JP2017521492A - ジストロフィー病態の効率的な全身処置 - Google Patents
ジストロフィー病態の効率的な全身処置 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017521492A JP2017521492A JP2017519971A JP2017519971A JP2017521492A JP 2017521492 A JP2017521492 A JP 2017521492A JP 2017519971 A JP2017519971 A JP 2017519971A JP 2017519971 A JP2017519971 A JP 2017519971A JP 2017521492 A JP2017521492 A JP 2017521492A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- vector
- use according
- aav
- muscle
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 title description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 70
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims abstract description 40
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims description 88
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 88
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 41
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 41
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 38
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 claims description 31
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 18
- 239000013607 AAV vector Substances 0.000 claims description 16
- 241000702423 Adeno-associated virus - 2 Species 0.000 claims description 16
- 241000282465 Canis Species 0.000 claims description 16
- 241001164825 Adeno-associated virus - 8 Species 0.000 claims description 14
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 claims description 13
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 12
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 10
- 230000004217 heart function Effects 0.000 claims description 10
- 201000006935 Becker muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims description 9
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 claims description 8
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 6
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 59
- 108010069091 Dystrophin Proteins 0.000 description 53
- 102000001039 Dystrophin Human genes 0.000 description 44
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 34
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 32
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 27
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 26
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 23
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 23
- 210000000188 diaphragm Anatomy 0.000 description 22
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 22
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 22
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 22
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 17
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 17
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 17
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 14
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 14
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 14
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 13
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000013646 rAAV2 vector Substances 0.000 description 12
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 11
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 11
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 9
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 9
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 9
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 8
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 8
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 238000001964 muscle biopsy Methods 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 8
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 7
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 7
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000001190 Q-PCR Methods 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 7
- 239000013647 rAAV8 vector Substances 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 7
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000024584 respiratory abnormality Diseases 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 208000002267 Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis Diseases 0.000 description 4
