JP2017522327A - 耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の主な目的は改善された耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を提供することである。
従って本発明は、耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤及びその製造方法を提供する。前記方法は、凍結乾燥法を用いてワクチンの脱水形態を生成することによるロタウイルスワクチンの安定化に関する。脱水は、種々の安定剤を含む賦形剤の存在下で凍結乾燥法を用いて達成される。前記安定剤は、不安定な水との相互作用を製剤成分の安定な相互作用で変換し、それによって低温、室温及び高温にてワクチン成分に耐熱性を与える。
試験1:安定剤を含む賦形剤の選択
可能性のある成分の間で、さらなる処理ステップ(工程ロス)及び保存(安定性ロス)を含む凍結乾燥方法の間でロタウイルスの安定性に有意な影響を有する可能性があると共に最適で経済的な凍結乾燥方法を支える可能性のあるその濃度及びそれらの組み合わせを特定するために、実験計画法(DoE)の方法論を適用する。ロタウイルスのG1株を代表的な株として用いてウイルスの効力変化を報告する。実験の数を出来るだけ抑えるために、連続的一部実施要因設計を使用する。一部実施要因設計は表1及び表2に示すように8つの因子に限定される。
(a)プラセボ組成物にて示差熱分析、凍結乾燥顕微鏡及びインピーダンス測定を実施して凍結乾燥方法に影響を与える決定的な温度を決定する。マンニトールを含有するDoEセットは、これらの製剤がさらに長い凍結乾燥サイクルを要したので最初のスクリーニングでは省略する。
(b)凍結融解(FT)試験を実施し、その際、2.0E+07IU/mLの濃度でのG1血清型を5サイクルの凍結融解、その後の25℃での1週間のインキュベートに供する。これらの実験からスクロース:PVPを含有する組み合わせはG1株についてスクロース:デキストランを含有する組み合わせに比べてはるかに良好な効力を保持したことが観察される。
(c)効力という点で選択された最良の性能の製剤を、表3で示すような水性フィードの7.3log/mLの濃度でのG1と共に実際の凍結乾燥実験にてさらに評価する。これらの選択された製剤に由来する1mLの液状フィードを5mL収容能力のガラス製バイアルに分配し、
(i)予備凍結乾燥する液体を10℃〜12℃に予備冷却し、凍結乾燥機に負荷することと、
(ii)予備凍結乾燥する液体を−40℃で3時間〜4時間凍結し(0.5〜2.0時間以内に4℃から−40℃の下降で)、その後−20℃でさらに2時間アニーリングすること(0.5時間〜1.5時間の範囲で−40℃から−20℃の傾斜、−50℃で3〜4時間の最終凍結)と、
(iii)−42℃で最大15時間の氷の昇華、その後の50ミリトールの真空条件下での−40℃でさらに15〜90時間、または−38℃〜−35℃の温度範囲で55時間のさらなる昇華と、
(iv)50ミリトールの真空における20℃〜25℃範囲での10〜15時間の二次乾燥と
を特徴とする82時間から110時間までのサイクルを用いて凍結乾燥する。
(d)製剤はすべてカールフィッシャー法を用いて水分含量についても評価される。製剤1005、1011及び1013は表5に示す反復試験にて非常に高い水分含量を示した。製剤1000及び1004は他の3つの製剤に比べて低い水分含量と同様に見事なケーキの外観を示した。これらの製剤はまた37℃±2℃(RH75%±5%)でロタウイルスの効力を保持するという点でさらに良好であると認められる。製剤1002は低い水分含量を示したが、2週間目の保存の間に37℃±2℃(RH75%±5%)で効力を失った。
最適化された組み合わせ(実施例1、試験1におけるDoE製剤の効力データとDTAデータの統計処理によって得られた安定剤の表6で示すような1057)は、効力の変化について評価することによって緩衝液と増量剤を最適化するためにさらに調べられる。3種の増量剤と緩衝液の組み合わせ用いて表6で示すような種々の製剤を生じる最良の成績の組み合わせを特定する。組成物はG1株及びG3株で製剤化する。各株の標的濃度は7.0log/mLである。製剤1065Hは凍結乾燥サイクルで加えられるアニーリングステップを伴った1065と同じである。凍結乾燥サイクルは、
