JP2017523229A - ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン誘導体 - Google Patents

ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、TRPC5調節因子としての、式I：の新規ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン誘導体およびその使用、前記誘導体を含む医薬組成物およびTRPC5受容体介在性疾患または症状の治療のための薬剤としてそれらを使用する方法に関する。R1、R2、R3およびR4は、明細書において所定の意味を有する。

Description

(技術分野)
本願は、TRPC5調節因子としての新規ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン誘導体およびその使用、前記誘導体を含有する医薬組成物ならびにTRPC5受容体介在性障害または症状の処置のための薬剤としてのそれらの使用方法に関する。
(背景)
様々なイオンチャネルタンパク質は、細胞膜を透過するイオン流束を媒介するために存在する。イオンチャネルタンパク質の適切な発現および機能は、細胞機能、細胞内情報伝達などの維持に不可欠である。多数の疾患は、膜電位の制御不全または異常なカルシウム輸送に起因する。細胞での膜電位およびイオン流束を調節することにおいてイオンチャネルが最も重要であることを考慮に入れると、特定のイオンチャネルを促進または阻害できる薬物の同定は、研究手段および可能性のある治療薬として非常に興味深い。
TRPC5などの陽イオンチャネルは、細胞膜を横切るカルシウムおよびナトリウムイオンの流量を調節する。ナトリウムおよびカルシウムの流入は、細胞の脱分極を引き起こす。この事は、電位開口型のイオンチャネルが活性化に必要な閾値に達する確率を増加させる。結果として、非選択的陽イオンチャネルの活性化は、電気興奮性を増大させて、電位依存性事象の頻度を増加させることができる。電位依存性事象には、神経活動電位、心臓活動電位、平滑筋収縮、心筋収縮および骨格筋収縮が挙げられるが、これらに限定しない。
非選択的陽イオンチャネルの活性化、例えばTRPC5の活性化を原因とするカルシウム流入もまた、細胞内遊離カルシウム濃度を変化させる。カルシウムは、細胞内に偏在する第二のメッセンジャー分子であって、細胞内のカルシウムレベルの変化は、シグナル変換および遺伝子発現に対して広範囲の効果を有する。そのため、非選択的陽イオンチャネル、例えばTRPC5の活性化は、遺伝子発現および細胞表現型の変化をもたらし得る。遺伝子発現事象には、限定するものではないが、細胞表面受容体、イオンチャネルおよびキナーゼをコードするmRNAの産生が挙げられる。これらの遺伝子発現の変化は、その細胞における興奮性亢進をもたらし得る。
一過性受容体電位(TRP)のホモメリックTRPC5イオンチャネルは、ニューロン内で優先的に発現されるシグナル伝達依存性のCa2+-透過性チャネルである。TRPC5は、ホモ多量体構造、例えばテトラマー(即ち、TRPC5ホモマルチマー)、およびヘテロ多量体構造、例えばテトラマー(即ち、TRPC5-TRPC1ヘテロマルチマー)を形成する。別段の記載が無ければ、用語TRPC5が本明細書において使用される場合、例えば、TRPC5アンタゴニストなどのTRPC5の調節因子を識別する場合、用語TRPC5は、TRPC5ホモマルチマーまたはヘテロマルチマー(例えば、TRPC5-TPRC1またはTRPC5-TRPC4ヘテロマルチマー)のいずれかまたは双方を含むように広く用いられる。文献におけるTRPC5の例には、次のものがある：Nature. 2008 Jan. 3；451(7174):69-72；Mol Pharmacol. 2008 January；73(1):42-9；J Biol Chem. 2007 Nov. 16；282(46):33868-78；Biochem Biophys Res Commun. 2008 Jan. 11；365(2):239-45；J Biol Chem. 2006 Nov. 3；281(44):33487-96；Eur J Pharmacol. 2005 Mar. 14；510(3):217-22；J Biol Chem. 2006 Feb. 24；281(8):4977-82；Biochem Soc Trans. 2007 February；35(Pt1):101-4；Handb Exp Pharmacol. 2007；(179):109-23；J Biol Chem. 2005 Mar. 25；280(12):10997-1006；J Physiol. 2006 Jan. 15；570(Pt 2):219-35；およびNat Neurosci.(2003)6：837-45。
TRPC5タンパク質の機能を調節することとは、カルシウムホメオスタシス、ナトリウムホメオスタシス、膜分極性および／または細胞内カルシウムレベルを調節する手段を提供することであって、TRPC5機能を調節できる化合物は、多くの態様、例えばこれに限定するものではないが、カルシウムホメオスタシスの維持、細胞内カルシウムレベルの調節、膜分極性の調節、ならびにカルシウムおよび／またはナトリウムのホメオスタシスまたはホメオスタシス不全に関連がある疾患、障害または症状の処置または予防において有用である。
本発明は、式(I):
Figure 2017523229
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであり、ここで構成メンバーは、本明細書において提供される。
本発明はさらに、式Iで示される化合物、および医薬的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む組成物を提供する。
本発明はさらに、対象、例えばヒト対象においてTRPC5介在性障害を処置する方法を提供し、該方法は、式Iで示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の化合物または組成物を対象に投与して、その結果、対象、例えばヒト対象を治療することを特徴とする。
本発明は、一過性受容体電位陽イオンチャネルサブファミリーC、メンバー5（TRPC5）の活性を調節することにより、神経精神障害、神経変性障害、腎症および発作性障害のような病態を処置するための方法および組成物を提供し、ここでTRPC5は、TRPC1またはTRPC3のような他のイオンチャネルとのホモ多量体形態およびヘテロ多量体形態（すなわち、TRPC5-TRPC1およびTRPC1-TRPC3-TRPC5）で存在することができる。式(I)で示される化合物は、TRPC5-介在性イオン流束を阻害することによるか、またはTRPC5が介在する内向き電流、外向き電流または両方の電流を阻害することによりTRPC5の機能を調節する。特定の電流の阻害により、インビトロまたはインビボアッセイにおいてそのような電流（例えば、内向きおよび／または外向き）を阻害するか、または減少させることができる。特定の電流の活性化により、インビトロまたはインビボアッセイにおいてそうした電流（例えば、内向きおよび／または外向き）を活性化するか、または増加させることができる。
(発明の詳細な説明)
本発明は、式(I):
Figure 2017523229
 ［式中、
R1は、所望により1〜3つのR6で置換されていてもよいC2-C10ヒドロキシアルキルであり；
R2は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、またはC1-C6アルコキシであり；
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アシル、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C10ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、チオニル、スルホニル、スルホンアミジル、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6アルキル-O、5〜14員ヘテロアリールオキシ、3〜18員ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ウレア、スルホニルウレア、ニトロ、またはシアノであり、これらは、所望により1〜5つのR5で置換されていてもよい；
R4は、C1-C6アルキル、C1-C6アシル、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルチオ、チオニル、スルホニル、スルホンアミジル、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6アルキル-O、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリールオキシ、3〜18員ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ウレア、スルホニルウレア、ニトロまたはシアノであり、これらは所望により1〜5つのR5で置換されていてもよい；
各R5は、独立して、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アシル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、C1-C10ヒドロキシアルキル、アミノ、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6アルキル-O、または5〜14員ヘテロアリールオキシであり、この各々は、所望により1〜5つのR6で置換されていてもよい；ならびに
各R6は、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C10シクロアルキル、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、-C(O)O-C1-C6アルキル、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6アルキル、-C(O)-C1-C6アルキル、アシル、ニトロ、またはシアノである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第二の実施形態において、一般式Iにおいて、R2、R3、R4、R5およびR6は、前記実施形態において規定されたものと同じ意味を有しており、R1は、3-ヒドロキシプロピルである化合物；またはその医薬的に許容される塩である。
別の実施形態において、一般式Iにおいて、R1、R3、R4、R5およびR6は、前記実施形態において規定されたものと同じ意味を有しており、R2は、C1-C4アルキルである。
別の実施形態において、一般式Iにおいて、R1、R3、R4、R5およびR6は、前記実施形態において規定されたものと同じ意味を有しており、R2は、メチルである。
別の実施形態において、一般式Iにおいて、R1、R2およびR4は、前記実施形態において規定されたものと同じ意味を有しており、R3は、C1-C4アルコキシ、C2アリールアルコキシ、C2アリールアルキルまたはアリールであり、後者3つの基は、所望により1以上のハロゲン、-CF3、-OCF3で置換されていてもよい。
別の実施形態において、一般式Iにおいて、R1、R2およびR4は、前記実施形態において規定されたものと同じ意味を有しており、R3は、プロピルオキシ、メトキシピリジン、フェノキシ、プロピルオキシ、フェニルまたはベンジルであり、後者5つの基は、所望により1以上のハロゲン、-CF3、-OCF3で置換されていてもよい。
別の実施形態において、一般式Iにおいて、R1、R2およびR4は、前記実施形態において規定されたものと同じ意味を有しており、
R3は、
Figure 2017523229
Figure 2017523229
である化合物：またはその医薬的に許容される塩である。
別の実施形態において、一般式Iにおいて、R1、R2およびR3は、前記実施形態において規定されたものと同じ意味を有しており、R4は、C2-C6アルキル、C2-C6アルコキシ、C2-C4アリールアルコキシまたはC2-C4アリールアルキルであり、後者の2つの基は、所望により1以上のハロゲンまたは-CF3で置換されていてもよい。
別の実施形態において、一般式Iにおいて、R1、R2およびR3は、前記実施形態において規定されたものと同じ意味を有しており、R4は、C5アルキル、C5アルコキシ、ベンジル、フェノキシまたはエチルピリジンであり、後者の3つの基は、所望により1以上のハロゲンまたは-CF3で置換されていてもよい。
別の実施形態において、一般式Iにおいて、R1、R2およびR3は、前記実施形態において規定されたものと同じ意味を有しており、R4は、クロロベンジル、メチルペンタン、メチルペンタノール、クロロフェニルエタノールまたはフルオロベンジル、トリフルオロメチルベンジル、トリフルオロメチル-3-エチルピリジンである。
別の実施形態において、一般式Iにおいて、R1、R2およびR3は、前記実施形態において定義されたものと同じ意味を有しており、R4は、
Figure 2017523229
 である。
本発明のさらなる実施形態は、
R1が、3-ヒドロキシプロピルであり；
R2が、メチルであり；
R3が、
Figure 2017523229
Figure 2017523229
であり；および
R4が、
Figure 2017523229
 である式Iの化合物；またはその医薬的に許容される塩を含む。
ある実施態様において、式(I)の化合物の例は、表1および実施例に記述された化合物を包含する。
Figure 2017523229
Figure 2017523229
Figure 2017523229
Figure 2017523229
Figure 2017523229
Figure 2017523229
Figure 2017523229
Figure 2017523229
Figure 2017523229
本発明は、式(I)の化合物および医薬的に許容できる担体を含む組成物をさらに提供する。
本発明は、対象、例えばヒト対象におけるTRPC5介在性疾患を処置する方法をさらに提供するものであって、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の化合物または組成物を対象に投与して、これにより対象、例えばヒト対象を治療することを特徴とする、治療方法を提供する。
本発明は、一過性受容体電位陽イオンチャネルサブファミリーC、メンバー5（TRPC5）の活性を調節することにより、神経精神障害、神経変性障害、腎症、および発作性障害のような病態を治療するための方法および組成物を提供するものであって、ここでTRPC5は、ホモ多量体形態、およびTRPC1またはTRPC3のような他のイオンチャネルとのヘテロ多量体形態（すなわち、TRPC5-TRPC1およびTRPC1-TRPC3-TRPC5）で存在することができる。式(I)の化合物は、TRPC5-介在性イオン流束を阻害することによるか、またはTRPC5が介在する内向き電流、外向き電流、または両方の電流を阻害することによりTRPC5の機能を調節する。特定の電流の阻害により、インビトロまたはインビボアッセイにおいてそうした電流（例えば、内向きおよび／または外向き）を阻害または減少させることができる。特定の電流の活性化により、インビトロまたはインビボアッセイにおいてそうした電流（例えば、内向きおよび／または外向き）を活性化または増加させることができる。
一態様において、本発明は、TRPC5アンタゴニスト、例えばTRPC5-介在性電流および／またはTRPC5-介在性イオン流束を阻害する式Iの化合物、を投与することによるTRPC5活性の低下が病態の重症度を低下し得る該病態を処置する方法に関する。式Iの化合物を本明細書により詳細に記載し、該化合物は、10ナノモル濃度以下のTRPC5の阻害に対する実測IC50を有するTRPC5アンタゴニストである。ある特定の実施態様において、式Iの化合物は、10ナノモル濃度以下のIC50で内向きおよび外向きのTRPC5-介在性電流の一つまたは両方を阻害するTRPC5アンタゴニストである。ある特定の実施態様において、式Iの化合物は、1ミクロンモル濃度以下で投与されたとき少なくとも95％のTRPC5-介在性電流またはTRPC5-介在性イオン流束を阻害する。
別の一態様において、式Iの化合物は、TRPC5の機能、例えばTRPC5-介在性電流および／またはTRPC5-介在性イオン流束を阻害するのに用いられることができるTRPC5アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、インビトロ、例えば培養中の細胞においてTRPC5-介在性電流を阻害するのに用いられることができる。他の実施態様において、式Iの化合物は、インビボにおいてTRPC5-介在性電流を阻害するのに用いられることができる。ある特定の実施態様において、式Iの化合物は、内向きおよび外向きTRPC5-介在性電流の両方を阻害する。
本発明の別の一態様は、ヒトの患者における使用または動物用途のために適切な医薬製剤であって、有効量の式(I)で示される化合物（あるいは、その塩または化合物あるいはその塩の溶媒和物、水和物、酸化代謝産物またはプロドラッグ）、および1以上の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、医薬製剤を特徴とする。本発明はさらに、本明細書で提供される任意の疾患または病態の症状を処置または低減させる薬物または医薬製剤の製造における式Iの化合物の使用を企図する。特定の疾患または病態の処置において使用されるための式Iの化合物は、特定の疾患または病態に対して適切な経路により投与するために製剤化することができる。
式Iの化合物は、単独または別の治療薬と併用して投与することができる。例えば、式Iの化合物は、1以上の抗炎症剤、抗ニキビ剤、抗しわ剤、抗瘢痕剤、抗乾癬剤、抗増殖剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗敗血症性剤、抗片頭痛剤、角質溶解薬、または育毛阻害剤と併せて投与されることができる。
式Iの化合物は、局所、経口、経皮、直腸内、膣内、非経口、鼻腔内、経肺、眼内、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、胸骨内、舌下、または吸入により投与することができる。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、局所投与することができる。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、経口投与することができる。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、非経口投与することができる。
（定義）
本明細書の様々な箇所において、本願に記載の化合物の置換基は、グループまたは範囲をもって開示される。具体的には、本発明は、そうしたグループおよび範囲の構成要素の各々およびすべてのサブコンビネーションを含むことを意図する。例えば、用語「C1-6アルキル」は、具体的にメチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、およびC6アルキルをそれぞれ開示することを意図する。
可変基が1回以上現れる本願に記載の化合物について、各可変基は、可変基を定義するマーカッシュグループより選択される異なる部分であり得る。例えば、ある化学構造が同一化合物に同時に存在する2個のR基を有すると説明される場合、前記2個のR基は、Rを定義するマーカッシュグループより選択される様々な部分を表すことができる。
本発明のある特定の特徴は、明確性のために別個の実施態様の文中で説明されるが、これらは単一の実施態様における組み合わせで提供され得ることがさらに認められる。反対に、本発明の様々な特徴は、簡潔性のため単一の実施態様の文中において説明されるが、これらは別個にまたは任意の適切なサブコンビネーションで提供されてもよい。化合物は、化合物名および構造両方により表されてもよく、また2つの間に矛盾がおこる場合には構造が優先されてもよい。
本明細書で用いる「アシル」は、(C1-C6アルキル)-C(O)-基を意味する。
本明細書で用いる「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、直鎖または分岐鎖を意味し、適宜指定された炭素原子の数を有することができる（すなわち、C1-C6は1〜6個の炭素を意味する）。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、それらの同族体および異性体、例えばn-ペンチル、n-ヘキシルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「アルケニル」は、少なくとも一つの二重結合を含み、かつ2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖であり得る(すなわち、C2-C6アルケニル)。アルケニル基の例としては、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ-1-エニル（すなわち、アリル）、ブタ-1-エニル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「アルキニル」は、少なくとも一つの三重結合を含み、2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖であり得る（すなわち、C2-C6アルキニル）。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「アルコキシ」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基であり得る（すなわち、C1-C6アルコキシ）。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「アミド（amide）」または「アミド（amido）」は、式-C(O)NRa-または-NRaC(O)-で示される化学部分を意味し、ここでRaは、HまたはC1-C6アルキルである。
本明細書で用いる「アミノ」または「アミン」は、-NH2基を意味する。
本明細書で用いる「アルキルアミノ」は、式-NH(アルキル)で示される基を意味し、ここで各アルキル基は、1〜6個の炭素を有する。
本明細書で用いる用語「ジアルキルアミノ」は、式-N(アルキル)2で示される基を意味し、ここで2個のアルキル基は、各々独立して1〜6個の炭素を有する。
本明細書で用いる「アリール」は、単環、あるいは一緒に縮合もしくは共有結合した多環（例えば、1〜2個の環）であり得る多価不飽和の芳香族性炭化水素部分を意味し、6〜12個の炭素原子を有する（すなわち、C6-C12アリール）。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチルおよび4-ビフェニルが挙げられる。
本明細書で用いる「アリールアルキル」は、(アリール)アルキル基を意味し、ここでアリールおよびアルキル部分は、本明細書で定義するとおりである。アリールアルキルは、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、フェニルアルキル(例えば、ベンジル)として、また非限定的な例の下記構造：
Figure 2017523229
 として表すこともできる。
本明細書で用いる「アリールオキシ」は、-O-(アリール) を意味し、ここでアリール部分は、本明細書で定義するとおりである。非限定的例において、そのアリール部分は、フェノキシ、例えば下記の例示的な構造：
Figure 2017523229
であってもよい。
本明細書において使用されるとおり、「アリールアルコキシ」は、-O-(アリールアルキル) を意味し、ここでアリールアルキル部分は、本明細書で定義するとおりであり、例えば-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリールおよび-C6-C12アリール-C1-C6アルキル-Oである。
本明細書において使用されるとおり、「カルボキシル」は、-(C=O)基を意味する。
本明細書で用いる「シアノ」は、-CN基を意味する。
本明細書で用いる「シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含む単環または多環の基を意味し、飽和または部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキル基は、3〜10個の環内原子を有する基を含む（すなわち、C3-C10シクロアルキル）。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用されるとおり、「シクロアルキルオキシ」は、-O-(シクロアルキル)を意味し、ここでシクロアルキル部分は、本明細書に定義されたとおりであり、例えば-O-(C3-C10シクロアルキル)である。
本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」は、独立してまたは別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。用語「ハライド」は、それ自体または別の置換基の一部として、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物の原子を意味する。
本明細書で用いる「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、1個以上のハロ基またはそのハロ基の組み合わせで置換されている、アルキルおよびアルコキシ構造を含むことができる。例えば、用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、それぞれにおいてハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基を含む。
本明細書で用いる「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄より選択される1個以上の環内ヘテロ原子を含む5〜14員の芳香族基（例えば、C2-C13ヘテロアリール）を意味し、これは、単環式または二環式の環系であってもよい。自由電子価を有する原子から1個の水素原子が取れて名称が「-イル（-yl）」で終わる一価のヘテロアリール基から得られる二価の基は、対応する一価の基の名称に「-イデン（-idene）」を足すことにより命名され、例えば、2つの結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。N-含有の「ヘテロ芳香族の」または「ヘテロアリール」部分は、環内の少なくとも1個の骨格原子が窒素原子である芳香族基を意味する。多環式ヘテロアリール基は、縮合または非縮合であってもよい。ヘテロアリール基中の1つまたは複数のヘテロ原子は、適宜酸化される。1個以上の窒素原子は、存在すれば、適宜四級化される。ヘテロアリールは、任意の環内原子を介して残りの分子に結合される。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「ヘテロアリールアルキル」は、(ヘテロアリール)アルキル基をいい、ここで前記ヘテロアリールおよびアルキル部分は、本明細書において開示されたとおりである。ヘテロアリールアルキルは、ピリジルアルキルなどの名称により5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキルとして示されてもよく、また非限定的な例の以下の構造：
Figure 2017523229
のような構造として表されてもよい。
本明細書で用いる「ヘテロアリールオキシ」は、-O-(ヘテロアリール)を意味し、ここでヘテロアリール部分は、本明細書で定義するとおりである。例えば、かかるヘテロアリールオキシは、以下の構造例：
Figure 2017523229
 に表されるようなピリジルオキシを包含してもよい。
本明細書で用いる「ヘテロシクロアルキル」は、2〜12個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄より選択される1〜6個のヘテロ原子を含む、安定な3〜18員の非芳香環基であり得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、-OHを意味する。
本明細書で用いる「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル基で置換されている1〜10個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、例えばヒドロキシプロピルである。
本明細書で用いる「ケト」は、＝O基である。
本明細書で用いる「ニトロ」は、-NO2である。