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 4
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 4
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 4
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- 102100040768 60S ribosomal protein L32 Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 3
- 238000009126 molecular therapy Methods 0.000 description 3
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 108010025325 ribosomal protein L32 Proteins 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- YNVAHBUBGBLIEY-WGDLNXRISA-N (1e,4e)-1,5-bis(2-hydroxyphenyl)penta-1,4-dien-3-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1O YNVAHBUBGBLIEY-WGDLNXRISA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 241001655883 Adeno-associated virus - 1 Species 0.000 description 2
- 241000202702 Adeno-associated virus - 3 Species 0.000 description 2
- 241001634120 Adeno-associated virus - 5 Species 0.000 description 2
- 241000972680 Adeno-associated virus - 6 Species 0.000 description 2
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 2
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 2
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 2
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 2
- 108010059343 MM Form Creatine Kinase Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 102100028251 Phosphoglycerate kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710139464 Phosphoglycerate kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 102000006308 Sarcoglycans Human genes 0.000 description 2
- 108010083379 Sarcoglycans Proteins 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 102000011856 Utrophin Human genes 0.000 description 2
- 108010075653 Utrophin Proteins 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 101150015424 dmd gene Proteins 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000005584 early death Effects 0.000 description 2
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 2
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 101150024875 hbb2 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 2
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 2
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000001184 pharyngeal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- -1 AAV_ITR Chemical compound 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000580270 Adeno-associated virus - 4 Species 0.000 description 1
- 241001164823 Adeno-associated virus - 7 Species 0.000 description 1
- 241000649045 Adeno-associated virus 10 Species 0.000 description 1
- 241000649046 Adeno-associated virus 11 Species 0.000 description 1
- 241000649047 Adeno-associated virus 12 Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000309 Beta-dystroglycan Human genes 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 108091062157 Cis-regulatory element Proteins 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102100036912 Desmin Human genes 0.000 description 1
- 108010044052 Desmin Proteins 0.000 description 1
- 208000011345 Duchenne and Becker muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010071885 Dystroglycans Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000016970 Follistatin Human genes 0.000 description 1
- 108010014612 Follistatin Proteins 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 101150008942 J gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007623 Lordosis Diseases 0.000 description 1
- 241001082241 Lythrum hyssopifolia Species 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000005604 Myosin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010084498 Myosin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 1