(i)バイアルの負荷に先立って−45℃まで凍結乾燥機の棚を予備冷却することと
(ii)1.5時間の凍結ステップに続いて同じ温度で30分間保持することと、
(iii)温度を−2.0℃に上昇させることに続いて2時間以内で−30℃に下降させることによるによる一次乾燥。さらに3時間以内に温度を−36℃に下降させ、最終的に5時間で−38℃に下降させ、この温度で生成物を23時間保持し、その後さらに4時間で−10℃まで上昇させること。一次乾燥工程の間中維持される真空は0.080ミリバールであることと、
(iv)30分以内で温度を25℃まで上昇させ、ゼロ真空下で同じ温度にて生成物を8時間保持することによる二次乾燥とを
特徴とする50時間の持続時間である。
(i)バイアルの負荷に先立って−45℃まで凍結乾燥機の棚を予備冷却することと
(ii)1.5時間の凍結ステップに続いて同じ温度で30分間保持することと、
(iii)5分以内に温度を−45℃から−15℃まで上昇させ、次いで同じ温度で2時間保持し、続いて生成物を−45℃に1時間再凍結することによるアニーリングステップと、
(iv)15分以内で温度を−7.0℃まで上昇させ、それに続いてさらに2時間以内で−27℃まで下降させることによる一次乾燥。温度を3時間以内でさらに−33℃まで低下させ、最終的に5時間で−35℃に低下させる。生成物をこの温度で30時間保持する。一次乾燥工程の間中維持される真空は0.080ミリバールである。このステップにゼロ真空下で−10℃まで4時間上昇させることが続いたことと、
(v)30分以内に温度を25℃まで上昇させ、ゼロ真空下にて同じ温度で生成物を8時間保持することによる二次乾燥とを
特徴とする58時間のサイクルを生じた。
上記の試験に由来する例となる主要製剤はそれ自体でその適正なANCを示さなかった。従って、再構成緩衝液を調製し、生ウイルスを胃酸から保護するのに十分な所望のANCを提供する。2.0mLまでの適量の水にて400mgのスクロースと29.8mgのリン酸二水素ナトリウム一水和物と127mgのクエン酸三ナトリウム二水和物によって各2.0mLの再構成緩衝液を製剤化する。
表9にて示されるように5つ(G1、G2、G3、G4及びP1)のヒト/ウシロタウイルス株すべてを組み込んで、37℃及び2℃〜8℃での保存条件で長期の安定性について、試験1に由来する2つの例となる製剤1000及び1004を調べる。製剤の組成、保存条件及び効力分析は試験1で記載されたものに類似する。各血清型についての当初の効力は7.0log/mLである。以下で記載されるようにこれらの製剤を凍結乾燥するために99時間のサイクルを使用する:
(i)予備凍結乾燥する液体を10℃〜12℃に予備冷却し、凍結乾燥機に負荷し、その後に凍結乾燥サイクルが続く。
(ii)温度を60分で4℃から−40℃に低下させる。凍結ステップは−40℃で3時間実施し、その後に−20℃でのアニーリングがさらに2時間続く。アニーリング温度は20分以内に得られる。温度を60分以内にさらに−50℃に低下させ、その後、同じ温度でバイアルを4時間保持する。
(iii)一次乾燥は−42℃で10時間行い、その後、50ミリトールの真空条件下で−45℃にて15時間、次いで−37℃の温度にて45時間の昇華が続く。温度を−42℃から−40℃にゆっくり上昇させ、及び15分で−40℃から−37℃に上昇させる。
(iv)二次乾燥は50ミリトールの真空にて20℃で15時間行った。
工程ロスは凍結乾燥の前と後に得られる試料間での効力の差異として算出される。RH75%±5%を伴った37℃±2℃での30日間当たりの安定性対数ロスは、7日間の試料採取間隔を伴った少なくとも30日間の37℃±2℃及びRH75%±5%でインキュベートされた試料の効力データの線形回帰によって算出される。
37℃±2℃(RH75%±5%)、45℃±2℃(RH75%±5%)及び2℃〜8℃の保存条件下で長期の安定性及び工程再現性について例となる製剤1004を調べた。製剤は、G1:6.81;G2:6.92;G3:6.91;G4:6.78及びP1:6.83(1×濃度)として用量/mL当たりの対数濃度で5つの株すべてと共に組み込まれる。63時間の凍結乾燥サイクルが展開され、この製剤に調製について最適化され、凍結乾燥機の全負荷(バッチ当たり>680のバイアル)の凍結乾燥を支えることが見いだされる。凍結乾燥サイクルの詳細は以下で述べられる:
(a)予備凍結乾燥する液体が10℃〜12℃に予備冷却され、凍結乾燥機に負荷され、その後、凍結乾燥サイクルが続く。