本明細書で用いる「ウレア」は、-NRa-C(O)-NRa 2または-NRa-C(O)NRa-であり、Raは、HまたはC1-C6アルキルである。
本明細書で用いる「スルホニル」は、-S(O)2-Raであり、Raは、C1-C6アルキルである。
本明細書で用いる「スルホニルウレア」は、-S(O)2-NRa-C(O)-NRa-または-NRa-C(O)-NRa-SO2-を意味し、ここでRaは、HまたはC1-C6アルキルである。
本明細書で用いる「スルホンアミジル」は、-S(O)2-NRa-または-NRa-S(O)2-を意味し、ここでRaは、HまたはC1-C6アルキルである。
本明細書で用いる「チオニル」は、-S(O)-Raを意味し、Raは、C1-C6アルキルである。
用語「アンタゴニスト」および「阻害剤」は、生物活性を減少または抑制する、例えばTRPC5のようなイオンチャネルの活性を抑制する薬剤を意味するのに区別なく用いられる。本明細書に記載のTRPC5イオンチャネルとしては、ホモ多量体およびヘテロ多量体構造（例えば、ホモ多量体TRPC5およびヘテロ多量体TRPC5-TRPC1またはTRPC5-TRPC4）が挙げられる。TRPC5アンタゴニストとしては、本明細書に開示の構造的および／または機能的特性の任意の組み合わせを有する阻害剤が挙げられる。
阻害または処置の対象方法に関して、例えばTRPC5アンタゴニストの「有効量」は、所望の投与計画の一部として適用されたとき所望の臨床的または機能的な結果をもたらす製剤中のアンタゴニストの量を意味する。理論に制限されることなく、本願に記載の方法において使用するためのTRPC5アンタゴニストの有効量は、1以上のインビトロまたはインビボにおけるTRPC5チャネルの機能を減少させるのに効果的であるTRPC5アンタゴニストの量を含む。典型的な機能としては、膜分極（例えば、アンタゴニストは細胞の過分極化を促進させ得る）、イオン流束、細胞中のイオン濃度、外向き電流および内向き電流が挙げられるが、これらに限定されない。TRPC5機能を拮抗する化合物としては、インビトロまたはインビボにいてTRPC5の機能活性を拮抗する化合物が挙げられる。特定の機能活性がインビトロアッセイにおいて容易に観察できるとき、そのインビトロアッセイにおいてTRPC5機能を阻害する化合物の能力は、その化合物の活性に対する適当な代用物として働く。ある特定の実施態様において、有効量とは、TRPC5-介在性電流を阻害するのに十分な量であり、および／またはTRPC5-介在性イオン流束を阻害するのに十分な量である。
本願に記載の方法に使用するためのTRPC5アンタゴニストは、1以上の他のイオンチャネルに対するそれらの活性または活性の欠如に従って特徴付けられてもよい。他のイオンチャネルを言及するとき、そうした他のイオンチャネルの機能の阻害は、同様に定義される。例えば、イオンチャネルまたはイオンチャネルの活性の阻害は、アンタゴニストが他のイオンチャネルの1以上の機能活性を阻害することを意味する。そうした機能としては、特定のイオンチャネルが仲介する電流、イオン流束または膜分極が挙げられる。
用語「防止すること」とは、当該技術分野で認知されており、病態、例えば局所再発、疾患、例えば癌、複合症候群、例えば心不全、または任意の別の病態との関係において用いられるとき、当該技術分野で十分理解されており、組成物を受容していない対象と比較して、対象における病状の頻度を減少させるか、または症状の発症を遅らせる組成物の投与を含む。従って、癌の防止には、例えば統計的におよび／または臨床的に十分な量により、未処置のコントロール群と比較して、予防的処置を受けた患者群における検出可能な癌性腫瘍の数を減少させること、および／または未処置のコントロール群と比較して、処置群における検出可能な癌性腫瘍の発生を遅らせることが挙げられる。例えば、感染症の防止には、未処置のコントロール群に対して、処置群における感染症の診断の数を減少させること、および／または未処置のコントロール群に対して、処置群において感染の症状の発症を遅らせることが挙げられる。例えば、疼痛の防止には、未処置のコントロール群に対して、処置群における対象が感じる疼痛の感覚の強さを減少させること、またはその代わりに遅らせることが挙げられる。
用語「低分子」は、約2500 amu未満、好ましくは約2000 amu未満、さらに好ましくは約1500 amu未満、さらに一層好ましくは約1000 amu未満、最も好ましくは約750 amu未満の分子量を有する化合物を意味する。
用語「TRPC5」、「TRPC5タンパク質」、および「TRPC5チャネル」は、本願全体にわたって区別なく用いられる。明確に言及しない限り、用語TRPC5には、ホモ多量体構造（例えば、ホモ多量体TRPC5）およびヘテロ多量体構造（例えば、ヘテロ多量体TRPC5-TRPC1）が含まれる。
用語「酸化代謝産物」は、通常の生理学的条件下で親化合物の代謝により生産される化合物を包含することが意図される。具体的には、酸化代謝産物は、代謝の間に親化合物の酸化により形成される。例えば、チオエーテル基は、対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化され得る。
本明細書で用いる用語「溶媒和物」は、溶媒和により形成された化合物（例えば、溶質分子またはイオンと溶媒分子の組み合わせにより形成された化合物）を意味する。
本明細書で用いる用語「水和物」は、親化合物と水の結合により形成された化合物を意味する。
用語「処置すること」は、予防的および／または治療的処置を含む。用語「予防的または治療的」処置には、当該技術分野で認知されており、1以上の対象組成物の宿主への投与が含まれる。望ましくない病態の臨床的兆候（例えば、疾患または宿主動物の他の望ましくない状態）の前に投与された場合、処置は予防的であり（すなわち、望ましくない病態を発症することに対して宿主を保護する）、一方、望ましくない病態の兆候後に投与された場合、処置は治療的である（すなわち、存在する望ましくない病態またはその副作用を弱める、軽減する、または安定させることが意図される）。
上記化合物の予期される均等物は、他にそれに対応する化合物およびその同じ一般的特性（例えば、TRPC5活性を拮抗する能力）をもつ化合物を含み、ここで、置換基の1以上の単純な変更が為されるが、この変更が化合物の効力に悪影響を与えることはない。一般的に、本願に記載の化合物は、一般的な反応スキームで例示された、例えば以下に記載された方法により、またはその改良された方法により、容易に入手できる出発物質、試薬および従来の合成手順を用いて製造され得る。これらの反応において、本明細書で言及されていないが、それ自体知られている変形物を使用することもまた可能である。
本発明の目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87の内表紙に従って同定される。また本発明の目的で、用語「炭化水素」には、少なくとも1個の水素および1個の炭素原子を有するすべての許容される化合物を含むと考えられる。広い態様において、許容される炭化水素は、非環式および環式、分岐鎖および直鎖、炭環式および複素環式、芳香族性および非芳香族性の、置換または非置換であり得る有機化合物を含む。
本明細書に記載の化合物は、不斉であり得る（例えば、1以上の立体中心を有する）。すべての立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマーを、別段の記載が無ければ対象とする。不斉置換されている炭素原子を含む本願に記載の化合物は、光学活性体またはラセミ体で分離され得る。光学活性出発物質から光学活性体を製造する方法は、当該技術分野において公知であり、例えばラセミ混合物の分割によるか、または立体選択的合成による。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体はまた、本明細書に記載の化合物に存在し得て、全てのそうした安定な異性体が本発明で企図される。本願に記載の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、記載されており、異性体の混合物としてまたは分離された異性体として単離されてもよい。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知かつ任意の多数の方法により実施することができる。方法の例としては、光学活性で塩を形成する有機酸である「キラル分割用酸」を用いた分別結晶が挙げられる。分別結晶法のための適切な分割試薬は、例えば、光学活性酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のDおよびL体、または様々な光学活性なカンファースルホン酸、例えばβ-カンファースルホン酸である。分別結晶法のための適切な他の分割用試薬としては、α-メチルベンジルアミン（例えば、SおよびR体、またはジアステレオマーとして純粋な形態）、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサンなどの立体異性として純粋な形態が挙げられる。
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割用試薬（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が充填されたカラムでの溶出により実施することもできる。適切な抽出溶媒組成は、当業者によって決定することができる。本願に記載の化合物は、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体も含む。
本願に記載の化合物は、非溶媒和物の形態および水和物の形態を含む溶媒和物の形態で存在し得る。一般的に、溶媒和物の形態は、非溶媒和物の形態と同等であり、本発明の範囲内に含包される。
用語「医薬的に許容される塩」は、比較的無毒性な酸または塩基を用いて製造される式(I)の化合物の塩を含む。塩基添加塩は、式(I)の化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と、溶媒不含または適切な不活性溶媒中いずれかで接触することにより得られる。医薬的に許容される塩基添加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。酸添加塩は、式(I)の化合物の中性形態を、十分な量の所望の酸と溶媒不含または適切な不活性溶媒中いずれかで接触することにより得られる。医薬的に許容される酸添加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸由来のもの、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性な有機酸由来の塩が挙げられる。アルギン酸などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノル酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）。
式(I)の化合物の中性形態は、好ましくは従来の方法で該塩を塩基または酸に接触させて、親化合物を単離することにより再生される。化合物の親形態は、ある特定の物理的特性、例えば極性溶媒中の溶解度における様々な塩の形態とは異なるが、それ以外は、該塩は本発明の目的で化合物の親形態と同等である。
医薬製剤に関連して用語「十分に低い発熱物質活性」は、製剤が投与された対象で有害作用（例えば、刺激、熱、炎症、下痢、呼吸困難、エンドトキシンショックなど）をもたらすであろう量の発熱物質を含まない製剤を意味する。例えば、該用語は、エンドトキシ、例えばリポ多糖体（LPS）を含まないか、または実質的に含まない製剤を包含することを意味する。
TRPC5機能に関連した疾患、障害、または病態
ある特定の実施態様において、本発明は、インビトロまたはインビボにおいてTRPC5チャネルの機能を拮抗するための方法および組成物を提供する。典型的な機能としては、TRPC5-介在性電流が挙げられるが、これに限定されない。ある特定の実施態様において、本発明は、本願に記載の化合物を投与することにより疾患、障害または病態を処置する方法を提供する。他の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、タンパク質の発現レベルおよび／または活性を選択的に阻害する。言い換えると、ある特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、1以上の他のイオンチャネルの活性と比較してTRPC5タンパク質の活性を選択的に阻害する。
不安および恐怖に関連した障害の処置
ある特定の実施態様において、本願に記載の化合物は、不安および恐怖に関連した障害を防止または処置するために用いられ得る（例えば、Riccio et al. (2009) Cell 137:761-72参照）。そうした障害の例としては、外傷後ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、強迫性障害、および分離不安が挙げられる。
記憶、運動および気分障害
式Iの化合物は、パーキンソン病、癲癇、記憶障害、卒中、発作および気分障害の処置にも有用である。気分障害としては、うつ病（例えば、大うつ、精神的うつ病、気分変調症および産後うつ病）および双極性障害（例えば、双極性Ｉ、双極性ＩＩ、および気分循環症）が挙げられる。記憶障害は、任意の記憶欠如に関連する病態であり、アルツハイマー病、健忘症、失語症、アテローム性動脈硬化症、脳傷害または障害、脳腫瘍、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、解離性健忘症、うつ病、徘徊性健忘症、ハンチントン病、学習障害、睡眠障害、多重人格障害、疼痛、外傷後ストレス障害、統合失調症、スポーツでの怪我、卒中、およびウェルニッケ・コルサコフ症候群により生じ得る。
疼痛、疼痛および接触に対する感受性、または疼痛に関連した疾患もしくは障害の処置
ある特定の実施態様において、式Iの化合物は、疼痛を処置または軽減するために用いられる。式(I)で示される化合物を用いて処置され得る疼痛の典型的な分類としては、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。該疼痛は、慢性または急性であり得る。
式Iの化合物は、癌、骨関節症、リウマチ性関節炎、ヘルペス後神経痛、火傷および上記の詳細な他の兆候に関連した疼痛の処置において特に有用であり得る。さらに例示すると、式Iの化合物が用いられ得る更なる典型的な適応症としては、口腔内疼痛、骨盤痛、ファブリー病、複合性局所疼痛症候群、膵炎および線維筋痛症候群が挙げられる。
式Iの化合物は、疼痛および接触に対する感受性の予防または処置にも関連して用いられ得る。疼痛、または疼痛および接触に対する感受性は、様々な疾患、障害または病態において示されることがあり、これらには、糖尿病性ニューロパシー、乳房痛、乾癬、湿疹、皮膚炎、やけど、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、侵害受容性疼痛、末梢神経および中枢神経障害性疼痛、慢性疼痛、癌および腫瘍痛、脊髄損傷、圧挫損傷および心的外傷による疼痛、片頭痛、脳血管および血管痛、鎌状細胞疾患疼痛、リウマチ性関節炎痛、筋骨格痛（例えば、骨関節症およびリウマチ性関節炎の兆候および症状を処置することを含む)、口腔顔面および顔面痛(例えば、歯、顎関節症および癌関連を含む)、腰または骨盤痛、外科的切開に関連する疼痛、炎症性および非炎症性疼痛、内臓痛、心因性疼痛、軟組織炎症性疼痛、線維筋痛症に関連した疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、並びに腎臓結石または尿路感染により生じる疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
前述したものは、炎症、損傷、潰瘍または口腔内疼痛の別の病因を引き起こすか、または生じる疾患および病態の例に過ぎない。他の実施態様において、口腔内疼痛は、口、顎、唇、歯茎または歯の傷害による。他の実施態様において、口腔内疼痛は、口腔外科手術、例えば癌、抜歯、または顎の再形成のための手術に起因する。口腔内潰瘍ひいては口腔内疼痛を生じ得る他の病態としては、水痘、帯状疱疹、伝染性単核球症、梅毒、結核、急性潰瘍性歯肉炎および口腔灼熱症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
線維筋痛症（FMS；線維筋痛症候群）は、幅広い筋骨格痛および疲労障害である。線維筋痛症は、筋肉、靭帯および腱における疼痛により特徴付けられる。該病態は、男性より女性に影響を及ぼし、すべての年代の人においておこる。全体としては、FMSは、人口の3〜6％が罹患していると推定される。患者は、深部筋肉の痛み、鈍痛、疼痛が走る、およびキリキリ痛むといった線維筋痛症に関連した疼痛を説明する。疼痛は、激しい灼熱感を伴うときもある。疼痛および筋肉強直は、朝にまたは特定の筋肉群を繰り返し使用した後に酷くなることが多い。
さらに、軽度から動けないほどの範囲の疲労のレベルが変化することは、線維筋痛症にしばしば関連する。線維筋痛症の他の症状としては、消化管症状が挙げられる。過敏性腸症候群ならびにIBS様症状、例えば便秘、下痢、頻発する腹痛、腹部ガス、および悪心、は、FMS患者のおよそ40〜70％で生じる。酸の逆流または胃食道逆流性疾患（GERD）は同様の頻度で生じる。
複合性局所疼痛症候群（CRPS；慢性局所疼痛症候群としても知られる）は、慢性疼痛病態である。CRPSは、以前は反射性交感神経性ジストロフィー（RSD）として知られていた。CRPSは、皮膚、筋肉、関節および骨に影響する慢性、有痛性および進行性の神経学的病態である。該症候群は、通常、手足の怪我、例えば脚の骨折およびその手術後に発症する。しかしながら、多くの場合は、小さな怪我、例えば捻挫などに関するのみで、傷害事象を引き起こすものが特定できないこともある。CRPSは、傷害の重症度に不相応である継続的な激しい痛みを含む。疼痛は、時間に従い改善するというよりもむしろ悪化する。
CRPSは、体の様々な部位に影響し得るが、腕、脚、手または足に最も影響を及ぼす。しばしば疼痛が手足の一部で始まるが、時間とともに広がり、手足全体を含むか、または異なる手足を含むようになる。典型的な特徴としては、患部の手足または体の部分にわたる皮膚の色および温度における劇的な変化が挙げられ、これには激しい焼けるような痛み、皮膚の過敏性、発汗および腫れが付随する。
本明細書に開示の化合物はまた、子宮内膜症およびこれに関連した痛みを処置するのに用いられることもできる。
神経学的または神経変性疾患および障害
神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）および心的外傷または他の加齢を含む損傷によって生じる他の脳障害が挙げられるが、これらに限定されない。
カルシウムシグナル伝達に関連するメカニズムは、多くの神経変性疾患において、および脳傷害により生じる障害において変動し得る。例えば、AD患者の線維芽細胞またはT-リンパ球は、コントロールと比較して、細胞内の貯蔵物からのCa2+放出の増加を一貫して示す(Ito et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:534-538; Gibson et al. (1996) Biochem. Biophys. ACTA 1316:71-77; Etchenberrigaray et al. (1998) Neurobiology of Disease, 5:37-45)。これらの観察結果と一致して、家族性AD（FAD）に関連するプレセニリン遺伝子の突然変異（PS1またはPS2）により、内部貯蔵からのInsP3-介在性Ca2+放出の増加が示された（Guo et al. (1996) Neuro Report, 8:379-383; Leissring et al. (1999) J. Neurochemistry, 72:1061-1068; Leissring et al. (1999) J. Biol. Chem. 274 (46):32535-32538; Leissring et al. (2000) J. Cell Biol. 149 (4):793-797; Leissring et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (15):8590-8593）。さらに、ADにおけるアミロイド生成性アミロイドβペプチドの生成の増加に関連するPS1またはPS2の突然変異により、細胞内カルシウムレベルの減少に関連することが報告されている（Yoo et al. (2000) Neuron, 27 (3):561-572）。
実験的な心的外傷の脳傷害は、脳内のCa2+濃度に大規模な障害を引き起こし、更なる神経損傷に関与し得ることが示されている。細胞内Ca2+は、多くの様々なイオンチャネルにより上昇され得る。さらに、チャネルブロッカーは、急性外傷期に投与されたとき、神経学的運動機能障害の処置に有益であり得ることが示されている（Cheney et al. (2000) J. Neurotrauma, 17 (1):83-91）。
発作
様々な起源の興奮毒性は、発作を引き起こす。通常の過剰なニューロン発火は、発作活動を生じさせる。関連する神経集団の過剰興奮性を減少させる化合物は、発作活動を減少させることについて大きな可能性を有する。
タンパク尿腎臓疾患
TRPC5は、腎臓の糸球体足細胞(podocyte)内でも発現している。糸球体足細胞においてTRPC5およびTRPC6によるアクチン動態および細胞の拮抗的制御があると提示されている（Tian et al., (2010) Science Signaling）。したがって、TRPC5を阻害することは、傷害に対する糸球体足細胞の反応に影響を与え得る。
併用治療
本発明は、インビトロおよびインビボにおいて使用するための式Iの化合物を提供する。本発明は、TRPC5活性を阻害する式(I)の化合物を含む組成物および医薬組成物も提供する。ある特定の実施態様において、式(I)の化合物は、選択的である。言い換えると、ある特定の実施態様において、式(I)の化合物は、TRPC5活性を他のイオンチャネルの活性に比べて優先的に阻害する。ある特定の実施態様において、式(I)の化合物は、TRPC5活性を、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1、および／またはTRPM8活性よりも優先的に阻害する。例えば、ある特定の実施態様においては、式(I)の化合物は、TRPC5の活性を阻害し、また1以上のTRPC4、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1、およびTRPM8の活性を阻害する。
式Iの化合物は、単独または他の医薬的に活性な薬物と組み合わせて用いられ得る。そうした他の医薬的に活性な薬物の例としては、抗うつ剤、抗不安剤、抗てんかん剤、抗炎症剤（例えば、NSAIDS、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、ホルモン類およびオータコイド類、例えばコルチコステロイド）、または抗片頭痛剤が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の活性な薬物は、1以上のカテゴリーに属する。
ある特定の実施態様において、式(I)で示される化合物は、鎮痛剤と配合して投与される。適切な鎮痛剤としては、オピオイド、グルココルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、ナフチルアルカノン、オキシカム、パラ-アミノフェノール誘導体、プロピオン酸、プロピオン酸誘導体、サリチレート、フェナメート、フェナム酸誘導体、ピロゾール、およびピロゾール誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。そうした鎮痛剤化合物の例としては、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール（levorpharnol）、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシン、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、オキサプロジン、アスピリン、ジフルニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、プレドニゾロン、およびデキサメタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい鎮痛剤は、非ステロイド性抗炎症薬およびオピオイド（好ましくはモルヒネ）である。
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、その投与により疼痛を引き起こす治療薬と組み合わせて投与することができる。例えば、式(I)で示される化合物は、麻酔薬と併せて投与して、麻酔の投与を原因とする疼痛を軽減することができる。式(I)で示される化合物はまた、化学療法剤と併せて投与して、化学療法剤の投与を原因とする疼痛を軽減することができる。
ある特定の実施態様において、式(I)の化合物は、非ステロイド性抗炎症薬と配合して投与される。適切な非ステロイド性抗炎症薬化合物としては、ピロキシカム、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトララック（ketoralac）、オキサプロジン、トルメチン、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾン、アスピリン、セレコキシブおよびロフェコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物
本発明の化合物を投与するための適切な製品は、当業者には明らかであろうが、例えば、錠剤、ピル、カプセル剤、坐剤、トローチ剤、トローチ、液剤、シロップ、エリキシル剤、サシュ、注射剤、吸入剤、散剤などを包含する。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物中の0.1〜95 重量%、好ましくは5.0〜90重量%の範囲内であるべきである。
適切な錠剤は、本発明の1以上の化合物を、既知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバンド、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することにより得られ得る。錠剤は、複数層から構成されてもよい。
用量
1日あたり適用できる本発明の化合物の用量範囲は、通常、1〜1000 mg、好ましくは5〜800 mg、より好ましくは25〜500 mgである。各投薬単位は、好都合には1〜1000 mg、好ましくは25〜500 mgを含有してもよい。
実際の医薬的に有効な量または治療用量は、当然、当業者には既知のファクター、例えば、患者の年齢および体重、投与経路および疾患の重症度に拠る。いずれかの場合において、この組合せは、患者の特定の症状に基づいて医薬的に有効な量を送達できる様式で投与される。
疾患および傷害モデル
TRPC5機能を拮抗する式Iの化合物は、任意の前述した傷害、疾患、障害または病態の予防および処置において有用であり得る。式Iの化合物の活性のインビトロアッセイに加えて、その有効性は、1以上の動物モデルで容易に試験され得る。例として、多くのよく知られた動物モデルが存在する。1以上の適切な動物モデル(例えば、特定の適応を考慮して適切なモデル)を選択できる。
恐怖に関連した行動を、例えばRiccioらの文献に記載の通り測定できる。疼痛行動を、傷害、疾患または他の病態により生じる疼痛を擬似化するための様々な薬剤または手順を用いて試験できる（Blackburn-Munro (2004) Trends in Pharmacological Sciences 25: 299-305）。その後、チャレンジされている動物の行動特性を観察できる。動物において疼痛を軽減し得る化合物または手順は、1つまたは複数の化合物または手順の非存在下に対して、存在下でチャレンジされる動物の行動特性を観察することにより容易に試験をすることができる。
慢性疼痛を試験するのに用いられる典型的な行動試験の例としては、自発痛、異痛、および痛覚過敏の試験が挙げられる。自発痛を評価するために、姿勢、歩き方、防衛兆候（例えば、前脚をなめる、過剰に見繕いする、過剰に探索的行動をする、けがをした体の部位を守る、および自傷する）を観察し得る。誘発疼痛を評価するために、行動反応を、熱への曝露後に検証することができる（例えば熱傷モデル）。