- 206010048724 Pericardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010070833 Respiratory muscle weakness Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- RGCKGOZRHPZPFP-UHFFFAOYSA-N alizarin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(O)=CC=C3C(=O)C2=C1 RGCKGOZRHPZPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000001201 calcium accumulation Effects 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012411 cloning technique Methods 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 210000005045 desmin Anatomy 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 210000001840 diploid cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 210000000876 intercostal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 238000009592 kidney function test Methods 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003784 masticatory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 210000004115 mitral valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037434 nonsense mutation Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000002331 protein detection Methods 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021058 soft food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940124598 therapeutic candidate Drugs 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000005100 tissue tropism Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 238000013024 troubleshooting Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- A61K38/1719—Muscle proteins, e.g. myosin or actin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
- C12N15/861—Adenoviral vectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
- A61K48/0058—Nucleic acids adapted for tissue specific expression, e.g. having tissue specific promoters as part of a contruct
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0075—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the delivery route, e.g. oral, subcutaneous
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/10011—Adenoviridae
- C12N2710/10041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/10011—Adenoviridae
- C12N2710/10071—Demonstrated in vivo effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
- C12N2750/00011—Details
- C12N2750/14011—Parvoviridae
- C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
- C12N2750/14132—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
- C12N2750/00011—Details
- C12N2750/14011—Parvoviridae
- C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
- C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2750/14143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
- C12N2750/00011—Details
- C12N2750/14011—Parvoviridae
- C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
- C12N2750/14171—Demonstrated in vivo effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2840/00—Vectors comprising a special translation-regulating system
- C12N2840/007—Vectors comprising a special translation-regulating system cell or tissue specific
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
- 適度な用量で(すなわち標的組織における適正な遺伝子導入)及び場合により独特な注射によって全身投与することができる製品であること;
- その用量で許容できる毒性を有し、特にジストロフィンタンパク質に対する有害な免疫応答を誘発しない製品であること;
- 十分な向性を有する、すなわち骨格筋の広い領域だけでなく横隔膜及び心筋へ広範にわたり遺伝子導入される製品であること;
- ヒトにおいてジストロフィー疾患を改善することができる製品であること。
冠詞「1つの(a)」及び「1つの(an)」は、本明細書において、冠詞の文法上の目的語が1つ又は1つより多く(すなわち、少なくとも1つ)であることを指すものとして使用される。一例として、「エレメント(an element)」は、1つのエレメント又は1つより多くのエレメントを意味する。
- 遺伝子治療製品が、機能的マイクロジストロフィンをコードする核酸配列を含み、
- 組成物が全身投与される、組成物に関する。
- 標的細胞/組織で一旦発現されたら治療上の利益を提供する発現カセットを定義する、キャプシドに包まれた組換え核酸配列;及び
- 適正な遺伝子導入及びある程度の組織向性を可能にする、ウイルスキャプシド
で構成される。
- アクチンに結合するN末端ドメイン;
- 4個のヒンジドメイン(H1からH4);
- 24個のスペクトリン様反復又はロッドドメイン(1から24);
- システインリッチドメイン;
- C末端ドメイン。
- 翻訳の開始を向上させるために、配列は、mRNA内のAUG開始コドンの前にコンセンサスコザック配列を包含するように改変される。
- 配列は、ヒトにおけるトランスファーRNAの頻度に基づき最適化され、RNA安定性を助長するためにGC含量を増加させる。結果として、具体的なケースにおいて、ヒトの場合のコドンの最適化により、有利にはコドンの63%が改変され、GC含量は60%超に増加する。これは当然ながら、元の(最適化前の)マイクロジストロフィン配列及び標的宿主に依存する。
- 配列番号5で示される、配列番号1の配列のヌクレオチド586〜4185;又は
- 配列番号6で示される、配列番号2の配列のヌクレオチド586〜4188
に相当する。
- 配列番号1の配列又は配列番号2の配列のヌクレオチド1〜128(5'ITR配列);
- 配列番号1の配列のヌクレオチド4511〜4640又は配列番号2の配列のヌクレオチド4514〜4643(3'ITR配列)
に相当する。
- ポリアデニル化シグナル、例えば目的の遺伝子のポリA、SV40又はベータヘモグロビン(HBB2)のポリA、有利には機能的マイクロジストロフィンをコードする配列の3'におけるポリA;SV40のポリAは、配列番号1の配列(ヌクレオチド4223〜4353)及び配列番号2の配列(ヌクレオチド4226〜4356)に開示されている;
- 転写の安定化のための配列、例えばヘモグロビン(HBB2)のイントロン1;
- エンハンサー配列;
- 発現が望ましくない、例えば発現が毒性の可能性がある非標的組織において機能的ジストロフィンをコードする配列の前記発現を阻害することができる、miRNA標的配列。好ましくは、対応するmiRNAが骨格筋に存在せず、場合により横隔膜にも心臓にも存在しない。
- 1から10mL/分の間、有利には1から5mL/分の間、例えば3mL/分の流速;
- 注射される総体積は、1から20mLの間で変化してもよく、好ましくは対象1kg当たり5mLのベクター製剤である。注射される体積は、総血液体積の10%より多くならないものとし、好ましくはおよそ6%である。
