg, 50% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS: MH+ 496 および TR = 1.991 分。
1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(156 mg, 0.32 mmol)/THF(6 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(0.8 mL, 1.6 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、6-(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒド(112 mg, 0.64 mmol )/THF(3 mL)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で45分間攪拌して、DCM(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(4:6)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-(ヒドロキシ(6-(トリフルオロメチル)-ピリジン-3-イル)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(40 mg, 18.6% 収率)を固体として得た。LCMS:[M+-THP-OH-H]569 および TR = 2.162 分。
5-(ヒドロキシ(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(40 mg, 0.06 mmol)/HCOOH(2 mL)の溶液に、Zn粉(19.5 mg, 0.3 mmol)を加えた。この反応溶液を、100℃で1時間加熱して、次いでRTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、残留物とし、これを水(1 ml)およびTHF(1 mL)に溶解した。次に、LiOH・H2O(25 mg, 0.6 mmol)を加えて、反応を、RTで10分間攪拌して、次いでEA(3x5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(10 mg, 29.4% 収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.65(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.78(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36(t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81(dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 4.82(s, 2H), 4.23(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.57(t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.93(s, 1H), 2.00-1.87(m, 2H). LCMS: MH+ 571 および TR = 3.069 分。
3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1 5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物27, 工程1, 100 mg, 0.23 mmol)/THF(5 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 0.48 mL, 0.940 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、3-メチルブタナール(40 mg, 0.470 mmol)/THF(1 mL)を加えた。この反応溶液を、-78℃で45分間攪拌して、DCM(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(120 mg, 90% 収率)を固体として得た。LCMS:[M+-THP]429 および TR = 1.769 分。さらなる精製をせずに使用した。
5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(100 mg, 0.04 mmol)/HCOOH(2 mL)の溶液に、Zn粉(64 mg, 0.375 mmol)を加えた。この反応溶液を、100℃で1時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を、濃縮して、乾燥させて、残留物とし、THF(1ml)および水(1 mL)に溶解させた。次にLiOH・H2O(33.6 mg, 0.8 mmol)を加えて、反応を、RTで10分間撹拌して、次いでEA(3x5mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.5 mg, 7% 収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.29(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.16(s, 1H), 6.99(s, 1H), 4.26(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.56(d, J = 18.8 Hz, 2H), 3.33 - 3.23(m, 2H), 3.20(s, 1H), 2.33(s, 3H), 1.99 - 1.92(m, 2H), 1.68(dt, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 1.40(dt, J = 10.7, 6.8 Hz, 2H), 0.91(d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: MH+ 413 および TR = 2.549 分。
3-(6-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
工程1 6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 4 g, 10.0 mmol)/THF(15 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2.0 M, 25 mL, 50 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-クロロベンズアルデヒド(2.8 g, 20 mmol)/THF(5 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間撹拌して、NH4Cl水溶液(15 mL)を用いてクエンチして、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(7:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(800 mg, 15% 収率)を、固体として得た。LCMS: MH+ 538 および TR = 1.618 分。
6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(800 mg, 1.50 mmol)/HCOOH(10 mL)の溶液に、Zn粉(484 mg, 7.50 mmol)を加えた。この反応溶液を、60℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、3-(6-ブロモ-5-(4-クロロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(419 mg, 60% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 466 および TR = 1.589 分。さらなる精製をせずに使用した。
THF(3.2 mL)およびEtOH(1.6 mL)中の3-(6-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(70 mg, 0.15 mmol)、3-フルオロフェニルボロン酸(31 mg, 0.22 mmol)およびNa2CO3(0.6 ml)の溶液に、Pd(PPh3)4(17 mg, 0.015 mmol)を加えた。この反応溶液を、100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPrep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピラミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(50 mg, 85% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS: MH+ 454 および TR = 1.918 分。
5-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(25 mg, 0.06 mmol)/MeOH(1 mL)の溶液に、10% Pd/C(10 mg)を加えた。この反応溶液を、70℃で1時間水素化(15 psi)して、RTに冷却して、EA(30 mL)および水(30 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-ベンジル-6-(3-フルオロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(10 mg, 43.5 % 収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.52(s, 1H), 7.35(d, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.23-7.06(m, 4H), 6.98(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93-6.87(m, 1H), 6.84(d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.68(s, 2H), 4.17(dd, J = 20.0, 13.9 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.42(t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.89(s, 1H), 1.91-1.80(m, 2H). LCMS: MH+ 420 および TR = 2.83分.