疼痛の典型的な動物モデルの例としては、チャンモデル、カラギーナン誘発痛覚過敏モデル、フロイント完全アジュバント誘発痛覚過敏モデル、熱傷モデル、ホルマリンモデルおよびベネットモデルが挙げられるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛（炎症無し）のチャンモデルは、1以上の脊髄神経を結紮することを含む(Chung et al. (2004) Methods Mol Med 99: 35-45; Kim and Chung (1992) Pain 50: 355-363)。脊髄神経の結紮は、動物における熱痛覚過敏、冷感異痛および持続性疼痛を含む行動変化の多様性を生じる。TRPC5を拮抗する化合物を、結紮された動物に投与し、化合物を投与していないものと比較して、これらの結紮誘発行動変化が減少するか評価できる。
有用な不安およびうつ病モデルとしては、母子分離モデル、高架十字迷路モデル、強制水泳試験、尾懸垂試験、明暗選好モデル、光増強性驚愕モデル、および超音波発生モデルが挙げられる。
有用な発作モデルとしては、最大電気ショック（MES）、感受性動物（例えばDBAマウス）における聴覚性驚愕、および化学物質誘発発作（ピロカルピン、ペンタレンテトラゾール、カイニン酸、N-メチル-D-アスパラギン酸のような痙攣誘発化合物を用いる）が挙げられるが、これらに限定されない。
腎機能の有用なモデルとしては、LPS誘発タンパク尿（他を参照に待つ）が挙げられる。
実施例1：ハイスループットスクリーニングアッセイ
このアッセイは、TRPC5チャネルを誘導発現する細胞において、細胞内Ca2+濃度([Ca2+]i)の上昇後のチャネル活性化を検出することによる。Ca2+の上昇は、蛍光Ca2+インディケーターを使用して定量されるが、この蛍光Ca2+インディケーターは細胞内にロードされ、その後[Ca2+]i Ca2+流入に続くTRPC5チャネルの活性化を示す。[Ca2+]iの上昇を阻害する化合物を、更なる調査のためのヒット化合物と考えた。
購入可能なHEK293/TREx 系統(Invitrogen)を、TRPC5 コンストラクトを用いて安定してトランスフェクトして、従来のカルシウムイメージングによりスクリーニングして、1 μg/ml テトラサイクリンによる刺激後のTRPC5発現を伴うクローンを見出した。これらの細胞を、100 μg /ml ヒグロマイシンを加えた製造者推奨の成長培地内で維持して、TRPC5コンストラクトの保持を促進する。ほぼコンフルエンシーまで増殖させた後に、細胞を、〜35,000 細胞/ウェルの密度で、l μg/ml テトラサイクリンの存在下で384ウェルの細胞結合プレート(Corning)に播種して、20〜30時間増殖させた。ほぼコンフルエントな単層が得られた。次いで、細胞を、Ca2+染料と共にロードした：Fura-2/AMまたはFluo4/AMを、各々4 μMまたは0.5 μMの最終濃度としてこのウェルに加えて、室温で、各々80分間または60分間インキュベートした。次いでプレートをタップして逆にし、上清を細胞から除去して、次いで25 μl ハンクス緩衝溶液(HBSS；0.185 g/1 D-グルコース, 0.9767 g/1 MgS04(無水), 0.4 g/1 KCl, 0.06 g/l KH2PO4(無水), 0.35 g/1 NaHCO3, 8.0 g/1 NaClおよび0.04788 g/1 Na2HPO4(無水)；pH 7.4)を各ウェルに加えた。ローディングから回収するために〜0.5時間後に、細胞を、Hamamatsu FDSS 6000 系を用いてアッセイして、これをFura-2 試験のために340 nm および380 nmで、あるいはFluo4 試験のために485 nmで交互に照射した。フレームを、0.2 Hzの割合で得た。アッセイ中に、プレートを、連続してボルテックスに供して、各試薬を添加して後にピペットにより混合した。スクリーニングアッセイのために、希釈された化合物ストック(50 μMで)(26μl)を、各ウェルに加えて、2分後に短時間の(4 フレーム)ベースラインを集めた。13 μl 62 mM 高Ca2+リンガー溶液(4.17 mLの通常のリンガー溶液(2mM Ca2+を含む)＋5.83 mLの等張カルシウムリンガー溶液(105mM Ca2+；このリンガー溶液では、全てのナトリウムはカルシウムで置換される))を、次いで各ウェルに加えて、14 mM Ca2+および10 μM 試験化合物の終濃度とした。データを、高Ca2+リンガー溶液添加後の〜3分間に集めた：この場合、蛍光強度(Fluo4に対する)およびF340/F380の割合(Fura-2に対する)は、化合物を含まない高Ca2+溶液に暴露されたHEK293/TREx TRPC5 細胞からなる[Ca2+]i ネガティブコントロールに比例する。
陽性コントロールの条件は、TRPC5および他のチャネルの無差別ブロッカーである2-APBをプレートの列23および24に添加して、200μMの終濃度とすることからなる。これらのコントロールはスクリーニングウィンドウとして規定して、「ヒット」とは、少なくとも40%まで蛍光応答を阻害するそれらの化合物として定義した。IC50 値を、「ヒット」として定義した化合物について決定した。Fluo4 細胞を基にした蛍光アッセイを使用して、存在する薬剤濃度を変化させて、細胞内Ca2+濃度を決定した。試験した化合物の最終濃度は、20 μM、6.667 μM、2.222 μM、0.741 μM、0.247 μM、0.082 μMおよび0.027 μMであった。化合物を、全濃度にて3回試験した。標準ソフトウェアを使用して、IC50曲線を適合した。NF値の値を、IC50曲線を適合できなかった場合に割り当てた。
追加として、または別法として、効力を、コントロール化合物との比較、あるいは化合物の存在下(化合物の所定濃度)対非存在下における%阻害として示し得る。例えば、効力を、化合物の存在対化合物の非存在において、イオン流量の%阻害として示し得る。例示した化合物は、下記表2に示された。
Figure 2017523229
実施例2:パッチクランプ実験
パッチクランプ実験は、上記の細胞株におけるTRPC5チャネルを通る電流の測定を可能にする。通常の全細胞パッチクランプの記録においては、ガラス電極を単一細胞に接触させ、高抵抗（ギガオーム）シールを細胞膜に設置する。その後、膜を断裂して、全細胞配置を得て、細胞膜電位のコントロールおよび電極に接続した増幅器を用いる膜を通る電流の測定が可能となり、ピペット溶液による細胞質の置換をもたらす。潅流システムにより、電流のブロッカーおよびアクティベーターの添加を含めた細胞外溶液のコントロールが可能となる。電流を、ピペット（細胞内）溶液中に1.4 μMの遊離Ca2+および細胞外溶液中に80 μMのLaCl3を含有させることにより活性化できる。
TRPC5細胞を、20〜48時間誘導し、増殖プレートから取り出して（良好な単一細胞の物理的分離を達成するため）、測定用ガラスカバーストリップ上に低密度で再プレート化した。いくつかの場合において、細胞を、低密度にてガラスカバーストリップ上で一晩増殖させた。パッチクランプの記録を、-40 mVの保持電位にて全細胞方法で作成した。5秒ごとに、電圧ランプを-120から+100 mVまで、400 ms間持続して適用する。誘発電流を、-80 mVおよび+80 mVで測定する。内部溶液は、1,400 nMに計算された遊離Ca2+を含む140 mMアスパラギン酸セシウム、10 mM HEDTA、2 mM CaCl2、2.27 mM MgCl2および10 mM HEPES、pH 7.2からなる。外部溶液は、150 mM NaCl、4.5 mM KCl、1 mM MgCl2、2 mM CaCl2、10 mM HEPES、10 mMグルコース、1 mM EGTA、pH 7.4からなる。LaCl3を添加して、TRPC5電流を、TRPC5発現細胞のみに誘導し、親のHEK293 TREx細胞には誘導させない。LaCl3刺激を除去すると、殆どの電流が消失するようになる。潜在的ブロッカーを、内向きおよび外向き両方の電流をブロックする能力についてLaCl3の継続的な存在下において、試験した。
式Iの化合物のIC50を、5 μMおよび500 nMで化合物を試験することにより推定した。5 μMの化合物がブロックを示さないとき、IC50を＞10 μMとして推定した。5 μMの化合物が50％以下のブロックを示したとき、5〜10 μMの範囲の概算IC50とした。500 nMから5 μM間の式Iの化合物のIC50を、同様に推定した。例示された化合物は、以下の表3に示される。
Figure 2017523229
実施例3：一般的な実験手順
一般的な手順
すべての試薬を、市販業者から購入し、別段の記載がない限り、さらに精製することなく用いた。反応を、薄層シリカゲルプレート（TLC）により追跡し、UVライト（254 nmまたは365 nm）を用いて、および／またはDNP溶液で(12 g、2,4-ジニトロフェニルヒドラジン、60 mL濃H2SO4、80 ml H2O、200 mLエタノール)染色して可視化し、その後加熱するか、またはLCMSにより追跡した。使用した分取TLCプレートは、Analtech Uniplate Silica Gel GFプレートまたはShanghia SANPONT PLC プレート SGF254 20 x 20 cmサイズおよび2000 um 厚みであった。
全ての反応を、アルゴンまたは窒素いずれかを用いる不活性雰囲気下で行なった。全ての非水溶液反応を、無水溶媒を用いて実施した。全ての反応を、マグネチックスターラーバーまたはオーバーヘッド機械攪拌器を用いて攪拌した。全ての飽和抽出溶液を水性であると想定した(例えば、NH4Cl)。全ての乾燥剤は無水である。乾燥剤を含む乾燥有機溶液は、その乾燥剤が濾過により有機溶液から除去されることを含意する。クロマトグラフィーとは、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーをいう。反応混合物の濃縮とは、ロータリーエバポレーター用具を用いる減圧下での濃縮をいう。最終生成物を乾燥することとは、高真空条件下にて乾燥することをいう。(MW)は、マイクロウェーブ機器を用いることを意味し、この反応は、密封したマイクロウェーブバイアル内で実施される。マイクロウェーブ反応を、Biotage Smith Synthesizerを用いて実施した。
LCMSを、SHIMADZU製LCMS-2010EV装置で2セットある条件のうちの1つを用いて実施した。LCMS条件1：(Chromolith SpeedROP、RP-18eカラム、50 x 4.6 mm、移動相：溶媒A：CH3CN/H2O/HCOOH=10/90/0.05、溶媒B：CH3CN/H2O/HCOOH=90/10/0.05、0.8分間＠10％B、2.7分間グラジエント(10〜95％B)、その後0.8分間95％B、流量：3 mL/分、温度：40℃）。LCMS条件2：(Zorbax、3.5ミクロン、2.1 x 50 mm C18カラム、移動相：溶媒A：0.1％HCOOH/CH3CN、溶媒B：0.1％HCOOH/H2O、グラジエント：5分または8分のランタイムを用いて5％〜95％B）。
分取HPLCを、SHIMADZU製LC-8A装置でいずれかにより実施した（カラム：YMC Pack ODS-A（150 x 30 mm、10μm））またはLC-6AD（カラム：Shim=Pack PREP-ODS-H（250 x 20 mm、10μm））、LCソリューションケミステーションソフトウェアによりコントロールしたUV検出器を用いる。表示された流量で、移動相としてH2O（0.1％ HCOOH）およびメタノール（CH3OH）。
分析的HPLCを、SHIMADZU製LCMS-2010EV(Chromolith SpeedROD, RP-18e, 50×4.6 mm, 移動相：溶媒A：CH3CN/H2O/HCOOH=10/90/0.05, 溶媒B：CH3CN/H2O/HCOOH=90/10/0.05, 0.8min＠ 10% B, 2.7分間 グラジエント(10〜95% B)、次いで0.8分間＠95%B, 流量： 3mL/分, 温度：40℃)で実施した。
1H-NMRスペクトルを、Bruker製Avance II 400MHz装置またはVarian製Unity Inova 400 MHz装置のいずれかで報告した。化学シフト（δ）をテトラメチルシラン（δ = 0.00 ppm）に対するppmで報告し、スペクトルをクロロホルム（δ = 7.26）、ジメチルスルホキシド（δ = 2.52）、メタノール（δ = 3.34）の残留溶媒シグナルにキャリブレートした。1H-NMRスペクトルのデータを、以下の通り説明する：化学シフト（多重度, J 値, 水素数)。略語は以下の通りである：s(一重項)、d（2重線）、t（3重線）、td(二重の三重線)、q（4重線）、quint（5重線）、m（多重線）、br（ブロード）。
Figure 2017523229


Figure 2017523229
化合物の製造
化合物14
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1．1-メチル-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
ジオキサン(20 mL)中の6-ヒドロキシ-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物36, 工程2, 500 mg, 1.49 mmol)、CuI(85.2 mg, 0.45 mmol)、Cs2CO3(971.6 mg, 2.98 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(76.87 mg, 0.75 mmol)の混合物に、3-ブロモピリジン(588.9 mg, 3.73 mmol)を加えた。この反応溶液を、135℃で5時間加熱して、次いで100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(25 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、水(20 mL)および食塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(450 mg, 73.2% 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS：[MH+-THP]329 および TR = 1.065 分。
工程2．5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
1-メチル-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(400 mg, 0.97 mmol)/THF(8 mL) の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 1.94 mL， 3.88 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-クロロベンズアルデヒド(273.5 mg, 1.94 mmol)/THF(2 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、-78℃で30分間攪拌して、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物とし、PE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(71 mg, 13.2% 収率)を油状物として得た。LCMS：[MH+-THP]469 および TR = 1.499 分。
工程3．3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(71 mg, 0.128 mmol)/HCOOH(3 mL)の溶液に、Zn粉(40.9 mg, 0.641 mmol)を加えた。この反応溶液を、50℃で2時間加熱して、冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、残留物とし、これを、PE/EA(1:1)で溶出される(3回)PrepTLCにより精製して、3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(10.3 mg, 16.7% 収率)を油状物として得た。LCMS: MH+ 481 および TR = 1.399 分。
工程4．5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(ピリジン-3-イルオキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(10.3 mg, 0.021 mmol)/THF(5 mL)および水(5 mL)の溶液に、LiOH・H2O(1.80 mg, 0.042 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物として、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(6 mg, 61.8 % 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ：8.39(d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.33(d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.24(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.17(s, 4H), 7.10(dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.75(s, 2H), 4.24(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 3.62-3.49(m, 2H), 2.99(t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.00-1.84(m, 2H). LCMS: MH+ 453 および TR = 1.963 分。
化合物15
5-(4-クロロベンジル)-6-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1．6-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ヒドロキシ-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物36, 工程2, 300 mg, 0.90 mmol)、CuI(22.5 mg, 0.19 mmol)、Cs2CO3(583.5 mg, 1.79 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(46.5 mg, 0.45 mmol)/ジオキサン(20 mL)の混合物に、3-ブロモ-5-フルオロピリジン(394 mg, 2.24 mmol)を加えた。この反応混合物を、140℃で5時間加熱して、次いで100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(25 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、水(20 mL)および食塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(150 mg, 38.9% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS：[MH+-THP]347 および TR = 1.482 分。
工程2．5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(150 mg, 0.35 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 0.7 mL， 1.40 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-クロロベンズアルデヒド(98 mg, 0.70 mmol)/THF(2 mL)を加えた。この反応溶液を、-78℃で30分撹拌して、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(50 mg, 25.1 % 収率)を油状物として得た。LCMS：[MH+-THP]487 および TR = 1.423 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程3．3-(5-(4-クロロベンジル)-6-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(45 mg, 0.092 mmol)/HCOOH(5 mL)の溶液に、Zn粉(30.2 mg, 0.462 mmol)を加えた。この反応溶液を、70℃で1.5時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、残留物とし、これを、PE/EA(10:1〜1:1)を用いて溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、3-(5-(4-クロロベンジル)-6-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(32 mg, 69.4% 収率)を油状物として得た。LCMS: MH+ 499 および TR = 1.513 分。
工程4．5-(4-クロロベンジル)-6-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(5-(4-クロロベンジル)-6-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(32 mg, 0.064 mmol)/THF(6 mL)および水(6 mL)の溶液に、LiOH・H2O(5.38 mg, 0.128 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物とし、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるPrepTLC、次いでPrep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-6-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(4 mg, 13.2% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ： 8.47-8.35(m, 2H), 8.03(s, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.24(t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.06(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.57(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.01-1.88(m, 2H). LCMS: MH+ 471 および TR = 2.246 分。
化合物16
5-(4-クロロベンジル)-6-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1．6-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ヒドロキシ-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物36, 工程2, 500 mg, 1.49 mmol)、CuI(85.2 mg, 0.45 mmol)、Cs2CO3(971.6 mg, 2.98 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(76.87 mg, 0.75 mmol)/ジオキサン(20 mL)の混合物に、3-ブロモ-5-クロロピリジン(717.3 mg, 3.73 mmol)を加えた。この反応混合物を、135℃で5時間加熱して、次いで100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(25 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、水(20 mL)および食塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(525 mg, 78.8% 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS [MH+-THP]363 および TR = 1.403 分。
工程2．5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229

6-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(470 mg, 1.06 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 2.12 mL， 4.24 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、次いで4-クロロベンズアルデヒド(298.8 mg, 2.12 mmol)/THF(2 mL)を加えた。この反応溶液を、-78℃で30分間攪拌して、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物とし、これを、PE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(120 mg, 19.4 % 収率)を油状物として得た。LCMS：[MH+-THP]503 および TR = 1.508 分。
工程3．3-(5-(4-クロロベンジル)-6-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(120 mg, 0.204 mmol)/HCOOH(5 mL)の溶液に、Zn粉(66.8 mg, 1.02 mmol)を加えた。この反応溶液を、70℃で1.5時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、3-(5-(4-クロロベンジル)-6-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(40 mg, 38.0 % 収率)を油状物として得た。LCMS MH+ 515 および TR = 1.696 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程4．5-(4-クロロベンジル)-6-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(5-(4-クロロベンジル)-6-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(40 mg, 0.078 mmol)/THF(6 mL)および水(6 mL)の溶液に、20℃で、LiOH・H2O(6.51 mg, 0.156 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-6-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(8 mg, 21.2 % 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3): 8.52(s, 1H), 8.39(d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.71(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.24(t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.19(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.57(d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.99(s, 1H), 2.00-1.85(m, 2H). LCMS MH+ 487 および TR = 2.436 分。
化合物17
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