- 筋肉機能を改善するために使用することができ、なかでも特に重要なものは、骨格筋に加えて、心筋及び横隔膜であり;
- 歩行を改善するために使用することができ;
- 心機能を改善するために使用することができ;
- 呼吸機能を改善するために使用することができ;
- 消化機能を改善するために使用することができ;及び/又は
- 生存を長くするために、より一般的には生活の質及び期待寿命を改善するために使用することができる。
- ジストロフィンタンパク質を発現する筋線維のパーセンテージの査定;
- 歩行試験;
- 筋力計測定による強度の査定;
- 運動機能測定による正確な四肢の運動機能の査定;
- 運動モニターを使用した包括的活動の査定;
- 3つの軸での加速度計の記録による歩行の査定;
- 心エコー、ドップラー分析及びスペックルトラッキング分析による、心機能の査定;
- 横隔膜の動態の評価による呼吸機能の査定;
- 臨床的な経過観察による、生体機能、特に心、呼吸及び消化機能の査定;
- 臨床スコアによる生活の質及び期待寿命の査定
に基づいて評価することができる。
- 筋線維の少なくとも30%、有利には筋線維の40%、より有利には少なくとも50%が、ジストロフィンタンパク質を発現し;及び/又は
- 臨床スコアは、健康な対象のスコアの少なくとも50%、有利には少なくとも60%又は更には70%に相当するレベルに維持される、方法に関する。
1/動物
完全に全身性のマイクロジストロフィンベクター(rAAV2/8-SPc5.12-cMD)の注射の評価は、GRMDイヌモデルで行われた(Kornegayら、Mamm Genome、2012)。選択された雄のイヌを、不正確なmRNAプロセシングを誘発するジストロフィン遺伝子のイントロン6の3'コンセンサススプライス部位における単一塩基の変化(A>G)からなるDMD突然変異に関して遺伝子型解析した。
rAAV2/8-SPc5.12-cMDベクターは、筋特異的プロモーター(SPc5.12)の制御下にmRNA配列最適化イヌジストロフィン(cMD)をコードする。
SPc5-12プロモーター、rAAV2/8-SPc5.12-cMDによって調節されるイヌマイクロジストロフィンのcDNAを含有する組換えアデノ随伴ウイルスベクターをバキュロウイルス/Sf9系で生産した。2つのバキュロウイルスのバッチを生成し、ここで一方は、rep(AAV2のRepタンパク質をコードする)及びcap(AAV8のCapタンパク質をコードする)AAV遺伝子を発現するものであり、第2のものは、AAV2トランスファーベクターであった。ウイルスを生産し、寄託し、200リットルの使い捨てのバイオリアクター(Sartorius社)でSF9細胞を共感染させるのに使用した。3日間培養した後、細胞を回収し、溶解させ、浄化、免疫親和性カラムでの精製、タンジェンシャルフロー濾過、配合、滅菌濾過及び充填を介した濃縮により溶解産物を処理する。精製は、AAV1、AAV2、AAV3、AAV5、AAV6、及びAAV8と結合する単鎖抗体を有する市販のゲル(GE Healthcare社製のAVB)に基づく。プロセスは、20%超の総収量を有し、1013vg/ml超のウイルス力価で製品4.5ml中に145ユニットを生成する。
GRMDイヌに治療物質候補(rAAV2/8-SPc5.12-cMD)ベクターを全身送達により注射した。このパイロットコホートに、1014vg/kg(合計でおよそ5×1014vg/動物)を投与した。カニューレ挿入された橈側皮静脈の末梢静脈を介して3mL/分の流速で簡単な全身注射を行った。ベクター製剤(5ml/kg)の注射された総体積はおよそ25mLであり、これは総血液体積の6%にあたり(10%が推奨された上限である)、非常によく許容されることがわかった。
罹患率及び死亡率は、1日2回査定される。死亡していることが発見された動物は、病理学者の存在下での剖検に供され、死亡原因を体系的に決定する試みにおいて適切な場合に組織サンプルが収集される。
全てのイヌにおいて、電解質、腎臓及び肝機能試験並びに全血球数等の臨床的な実験パラメーターが、注射後定期的にモニターされる。また心、呼吸、消化、運動器官及び神経機能等の各イヌの臨床状態も、プロトコール全体にわたって慎重に毎週評価される。
尿、血清、中間筋の生検、屈筋及び伸筋のなかでも四肢からの主要な骨格筋、心臓及び横隔膜、肝臓、脾臓、腎臓、リンパ節並びに精巣に対して、Q-PCRによるベクターの発散及びベクターの生体内分布が安楽死まで定期的に行われる。流体からのrAAVのDNAの抽出は、Qiamp Viral RNAミニキット(Qiagen社)を使用してなされる。rAAVは、140μLの血清から抽出される。抽出物の8分の1(10μL)がQ-PCR分析に使用される。組織からのゲノムDNA(gDNA)の抽出は、Gentra Puregeneキット(Qiagen社)及びTissue Lyzer II(Qiagen社)を使用してなされる。各gDNAサンプルの濃度は、ナノ分光光度計(Implen社)を使用して決定される。
マイクロジストロフィン発現は、複数の骨格筋、心臓及び横隔膜、肝臓、脾臓、並びに高いベクターのコピー数を示す他のあらゆる組織で、Q-RT-PCRによって査定される。簡単に言えば、全RNAは、TRIzol試薬(Invitrogen社)を用いて筋肉、肝臓及び脾臓から抽出され、製造業者の説明書に従ってTURBO DNA非含有キット(Ambion社)からのRNアーゼ非含有DNアーゼIで処置される。逆転写は、ランダムプライマー及びM-MLV逆転写酵素(Invitrogen社)を使用して行われる。各サンプルにつき、逆転写酵素非含有の陰性対照(RT-)が処理される。定量PCRは、StepOne Plus(Applied Biosystem社)で希釈したcDNAで、2連で実行される。cMDメッセンジャーの相対的な定量は、この配列を特異的に増幅するように設計されたプライマーを使用して決定される。結果は、イヌの様々な組織で同様に発現されることが公知のイヌRPL32(リボソームタンパク質L32)メッセンジャーのQ-PCR分析によって正規化される(Peters, I.R.ら、Vet Immunol Immunopathol、2007. 117(1-2):55〜66頁)。筋肉、肝臓及び脾臓のcDNAの存在下におけるQ-PCR阻害の非存在は、標準プラスミドの様々な希釈物でスパイクされた希釈cDNAを分析することによってチェックされる。
RQ=2-ΔCt=2-(Ct標的-Ct内因性対照)
特異的なウェスタンブロット分析を使用して、注射を受けたイヌの様々な筋肉において、
- 安楽死時にサンプリングされた、数種の骨格筋、加えて心臓及び横隔膜において、
- 安楽死時に高レベルの導入遺伝子コピー数が見出される肝臓、脾臓及び他のあらゆる組織において、マイクロジストロフィンの発現が評価される。
免疫化学によって、マイクロジストロフィン発現が、注射を受けたイヌの骨格筋において、
- 中間筋の生検において、
- 安楽死時にサンプリングされた、全ての骨格筋、加えて心臓及び横隔膜において、
- 安楽死時にサンプリングされた、肝臓、脾臓、精巣、腎臓及びリンパ節において評価される。マイクロジストロフィン発現及び局在化が、免疫組織化学によって査定される。マイクロジストロフィンポリペプチドの免疫染色は、Novocastraのマウス抗ジストロフィン抗体(NCL-DYSB)を使用して各筋肉の横断面に行われる。ジストロフィン関連タンパク質の復元は、筋細胞膜におけるラミニンとの共局在等を含めて、β-ジストログリカン、β-サルコグリカン、ガンマ-サルコグリカン及びウトロフィンの免疫染色によって評価される。
病理学査定は、標的組織レベルにおける遺伝子治療製品の実際の利益を検討するのに重要である。形態測定分析を使用して、ECの資格を有する病理学者が、注射を受けたイヌの骨格筋における病理学的パターンを評価する。これらの分析は、I型線維が大半を占める姿勢筋(四肢近位筋、傍脊椎筋);II型線維が大半を占める運動器官の筋肉(四肢遠位筋からの屈筋及び伸筋);呼吸筋、横隔膜、肋間筋及び咀嚼筋になされる。心臓も同様に広範囲にわたり評価されるが、向きが平行ではないため線維の直径をとらえることが特に難しい。
オフターゲットの組織(肝臓、脾臓、腎臓等)に起因する潜在的な有害な副作用は、安楽死時のイヌの様々な組織におけるHE染色及び解剖病理学の技術を使用して評価される。
非侵襲的な筋肉イメージング及び分光法指数は、安楽死の前の週に行われる。イヌは、Institute of Myology、Paris(Pierre Carlierのチーム)に送られ、未処置の健康な動物と比較してジストロフィーの筋異常を定量的及び連続的に説明するために、3T Siemens Trioスキャナーの核磁気共鳴(NMR)に供される。それに加えて、橈側手根伸筋のP31分光法が、Bruker社のバイオスペックスキャナーにおいて4Tで実行される。それぞれ個々の測定は、未処置の健康なイヌのグループにおける疾患進行の以前のNMR研究における参照データに対して位置付けされる。Thibaud, J.L.ら、Neuromuscul Disord、2012. 22 Suppl 2: S85〜99頁;Wary, C.ら、NMR Biomed、2012. 25(10):1160〜9頁。胸部及び骨盤/前肢は、3Tスキャナーで画像化される。Thibaud, J.L.ら(Neuromuscul Disord、2007. 17(7):575〜84頁)で説明されるようにして、標準及び脂肪飽和T1、T2及びプロトン密度強調画像を獲得する。ガドリニウムキレート注射後の筋肉強化のT1測定及び2時間の反応速度論の研究も行われる。健康なイヌと未処置のGRMDイヌとで異なる10の指数が同定され、これは、大きい筋肉のテリトリーに対する遺伝子治療処置の作用を解釈することを可能にする。