(b)60分以内に温度を4℃から−40℃に下降させ、凍結ステップを−40℃で2時間実施し、その後、−20℃でさらに2時間のアニーリングが続く。アニーリング温度は60分以内にもたらされる。さらなる下降は60分以内に−40℃まで実施される。最終的な凍結は−40℃で15時間行われる。
(c)温度を4時間以内に−33℃まで上げ、一次乾燥を−33℃で33時間行い、その後、6時間以内の−10℃までの温度上昇が続き、次いでそれぞれ3時間以内に0℃及び25℃に上昇させる。一次乾燥ステップの間、50ミリトールの真空が維持される。
(d)二次乾燥は0ミリトールにて25℃で5時間行われる。
試験1:製剤の最適化
この製剤1004は高い力価(>2000用量)を持つパイロット規模で準最適なケーキ特性を示したが、製剤の固形分を高めて表11にて示されるような1004の3つの変異体を生成するように増量剤の濃度及び糖:増量剤の比を変化させることによってさらに最適化する。これらの改変された製剤は、以下のステップを含む54時間の持続時間の凍結乾燥サイクルを支えた。
(i)予備凍結乾燥する液体を10℃〜12℃に予備冷却し、凍結乾燥機に負荷すること。
(ii)予備凍結乾燥する液体−35℃(4℃から−35℃までの温度下降:2時間)で1時間及び−45℃で1.5時間(−35℃から−45℃までの温度下降:0.5時間)凍結し、その後、−20℃でのさらに2時間のアニーリングが続く(−45℃から−20℃への温度上昇:1時間)。−40℃での1.5時間の最終的な凍結(−20℃から−40℃までの温度下降:0.5時間)
(iii)50ミリトールの真空下での−32℃で1時間及び−28℃で24時間(−40℃から−32℃までの温度上昇及び−32℃から−28℃までの温度上昇:各1時間)での一次乾燥。−28℃から0℃までの(10時間)温度上昇、その後、0ミリトールの真空下での25℃で5時間の二次乾燥が続く(0℃から25℃までの温度上昇:2時間)。
37℃±2℃(RH75%±5%)及び2℃〜8℃での8週間の保存条件下にてロタウイルスの臨床的に関連する濃度での長期の耐熱性及び工程再現性について例となる製剤1004cを調べる。製剤は、G1:6.81;G2:6.92;G3:6.91;G4:6.78及びP1:6.83(1×濃度)としてmL当たり用量当たりの対数濃度で5つの株すべてと共に組み込まれる。実施例2の試験1で言及されたような54時間の凍結乾燥サイクルをこの製剤の調製に用い、それは凍結乾燥機の全負荷(バッチ当たり>680バイアル)の凍結乾燥を支えることが見いだされる。総固形分は水性液体フィードにて13g/100mLである。
当初のヒト/ウシロタウイルス血清型の濃度がバイアルにてG1:7.51;G2:7.62;G3:7.61;G4:7.47;P1:7.52として5用量当たりmL当たりの対数値によって5倍(5×)に増加することを除いて、製剤の組成は実施例2の試験1で使用されたものと同じである。3つの独立した製造バッチN=1、2及び3すべてについての水性液体フィードにて総固形分は13g/100mLである。溶液のpHは6.10±0.1に調整する。54時間の凍結乾燥サイクル(実施例2の試験1に類似する)を3mL最大容量のI型ガラス製バイアルにおけるこの製剤の調製に使用する。
ロタウイルスの5×濃度でステンレススチール(SS)製のトレイにて製剤1004cを凍結乾燥する。380mLの予備凍結乾燥用の液体をSSトレイに加え、実施例2の試験2及び3におけるバイアルで得られるのと同じ液体の高さを得る。3つの独立した製造バッチN=1、2及び3を調製した。
(i)予備凍結乾燥する液体を10℃〜12℃に予備冷却し、凍結乾燥機に負荷すること。
(ii)予備凍結乾燥する液体−35℃(4℃から−35℃までの温度下降:2時間)で1時間及び−45℃で1.5時間(−35℃から−45℃までの温度下降:0.5時間)凍結し、その後、−20℃でのさらに2時間のアニーリングが続く(−45℃から−20℃への温度上昇:1時間)。−40℃での1.5時間の最終的な凍結(−20℃から−40℃までの温度下降:0.5時間)
(iii)一次乾燥は、50ミリトールの真空下にて−32℃で1時間及び−28℃で34時間(−40℃から−32℃までの温度上昇及び−32℃から−28℃までの温度上昇:各1時間)実施される。
(iv)0ミリトールの真空下での25℃で5時間のケーキの二次乾燥(−28℃から0℃までの温度上昇:15.5時間、及び0℃から25℃までの温度上昇:2時間)。