 工程1．1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ヒドロキシ-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物36, 工程2, 500 mg, 1.49 mmol)、CuI(85.2 mg, 0.45 mmol)、Cs2CO3(971.6 mg, 2.98 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(76.87 mg, 0.75 mmol)/ジオキサン(20 mL)の混合物に、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(842.9 mg, 3.73 mmol)を加えた。この反応混合物を、135℃で5時間加熱して、その後100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(25 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、水(20 mL)および食塩水(20 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(460 mg, 64.2% 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS MH+ 397 および TR = 1.540 分。
工程2．5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(340 mg, 0.708 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 1.42 mL， 2.83 mmol) を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-クロロベンズアルデヒド(199.7 mg, 1.42 mmol)/THF(2 mL)の溶液を、滴加した。この反応溶液を、30分間-78℃で撹拌して、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(172 mg, 39.1% 収率)を油状物として得た。LCMS：[MH+-THP]537 および TR = 1.611 分。
工程3．3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(172 mg, 0.277 mmol)/HCOOH(5 mL)の溶液に、Zn粉(88.5 mg, 1.385 mmol)を20℃で加えた。この反応溶液を、50℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、残留物とし、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(45.3 mg, 29.8 % 収率)を油状物として得た。LCMS: MH+ 549 および TR = 1.471 分。
工程4．5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリド [2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(45.3mg, 0.083 mmol)/THF(5 mL)および水(5 mL)の溶液に、LiOH・H2O(6.93 mg, 0.165 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(8 mg, 18.6 % 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ：8.82(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.26(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01(d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.26-4.20(m, 4H), 3.71(s, 3H), 3.58-3.54(m, 2H), 2.97(brd s, 1H), 1.96-1.90(m, 2H). LCMS: MH+ 521 および TR = 2.765 分。
化合物18
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1．1-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ヒドロキシ-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物36, 工程2, 500 mg, 1.49 mmol)、CuI(85.2 mg, 0.45 mmol)、Cs2CO3(971.6 mg, 2.98 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(76.87 mg, 0.75 mmol)/ジオキサン(20 mL)の懸濁液に、5-ブロモ-2-メチルピリジン(641.2 mg, 3.73 mmol)を加えた。この反応溶液を、135℃で5時間加熱して、次いで100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(25 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、水(20 mL)および食塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物とし、これを、PE/EA(5:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(490 mg, 77.1% 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS：[MH+-THP]343 および TR = 1.215 分。
工程2．5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
1-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(450 mg, 1.06 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 2.11 mL， 4.24 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、次いで4-クロロベンズアルデヒド(296.6 mg, 2.11 mmol)/THF(2 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、-78℃で30分間撹拌して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(40 mg, 6.7 % 収率)を油状物として得た。LCMS: MH+ 567 および TR = 1.400 分。
工程3．3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(25 mg, 0.046 mmol)/HCOOH(3 mL)の溶液に、Zn粉(30.4 mg, 0.46 mmol)を加えた。この反応溶液を、70℃で40分加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、残留物とし、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(10 mg, 45.8% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 495 および TR = 1.316 分。
工程4．5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(10 mg, 0.020 mmol)/THF(5 mL)および水(5 mL)の溶液に、LiOH・H2O(1.70 mg, 0.040 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物とし、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2 mg, 21.2 % 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ： 8.29(s, 1H), 8.20(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16-7.18(m, 4H), 7.10(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 4.76(s, 2H), 4.24(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 3.53-3.57(m, 2H), 3.04(t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.54(s, 3H), 1.92-1.96(m, 2H). LCMS：MH+ 467 および TR = 1.903 分。
化合物19
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1．1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ヒドロキシ-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物36, 工程2, 500 mg, 1.49 mmol)、CuI(85.2 mg, 0.45 mmol)、Cs2CO3(973 mg, 2.99 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(76.87 mg, 0.75 mmol)/ジオキサン(20 mL)の懸濁液に、5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(843 mg, 3.73 mmol)を加えた。この反応溶液を、135℃で8時間加熱して、次いで100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(25 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、水(20 mL)および食塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(587 mg, 82.2% 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS: MH+ 481 および TR = 1.397 分。
工程2．5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(500 mg, 1.04 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 2.6 mL， 5.2 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-クロロベンズアルデヒド(291 mg, 2.08 mmol)/THF(2 mL)の溶液を加えた。この反応溶液を、-78℃で30分間攪拌して、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(60 mg, 29.0 % 収率)を得た。LCMS: MH+ 621 および TR = 1.574 分。
工程3．3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルオキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(60 mg, 0.097 mmol)/HCOOH(5 mL)の溶液に、Zn粉(37.7 mg, 0.58 mmol)を加えた。この反応溶液を、70℃で1.5時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルオキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(20 mg, 37.7% 収率)を油状物として得た。LCMS: MH+ 549 および TR = 1.799 分。
工程4．5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルオキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(20 mg, 0.036 mmol)/THF(2 mL)および水(2 mL)の溶液に、LiOH・H2O(4.6 mg, 0.109 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥して、濾過し、濃縮して、残留物とし、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(6.5 mg, 34.2 % 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ:8.44(d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 7.84(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.28-7.24(overlap with CDCl3, 2H), 7.12(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25(t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.08(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.61-3.54(m, 2H), 2.93(brd s, 1H), 1.97-1.90(m, 2H). LCMS: MH+ 521 および TR = 2.625 分。
化合物20：
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1：5-ブロモ-2-(3-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)ウレイド)ニコチン酸
Figure 2017523229
4-メトキシ-4-オキソブタン酸(14.6 g, 110.6 mmol)/トルエン(530 mL)の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(30.4 g, 110.5 mmol)に続いてトリエチルアミン(18.3 g, 181.2 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、2-アミノ-5-ブロモニコチン酸 (15.9 g, 73.61 mmol)を加えた。この反応溶液を、6時間還流して、RTに冷却して、EA(530 mL)で希釈して、食塩水(2x300 mL)で洗浄した。水層を合わせて、2N HCl水溶液を加えることによりPH5に酸性化して、形成した固体を濾去した。固体を乾燥させて、5-ブロモ-2-(3-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)ウレイド)ニコチン酸(15 g, 39.3% 収率)を淡黄色固体として得た。LCMS：MH+ 347 および TR = 1.047 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程2：メチル 3-(6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート
Figure 2017523229
 5-ブロモ-2-(3-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)ウレイド)ニコチン酸(15 g, 43.5 mmol)/アセトン(150 mL)の溶液に、K2CO3(18 g, 130.4 mmol)に続いてCH3I(18 mL， 263.1 mmol)を加えた。この反応溶液を、40℃で24時間、密封フラスコ内で加熱して、RTに冷却して、濃縮して、EA(200 mL)および水(100 ml)で希釈した。有機層を、食塩水(100 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥して、濾過し、濃縮して、残留物とし、これを、PE/EA(10:1〜2:1)を用いて溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、メチル 3-(6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート(5.1 g, 34.4% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS: MH+ 342 および TR = 1.266 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程3：6-ブロモ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
メチル 3-(6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロパノエート(5.1 g, 14.96 mmol)/THF(500 mL)の溶液に、-60℃で、ジイソブチルアルミニウム水素化物(トルエン中で1.5 M, 40 mL， 60 mmol)を加えた。この反応溶液を、-60℃で3時間攪拌して、0℃まで昇温して、NH4Cl水溶液を用いてクエンチして(150 mL)、EA(200 mL)を用いて抽出した。有機層を、食塩水(100 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、6-ブロモ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(6.2 g, ＞100% 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS: MH+ 314 および TR = 0.882 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程4：6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ブロモ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(6.2 g, 19.8 mmol)/DCM(100 mL)の溶液に、0℃で、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(6 mL， 65.7 mmol)およびピリジニウムp-トルエンスルホネート(50 mg, 0.2 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで16時間攪拌して、次いでDCM(100 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(100 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(8:1〜2:1)によるクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.5 g, 31.8% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.68(m, 1H), 8.54-8.53(m, 1H), 4.57(s, 1H), 4.26-4.17(m, 2H), 3.87-3.80(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.52-3.47(m, 2H), 2.04-1.97(m, 2H), 1.76-1.63(m, 2H), 1.49-1.46(m, 2H). LCMS：[MH+ -THP]314 および TR = 1.626 分。
工程5：6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.6 g, 1.51 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で1.8 M, 4.2 mL， 7.56 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で30分攪拌して、次いで4-クロロベンズアルデヒド(0.42 g, 3 mmol)/THF(2 mL)の溶液を加えた。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NaHCO3水溶液(5 mL)でクエンチして、EA(50 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(4:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(150 mg, 18.5% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS：[M+-THP]436 および TR = 1.900 分。
工程6：5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(50 mg, 0.093 mmol)、Pd(dppf)Cl2(7 mg, 0.01 mmol)および2N K3PO4(0.4 mL)/ジオキサン(2 mL)水溶液の混合物に、2-イソプロピルフェニルボロン酸(30 mg, 0.183 mmol)を加えた。この反応溶液を、80℃で18時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を、EA(2x20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(20 mL)および食塩水(15 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(50 mg, 93% 収率)を、白色の固形物として得た。
工程7：5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(50 mg, 0.087 mmol)/MeOH(2 mL)の溶液に、飽和HCl/MeOH(2 mL， MeOHを、0℃でHClガスにより飽和させた)を加えた。この反応溶液を、RTで18時間攪拌して、濃縮して、EA(10 mL)およびNaHCO3(3 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(15 mg, 35% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.61(s, 1H), 7.48-7.35(m, 2H), 7.24-7.15(m, 3H), 7.11-6.96(m, 3H), 6.74(m, 0.3H), 6.35(m, 0.8H), 6.10(m, 0.3H), 5.66(m, 0.7H), 3.93(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.38(m, 2H), 2.72(m, 1H), 1.64(m, 2H), 1.15(d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.08(m, 3H), 0.81(d, J = 6.7 Hz, 1H). LCMS：[M+-OH]476 および TR = 2.931 分。
化合物21
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1：3-(6-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程5, 300 mg, 0.55 mmol)/HCOOH(10 mL)の溶液に、Zn粉(181 mg, 2.79 mmol)を加えた。この反応溶液を、50℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、3-(6-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(214 mg, 83% 収率)を油状物として得た。LCMS：MH+ 467 および TR = 2.016 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程2：5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(
Figure 2017523229
3-(6-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(40 mg, 0.086 mmol)、N,N-ジメチルグリシン(4.4 mg, 0.043 mmol)、CuI(2.0 mg, 0.011 mmol)およびCs2CO3(56 mg, 0.172 mmol)/ジオキサン(1 mL)の混合物に、3-(トリフルオロメトキシ)フェノール(23 mg, 0.130 mmol)を加えた。この反応混合物を、120℃(MW)で2時間加熱して、RTに冷却して、EA(15 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、水(10 mL)および食塩水(10 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(7 mg, 15% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.36(s, 1H), 7.32(t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16(s, 4H), 6.98(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75(dd, J = 13.0, 4.7 Hz, 2H), 4.71(s, 2H), 4.24(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.55(t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.98-1.87(m, 2H). LCMS: MH+ 536 および TR = 3.320 分。
化合物22
3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
 工程1：1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 500 mg, 1.26 mmol)、N,N-ジメチルグリシン(65 mg, 0.631 mmol)、CuI(30 mg, 0.158 mmol)およびCs2CO3(821 mg, 2.52 mmol)/ジオキサン(10 mL)の混合物に、3-(トリフルオロメチル)フェノール(306 mg, 1.89 mmol)を加えた。この反応混合物を、100℃で18時間加熱して、次いで120℃で8時間加熱して、RTに冷却して、EA(50 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、水(2x20 mL)および食塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(6:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(210 mg, 35% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS：[M++Na]502 および TR = 1.626 分。
工程2：5-(ヒドロキシ(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(210 mg, 0.438 mmol)/THF(5 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で1.8 M, 1.2 mL， 2.16 mmol)を加えた。この反応溶液を、-78℃で30分間攪拌して、次いで4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(153 mg, 0.879 mmol)を加えた。この反応溶液を、1時間撹拌して、NaHCO3(5 mL)水溶液を用いてクエンチして、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(4:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、5-(ヒドロキシ(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(200 mg, 69.9% 収率)を透明な油状物として得た。LCMS：[MH+-THP]570 および TR = 1.933 分。