臨床的な調査も1日2回行われ、これは、食物及び水の消費、活動(包括的な態度、外部刺激への応答)及び身体的外観(顔、被毛、四肢)を包含する。全ての動物に対して、各麻酔の間に体重による十分な調査が行われる。
Locometrixによって定量化された歩行分析は、月2回行われる。Locometrix(登録商標)は、3つの直角に配置された加速度計で構成される3D加速度計デバイスである。この構造は、イヌの背腹軸、頭尾軸及び正中側面軸に沿った加速の記録を可能にする。速度、ストライド頻度、ストライド長さ、規則性、全体の筋力、背腹の筋力、頭尾の筋力、正中側の筋力及び力は、このデバイスで分析することができ、これらの指数のうちいくつかは、GRMDイヌにおいて疾患進行中に変化する(Barthelemy, I.ら、BMC Musculoskelet Disord、2011. 12:75頁)。
処置されたイヌの心機能は、心エコー及びドップラー分析、収縮性の障害の検出を可能にする高感度アプローチを使用して月1回評価される。
従来の心エコー検査及び2Dカラー組織ドップラーイメージング(TDI)を立った姿勢の意識のあるイヌに行って、American College of Veterinary Internal Medicineからの推奨に従って、5〜7.5及び2〜5MHzのフェーズドアレイトランスデューサーを備えたVivid 7超音波ユニット(GE社、Waukesha、WI)を使用した継続的なECGでモニターする(Thomas, W.P.ら、J Vet Intern Med、1993. 7(4):247〜52頁)。全てのデータは、イヌの臨床状態を知らされていない2人の調査官によって、特定のソフトウェア(Echo Pac 5.4、GE社)を使用してオフライン分析のために転送される。数々のパラメーターが、後述するような心筋の収縮性の査定のために測定される。
呼吸機能は、月1回評価され、意識のあるイヌになされる胸部X線透視撮像を使用することによって行われる。呼気終末及び吸気終末画像を抽出した後、2つの指数が計算される:
- 横隔膜の尾側への退縮指数(RI)は、横隔膜の退縮を反映する;
- 横隔膜の可動域(ROM)は、横隔膜の移動度を反映する:これは、(i)終末吸気及び終末呼気で得られた2つの画像の重ね合わせ、(ii)各画像における尾側の大静脈孔の腹部ポイントの局在間の距離の測定、(iii)第13胸椎(T13)の長さによるこの距離の正規化の後に得られる。
呼吸機能は、呼吸運動/サイクル、加えてそれらの変化の観察によっても評価され、横隔膜及び他の呼吸筋が衰弱した結果であり得る一部の呼吸異常が解明される。
消化機能の臨床的な経過観察:
DMD患者で見られるように、嚥下困難(すなわち嚥下が困難なこと)は、著しい口内及び咽頭筋の衰弱の結果としてのGRMDイヌにおける疾患進展の典型的な症状である(van den Engel-Hoek、J Neurol、2013、260(5): 1295〜303頁)。
全体の研究中、研究に登録されたイヌからの血液サンプル(血漿、血清及び末梢血単核細胞-PBMC)が、
- rAAV8に対する体液性免疫応答
- マイクロジストロフィンに対する体液性免疫応答
- rAAV8に対する細胞性免疫応答
- マイクロジストロフィンに対する細胞性免疫応答
- 注射後早期における炎症性免疫応答
をモニターするために回収される。
イヌ血清は、ベクター注射後の様々なタイムポイントで、
(i)カスタマイズされたELISAによって検出された、rAAV8に特異的なIgG及びIgMの存在;
(ii) カスタマイズされた中和アッセイによって解明されたrAAV8の中和能力
に関して評価される。
IgG抗ジストロフィン抗体の検出は、ウェスタンブロット分析によって慣例的に行われる。簡単に言えば、イヌジストロフィンタンパク質を含有する細胞抽出物がSDS-PAGEに供され、次いでハイボンドECLニトロセルロース膜に移される。一晩飽和させた後、膜は、注射を受けた動物からの実験用のイヌ血清と共にインキュベートされる。その後、ペルオキシダーゼコンジュゲートウサギ抗イヌIgG抗体とのハイブリダイゼーション、それに続く増強型化学発光検出によって検出が行われる。陽性対照は、抗ジストロフィンMANEX1011C抗体で構成される(Wolfson Center for Inherited Neuromuscular Diseases)。
図2に示した通り、2ヶ月齢のGRMDイヌに、末梢静脈を介した簡単な全身注射により上述した1×1014vg/kgのrAAV2/8-SPc5.12-cMDベクターを注射した。ベクター投与の直後も数ヶ月までも臨床的にも生化学的にも血液学にも有害な作用は検出されなかった。
全身注射後3及び8ヶ月に、GRMDイヌの数々の様々な筋肉からの中間生検を得た。
8匹の他の未処置の年齢を適合させたGRMDイヌに対する5匹の処置されたGRMDイヌの臨床評価における予備的なデータを、上述したようにしてとった。図4は、ベクター注射後の様々なタイムポイントにおける、嚥下困難、呼吸、唾液分泌過多、包括的活動に本質的に基づく臨床スコアの向上を示す。100%のスコア付けは、健康な個体に相当する。同じグループ内の処置された個体間で臨床転帰が変化する可能性がある場合であっても(未処置のGRMD間でみられるケースのように)、これらの結果は、それまでに処置されたGRMD動物は、未処置の動物の大部分より優れたある程度安定な表現型を示すことを示唆する。処置されたイヌで評価された臨床スコアは、健康なイヌで得られた最大スコア(100%)の少なくとも50%に相当するレベルに維持され、一部の動物は70%を超えるが、それに対して未処置の動物の大多数の臨床スコアは迅速に40%未満かそれよりも低く低下する(図4)。
上述したように、歩行評価を、Locometrix(登録商標)デバイスを使用して2ヶ月に1回行った。加速度計の値を、3つの軸:背腹(DV)、正中側(ML)及び頭尾(CC)で記録した。図5に、7種の歩行変数(ストライド頻度、規則性、全体の筋力、頭尾の筋力、背腹の筋力、正中側の筋力及びストライド長さ)の統計学的な判別因子分析による歩行の特徴付けを示す。
図4に示される臨床スコアは、心及び呼吸機能の改善を裏付けるものである。
嚥下困難(嚥下が困難なこと)は、GRMDイヌにおける疾患進展の典型的な症状である。DMD患者の場合と同様に、嚥下困難は、著しい口内及び咽頭筋の衰弱の結果である。
注射後3及び8ヶ月におけるタンパク質の検出(図3)、加えて図4に示される優れた臨床スコアは、組換えAAVベクター及びマイクロジストロフィンへの不利で有害な免疫応答がないことを示す。
図4から、生存の延長が明らかに示される:
- 8〜9ヶ月齢で、8匹の未処置のGRMDイヌのうち2匹しか生存していない。それとは逆に処置されたGRMDイヌは全てまだ生存しており健康である;
- 一般的に、未処置のGRMDイヌの期待寿命はおよそ12ヶ月であり、この月齢での臨床的な状況は非常に悪い。それとは逆に、長期間の追跡で試験された2匹の処置されたGRMDイヌ(μDys1及び2)は、この期限の後も生き続けており(それぞれ19及び17ヶ月齢)、優れた臨床的な状況である。
この研究は、全身投与にとって比較的低い用量である1014vg/kgが、イヌにおける効率及び毒性に関して適切な用量であることを明示する。
まとめると、これらの機能的なデータは、中間筋肉生検において、ジストロフィンポリペプチドの実質的な発現とよく相関していた(50%を超えるマイクロジストロフィンを発現する線維)。これらの機能的なデータは、MDマイクロジストロフィンコンストラクトの治療作用を示し、疾患の進行を止める/低減するのに全身送達が有益な可能性があることを裏付けるものである。このGRMDの全身パイロットコホートから得られた結果から、分子的、病理学的及び機能的な観点からの数々の転帰尺度が、ヒトにおける全身遺伝子治療を支持していることが示される。
Claims (18)
- ヒト又はイヌにおけるジストロフィー疾患の処置での使用のための遺伝子治療製品を含む組成物であって、
- 遺伝子治療製品が、ΔR4-R23/ΔCTマイクロジストロフィンをコードする核酸配列を有するアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを含み、
- 組成物が全身投与される、組成物。 - 血管内注射、有利には静脈内注射によって投与される、請求項1に記載のその使用のための組成物。
- マイクロジストロフィンをコードする核酸配列が、ヒト又はイヌ由来であり、有利にはヒト又はイヌでの使用に最適化された配列である、請求項1又は2に記載のその使用のための組成物。
- マイクロジストロフィンをコードする核酸配列の発現が、筋肉特異的なプロモーター、有利にはSpc5-12の制御下である、請求項1から3のいずれか一項に記載のその使用のための組成物。
- 遺伝子治療製品が、配列番号1又は配列番号2に90%相同な配列を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載のその使用のための組成物。
- 遺伝子治療製品が、配列番号1又は配列番号2の配列を含む、請求項5に記載のその使用のための組成物。