5-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 398 mg, 0.10 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 2.50 mL, 5.00 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、5-クロロピコリンアルデヒド(211 mg, 1.50 mmol)/THF(2 mL)を加えた。この反応溶液を、-78℃で40分間攪拌して、次いでEA(20 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(30 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(8:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-5-((5-クロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(75 mg, 13.9% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 541 および TR = 1.773 分。
6-ブロモ-5-((5-クロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(75 mg, 0.138 mmol)/トルエン(4 mL)およびEtOH(1.3 mL)の溶液に、3-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(43 mg, 0.208 mmol)、Pd(dppf)Cl2(10.7 mg)およびNa2CO3水溶液(1M, 0.57 mL)を加えた。この反応溶液を、100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、残留物とし、これをPE/EA(4:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、5-((5-クロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(30 mg, 35.2% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 621 および TR = 2.047 分。
5-((5-クロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(30 mg, 0.048 mmol)/HCOOH(1 mL)の溶液に、Zn粉(30 mg, 0.48 mmol)を加えた。この反応溶液を、80℃で30分間加熱して、RTに冷却して、EA(2 mL)および水(2 mL))で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、3-(5-イソペンチル-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(30 mg, 90% 収率)を、油状物として得た。LCMS: MH+ 549 および TR = 2.286 分。さらなる精製をせずに使用した。
3-(5-イソペンチル-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(30 mg, 0.048 mmol)/THF(0.5 mL)および水(0.5 mL)の溶液に、LiOH・H2O(4.2 mg, 0.1 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで40分間攪拌して、次いでEA(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(4 mg, 16% 収率)を白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.56(s, 1H), 8.31(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 7.26 -7.19(m, 3H), 7.10(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68(s, 2H), 4.14(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.43(dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 2H), 2.93(t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.90-1.76(m, 2H). LCMS: MH+ 521 および TR = 3.546 分。
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロポキシ-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1 1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 2.5 g, 6.3 mmol)/ジオキサン(30 mL)の溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(1.75 g, 6.9 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.46 g, 0.63 mmol)およびCH3CO2K(1.85 g, 18.9 mmol)を加えた。この反応溶液を、80℃で2時間加熱して、RTに冷却して、Celiteパッドを通して濾過して、このパッドをEA(2x50 mL)で洗った。濾液を濃縮して、1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.80, 100% 収率)を油状物として得た。LCMS: MH+ 446 および TR = 1.043 分。さらなる精製をせずに使用した。
1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.8 g, 6.3 mmol)/MeOH(100 mL)の溶液に、0℃で5分間、H2O2(水中で30%, 1.4 mL, 10.6 mmol)を滴加した。この反応溶液を、RTまでゆっくりと昇温させて、16時間撹拌して、1M Na2SO3水溶液(100 mL)でクエンチして、15分間撹拌して、次いでEA(3x75 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、6-ヒドロキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.1 g, 100% 収率)の残留物を固体として得た。LCMS:[MH+-THP]252 および TR = 1.740 分。さらなる精製をせずに使用した。
-78℃に冷却した6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(87 mg, 0.23 mmol)/THF(5 mL)の溶液に、LDA(THF中で2.0 M, 0.6 mL, 1.15 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-クロロベンズアルデヒド(64.8 mg, 0.46 mmol)/THF(1 mL)の溶液を、滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NH4Cl水溶液を用いてクエンチして(5 mL)、水(25mL)で希釈して、次いでEA(3x25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(1:2)で溶出されるPrepTLCにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(64 mg, 53.6% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS:[M+-THP-OH]416 および TR = 3.210 分。さらなる精製をせずに使用した。
3-(5-(4-クロロベンジル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(55 mg, 0.13 mmol)/THF(6 mL)および水(6 mL)の溶液に、LiOH・H2O(10.9 mg, 0.26 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15分間攪拌して、次いで水(20 mL)で希釈して、EA(3x15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロポキシ-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(20 mg, 37% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.33(s, 1H), 7.18(s, 4H), 4.73(s, 2H), ), 4.68-4.68(m, 1H), 4.28 - 4.15(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.52(dd, J = 11.8, 6.2 Hz, 2H), 3.16(t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.97-1.82(m, 2H), 1.34(d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS: MH+ 418 および TR = 2.915 分。