最終的な包装容器/施栓に充填するのに好適な粉末を得るために、Turbulaミキサー(Willy A.Bachofen AG,スイス.T2F型No.131266)における250mLまたは2.0Lのステンレススチールの気密性容器にてボール製粉を用いて大量凍結乾燥した5価のロタウイルスワクチンケーキを粉砕する。ワクチンケーキとスチールボールを加え1:10の重量比を得る。Turbulaミキサーを72rpmの速度で105秒間操作する。粉砕されたケーキを完全性について視覚的にチェックし、必要に応じて30秒間のさらなる粉砕を行う。容器に入れる前の試料調製ステップはすべて窒素パージしたグローブボックスにて低いRH(<5%)条件下で行う。
(i)平均容積直径として報告される、粉砕された粉末のD50及びD90を特徴とする粒度は、それぞれ85μm及び291μmであることが認められるのに対して、ブレンド剤はそれぞれ91μm及び270μmの粒度を示した。
(ii)粉砕された凍結乾燥粉末及びブレンド剤の双方は顕微鏡で観察すると不規則な形状の粒子を示した。
(iii)粉砕された試料は2.0%〜2.5%の間での残留水分を示すのに対して最終的に混合された粉末は1.0%〜1.5%の低い水分含量を示した。
(iv)予備凍結乾燥する液体のpHは6.10±0.1である。粉砕され、混合された凍結乾燥の5価ロタウイルスワクチン粉末は再構成緩衝液で再構成され、再構成されたワクチンは0.80mEq/2mLの用量の酸中和能(ANC)を示した。再構成の後のワクチンのpHは6.10±0.1であることが認められた。
(v)調節された示差走査熱量測定(MDSC)は、3つの独立したトレイで乾燥させた製造バッチについての粉砕された乾燥粉末について48℃±1℃での反転事象としての開始を伴う鋭い転移としてTgを示した。
(vi)23.0℃±1.0℃で維持された2.0mLの再構成緩衝液における単回用量の5価ロタウイルスワクチン混合粉末(130mg)の溶解時間はバイアルの手動での穏やかな振盪を伴って60±5.0秒であることが観察される。2℃〜8℃で維持された緩衝液温度では、穏やかな手動での振盪で5価ロタウイルスワクチンを完全に溶解するのにほぼ2分かかった。
粉砕され、混合された凍結乾燥の例となる製剤1004cをI型ガラス製バイアルにて等分し、37℃±2℃(RH75%±5%)及び45℃±2℃(RH75%±5%)で保存した。試料採取の時点で凍結乾燥ワクチンを再構成緩衝液で再構成し、その後効力を分析した。工程ロスは3つの独立した製造バッチにて凍結乾燥の前と後の試料間での効力の差異として算出される。安定性ロスはこの保存条件下で少なくとも26週間インキュベートした試料の効力データの線形回帰によって算出される。
(i)例となる製剤1004cは、図4にて示されるように2℃〜8℃の保存条件で26週間後でさえ0.0に再現性よく統計的に等しい累積効力ロスを示した。
(ii)例となる製剤1004cは、図5にて示されるように37℃±2℃(RH75%±5%)の保存条件で26週間後でさえ有意に再現性よく0.5log未満である累積効力ロスを示した。
(iii)45℃±2℃(RH75%±5%)の保存条件の場合、効力値は、図6にて示されるように18週以内に3つの独立した製造バッチについて0.5logのロスに等しいものに再現性よく達した。
凍結乾燥した5価のロタウイルスワクチンを再構成緩衝液で再構成する。各200μLのアリコートを1.5mL容量のエッペンドルフチューブに分注し、インキュベータにて2℃〜8℃、25℃、37℃及び−70℃の保存条件でインキュベートする。試料を0時間、8時間、11時間、35時間及び48時間の時間間隔で採取し、効力について評価する。上述の条件下でインキュベートした凍結乾燥ワクチンのIU/用量を−70℃でインキュベートした試料と比べることによって上記条件で残っているロタウイルスの効力を決定する。
Claims (28)
- 耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤であって、前記ワクチン製剤が、
−少なくとも1つのロタウイルス血清型と
−凍結保護物質、第1のクラスの緩衝剤、塩、イオン、増量剤、分散剤、活性化剤を単独でまたは組み合わせで含む少なくとも1つの賦形剤とを含んで成る、前記耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤。 - −前記凍結保護物質がスクロース、トレハロース、ソルビトールまたはラクトースから選択され、