- AAVベクターが、血清型2、8又は9のAAVである、請求項1から6のいずれか一項に記載のその使用のための組成物。
- AAVベクターが、AAV8ベクター、有利にはAAV2/8ベクターである、請求項7に記載のその使用のための組成物。
- AAV8ベクター、有利にはAAV2/8ベクターが、配列番号1又は配列番号2の核酸配列を有する、請求項1から8のいずれか一項に記載のその使用のための組成物。
- 1015vg/kg以下、有利には1012vg/kgから1014vg/kgの間の用量で投与される、請求項1から9のいずれか一項に記載のその使用のための組成物。
- 組成物の単回投与を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載のその使用のための組成物。
- 疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)又はベッカー型筋ジストロフィー(BMD)であり、有利にはDMDである、請求項1から11のいずれか一項に記載のその使用のための組成物。
- 筋肉機能を改善するための、請求項1から12のいずれか一項に記載のその使用のための組成物。
- 心機能を改善するための、請求項1から13のいずれか一項に記載のその使用のための組成物。
- 呼吸機能を改善するための、請求項1から14のいずれか一項に記載のその使用のための組成物。
- 消化機能を改善するための、請求項1から15のいずれか一項に記載のその使用のための組成物。
- 歩行を改善するための、請求項1から16のいずれか一項に記載のその使用のための組成物。
- 生活の質及び/又は期待寿命を改善するための、請求項1から17のいずれか一項に記載のその使用のための組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2020014974A JP6894062B2 (ja) | 2014-06-27 | 2020-01-31 | ジストロフィー病態の効率的な全身処置 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14174848.3A EP2960336A1 (en) | 2014-06-27 | 2014-06-27 | Efficient systemic treatment of dystrophic muscle pathologies |
EP14174848.3 | 2014-06-27 | ||
EPPCT/EP2015/058964 | 2015-04-24 | ||
PCT/EP2015/058964 WO2015197232A1 (en) | 2014-06-27 | 2015-04-24 | Efficient systemic treatment of dystrophic muscle pathologies |
PCT/EP2015/064703 WO2015197869A1 (en) | 2014-06-27 | 2015-06-29 | Efficient systemic treatment of dystrophic pathologies |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020014974A Division JP6894062B2 (ja) | 2014-06-27 | 2020-01-31 | ジストロフィー病態の効率的な全身処置 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017521492A true JP2017521492A (ja) | 2017-08-03 |
JP6656240B2 JP6656240B2 (ja) | 2020-03-04 |
Family
ID=51033008
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017519971A Active JP6656240B2 (ja) | 2014-06-27 | 2015-06-29 | ジストロフィー病態の効率的な全身処置 |
JP2020014974A Active JP6894062B2 (ja) | 2014-06-27 | 2020-01-31 | ジストロフィー病態の効率的な全身処置 |
JP2021049979A Active JP7325468B2 (ja) | 2014-06-27 | 2021-03-24 | ジストロフィー病態の効率的な全身処置 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020014974A Active JP6894062B2 (ja) | 2014-06-27 | 2020-01-31 | ジストロフィー病態の効率的な全身処置 |
JP2021049979A Active JP7325468B2 (ja) | 2014-06-27 | 2021-03-24 | ジストロフィー病態の効率的な全身処置 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10166272B2 (ja) |
EP (3) | EP2960336A1 (ja) |
JP (3) | JP6656240B2 (ja) |
CN (1) | CN106659804A (ja) |
CA (1) | CA2953187A1 (ja) |
DK (1) | DK3044319T3 (ja) |
ES (1) | ES2679621T3 (ja) |
NO (1) | NO3044319T3 (ja) |
TR (1) | TR201811260T4 (ja) |
WO (2) | WO2015197232A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021501573A (ja) * | 2017-10-17 | 2021-01-21 | フンダシオ インスティテュート ディンベスティガシオ エン シエンシエス デ ラ サリュ ジャーマンス トライアス アイ プジョル | フリードライヒ運動失調症の治療用のベクター |
US11920149B2 (en) | 2017-03-27 | 2024-03-05 | Vrije Universiteit Brussel | Diaphragm-specific nucleic acid regulatory elements and methods and use thereof |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2960336A1 (en) * | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Genethon | Efficient systemic treatment of dystrophic muscle pathologies |
BR112017009497A2 (pt) | 2014-11-05 | 2018-02-06 | Voyager Therapeutics, Inc. | polinucleotídeos de aadc para o tratamento da doença de parkinson |
WO2016115543A2 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | University Of Washington | Novel micro-dystrophins and related methods of use |
RS65490B1 (sr) | 2016-04-15 | 2024-05-31 | Res Inst Nationwide Childrens Hospital | Vektor adeno-asociranog virusa za isporuku β-sarkoglikana i mikrorna-29 i tretman mišićne distrofije |
MA45477A (fr) * | 2016-04-15 | 2019-02-20 | Res Inst Nationwide Childrens Hospital | Administration à vecteurs de virus adéno-associé de microarn-29 et micro-dystrophine pour traiter la dystrophie musculaire |
CA2971303A1 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-21 | Bamboo Therapeutics, Inc. | Optimized mini-dystrophin genes and expression cassettes and their use |
MX2019000962A (es) | 2016-07-26 | 2019-08-01 | Biomarin Pharm Inc | Novedosas proteinas de la capside del virus adenoasociado. |