工程3：3-(1-メチル-2,4-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
5-(ヒドロキシ(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(200 mg, crude)/HCOOH(5 mL)の溶液に、Zn粉(100 mg, 1.54 mmol)を加えた。この反応溶液を、100℃で1時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、3-(1-メチル-2,4-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1,2-ジヒドロ ピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(150 mg, 58.9 収率)を油状物として得た。LCMS: MH+ 582 および TR = 1.746 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程4：3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(1-メチル-2,4-ジオキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(150 mg, 0.258 mmol)/THF(2 mL)の溶液に、LiOH・H2O水溶液(1 mL， 0.5 M)を加えた。この反応溶液を、RTで10分間攪拌して、次いでEA(50 mL)で抽出した。有機層を、食塩水(10 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(20 mg, 3工程全体で8% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.37(s, 1H), 7.42(m, 3H), 7.35(m, 1H), 7.31(m, 2H), 7.02(m, 2H), 4.83(s, 2H), 4.24(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.56(s, 2H), 2.95(s, 1H), 1.98-1.87(m, 2H). LCMS: MH+ 554 および TR = 3.39 分。
化合物23
3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1：6-ブロモ-5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 300 mg, 0.753 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で1.8M, 2.1 mL， 3.765 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、3-メチルブタナール(129.8 mg, 1.506 mmol)/THF(2 mL)を加えた。この反応溶液を、-78℃で30分間攪拌して、次いでDCM(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物とし、これを、PE/EA(10:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(65 mg, 17.8 % 収率)を固体として得た。LCMS：[M+-THP-OH]382 および TR = 2.155 分。
工程2：5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ブロモ-5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(65 mg, 0.134 mmol)/ジオキサン(1 mL)の溶液に、(2-イソプロピルフェニル)ボロン酸(88 mg, 0.536 mmol)、Pd(dppf)Cl2(10 mg)および2N K3PO4水溶液(0.2 mL)を加えた。この混合物を、100℃で5時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、残留物とし、これを、PE/EA(10:1〜6:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(30 mg, 42.7% 収率)を固体として得た。LCMS：[M+-THP-OH]423 および TR = 2.047 分。
工程3：3-(5-イソペンチル-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(30 mg, 0.057 mmol)/HCOOH(2 mL)の溶液に、Zn粉(18.7 mg, 0.285 mmol)を加えた。この反応溶液を、50℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、3-(5-イソペンチル-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(15 mg, 57.9 % 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 452 および TR = 2.286 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程4：3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(5-イソペンチル-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(15 mg, 0.033 mmol)/THF(4 mL)および水(4 mL)の溶液に、LiOH・H2O(2.79 mg, 0.066 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15分間攪拌して、次いでEA(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(10:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(8 mg, 56.8 % 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.35(s, 1H), 7.43-7.42(d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.28-7.24(m, 1H), 7.07-7.05(m, 1H), 4.27(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.58(s, 2H), 3.40-3.31(m, 2H), 2.68-2.54(m, 2H), 1.97-1.94(m, 2H), 1.57(m, 1H), 1.22-1.19(m, 3H), 1.08-1.06(m, 3H), 0.71-0.69(m, 3H), 0.64-0.62(d, J =8 Hz, 3H). LCMS: MH+ 424 および TR = 3.546 分。
化合物24
3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
 工程1 3-(1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
5-(ヒドロキシ(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物32, 工程2, 75 mg, 0.114 mmol)/HCOOH(3 mL)の溶液に、Zn粉(37.5 mg, 0.573 mmol)を加えた。この反応溶液を、50℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、3-(1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(35 mg, 52.4% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 583 および TR = 1.979 分。
工程2 3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(35 mg, 0.060 mmol)/THF(4 mL)および水(4 mL)の溶液に、LiOH・H2O(5.04 mg, 0.12 mmol)を加えた。この反応溶液を、15分間撹拌して、次いでEA(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(13 mg, 39.0 % 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.63(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.75(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.49(m, 1H), 7.36(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 4.78(s, 2H), 4.50-4.48(m, 1H), 4.00-3.96(m, 2H), 3.61(s, 3H), 3.48-3.43(m, 2H), 1.75-1.71(m, 2H). LCMS: MH+ 555 および TR = 3.087 分。
化合物25
5-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
 工程1 6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 4 g, 10.0 mmol)/THF(15 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2.0 M, 25 mL， 50 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-クロロベンズアルデヒド(2.8 g, 20 mmol)/THF(5 mL)の溶液を加えた。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NH4Cl水溶液を用いてクエンチして(15 mL)、EA(15 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(7:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(800 mg, 15% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 538 および TR = 1.825 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程2．3-(6-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
 6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(800 mg, 1.50 mmol)/HCOOH(10 mL)の溶液に、Zn粉(484 mg, 7.50 mmol)を加えた。この反応溶液を、60℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、3-(6-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(70 mg, 10% 収率)を、油状物として得た。LCMS: MH+ 466 および TR = 1.753 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程3 5-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
THF(3.2 mL)およびEtOH(1.6 mL)中の3-(6-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(70 mg, 0.15 mmol)、3-フルオロフェニルボロン酸(31 mg, 0.22 mmol)、Na2CO3(0.6 ml) の溶液に、Pd(PPh3)4(25 mg, 0.015 mmol)を加えた。この反応溶液を、100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPrep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(50 mg, 85% 収率)を白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3) δ： 8.53(s, 1H), 7.36(dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.19-7.06(m, 3H), 6.97-6.86(m, 2H), 6.77(d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.63(s, 2H), 4.19(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.47(dd, J = 11.7, 6.1 Hz, 2H), 2.92(t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.96 - 1.77(m, 2H). LCMS: MH+ 454 および TR = 3.00 分。
化合物26
5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
 工程1．6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 1.0 g, 2.51 mmol)/THF(60 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2.0 M, 2.26 mL， 4.52 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-クロロベンズアルデヒド(0.7 g, 5.02 mmol)/THF(10 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NH4Cl水溶液(30 mL)を用いてクエンチして、EA(40 mL)および水(40 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(1:2)で溶出されるPrepTLCにより精製して、6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.46 g, 34% 収率)を、淡黄色の固体として得た。LCMS：[M++Na]560 および TR = 1.973 分。
工程2．3-(6-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
 6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ- 2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(300 mg, 0.56 mmol)/HCOOH(10 mL)の溶液に、Zn粉(182 mg, 2.78 mmol)を加えた。この反応溶液を、60℃で1時間加熱して、次いでRTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、残留物とし、これを、PE/EA(1:2)で溶出されるPrepTLCにより精製して、3-(6-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(190 mg, 73% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS: MH+ 468 および TR = 1.893 分。
工程3 5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(6-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(80 mg, 0.17 mmol)、CuI(4.2 mg, 0. 022 mmol)、Cs2CO3(167.6 mg, 0.51 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(8.8 mg, 0.085 mmol)/ジオキサン(2 mL)の混合物に、3-クロロフェノール(55.1 mg, 0.43 mmol)を加えた。この反応混合物を、140℃(MW)で2時間加熱して、RTに冷却して、EA(15 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、水(20 mL)および食塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPrep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-6-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(10.2 mg, 12% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.35(s, 1H), 7.23(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17(s, 4H), 7.09(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84-6.73(m, 2H), 4.71(s, 2H), 4.24(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.55(s, 2H), 3.02(s, 1H), 2.00-1.86(m, 2H). LCMS: MH+ 486 および TR = 3.332 分。
化合物27
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1 1-メチル-6-((5-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ヒドロキシ-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物36, 工程2, 600 mg, 1.8 mmol)、CuI(45 mg, 0.23 mmol)、Cs2CO3(1.69 mg, 5.4 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(93 mg, 0.9 mmol)/ジオキサン(10 mL)の懸濁液に、3-ブロモ-5-メチルピリジン(0.45 mL， 3.6 mmol)を加えた。この反応懸濁液を、密封管内において140℃(MW)で2時間加熱して、RTに冷却して、EA(50 mL)および水(50 mL)で希釈した。有機層を、水(30 mL)および食塩水(50 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(10:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(610 mg, 81% 収率)を黄色固体として得た。LCMS MH+427 および TR = 1.403 分。
工程2 1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(150 mg, 0.35 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2.0 M, 0.72 mL， 1.4 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-クロロベンズアルデヒド(99 mg, 0.7 mmol)/THF(1 mL)の溶液を加えた。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NH4Cl水溶液(10 mL)でクエンチして、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(1:2)で溶出されるPrepTLCにより精製して、1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(110 mg, 55% 収率)を、淡黄色油状物として得た。LCMS: MH+ 567 および TR = 1.727 分。
工程3 3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(100 mg, 0.176 mmol)/HCOOH(5 mL)の溶液に、Zn粉(57.7 mg, 0.881 mmol)を加えた。この反応溶液を、60℃で1時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(56 mg, 64% 収率)を、無色油状物として得た。LCMS: MH+ 495 および TR = 1.833 分。
工程4 5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(56 mg, 0.113 mmol)/THF(3 mL)および水(3 mL)の溶液に、LiOH・H2O(9.5 mg, 0.226 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15分間攪拌して、EA(5mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(11 mg, 21% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CD3OD)δ: 8.43(s, 1H), 8.13-7.95(m, 2H), 7.22-7.05(m, 4H), 6.94(s, 1H), 4.81(s, 2H), 4.18(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.65(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 1.98-1.84(m, 2H). LCMS: MH+ 467 および TR = 2.631 分。
化合物28
6-(4-クロロフェノキシ)-5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
 工程1 6-(3-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 400 mg, 1 mmol)、CuI(24.7 mg, 0.13 mmol)、Cs2CO3(650 mg, 2 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(51.5 mg, 0.5 mmol)/ジオキサン(6 mL)の溶液に、3-イソプロピルフェノール(204 mg, 1.5 mmol)を加えた。この反応溶液を、140℃(MW)で1.5時間加熱して、次いでRTに冷却して、濾過した。濾液を、EA(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機物質層をNa2SO4上で乾燥して、濃縮して、残留物とし、これを、PE/EA(5:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-(3-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(250 mg, 55% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 454 および TR = 2.156 分。
工程2 5-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)-6-(3-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-(3-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(220 mg, 0.50 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2.0 M, 1.25 mL，2.50 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、ベンズアルデヒド(106 mg, 1.00 mmol)/THF(2 mL)の溶液を、滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NH4Cl水溶液(10 mL)でクエンチして、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(7:1)によるクロマトグラフィーにより精製して、5-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)-6-(3-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(120 mg, 45% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 560 および TR = 1.869 分。
工程3．3-(5-ベンジル-6-(3-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
 5-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)-6-(3-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(50 mg, 0.10 mmol)/HCOOH(3 mL)の溶液に、Zn粉(32.5 mg, 0.50 mmol)を加えた。この反応溶液を、60℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、3-(5-ベンジル-6-(3-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(50 mg, 100 % 収率)を油状物として得た。LCMS：MH+ 488 および TR = 1.568 分。更なる精製をせずに使用した。
工程4．5-ベンジル-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-(3-イソプロピルフェノキシ)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(5-ベンジル-6-(3-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(50 mg, 0.10 mmol)/THF(3ml)および水(3 mL)の溶液に、LiOH・H2O(10 mg, 0.20 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15 分間攪拌して、EA(30 mL)および水(30 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-ベンジル-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-(3-イソプロピルフェノキシ)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(15 mg, 45% 収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.32(s, 1H), 7.29(s, 2H), 7.25-7.12(m, 4H), 6.99(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 6.68(dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 4.80(s, 2H), 4.24(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 3.52(dd, J = 11.8, 6.2 Hz, 2H), 3.10(t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.85(dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.98-1.83(m, 2H), 1.22(d, J = 6.9 Hz, 6H). LCMS: MH+ 460 および TR = 3.376 分。
化合物29
5-ベンジル-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロポキシ-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1．5-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物36, 工程3, 150 mg, 0.4 mmol)/THF(6 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 1.0 mL， 2 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、ベンズアルデヒド(84.8 mg, 0.8 mmol)/THF(1.5 mL)を加えた。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NH4Cl水溶液を用いてクエンチして(8 mL)、EA(30 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(2:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、5-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(100 mg, 51.8 % 収率)を固体として得た。LCMS：[M+-THP-OH]382 および TR = 1.855 分。
工程2 3-(5-ベンジル-6-イソプロポキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
5-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(100 mg, 0.207 mmol)/HCOOH(2 mL)の溶液に、Zn粉(67.2 mg, 1.034 mmol)を加えた。この反応溶液を、80℃で1時間加熱して、次いでRTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、残留物とし、これをPE/EA(2:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、3-(5-ベンジル-6-イソプロポキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(70 mg, 85 % 収率)を、白色の固形物として得た。
工程3 5-ベンジル-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロポキシ-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(5-ベンジル-6-イソプロポキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(70 mg, 0.17 mmol)/THF(1 mL)および水(1 mL)の溶液に、LiOH・H2O(14.2 mg, 0.34 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15分間攪拌して、次いでEA(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-ベンジル-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロポキシ-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(18 mg, 39.0% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.32(s, 1H), 7.25-7.18(m, 4H), 7.17-7.10(m, 1H), 4.78(s, 2H), 4.62(dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.26-4.15(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.52-3.43(m, 2H), 3.17(t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.94-1.82(m, 2H), 1.34(d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS: MH+ 384 および TR = 2.708 分。
化合物30
6-(4-クロロフェノキシ)-5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1 6-(4-クロロフェノキシ)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
 6-(4-クロロフェノキシ)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(化合物20, 工程4400 mg, 1 mmolを参照されたい)、CuI(24.7 mg, 0.13 mmol)、Cs2CO3(650 mg, 2 mmol)、2-(ジメチルアミノ)酢酸(51.5 mg, 0.5 mmol)/ジオキサン(6 mL)の混合物に、4-クロロフェノール(192 mg, 1.5 mmol)を加えた。この反応混合物を、140℃(MW)で1.5時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を、EA(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して残留物とし、これを、PE/EA(5:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-(4-クロロフェノキシ)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(250 mg, 56.2 % 収率)を油状物として得た。LCMS: MH+ 446 および TR = 3.000 分。
工程2 6-(4-クロロフェノキシ)-5-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-(4-クロロフェノキシ)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(110 mg, 0.25 mmol)/THF(5 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2.0 M, 0.63 mL，1.25 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-フルオロベンズアルデヒド(62 mg, 0.50 mmol)/THF(1 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、飽和NH4Cl水溶液(5 mL)でクエンチして、EA(30 mL)および水(30 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(7:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-(4-クロロフェノキシ)-5-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(55 mg, 40% 収率)を固体として得た。LCMS：[M++Na]592 および TR = 3.372 分。
工程3 3-(6-(4-クロロフェノキシ)-5-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
 6-(4-クロロフェノキシ)-5-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(55 mg, 0.10 mmol)/HCOOH(3 mL)の溶液に、Zn粉(40.4 mg, 0.62 mmol)を加えた。この反応溶液を、60℃で2時間加熱して、次いでRTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、3-(6-(4-クロロフェノキシ)-5-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(50 mg, 100% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS: MH+ 498 および TR = 1.732 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程4 6-(4-クロロフェノキシ)-5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(6-(4-クロロフェノキシ)-5-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(50 mg, 0.10 mmol)/THF(3 mL)および水(3 mL)の溶液に、LiOH・H2O(10 mg, 0.20 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15分間攪拌して、次いでEA(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、6-(4-クロロフェノキシ)-5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(20 mg, 37% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3) δ: 8.31(s, 1H), 7.31-7.27(m, 2H), 7.22(dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 6.89(t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83-6.77(m, 2H), 4.72(s, 2H), 4.24(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 3.55(dd, J = 11.7, 6.2 Hz, 2H), 3.04(t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.01-1.86(m, 2H). LCMS: MH+ 470 および TR = 2.811 分。
化合物31
5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロポキシ-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1．5-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物36, 工程3, 150 mg, 0.4 mmol)/THF(6 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2.0 M, 1.0 mL，2.0 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-クロロベンズアルデヒド(98.6 mg, 0.8 mmol)/THF(1 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NH4Cl水溶液(5 mL)を用いてクエンチして、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、5-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)-メチル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(128 mg, 62% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS：[M+-THP-OH]401 および TR = 3.025 分。
工程2 3-(5-(4-フルオロベンジル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
5-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(128 mg, 0.26 mmol)/HCOOH(5 mL)の溶液に、Zn粉(83.5 mg, 1.28 mmol)を加えた。この反応溶液を、60℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(4:6)で溶出されるPrepTLCにより精製して、3-(5-(4-フルオロベンジル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(89 mg, 81% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS: MH+ 430 および TR = 2.543 分。
工程3．5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロポキシ-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(5-(4-フルオロベンジル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(89 mg, 0.21 mmol)/THF(3 mL)および水(3 mL)の溶液に、LiOH・H2O(17.4 mg, 0.42 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15分間攪拌して、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロポキシ-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(30 mg, 36% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.33(s, 1H), 7.22(dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 6.95 - 6.84(m, 2H), 4.73(s, 2H), 4.64(dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.27-4.15(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.52(dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 2H), 3.19(t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.96-1.84(m, 2H), 1.35(d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS：MH+ 402 および TR = 2.728 分。
化合物32
3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1．3-(6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 1.0 g, 2.5 mmol)、CuI(62 mg, 0.325 mmol)、Cs2CO3(1.6 g, 5.0 mmol)およびN,N-ジメチルグリシン(128.7 mg, 1.25 mmol)/ジオキサン(10 mL)の混合物に、3-(トリフルオロメトキシ)フェノール(1.12 g, 6.25 mmol)を加えた。この反応混合物を、窒素を用いて2分間脱気して、次いで130℃(MW)で1.5時間加熱して、RTに冷却して、EA(10ml)および水(30ml)で希釈した。有機層を、水(2x30 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、3-(6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(600 mg, 50% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS: MH+ 496 および TR = 1.991 分。
工程2．5-(ヒドロキシ(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(156 mg, 0.32 mmol)/THF(6 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(0.8 mL， 1.6 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、6-(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒド(112 mg, 0.64 mmol )/THF(3 mL)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で45分間攪拌して、DCM(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(4:6)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-(ヒドロキシ(6-(トリフルオロメチル)-ピリジン-3-イル)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(40 mg, 18.6% 収率)を固体として得た。LCMS：[M+-THP-OH-H]569 および TR = 2.162 分。
工程3 3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
5-(ヒドロキシ(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(40 mg, 0.06 mmol)/HCOOH(2 mL)の溶液に、Zn粉(19.5 mg, 0.3 mmol)を加えた。この反応溶液を、100℃で1時間加熱して、次いでRTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、残留物とし、これを水(1 ml)およびTHF(1 mL)に溶解した。次に、LiOH・H2O(25 mg, 0.6 mmol)を加えて、反応を、RTで10分間攪拌して、次いでEA(3x5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(10 mg, 29.4% 収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.65(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.78(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36(t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81(dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 4.82(s, 2H), 4.23(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.57(t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.93(s, 1H), 2.00-1.87(m, 2H). LCMS: MH+ 571 および TR = 3.069 分。
化合物33
3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1 5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物27, 工程1, 100 mg, 0.23 mmol)/THF(5 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 0.48 mL， 0.940 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、3-メチルブタナール(40 mg, 0.470 mmol)/THF(1 mL)を加えた。この反応溶液を、-78℃で45分間攪拌して、DCM(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(120 mg, 90% 収率)を固体として得た。LCMS：[M+-THP]429 および TR = 1.769 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程2. 3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(100 mg, 0.04 mmol)/HCOOH(2 mL)の溶液に、Zn粉(64 mg, 0.375 mmol)を加えた。この反応溶液を、100℃で1時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を、濃縮して、乾燥させて、残留物とし、THF(1ml)および水(1 mL)に溶解させた。次にLiOH・H2O(33.6 mg, 0.8 mmol)を加えて、反応を、RTで10分間撹拌して、次いでEA(3x5mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.5 mg, 7% 収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.29(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.16(s, 1H), 6.99(s, 1H), 4.26(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.56(d, J = 18.8 Hz, 2H), 3.33 - 3.23(m, 2H), 3.20(s, 1H), 2.33(s, 3H), 1.99 - 1.92(m, 2H), 1.68(dt, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 1.40(dt, J = 10.7, 6.8 Hz, 2H), 0.91(d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: MH+ 413 および TR = 2.549 分。
化合物34
3-(6-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
工程1 6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 4 g, 10.0 mmol)/THF(15 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2.0 M, 25 mL， 50 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-クロロベンズアルデヒド(2.8 g, 20 mmol)/THF(5 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間撹拌して、NH4Cl水溶液(15 mL)を用いてクエンチして、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(7:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(800 mg, 15% 収率)を、固体として得た。LCMS: MH+ 538 および TR = 1.618 分。
工程2．3-(6-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(800 mg, 1.50 mmol)/HCOOH(10 mL)の溶液に、Zn粉(484 mg, 7.50 mmol)を加えた。この反応溶液を、60℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、3-(6-ブロモ-5-(4-クロロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(419 mg, 60% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 466 および TR = 1.589 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程3 5-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
THF(3.2 mL)およびEtOH(1.6 mL)中の3-(6-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(70 mg, 0.15 mmol)、3-フルオロフェニルボロン酸(31 mg, 0.22 mmol)およびNa2CO3(0.6 ml)の溶液に、Pd(PPh3)4(17 mg, 0.015 mmol)を加えた。この反応溶液を、100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPrep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピラミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(50 mg, 85% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS: MH+ 454 および TR = 1.918 分。
工程4 5-ベンジル-6-(3-フルオロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
5-(4-クロロベンジル)-6-(3-フルオロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(25 mg, 0.06 mmol)/MeOH(1 mL)の溶液に、10% Pd/C(10 mg)を加えた。この反応溶液を、70℃で1時間水素化(15 psi)して、RTに冷却して、EA(30 mL)および水(30 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-ベンジル-6-(3-フルオロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(10 mg, 43.5 % 収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.52(s, 1H), 7.35(d, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.23-7.06(m, 4H), 6.98(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93-6.87(m, 1H), 6.84(d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.68(s, 2H), 4.17(dd, J = 20.0, 13.9 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.42(t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.89(s, 1H), 1.91-1.80(m, 2H). LCMS： MH+ 420 および TR = 2.83分.
化合物35
5-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1 6-ブロモ-5-((5-クロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 398 mg, 0.10 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 2.50 mL， 5.00 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、5-クロロピコリンアルデヒド(211 mg, 1.50 mmol)/THF(2 mL)を加えた。この反応溶液を、-78℃で40分間攪拌して、次いでEA(20 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(30 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(8:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-5-((5-クロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(75 mg, 13.9% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 541 および TR = 1.773 分。
工程2 5-((5-クロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ブロモ-5-((5-クロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(75 mg, 0.138 mmol)/トルエン(4 mL)およびEtOH(1.3 mL)の溶液に、3-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(43 mg, 0.208 mmol)、Pd(dppf)Cl2(10.7 mg)およびNa2CO3水溶液(1M, 0.57 mL)を加えた。この反応溶液を、100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、残留物とし、これをPE/EA(4:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、5-((5-クロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(30 mg, 35.2% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 621 および TR = 2.047 分。
工程3．3-(5-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
5-((5-クロロピリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(30 mg, 0.048 mmol)/HCOOH(1 mL)の溶液に、Zn粉(30 mg, 0.48 mmol)を加えた。この反応溶液を、80℃で30分間加熱して、RTに冷却して、EA(2 mL)および水(2 mL))で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、3-(5-イソペンチル-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(30 mg, 90% 収率)を、油状物として得た。LCMS: MH+ 549 および TR = 2.286 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程4 5-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロ-メトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(5-イソペンチル-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(30 mg, 0.048 mmol)/THF(0.5 mL)および水(0.5 mL)の溶液に、LiOH・H2O(4.2 mg, 0.1 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで40分間攪拌して、次いでEA(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(4 mg, 16% 収率)を白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.56(s, 1H), 8.31(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 7.26 -7.19(m, 3H), 7.10(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68(s, 2H), 4.14(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.43(dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 2H), 2.93(t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.90-1.76(m, 2H). LCMS: MH+ 521 および TR = 3.546 分。
化合物36
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロポキシ-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1 1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 2.5 g, 6.3 mmol)/ジオキサン(30 mL)の溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(1.75 g, 6.9 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.46 g, 0.63 mmol)およびCH3CO2K(1.85 g, 18.9 mmol)を加えた。この反応溶液を、80℃で2時間加熱して、RTに冷却して、Celiteパッドを通して濾過して、このパッドをEA(2x50 mL)で洗った。濾液を濃縮して、1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.80, 100% 収率)を油状物として得た。LCMS: MH+ 446 および TR = 1.043 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程2．6-ヒドロキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.8 g, 6.3 mmol)/MeOH(100 mL)の溶液に、0℃で5分間、H2O2(水中で30%, 1.4 mL， 10.6 mmol)を滴加した。この反応溶液を、RTまでゆっくりと昇温させて、16時間撹拌して、1M Na2SO3水溶液(100 mL)でクエンチして、15分間撹拌して、次いでEA(3x75 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、6-ヒドロキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.1 g, 100% 収率)の残留物を固体として得た。LCMS：[MH+-THP]252 および TR = 1.740 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程3 6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
 6-ヒドロキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(2.1 g, 6.3 mmol)/DMF(20 mL)の溶液に、ヨウ化イソプロピル(2.14 g, 12.6 mmol)、次いでK2CO3(1.74 g, 12.6 mmol)を加えた。この反応溶液を、80℃で2時間加熱して、RTに冷却して、水(100 mL)で希釈して、次いでEA(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(100 mL)で洗い、次いで食塩水(100 mL)、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.08 g, 3工程全体で46% 収率)を固体として得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.34(d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.90(d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.69-4.51(m, 2H), 4.10-4.30(m, 2H), 3.90-3.78(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.51 ), 3.40-3.70(m, 2H), 2.01(dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.86-1.45(m, 6H), 1.38(d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.26(t, J = 7.1 Hz, 2H). LCMS：[MH+-THP]294 および TR = 1.668 分。
工程4 5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
-78℃に冷却した6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(87 mg, 0.23 mmol)/THF(5 mL)の溶液に、LDA(THF中で2.0 M, 0.6 mL， 1.15 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-クロロベンズアルデヒド(64.8 mg, 0.46 mmol)/THF(1 mL)の溶液を、滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NH4Cl水溶液を用いてクエンチして(5 mL)、水(25mL)で希釈して、次いでEA(3x25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(1:2)で溶出されるPrepTLCにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(64 mg, 53.6% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS：[M+-THP-OH]416 および TR = 3.210 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程5 3-(5-(4-クロロベンジル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
 5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(64 mg, 0.12 mmol)/HCOOH(3 mL)の溶液に、Zn粉(40.4 mg, 0.62 mmol)を加えた。この反応溶液を、60℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、残留物とし、これをPE/EA(1:2)で溶出されるPrepTLCにより精製して、3-(5-(4-クロロベンジル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(55 mg, 99% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS: MH+ 446 および TR = 2.816 分。
工程6 5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロポキシ-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(5-(4-クロロベンジル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(55 mg, 0.13 mmol)/THF(6 mL)および水(6 mL)の溶液に、LiOH・H2O(10.9 mg, 0.26 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15分間攪拌して、次いで水(20 mL)で希釈して、EA(3x15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロポキシ-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(20 mg, 37% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.33(s, 1H), 7.18(s, 4H), 4.73(s, 2H), ), 4.68-4.68(m, 1H), 4.28 - 4.15(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.52(dd, J = 11.8, 6.2 Hz, 2H), 3.16(t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.97-1.82(m, 2H), 1.34(d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS: MH+ 418 および TR = 2.915 分。
化合物37
3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-6-イソプロポキシ-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1：5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物36, 工程3, 150 mg, 0.4 mmol)/THF(6 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 1.0 mL， 2.0 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、3-メチルブタナール(68.8 mg, 0.8 mmol)/THF(1.5 mL)を加えた。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NH4Cl水溶液(5 mL)を用いてクエンチして、水(13 mL)で希釈して、その後EA(30 mL)で抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(2:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(60 mg, 32.4% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS：[M+-THP-OH]362 および TR = 2.616 分。
工程2：3-(5-イソペンチル-6-イソプロポキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
 5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-イソプロポキシ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(60 mg, 0.13 mmol)/HCOOH(2 mL)の溶液に、Zn粉(42mg, 0.65 mmol)を加えた。この反応溶液を、80℃で1時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、残留物を乾燥させて、これをPE/EA(2:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、3-(5-イソペンチル-6-イソプロポキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(48 mg, 82.7% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS: MH+ 392 および TR = 2.964 分。
工程3：3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-6-イソプロポキシ-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(5-イソペンチル-6-イソプロポキシ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(48 mg, 0.123 mmol)/THF(1 mL)および水(1 mL)の溶液に、LiOH・H2O(10.3 mg, 0.246 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15分間攪拌して、次いでEA(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-6-イソプロポキシ-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(22.6 mg, 50.5% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.24(s, 1H), 4.61-4.56(m, 1H), 4.32-4.13(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.55(d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.32(dd, J = 17.2, 9.1 Hz, 3H), 2.02-1.84(m, 2H), 1.71(dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.39(d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.99(d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: MH+ 364 および TR = 3.032 分。
化合物38
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1 3-(5-(4-クロロベンジル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
 3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程6, 50 mg, 0.086 mmol)/HCOOH(5 mL)の溶液に、Zn粉(56.6 mg, 0.86 mmol)を加えた。この反応溶液を、100℃で3時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、3-(5-(4-クロロベンジル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(20 mg, 48.0% 収率)を褐色油として得た。LCMS：[MH+-OH]506 および TR = 2.062 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程2 5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(5-(4-クロロベンジル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(35 mg, 0.069 mmol)/THF(6 mL)および水(6 mL)の溶液に、LiOH・H2O(5.8 mg, 0.138 mmol)を加えた。この反応溶液を、15分間撹拌して、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-(2-イソプロピルフェニル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(15 mg, 45.4% 収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.49(s, 1H), 7.40-7.38(m, 2H), 7.18-7.14(m, 3H), 6.93(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.68-4.65(m, 1H), 4.45(s, 1H), 4.24-4.20(m, 1H), 3.95-3.91(m, 2H), 3.64(s, 3H), 3.42-3.40(m, 2H), 2.40-2.36(m, 1H), 1.70-1.66(m, 2H), 1.01-1.00(d, 3H), 0.85(d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS：[MH+-OH]478 および TR = 3.454 分。
化合物39
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシル)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程5, 120 mg, 0.22 mmol)および3-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(60 mg, 0.33 mmol)/ジオキサン(3.2 ml)および水(0.8 mL)の混合物に、K2CO3(92 mg, 0.67 mmol)およびPd(PPh3)4(20 mg)を加えた。この反応混合物を、窒素で脱気して(3x)、100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、水(10 mL)で希釈して、次いでEA(2x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(3:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、中間体 5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(15 mg)を、白色の固形物として得た。中間体を、EtOH(3 mL)に溶解して、塩化アセチル(0.3 mL)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、濃縮して、残留物を得て、これをPrep HPLCにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(3 mg, 2工程全体で3% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.64(s, 1H), 7.49(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21-7.17(m, 3H), 7.05(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.25(s, 1H), 4.11-4.05(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.51(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.79-1.74(m, 2H). LCMS：[M++Na]558 および TR = 3.048 分。
化合物40
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ブロモ-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程5, 500 mg, 0.931 mmol)および3-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(288 mg, 1.40 mmol)を、ジオキサン(15 ml)および水(4 mL)中で合わせて、次いでK2CO3(385 mg, 2.79 mmol)およびPd(PPh3)4(60 mg)を加えた。この反応溶液を、窒素で脱気して(3x)、100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、水(10 mL)で希釈して、EA(2x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して残留物を得て、これを、PE/EA(8:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(100 mg, 17.4% 収率)を黄色固体として得た。LCMS：[MH+-THP]536 および TR=1.013 分。
工程2
3-(5-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(100 mg, 0.162 mmol)/ギ酸(3 mL)の溶液に、Zn粉(40.9 mg, 0.641 mmol)を加えた。この反応溶液を、50℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(50 mg, 56.5% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS: MH+ 548 および TR = 1.399 分。
工程3
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(50 mg, 0.091 mmol)/THF(2 ml)および水(2 mL)の溶液に、LiOH・H2O(7.6 mg, 0.183 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PrepHPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(20 mg, 40.5% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CD3OD)δ: 8.52(s, 1H), 7.49(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.07(m, 3H), 6.79(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.67(s, 2H), 4.10(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.57(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.86-1.81(m, 2H). LCMS: MH+ 520 および TR = 3.195 分。
化合物41
5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-(2-イソプロピルフェノキシ)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
 工程1 6-(3-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン（FTY-000476-037)
Figure 2017523229
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 400 mg, 1 mmol)、CuI(24 mg, 0.13 mmol)、Cs2CO3(650 mg, 2 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(51 mg, 0.5 mmol)/ジオキサン(6 mL)の混合物に、2-イソプロピルフェノール(204 mg, 1.5 mmol)を加えた。この反応混合物を、140℃(MW)で1.5時間加熱して、次いでRTに冷却して、濾過した。濾液を、EA(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-(2-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(250 mg, 55% 収率)を固体として得た。LCMS：[MH+-THP]370およびTR = 0.918 分。
工程2．5-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-(2-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-(2-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(260 mg, 0.574 mmol)/THF(15 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2.0 M, 1.25 mL， 2.50 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、次いで4-フルオロベンズアルデヒド(142 mg, 1.15 mmol)/THF(1 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NH4Cl水溶液(10 mL)でクエンチして、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して、残留物とし、これを、PE/EA(7:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-(2-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(160 mg, 48.3% 収率)を固体として得た。LCMS：[MH+- THP]および TR = 1.611 分。
工程3 3-(5-(4-フルオロベンジル)-6-(2-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
5-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-(2-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(80 mg, 0.139 mmol)/HCOOH(1.5 mL)の溶液に、Zn粉(45 mg, 0.692 mmol)を加えた。この反応溶液を、50℃で30分間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、3-(5-(4-フルオロベンジル)-6-(2-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(68 mg, 97% 収率)を油状物として得た。LCMS：MH+ 506 および TR = 2.201 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程4．5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-(2-イソプロピルフェノキシ)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
 3-(5-(4-フルオロベンジル)-6-(2-イソプロピルフェノキシ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(68 mg, 0.135 mmol)/THF(1 ml)および水(1 mL)の溶液に、LiOH・H2O(14 mg, 0.33 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15分攪拌して、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-(2-イソプロピルフェノキシ)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(55 mg, 85.4% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.23(s, 1H), 7.38-7.35(m, 1H), 7.23-7.18(m, 2H), 7.14-7.10(m, 2H), 7.03(t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61-6.58(m, 1H), 4.71(s, 2H), 4.49(t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.98(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56(s, 3H), 3.49-3.43(m, 2H), 3.11-3.07(m, 1H), 1.75-1.71(m, 2H), 1.12(d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS: MH+ 478 および TR = 3.356 分。
化合物42
3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-((5-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1 5-(ヒドロキシ(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物27, 工程1, 140 mg, 0.330 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(2M/THF, 0.84 mL， 1.65 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、6-(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒド(115 mg, 0.660 mmol)/THF(2 mL)の溶液を加えた。この反応溶液を、-78℃で30分撹拌して、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-(ヒドロキシ(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(24 mg, 12.1% 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS:[MH+-THP]518 および TR = 1.494 分。