−前記第1のクラスの緩衝剤がHEPES、トリス、リン酸塩、クエン酸塩及びヒスチジンから選択され、
−前記塩が塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カリウムから選択され、
−前記イオンがZn(II)及びCa(II)から選択される二価のカチオンであり、
−前記増量剤がポリビニルピロリドン(PVP)、デキストランまたはマンニトールから選択され、
−前記分散剤がツイーン20及びツイーン80から選択され、
−前記活性化剤がL−アルギニン、グリシンの単独または組み合わせから選択される
請求項1に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤。 - −前記凍結保護物質が1.2%w/v〜6.0%w/vの範囲内であり、
−前記第1のクラスの緩衝剤が10mM〜50mMの範囲内であり、
−前記塩が0mM〜50mMの範囲内であり、
−前記二価のカチオンが0mM〜2mMの範囲内であり、
−前記増量剤が2%〜6%w/vの範囲内であり、
−前記分散剤が0〜0.02%w/vの範囲内であり、
−前記活性化剤が10〜100mMの範囲内である
請求項1に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤。 - −前記凍結保護物質がスクロース、トレハロース、またはそれらの組み合わせであり、
−前記第1のクラスの緩衝剤がHEPESであり、
−前記塩が塩化ナトリウム(NaCl)であり、
−前記二価のカチオンがCa2+であり、
−前記第1のクラスの増量剤がPVPであり、
−前記分散剤がツイーン20であり、
−前記活性化剤がL−アルギニン及び/またはグリシンである
請求項1及び請求項3に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤。 - 前記ロタウイルス血清型が、ウシ、アカゲザル、ヒト、ヒツジ、アカゲザル/ヒトリアソータント、ウシ/ヒトリアソータント及び他の一価または多価のロタウイルスから選択される少なくとも1つのロタウイルス株から選択される請求項1に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤。
- 前記ロタウイルス血清型が、G1、G2、G3、G4及びP1ヒト/ウシリアソータントから単独でまたは組み合わせで選択される請求項1に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤。
- 前記ロタウイルスワクチン製剤が、用量当たりG1:6.81,G2:6.92,G3:6.91,G4:6.78及びP1:6.83としてのLog10濃度を有する請求項6に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤。
- 前記ワクチン製剤が、5℃±3℃で2年間まで保存した場合及び45℃までで少なくとも18週間保存した場合、log10=[0.5]を超える効力ロスを超えない請求項1に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤。
- 請求項1に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を調製する改善された凍結乾燥方法であって、前記方法が、
(a)少なくとも1つのロタウイルス血清型を選択するステップと
(b)ステップ(a)の前記選択されたロタウイルス血清型を前記少なくとも1つの賦形剤に添加し、最適な効力保持を伴う液体フィードを調製するステップと、
(c)ステップ(b)の前記水性液体フィードを凍結乾燥して低下した残留水分含量を伴う凍結乾燥製剤を得るステップと、
(d)0℃から25℃に及ぶ温度にて好適な製粉方法を用いてステップ(c)から得られた前記凍結乾燥製剤を粉砕し、粉砕された乾燥製剤を得るステップと、
(e)ステップ(d)から得られた前記粉砕された乾燥製剤を、ブレンド剤と個々にまたは酸中和能を有する第2のクラス緩衝剤と組み合わせて混合し、単回用量または複数回用量の適宜包装のための前記耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を得るステップとを含み、その際、前記方法はlog10=[0.2]を超えない工程ロス生じる、前記請求項1に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を調製する改善された凍結乾燥方法。 - 前記液体フィードが10g/100mL〜25g/100mL、さらに好ましくは13g/100mL(13%)の範囲で固形分を有している請求項9に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を調製する改善された凍結乾燥方法。
- 前記凍結乾燥方法が臨床上関連のある仕様(1×)または高い(5×)ロタウイルス濃度で実施される請求項9に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を調製する改善された凍結乾燥方法。
- 前記液体フィードが5.0E+06IU/mL〜6.0E+07IU/各血清型のmL、好ましくは5.0E+06IU/mL〜4.0E+07IU/各血清型のmLの範囲で力価値を有している請求項9に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を調製する改善された凍結乾燥方法。
- 前記凍結乾燥方法が、37oC±2oCの範囲の温度で少なくとも30、60、90、180日間Log10=[0.5]を超えない、及び45oC±2oCの範囲の温度で少なくとも30、60、90、120日間Log10=[0.5]を超えない累積効力ロスを生じる請求項9に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を調製する改善された凍結乾燥方法。
- 前記粉砕された凍結乾燥粉末が、篩製粉、ハンマー製粉、ボール製粉、円錐篩製粉、及びローラー製粉等を含む製粉法によって得られ、その際、
−前記粉砕された凍結乾燥粉末の粒度はD90値を有し、250μm以上であり;
−好ましい温度範囲は20℃〜22℃であり;
−前記製粉は窒素、アルゴン、CO2、空気またはそれらの組み合わせを含む乾燥気体の存在下で行われる請求項9に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を調製する改善された凍結乾燥方法。 - 前記ワクチン製剤が、たとえば、凍結乾燥ケーキ、凍結乾燥粉末、粉砕された凍結乾燥粉末、粉砕され、混合された凍結乾燥粉末のような乾燥形態である請求項9に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を調製する改善された凍結乾燥方法。
- 前記粉砕された凍結乾燥粉末が48.0±1.0℃の範囲でのガラス転移温度(Tg)を示す請求項14に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を調製する改善された凍結乾燥方法。
- 前記凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤の前記残留水分含量が3.0%を下回る請求項9に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を調製する改善された凍結乾燥方法。
- 前記ブレンド剤が、PVPK25、PVPK40、スクロース、マンニトール、4〜20の範囲のDEを持つマルトデキストリン、フルクトース、グルコース、ラクトースから単独で、または粉砕され、混合された凍結乾燥粉末にD90>250μmを提供する組み合わせで選択される請求項9に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を調製する改善された凍結乾燥方法。
- 前記第2のクラスの緩衝剤がHEPES、クエン酸三ナトリウム二水和物、ヒスチジン、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸カリウム、水酸化アルミニウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物または水酸化マグネシウムまたはそれらの組み合わせから選択される請求項9に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を調製する改善された凍結乾燥方法。
- 前記第2のクラスの緩衝剤がブレンド剤と併せて使用されると、0.3mEq/粉末の用量〜1.0mEq/粉末の用量の範囲でのワクチンの前記酸中和能を生じる請求項9に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を調製する改善された凍結乾燥方法。
- 前記ワクチンが再構成緩衝液と共にもしくはそれを伴わずに、または注射用水と共にもしくはそれを伴わずに経口で投与される請求項9に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を調製する改善された凍結乾燥方法。
- 前記再構成緩衝液が、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸カリウム、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、クエン酸三ナトリウム二水和物、またはそれらの組み合わせ、さらに好ましくはリン酸塩/クエン酸塩から選択される請求項21に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を調製する改善された凍結乾燥方法。
- 前記ワクチン製剤が再構成緩衝液で再構成されると、0.3mEq/用量〜1.0mEq/用量の範囲での酸中和能を生じる請求項22に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を調製する改善された凍結乾燥方法。
- 0〜60%の、たとえば、ラクトース、グルコース、スクロース、フルクトースまたはそれらの組み合わせのような糖類を加えることによって前記再構成緩衝液の美味しさが維持される請求項23に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を調製する改善された凍結乾燥方法。
- 工程が、
(a)少なくとも1つのロタウイルス血清型を選択するステップと、
(b)ステップ(a)の前記選択されたロタウイルス血清型を前記少なくとも1つの賦形剤に加えて最適な効力保持を伴った液体フィードを調製するステップと、
(c)ステップ(b)の前記液体フィードを凍結乾燥して残留水分含量が低下した凍結乾燥製剤を得るステップと、
(d)0℃〜25℃の範囲の温度にて好適な製粉法を用いて、ステップ(c)から得られた前記凍結乾燥製剤を粉砕し、粉砕された乾燥製剤を得るステップと、
(e)ステップ(d)から得られた前記粉砕された乾燥製剤をブレンド剤と個々に、または酸中和能を有する第2のクラスの緩衝剤と組み合わせてブレンド剤と混合して、単回用量または複数回用量の適宜包装のための前記耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を得るステップと
(f)経口投与に先立つ再構成のために別の容器にて前記酸中和能を有する前記緩衝剤を含む前記再構成緩衝液と共に容器にて前記耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を包装するステップとを含む、改善された凍結乾燥方法によって調製される請求項9に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を調製する改善された凍結乾燥方法。 - 前記ワクチンが前記再構成緩衝液で再構成されると、2℃〜8℃で48時間及び25℃で8時間の保存条件でlog10=[0.5]を超えないウイルスの効力ロスを維持する請求項22に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を調製する改善された凍結乾燥方法。
- 前記ワクチン製剤が、23℃±1℃で維持された前記再構成緩衝液に60±5.0秒以内に溶解する請求項1に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を調製する改善された凍結乾燥方法。
- 工程が、
(a)少なくとも1つのロタウイルス血清型を選択するステップと、
(b)ステップ(a)の前記選択されたロタウイルス血清型を少なくとも1つの賦形剤に加えて最適な効力保持を伴う液体フィードを調製するステップと、
(c)ステップ(b)の前記水性液体フィードを凍結乾燥して残留水分含量が低下した凍結乾燥製剤を得るステップとを含み、
その際、ステップ(c)はバイアルにて実施される請求項1に記載の耐熱性の凍結乾燥ロタウイルスワクチン製剤を調製する改善された凍結乾燥方法。
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