MA52112B1 (fr) * | 2017-03-17 | 2023-08-31 | Res Inst Nationwide Childrens Hospital | Administration par vecteur à virus adéno-associé de micro-dystrophine spécifique du muscle pour traiter la dystrophie musculaire |
MA47800A (fr) | 2017-03-17 | 2020-01-22 | Univ Newcastle | Délivrance par vecteur viral adéno-associé d'un fragment de micro-dystrophine pour traiter la dystrophie musculaire |
JOP20190269A1 (ar) | 2017-06-15 | 2019-11-20 | Voyager Therapeutics Inc | بولي نوكليوتيدات aadc لعلاج مرض باركنسون |
JP7213238B2 (ja) | 2017-10-18 | 2023-01-26 | リサーチ インスティチュート アット ネイションワイド チルドレンズ ホスピタル | 筋ジストロフィーを治療するための筋特異的マイクロジストロフィンのアデノ随伴ウイルスベクター送達 |
GB201720224D0 (en) * | 2017-12-05 | 2018-01-17 | Royal Holloway & Bedford New College | Treatment of muscular dystrophies |
AU2019265560A1 (en) | 2018-05-09 | 2020-11-26 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Methods of treating phenylketonuria |
TW202005978A (zh) | 2018-05-14 | 2020-02-01 | 美商拜奧馬林製藥公司 | 新穎肝靶向腺相關病毒載體 |
IT201900002929A1 (it) | 2019-02-28 | 2020-08-28 | Turatti Srl | Procedimento per estrazione selettiva di principi attivi e/o oleoresine da materiale vegetale e relativo impianto |
WO2020193636A1 (en) * | 2019-03-25 | 2020-10-01 | Genethon | Production of large-sized quasidystrophins using overlapping aav vectors |
KR20220016150A (ko) | 2019-05-30 | 2022-02-08 | 솔리드 바이오사이언시즈 인크. | 재조합 헤르페스비랄레스 벡터 |
EP4100021A4 (en) * | 2020-02-03 | 2023-11-15 | Rutgers, the State University of New Jersey | MICRORNA-7 COMPOSITIONS FOR PROMOTING FUNCTIONAL RECOVERY FOLLOWING SPINAL TRAUMA AND METHODS OF USE THEREOF |
AR121954A1 (es) | 2020-04-29 | 2022-07-27 | Bristol Myers Squibb Co | Distrofinas miniaturizadas con dominios de fusión de espectrina y usos de las mismas |
WO2022029543A1 (en) * | 2020-08-06 | 2022-02-10 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Adeno-associated virus vector delivery of micro-dystrophin to treat muscular dystrophy |
WO2022076750A2 (en) | 2020-10-07 | 2022-04-14 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses for cns or muscle delivery |
WO2022122733A1 (en) | 2020-12-08 | 2022-06-16 | Genethon | New gene therapy for the treatment of duchenne muscular dystrophy |
CA3218333A1 (en) | 2021-04-05 | 2022-10-13 | Solid Biosciences Inc. | Recombinant herpesvirales vector |
EP4119682A1 (en) | 2021-07-13 | 2023-01-18 | Genethon | A method for determining the nature of dna impurities inside viral particles |
WO2023060269A1 (en) | 2021-10-07 | 2023-04-13 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses for targeted delivery |
EP4215614A1 (en) | 2022-01-24 | 2023-07-26 | Dynacure | Combination therapy for dystrophin-related diseases |
EP4230196A1 (en) | 2022-02-21 | 2023-08-23 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of dystrophinopathies |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6156303A (en) | 1997-06-11 | 2000-12-05 | University Of Washington | Adeno-associated virus (AAV) isolates and AAV vectors derived therefrom |
DE60134786D1 (de) | 2000-10-06 | 2008-08-21 | Univ Michigan | Mini-dystrophin nukleinsäure- und peptidsequenzen |
SG157224A1 (en) | 2001-11-13 | 2009-12-29 | Univ Pennsylvania | A method of detecting and/or identifying adeno-associated virus (aav) sequences and isolating novel sequences identified thereby |
EP1453547B1 (en) | 2001-12-17 | 2016-09-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Adeno-associated virus (aav) serotype 8 sequences, vectors containing same, and uses therefor |
DK3211085T3 (da) | 2003-09-30 | 2021-06-21 | Univ Pennsylvania | Klader af adeno-associeret virus (aav), sekvenser, vektorer indeholdende disse og anvendelser deraf |
EP2960336A1 (en) * | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Genethon | Efficient systemic treatment of dystrophic muscle pathologies |
-
2014
- 2014-06-27 EP EP14174848.3A patent/EP2960336A1/en not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-04-24 WO PCT/EP2015/058964 patent/WO2015197232A1/en active Application Filing
- 2015-04-24 US US15/321,416 patent/US10166272B2/en active Active
- 2015-04-24 CA CA2953187A patent/CA2953187A1/en active Pending
- 2015-06-29 DK DK15731377.6T patent/DK3044319T3/en active
- 2015-06-29 TR TR2018/11260T patent/TR201811260T4/tr unknown