工程2 3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-((5-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
5-(ヒドロキシ(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(24 mg, 0.04 mmol)/HCOOH(1 mL)の溶液に、Zn粉(13 mg, 0.2mmol)を加えた。この反応溶液を、100℃で1時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を、濃縮して、粗製中間体とし、これをTHF(2mL)および水(2 mL)に溶解して、次いでLiOH・H2O(33.6 mg, 0.8 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して、残留物を得て、これを、PrepHPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(4.0 mg, 20% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.68(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.17(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 4.86(s, 2H), 4.25(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.57-3.61(m, 2H), 2.96(brd s, 1H), 2.34(s, 3H), 1.92-1.97(m, 2H). LCMS: MH+ 502 および TR = 2.285 分。
化合物43
6-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-5-((5-トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1
6-ブロモ-5-(ヒドロキシ(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 1.0 g, 2.52 mmol)/THF(20 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(2.0 M/THF , 6.3 mL，12.6 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、次いで6-(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒド(880 mg, 5.04 mmol)/THF(5 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、-78℃で30分間攪拌して、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-5-(ヒドロキシ(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(90 mg, 7.0% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS：[MH+-THP]489 および TR = 1.786 分。
工程2
3-(6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
6-ブロモ-5-(ヒドロキシ(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(160 mg, 0.280 mmol)/ギ酸(2 mL)の撹拌した溶液に、亜鉛粉(40.9 mg, 0.64 mmol)を加えた。この反応溶液を、50℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、残留物として、これをPE/EA(10:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、3-(6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(80 mg, 57.1% 収率)を得た。LCMS：MH+501 および TR = 1.727 分。
工程3
6-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-5-((5-トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)メチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(6-ブロモ-1-メチル-2,4-ジオキソ-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(40 mg, 0.08 mmol)および3-クロロフェノール(26 mg, 0.2 mmol)/ジオキサン(2 mL)の混合物に、Cs2CO3(78 mg, 0.24 mmol)、2-(ジメチルアミノ)酢酸(4.1 mg, 0.04 mmol)およびCuI(1.9 mg, 0.01 mmol)を加えた。この反応混合物を、窒素で脱気して(3x)、130℃(MW)で1.5時間加熱して、RTに冷却して、水(10 mL)で希釈して、次いでEA(2x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、残留物を得て、これを、PrepHPLCにより精製して、6-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(5.2 mg, 12.5% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.66(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.79(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.25(CDCl3とオーバーラップ, 1H), 7.12(dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.87-6.79(m, 2H), 4.81(s, 2H), 4.23(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.55-3.58(m, 2H), 2.95(brd s, 1H), 1.95-1.90(m, 2H). LCMS: MH+ 521 および TR = 3.068 分。
化合物44
5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1：5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物45, 工程1, 100 mg, 0.2 mmol)/THF(4 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 0.4 mL，0.8 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、3-メチルブタナール(34 mg, 0.4 mmol)/THF(1 mL)を加えた。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NH4Cl水溶液(10 mL)でクエンチして、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(2:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(60 mg, 51.7% 収率)を固体として得た。LCMS：[MH+-THP]498 および TR = 1.733 分。
工程2：5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(60 mg, 0.104 mmol)を、2N HCl/MeOH(5 mL)に溶解した。この反応溶液を、RTで1時間攪拌して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(10 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(20 mg, 38.5% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.59(s, 1H), 7.48(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98-6.92(m, 3H), 5.62-5.60(m, 2H), 4.54(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.06-4.01(m, 2H), 3.60(s, 3H), 3.46-3.52(m, 2H), 1.92-1.90(m, 1H), 1.80-1.72(m, 3H), 1.24-1.19(m, 1H), 0.83(d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.75(d, J = 6.8 Hz, 3 H). LCMS: MH+ 498 および TR = 3.186 分。
化合物45
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(6-ブロモ-5-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(参照、化合物34, 工程2, 80 mg, 0.171 mmol)および3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルボロン酸(103 mg, 0.342 mmol)/ジオキサン(4 mL)の混合物に、2M K3PO4水溶液(0.8 mL)およびPd(dppf)Cl2(10 mg)を加えた。この反応混合物を、窒素で脱気して(3x)、85℃で3時間加熱して、RTに冷却して、水(10 mL)で希釈して、次いでEA(2x10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、6-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(15 mg, 16.5% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 8.63(s, 1H), 7.33(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98-6.92(m, 3H), 4.70(s, 2H), 4.42-4.40(m, 1H), 4.05(s, 2H), 3.94-3.90(m, 2H), 3.60(s, 3H), 3.42-3.40(m, 2H), 1.69-1.64(m, 2H). LCMS: MH+ 534 および TR = 3.262 分。
化合物46
3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1：
1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 200 mg, 0.50 mmol)、CuI(28.7 mg, 0.15 mmol)、Cs2CO3(327.2 mg, 1.00 mmol)および2-(ジメチルアミノ)酢酸(10.4 mg, 0.10 mmol)/ジオキサン(3 mL)の混合物に、3-(トリフルオロメチル)フェノール(162.8 mg, 1.00 mmol)を加えた。この反応混合物を、140℃(MW)で2時間加熱して、RTに冷却して、EA(15 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、水(20 mL)および食塩水(20 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(150 mg, 62.3% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS：[MH+-THP]396 および TR = 1.941 分。
工程2:
5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(100 mg, 0.21 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 0.4 mL， 0.82 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で40分間攪拌して、次いで3-メチルブタナール(35.9 mg, 0.42 mmol)/THF(2 mL)を加えた。この反応溶液を、-78℃で30分間攪拌して、次いで、DCM(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(10:1〜5:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(60 mg, 50.8% 収率)を固体として得た。LCMS：[M+-THP-OH]465 および TR = 2.180 分。
工程3:
3-(5-イソペンチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(60 mg, 0.106 mmol)/HCOOH(5 mL)の溶液に、Zn粉(34.7 mg, 0.53 mmol)を加えた。この反応溶液を、50℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、3-(5-イソペンチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(30 mg, 57.3% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 494 および TR = 2.193 分。
工程4:
3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(5-イソペンチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(30 mg, 0.060 mmol)/THF(4 mL)および水(4 mL))の溶液に、LiOH・H2O(5.10 mg, 0.12 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15分間攪拌して、次いでEA(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(13 mg, 45.9% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.58(s, 1H), 7.61(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.50(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.09-3.93(m, 2H), 3.58(s, 3H), 3.48(q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.19-3.06(m, 2H), 1.75(dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 2H), 1.51(dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 1.29(dd, J = 15.3, 7.2 Hz, 2H), 0.79(d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: MH+ 466 および TR = 3.373 分。
化合物47
3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(6-ブロモ-5-イソペンチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(参照、化合物48, 工程2, 60 mg, 0.144 mmol)/ジオキサン(4 mL)の溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1,3,2-ジオキサボロラン(90 mg, 0.288 mmol)、Pd(dppf)Cl2(10 mg)および2M K3PO4水溶液(0.8 mL)を加えた。この反応溶液を、85℃で2時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を、濃縮乾燥させて、残留物を得て、これをPrep HPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(20 mg, 28.7% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.61(s, 1H), 7.43(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19(dd, J = 25.5 および 8.5 Hz, 3H), 4.47(s, 1H), 4.16(s, 2H), 4.03-3.89(m, 2H), 3.57(s, 3H), 3.45(dd, J = 11.0 and 6.0 Hz, 2H), 3.12(d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.81-1.64(m, 2H), 1.51-1.56(m, 1H), 1.03(d, J = 9.5 Hz, 2H), 0.81(d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: MH+ 480 および TR = 3.320 分。
化合物48
6-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1
6-ブロモ-5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
6-ブロモ-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物20, 工程4, 500 mg, 1.26 mmol)/THF(5 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2.0 M, 1.13 mL， 2.29 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、3-メチルブタナール(216 mg, 2.52 mmol)/THF(1 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間撹拌して、NH4Cl水溶液(10 mL)でクエンチして、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(10:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(70 mg, 11.5% 収率)を固体として得た。LCMS：[MH+-THP]および TR = 1.739 分。
工程2
3-(6-ブロモ-5-イソペンチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート
Figure 2017523229
6-ブロモ-5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(85 mg, 0.175 mmol)/HCOOH(1 mL)の溶液に、Zn粉(57 mg, 0.877 mmol)を加えた。この反応溶液を、50℃で2時間加熱して、次いでRTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、3-(6-ブロモ-5-イソペンチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(40 mg, 47.0% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS: MH+ 412 および TR = 2.076 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程3
6-(3-クロロフェノキシ)-5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(6-ブロモ-5-イソペンチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(42 mg, 0.109 mmol)/ジオキサン(2 mL)の溶液に、3-クロロフェノール(28 mg, 0.218 mmol)、CuI(6 mg, 0.0327 mmol)、Cs2CO3(71 mg, 0.218 mmol)および3-(ジメチルアミノ)プロパン酸(3 mg, 0.0327 mmol)を加えた。この反応溶液を、130℃(MW)2時間で攪拌して、RTに冷却して、DCM(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物とし、これを、Prep HPLCにより精製して、6-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(8 mg, 15.5% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.57(s, 1H), 7.39(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02-7.00(m, 1H), 6.93(dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.50(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.00(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58(s, 3H), 3.45-3.50(m, 2H), 3.15-3.10(m, 2H), 1.77-1.72(m, 2H), 1.57-1.52(m, 1H), 1.23-1.34(m, 2H), 0.82(d, J = 6.8 Hz, 6 H). LCMS: MH+ 432 および TR = 3.366 分。
化合物49
3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
工程1
5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシフェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
5-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物46, 工程2, 60 mg, 0.103 mmol)/HCOOH(4 mL)の溶液に、Zn粉(34 mg, 0.515 mmol)を加えた。この反応溶液を、100℃で3時間加熱して、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、3-(5-イソペンチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(50 mg, 96.1% 収率)を固体として得た。LCMS: MH+ 510 および TR = 2.446 分。さらなる精製をせずに使用した。
工程2
3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2017523229
3-(5-イソペンチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)プロピルホルメート(50 mg, 0.098 mmol)/THF(2 mL)および水(2 mL)の溶液に、LiOH・H2O(8.2 mg, 0.196 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、3-(3-ヒドロキシプロピル)-5-イソペンチル-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(10 mg, 20.0 % 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.57(s, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-6.95(m, 2H), 4.51(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.02-3.97(m, 2H), 3.58(s, 3H), 3.50-3.45(m, 2H), 3.15-3.10(m, 2H), 1.77-1.70(m, 2H), 1.54-1.50(m, 1H), 1.32-1.23(m, 2H), 0.79(d, J = 6.8 Hz, 6 H). LCMS: MH+ 482 および TR = 3.447 分。
参照による組み込み
個々の公報または特許が具体的におよび個々に参照により組み込まれると示されているように、本明細書で言及したすべての公報および特許は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
均等物
当業者は、本明細書に記載された発明の具体的な実施態様に対する多くの均等物を単なる通常の実験を用いて認識または確認できるであろう。そうした均等物を以下の請求の範囲に含包することを意図する。

Claims (18)

  1. 式(I)：
    Figure 2017523229
    [式中、
    R1は、所望により1〜3つのR6で置換されていてもよいC2-C10ヒドロキシアルキルであり；
    R2は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、またはC1-C6アルコキシであり；
    R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アシル、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C10ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、チオニル、スルホニル、スルホンアミジル、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6 アルキル-O、5〜14員ヘテロアリールオキシ、3〜18員ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ウレア、スルホニルウレア、ニトロまたはシアノであり、これらは所望により1〜5つのR5で置換されていてもよい；
    R4は、C1-C6アルキル、C1-C6アシル、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルチオ、チオニル、スルホニル、スルホンアミジル、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6 アルキル-O、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリールオキシ、3〜18員ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ウレア、スルホニルウレア、ニトロまたはシアノであり、これらは所望により1〜5つのR5で置換されていてもよい；
    各R5は、独立して、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アシル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシ、C1-C10ヒドロキシアルキル、アミノ、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6アルキル-Oまたは5〜14員ヘテロアリールオキシであり、この各々は、所望により1〜5つのR6で置換されていてもよい；および
    各々R6は、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C10シクロアルキル、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、-C(O)O-C1-C6アルキル、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6アルキル、-C(O)-C1-C6アルキル、アシル、ニトロまたはシアノである]
    の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. R1が、3-ヒドロキシプロピルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. R2が、C1-C4アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
  4. R2が、メチルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
  5. R3が、C1-C4アルコキシ、C2アリールアルコキシ、C2アリールアルキルまたはアリールであり、後者の3つの基は、所望により1以上のハロゲン、-CF3、-OCF3で置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
  6. R3が、プロピルオキシ、メトキシピリジン、フェノキシ、プロピルオキシ、フェニルまたはベンジルであり、後者の5つの基は、所望により1以上のハロゲン、-CF3、-OCF3で置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
  7. R3が、
    Figure 2017523229
    Figure 2017523229
    である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  8. R4が、C2-C6アルキル、C2-C6アルコキシ、C2-C4アリールアルコキシまたはC2-C4アリールアルキルであり、後者の2つの基が、所望により1以上のハロゲンまたは-CF3で置換されていてもよい、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
  9. R4が、C5アルキル、C5アルコキシ、ベンジル、フェノキシまたはエチルピリジンであり、後者の3つの基が、所望により1以上のハロゲンまたは-CF3で置換されていてもよい、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
  10. R4が、クロロベンジル、メチルペンタン、メチルペンタノール、クロロフェニルエタノール、フルオロベンジル、トリフルオロメチルベンジル、またはトリフルオロメチル-3-エチルピリジンである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
  11. R4が、
    Figure 2017523229
    である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
  12. R1が、3-ヒドロキシプロピルであり；
    R2は、メチルであり；
    R3が、
    Figure 2017523229
    Figure 2017523229
     であり、
    R4が、
    Figure 2017523229
    である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  13. 化合物が、
    Figure 2017523229
    Figure 2017523229

    Figure 2017523229
    Figure 2017523229
    Figure 2017523229
    Figure 2017523229
    からなる群より選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
  14. 医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体を含む混合物中に、請求項1〜13のいずれか1項記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  15. 医薬的に許容される賦形剤、希釈剤または担体との混合物中に、少なくとも1つの請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、抗うつ剤、抗不安薬、抗てんかん薬、抗炎症剤、抗片頭痛剤、鎮痛薬、麻酔薬および／または化学療法剤からなる群から選択される1以上の別の医薬的に活性な剤とを組み合わせて含む、医薬組成物。
  16. 医薬として使用するための、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
  17. 対象におけるTRPC5介在性疾患の処置において使用するための、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  18. TRPC5介在性疾患が、精神神経障害、神経変性障害、腎障害および発作性疾患からなる群から選択される、請求項17記載の化合物。
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