3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-6-イソプロポキシ-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物36, 工程3, 150 mg, 0.4 mmol)/THF(6 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 1.0 mL, 2.0 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、3-メチルブタナール(68.8 mg, 0.8 mmol)/THF(1.5 mL)を加えた。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NH4Cl水溶液(5 mL)を用いてクエンチして、水(13 mL)で希釈して、その後EA(30 mL)で抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(2:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(60 mg, 32.4% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS:[M+-THP-OH]362 および TR = 2.616 分。
3-(5-イソペンチル-6-イソプロポキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(48 mg, 0.123 mmol)/THF(1 mL)および水(1 mL)の溶液に、LiOH・H2O(10.3 mg, 0.246 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15分間攪拌して、次いでEA(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-6-イソプロポキシ-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(22.6 mg, 50.5% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.24(s, 1H), 4.61-4.56(m, 1H), 4.32-4.13(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.55(d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.32(dd, J = 17.2, 9.1 Hz, 3H), 2.02-1.84(m, 2H), 1.71(dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.39(d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: MH+ 364 および TR = 3.032 分。
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1 3-(5-(4-クロロベンジル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
3-(5-(4-クロロベンジル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(35 mg, 0.069 mmol)/THF(6 mL)および水(6 mL)の溶液に、LiOH・H2O(5.8 mg, 0.138 mmol)を加えた。この反応溶液を、15分間撹拌して、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(15 mg, 45.4% 収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.49(s, 1H), 7.40-7.38(m, 2H), 7.18-7.14(m, 3H), 6.93(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.68-4.65(m, 1H), 4.45(s, 1H), 4.24-4.20(m, 1H), 3.95-3.91(m, 2H), 3.64(s, 3H), 3.42-3.40(m, 2H), 2.40-2.36(m, 1H), 1.70-1.66(m, 2H), 1.01-1.00(d, 3H), 0.85(d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS:[MH+-OH]478 および TR = 3.454 分。
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシル)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程5, 120 mg, 0.22 mmol)および3-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(60 mg, 0.33 mmol)/ジオキサン(3.2 ml)および水(0.8 mL)の混合物に、K2CO3(92 mg, 0.67 mmol)およびPd(PPh3)4(20 mg)を加えた。この反応混合物を、窒素で脱気して(3x)、100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、水(10 mL)で希釈して、次いでEA(2x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(3:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、中間体 5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(15 mg)を、白色の固形物として得た。中間体を、EtOH(3 mL)に溶解して、塩化アセチル(0.3 mL)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、濃縮して、残留物を得て、これをPrep HPLCにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(3 mg, 2工程全体で3% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.64(s, 1H), 7.49(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21-7.17(m, 3H), 7.05(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.25(s, 1H), 4.11-4.05(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.51(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.79-1.74(m, 2H). LCMS:[M++Na]558 および TR = 3.048 分。
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程5, 500 mg, 0.931 mmol)および3-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(288 mg, 1.40 mmol)を、ジオキサン(15 ml)および水(4 mL)中で合わせて、次いでK2CO3(385 mg, 2.79 mmol)およびPd(PPh3)4(60 mg)を加えた。この反応溶液を、窒素で脱気して(3x)、100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、水(10 mL)で希釈して、EA(2x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して残留物を得て、これを、PE/EA(8:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(100 mg, 17.4% 収率)を黄色固体として得た。LCMS:[MH+-THP]536 および TR=1.013 分。
3-(5-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(100 mg, 0.162 mmol)/ギ酸(3 mL)の溶液に、Zn粉(40.9 mg, 0.641 mmol)を加えた。この反応溶液を、50℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(50 mg, 56.5% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS: MH+ 548 および TR = 1.399 分。
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(50 mg, 0.091 mmol)/THF(2 ml)および水(2 mL)の溶液に、LiOH・H2O(7.6 mg, 0.183 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PrepHPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(20 mg, 40.5% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CD3OD)δ: 8.52(s, 1H), 7.49(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.07(m, 3H), 6.79(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.67(s, 2H), 4.10(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.57(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.86-1.81(m, 2H). LCMS: MH+ 520 および TR = 3.195 分。
5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-(2-イソプロピルフェノキシ)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 400 mg, 1 mmol)、CuI(24 mg, 0.13 mmol)、Cs2CO3(650 mg, 2 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(51 mg, 0.5 mmol)/ジオキサン(6 mL)の混合物に、2-イソプロピルフェノール(204 mg, 1.5 mmol)を加えた。この反応混合物を、140℃(MW)で1.5時間加熱して、次いでRTに冷却して、濾過した。濾液を、EA(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-(2-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(250 mg, 55% 収率)を固体として得た。LCMS:[MH+-THP]370およびTR = 0.918 分。
6-(2-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(260 mg, 0.574 mmol)/THF(15 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2.0 M, 1.25 mL, 2.50 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、次いで4-フルオロベンズアルデヒド(142 mg, 1.15 mmol)/THF(1 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NH4Cl水溶液(10 mL)でクエンチして、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して、残留物とし、これを、PE/EA(7:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-(2-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(160 mg, 48.3% 収率)を固体として得た。LCMS:[MH+- THP]および TR = 1.611 分。
5-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-(2-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(80 mg, 0.139 mmol)/HCOOH(1.5 mL)の溶液に、Zn粉(45 mg, 0.692 mmol)を加えた。この反応溶液を、50℃で30分間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、3-(5-(4-フルオロベンジル)-6-(2-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(68 mg, 97% 収率)を油状物として得た。LCMS:MH+ 506 および TR = 2.201 分。さらなる精製をせずに使用した。
3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-((5-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1 5-(ヒドロキシ(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物27, 工程1, 140 mg, 0.330 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(2M/THF, 0.84 mL, 1.65 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、6-(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒド(115 mg, 0.660 mmol)/THF(2 mL)の溶液を加えた。この反応溶液を、-78℃で30分撹拌して、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-(ヒドロキシ(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(24 mg, 12.1% 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS:[MH+-THP]518 および TR = 1.494 分。
5-(ヒドロキシ(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(24 mg, 0.04 mmol)/HCOOH(1 mL)の溶液に、Zn粉(13 mg, 0.2mmol)を加えた。この反応溶液を、100℃で1時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を、濃縮して、粗製中間体とし、これをTHF(2mL)および水(2 mL)に溶解して、次いでLiOH・H2O(33.6 mg, 0.8 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して、残留物を得て、これを、PrepHPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(4.0 mg, 20% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.68(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.17(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 4.86(s, 2H), 4.25(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.57-3.61(m, 2H), 2.96(brd s, 1H), 2.34(s, 3H), 1.92-1.97(m, 2H). LCMS: MH+ 502 および TR = 2.285 分。
6-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-5-((5-トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1
6-ブロモ-5-(ヒドロキシ(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 1.0 g, 2.52 mmol)/THF(20 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(2.0 M/THF , 6.3 mL,12.6 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、次いで6-(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒド(880 mg, 5.04 mmol)/THF(5 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、-78℃で30分間攪拌して、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-5-(ヒドロキシ(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(90 mg, 7.0% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS:[MH+-THP]489 および TR = 1.786 分。
3-(6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
6-ブロモ-5-(ヒドロキシ(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(160 mg, 0.280 mmol)/ギ酸(2 mL)の撹拌した溶液に、亜鉛粉(40.9 mg, 0.64 mmol)を加えた。この反応溶液を、50℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、残留物として、これをPE/EA(10:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、3-(6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(80 mg, 57.1% 収率)を得た。LCMS:MH+501 および TR = 1.727 分。
6-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-5-((5-トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
3-(6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(40 mg, 0.08 mmol)および3-クロロフェノール(26 mg, 0.2 mmol)/ジオキサン(2 mL)の混合物に、Cs2CO3(78 mg, 0.24 mmol)、2-(ジメチルアミノ)酢酸(4.1 mg, 0.04 mmol)およびCuI(1.9 mg, 0.01 mmol)を加えた。この反応混合物を、窒素で脱気して(3x)、130℃(MW)で1.5時間加熱して、RTに冷却して、水(10 mL)で希釈して、次いでEA(2x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、残留物を得て、これを、PrepHPLCにより精製して、6-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(5.2 mg, 12.5% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.66(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.79(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.25(CDCl3とオーバーラップ, 1H), 7.12(dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.87-6.79(m, 2H), 4.81(s, 2H), 4.23(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.55-3.58(m, 2H), 2.95(brd s, 1H), 1.95-1.90(m, 2H). LCMS: MH+ 521 および TR = 3.068 分。
5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物45, 工程1, 100 mg, 0.2 mmol)/THF(4 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 0.4 mL,0.8 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、3-メチルブタナール(34 mg, 0.4 mmol)/THF(1 mL)を加えた。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NH4Cl水溶液(10 mL)でクエンチして、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(2:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(60 mg, 51.7% 収率)を固体として得た。LCMS:[MH+-THP]498 および TR = 1.733 分。
5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(60 mg, 0.104 mmol)を、2N HCl/MeOH(5 mL)に溶解した。この反応溶液を、RTで1時間攪拌して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(10 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(20 mg, 38.5% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.59(s, 1H), 7.48(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98-6.92(m, 3H), 5.62-5.60(m, 2H), 4.54(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.06-4.01(m, 2H), 3.60(s, 3H), 3.46-3.52(m, 2H), 1.92-1.90(m, 1H), 1.80-1.72(m, 3H), 1.24-1.19(m, 1H), 0.83(d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.75(d, J = 6.8 Hz, 3 H). LCMS: MH+ 498 および TR = 3.186 分。
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
3-(6-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(参照、化合物34, 工程2, 80 mg, 0.171 mmol)および3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルボロン酸(103 mg, 0.342 mmol)/ジオキサン(4 mL)の混合物に、2M K3PO4水溶液(0.8 mL)およびPd(dppf)Cl2(10 mg)を加えた。この反応混合物を、窒素で脱気して(3x)、85℃で3時間加熱して、RTに冷却して、水(10 mL)で希釈して、次いでEA(2x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、6-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(15 mg, 16.5% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.63(s, 1H), 7.33(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98-6.92(m, 3H), 4.70(s, 2H), 4.42-4.40(m, 1H), 4.05(s, 2H), 3.94-3.90(m, 2H), 3.60(s, 3H), 3.42-3.40(m, 2H), 1.69-1.64(m, 2H). LCMS: MH+ 534 および TR = 3.262 分。
3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1:
1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 200 mg, 0.50 mmol)、CuI(28.7 mg, 0.15 mmol)、Cs2CO3(327.2 mg, 1.00 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(10.4 mg, 0.10 mmol)/ジオキサン(3 mL)の混合物に、3-(トリフルオロメチル)フェノール(162.8 mg, 1.00 mmol)を加えた。この反応混合物を、140℃(MW)で2時間加熱して、RTに冷却して、EA(15 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、水(20 mL)および食塩水(20 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(150 mg, 62.3% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS:[MH+-THP]396 および TR = 1.941 分。
5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(100 mg, 0.21 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 0.4 mL, 0.82 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で40分間攪拌して、次いで3-メチルブタナール(35.9 mg, 0.42 mmol)/THF(2 mL)を加えた。この反応溶液を、-78℃で30分間攪拌して、次いで、DCM(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(10:1〜5:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(60 mg, 50.8% 収率)を固体として得た。LCMS:[M+-THP-OH]465 および TR = 2.180 分。
3-(5-イソペンチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(60 mg, 0.106 mmol)/HCOOH(5 mL)の溶液に、Zn粉(34.7 mg, 0.53 mmol)を加えた。この反応溶液を、50℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、3-(5-イソペンチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(30 mg, 57.3% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 494 および TR = 2.193 分。
3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
3-(5-イソペンチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(30 mg, 0.060 mmol)/THF(4 mL)および水(4 mL))の溶液に、LiOH・H2O(5.10 mg, 0.12 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15分間攪拌して、次いでEA(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(13 mg, 45.9% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.58(s, 1H), 7.61(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.50(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.09-3.93(m, 2H), 3.58(s, 3H), 3.48(q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.19-3.06(m, 2H), 1.75(dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 2H), 1.51(dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 1.29(dd, J = 15.3, 7.2 Hz, 2H), 0.79(d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: MH+ 466 および TR = 3.373 分。
3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
3-(6-ブロモ-5-イソペンチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(参照、化合物48, 工程2, 60 mg, 0.144 mmol)/ジオキサン(4 mL)の溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサボロラン(90 mg, 0.288 mmol)、Pd(dppf)Cl2(10 mg)および2M K3PO4水溶液(0.8 mL)を加えた。この反応溶液を、85℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を、濃縮乾燥させて、残留物を得て、これをPrep HPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(20 mg, 28.7% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.61(s, 1H), 7.43(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19(dd, J = 25.5 および 8.5 Hz, 3H), 4.47(s, 1H), 4.16(s, 2H), 4.03-3.89(m, 2H), 3.57(s, 3H), 3.45(dd, J = 11.0 and 6.0 Hz, 2H), 3.12(d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.81-1.64(m, 2H), 1.51-1.56(m, 1H), 1.03(d, J = 9.5 Hz, 2H), 0.81(d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: MH+ 480 および TR = 3.320 分。
6-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1
6-ブロモ-5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 500 mg, 1.26 mmol)/THF(5 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2.0 M, 1.13 mL, 2.29 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、3-メチルブタナール(216 mg, 2.52 mmol)/THF(1 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間撹拌して、NH4Cl水溶液(10 mL)でクエンチして、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(10:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(70 mg, 11.5% 収率)を固体として得た。LCMS:[MH+-THP]および TR = 1.739 分。
3-(6-ブロモ-5-イソペンチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
6-ブロモ-5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(85 mg, 0.175 mmol)/HCOOH(1 mL)の溶液に、Zn粉(57 mg, 0.877 mmol)を加えた。この反応溶液を、50℃で2時間加熱して、次いでRTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、3-(6-ブロモ-5-イソペンチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(40 mg, 47.0% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS: MH+ 412 および TR = 2.076 分。さらなる精製をせずに使用した。
6-(3-クロロフェノキシ)-5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
3-(6-ブロモ-5-イソペンチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(42 mg, 0.109 mmol)/ジオキサン(2 mL)の溶液に、3-クロロフェノール(28 mg, 0.218 mmol)、CuI(6 mg, 0.0327 mmol)、Cs2CO3(71 mg, 0.218 mmol)および3-(ジメチルアミノ)プロパン酸(3 mg, 0.0327 mmol)を加えた。この反応溶液を、130℃(MW)2時間で攪拌して、RTに冷却して、DCM(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物とし、これを、Prep HPLCにより精製して、6-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(8 mg, 15.5% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.57(s, 1H), 7.39(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02-7.00(m, 1H), 6.93(dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.50(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.00(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58(s, 3H), 3.45-3.50(m, 2H), 3.15-3.10(m, 2H), 1.77-1.72(m, 2H), 1.57-1.52(m, 1H), 1.23-1.34(m, 2H), 0.82(d, J = 6.8 Hz, 6 H). LCMS: MH+ 432 および TR = 3.366 分。
3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1
5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシフェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物46, 工程2, 60 mg, 0.103 mmol)/HCOOH(4 mL)の溶液に、Zn粉(34 mg, 0.515 mmol)を加えた。この反応溶液を、100℃で3時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、3-(5-イソペンチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(50 mg, 96.1% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 510 および TR = 2.446 分。さらなる精製をせずに使用した。
3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
3-(5-イソペンチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(50 mg, 0.098 mmol)/THF(2 mL)および水(2 mL)の溶液に、LiOH・H2O(8.2 mg, 0.196 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(10 mg, 20.0 % 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.57(s, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-6.95(m, 2H), 4.51(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.02-3.97(m, 2H), 3.58(s, 3H), 3.50-3.45(m, 2H), 3.15-3.10(m, 2H), 1.77-1.70(m, 2H), 1.54-1.50(m, 1H), 1.32-1.23(m, 2H), 0.79(d, J = 6.8 Hz, 6 H). LCMS: MH+ 482 および TR = 3.447 分。
個々の公報または特許が具体的におよび個々に参照により組み込まれると示されているように、本明細書で言及したすべての公報および特許は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
当業者は、本明細書に記載された発明の具体的な実施態様に対する多くの均等物を単なる通常の実験を用いて認識または確認できるであろう。そうした均等物を以下の請求の範囲に含包することを意図する。
Claims (18)
- 式(I):
[式中、
R1は、所望により1〜3つのR6で置換されていてもよいC2-C10ヒドロキシアルキルであり;
R2は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、またはC1-C6アルコキシであり;
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アシル、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C10ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、チオニル、スルホニル、スルホンアミジル、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6 アルキル-O、5〜14員ヘテロアリールオキシ、3〜18員ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ウレア、スルホニルウレア、ニトロまたはシアノであり、これらは所望により1〜5つのR5で置換されていてもよい;
R4は、C1-C6アルキル、C1-C6アシル、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルチオ、チオニル、スルホニル、スルホンアミジル、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6 アルキル-O、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリールオキシ、3〜18員ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ウレア、スルホニルウレア、ニトロまたはシアノであり、これらは所望により1〜5つのR5で置換されていてもよい;
各R5は、独立して、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アシル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、C1-C10ヒドロキシアルキル、アミノ、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6アルキル-Oまたは5〜14員ヘテロアリールオキシであり、この各々は、所望により1〜5つのR6で置換されていてもよい;および
各々R6は、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C10シクロアルキル、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、-C(O)O-C1-C6アルキル、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6アルキル、-C(O)-C1-C6アルキル、アシル、ニトロまたはシアノである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R1が、3-ヒドロキシプロピルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R2が、C1-C4アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R2が、メチルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、C1-C4アルコキシ、C2アリールアルコキシ、C2アリールアルキルまたはアリールであり、後者の3つの基は、所望により1以上のハロゲン、-CF3、-OCF3で置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、プロピルオキシ、メトキシピリジン、フェノキシ、プロピルオキシ、フェニルまたはベンジルであり、後者の5つの基は、所望により1以上のハロゲン、-CF3、-OCF3で置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、C2-C6アルキル、C2-C6アルコキシ、C2-C4アリールアルコキシまたはC2-C4アリールアルキルであり、後者の2つの基が、所望により1以上のハロゲンまたは-CF3で置換されていてもよい、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、C5アルキル、C5アルコキシ、ベンジル、フェノキシまたはエチルピリジンであり、後者の3つの基が、所望により1以上のハロゲンまたは-CF3で置換されていてもよい、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、クロロベンジル、メチルペンタン、メチルペンタノール、クロロフェニルエタノール、フルオロベンジル、トリフルオロメチルベンジル、またはトリフルオロメチル-3-エチルピリジンである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体を含む混合物中に、請求項1〜13のいずれか1項記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 医薬的に許容される賦形剤、希釈剤または担体との混合物中に、少なくとも1つの請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、抗うつ剤、抗不安薬、抗てんかん薬、抗炎症剤、抗片頭痛剤、鎮痛薬、麻酔薬および/または化学療法剤からなる群から選択される1以上の別の医薬的に活性な剤とを組み合わせて含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
- 対象におけるTRPC5介在性疾患の処置において使用するための、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- TRPC5介在性疾患が、精神神経障害、神経変性障害、腎障害および発作性疾患からなる群から選択される、請求項17記載の化合物。
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