- 2015-06-29 JP JP2017519971A patent/JP6656240B2/ja active Active
- 2015-06-29 WO PCT/EP2015/064703 patent/WO2015197869A1/en active Application Filing
- 2015-06-29 EP EP18175920.0A patent/EP3395950A1/en not_active Withdrawn
- 2015-06-29 CN CN201580035098.7A patent/CN106659804A/zh active Pending
- 2015-06-29 ES ES15731377.6T patent/ES2679621T3/es active Active
- 2015-06-29 NO NO15731377A patent/NO3044319T3/no unknown
- 2015-06-29 EP EP15731377.6A patent/EP3044319B1/en active Active
-
2018
- 2018-11-09 US US16/185,248 patent/US10786546B2/en active Active
-
2020
- 2020-01-31 JP JP2020014974A patent/JP6894062B2/ja active Active
- 2020-08-24 US US17/000,867 patent/US12023366B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-24 JP JP2021049979A patent/JP7325468B2/ja active Active
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
NAT BIOTECHNOL, vol. 23, no. 3, JPN6019009409, 2005, pages 321 - 328, ISSN: 0003999066 * |
PNAS, vol. 103, no. 10, JPN6019009411, 2006, pages 3758 - 3763, ISSN: 0003999067 * |
TAEYOUNG KOO: "LONG-TERM FUNCTIONAL ADENO-ASSOCIATED VIRUS-MICRODYSTROPHIN EXPRESSION IN THE DYSTROPHIC CXMDJ DOG", THE JOURNAL OF GENE MEDICINE, vol. VOL:13, NR:9, JPN5017005221, September 2011 (2011-09-01), pages 497 - 506, ISSN: 0003999065 * |
生化学 抄録CD, JPN6019009414, 2008, pages 1 - 1199, ISSN: 0003999068 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11920149B2 (en) | 2017-03-27 | 2024-03-05 | Vrije Universiteit Brussel | Diaphragm-specific nucleic acid regulatory elements and methods and use thereof |
JP2021501573A (ja) * | 2017-10-17 | 2021-01-21 | フンダシオ インスティテュート ディンベスティガシオ エン シエンシエス デ ラ サリュ ジャーマンス トライアス アイ プジョル | フリードライヒ運動失調症の治療用のベクター |
JP7128491B2 (ja) | 2017-10-17 | 2022-08-31 | フンダシオ インスティテュート ディンベスティガシオ エン シエンシエス デ ラ サリュ ジャーマンス トライアス アイ プジョル | フリードライヒ運動失調症の治療用のベクター |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2953187A1 (en) | 2015-12-30 |
JP2021105010A (ja) | 2021-07-26 |
US20190167762A1 (en) | 2019-06-06 |
US12023366B2 (en) | 2024-07-02 |
JP2020079268A (ja) | 2020-05-28 |
TR201811260T4 (tr) | 2018-09-21 |
WO2015197869A1 (en) | 2015-12-30 |
EP2960336A1 (en) | 2015-12-30 |
NO3044319T3 (ja) | 2018-11-03 |
US20170157213A1 (en) | 2017-06-08 |
US10786546B2 (en) | 2020-09-29 |
EP3044319B1 (en) | 2018-06-06 |
CN106659804A (zh) | 2017-05-10 |
EP3395950A1 (en) | 2018-10-31 |
JP6656240B2 (ja) | 2020-03-04 |
US10166272B2 (en) | 2019-01-01 |
EP3044319A1 (en) | 2016-07-20 |
ES2679621T3 (es) | 2018-08-29 |
WO2015197232A1 (en) | 2015-12-30 |
JP7325468B2 (ja) | 2023-08-14 |
JP6894062B2 (ja) | 2021-06-23 |
US20200405810A1 (en) | 2020-12-31 |
DK3044319T3 (en) | 2018-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6894062B2 (ja) | ジストロフィー病態の効率的な全身処置 | |
JP7239540B2 (ja) | 最適化されたミニ-ジストロフィン遺伝子および発現カセットおよびそれらの使用 | |
US10301367B2 (en) | Compositions and methods for treatment of muscular dystrophy | |
US10286085B2 (en) | Compositions and methods for treatment of muscular dystrophy | |
TW202000915A (zh) | 腺相關病毒載體遞送肌肉特異性微小肌縮蛋白以治療肌肉萎縮症 | |
US20230256117A1 (en) | Gene therapy expression system allowing an adequate expression in the muscles and in the heart of sgcg | |
US20220370640A1 (en) | Gene therapy expression system alleviating cardiac toxicity of fkrp | |
US20220211737A1 (en) | Compositions and methods for treatment of friedreichs ataxia | |
JP7202895B2 (ja) | ジスフェリン異常症の治療のためのトランケートされたジスフェリン | |
JP2023532806A (ja) | 新規の筋肉特異的プロモーター | |
AU2017200015B2 (en) | Efficient systemic treatment of dystrophic pathologies | |
WO2022122733A1 (en) | New gene therapy for the treatment of duchenne muscular dystrophy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170606 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180508 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190318 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190617 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190814 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200106 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200204 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6656240 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313114 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |