JP2017520624A - 過敏性腸症候群(ibs)を再治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年6月30日に出願の米国仮出願第62/019,388号及び2014年8月11日に出願の同第62/036,097号の利益を主張する。本出願はまた、2011年11月2日に出願の「METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING IBS」と題された米国仮出願第61/554,662号、2011年11月14日に出願の「METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING IBS」と題された米国仮出願第61/559,686号、2011年11月15日に出願の「METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING IRRITABLE BOWEL SYNDROME(IBS)」と題された米国仮出願第61/560,133号、2011年11月15日に出願の「METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING IRRITABLE BOWEL SYNDROME(IBS)」と題された米国仮出願第61/560,267号、2011年11月16日に出願の「METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING IRRITABLE BOWEL SYNDROME(IBS)」と題された米国仮出願第61/560,788号、2011年11月15日に出願の「METHODS FOR TREATING C.DIFFICILE INFECTION(CDI)」と題された米国仮出願第61/560,128号、2011年11月15日に出願の「METHODS FOR TREATING C.DIFFICILE INFECTION(CDI)」と題された米国仮出願第61/560,273号、2011年11月28日に出願の「METHODS FOR TREATING C.DIFFICILE INFECTION(CDI)」と題された米国仮出願第61/564,270号、2011年11月22日に出願の「METHODS OF REDUCING COMMONLY OCCURRING INFECTIONS IN HEPATIC ENCEPHALOPATHY」と題された米国仮出願第61/563,033号、及び2012年2月18日に出願の「METHODS FOR TREATING IBS-D」と題された米国仮出願第61/600,635号、並びに2012年11月2日に出願の「METHODS FOR TREATING IRRITABLE BOWEL SYNDROME(IBS)AND INFECTIONS」と題された米国出願第13/667,585号に関連する。上で参照された出願の全ての内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
リファキシミン(INN; The Merck Index, XIII Ed., 8304(非特許文献1)を参照)は、リファマイシン系抗生剤、例えば、ピリド−イミダゾリファマイシンなどに属する抗生剤である。リファキシミンは、例えば消化管内で、感染性下痢、過敏性腸症候群、小腸細菌過増殖、クローン病及び/又は膵臓機能不全を引き起こす、局在する消化管細菌に対して広範な抗菌作用を発揮する。リファキシミンは、その化学的及び物理的特徴により、ごくわずかな全身吸収を特徴とすることが報告されてきた(Descombe J. J. et al. “Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers.”Int J Clin Pharmacol Res, 14(2), 51-56, (1994)(非特許文献2))。
本明細書では、リファキシミンでの再治療のために、過敏性腸症候群(IBS)を有する対象(被験体)を選択する方法であって、以前にリファキシミンで治療された対象を特定することを含み、この対象が応答者であり;前記対象が現在IBSの治療を必要としている、方法が提供される。
リファキシミン(USAN, INN; The Merck Index, XIII Ed., 8304, CAS No.80621-81-4を参照)、(2S、16Z、18E、20S、21S、22R、23R、24R、25S、26S、27S、28E)−5,6,21,23,25ペンタヒドロキシ−27−メトキシ−2,4,11,16,20,22,24,26−オクタメチル−2,7−(エポキシペンタデカ−(1,11,13)トリエンイミノ)ベンゾフロ(4,5−e)ピリド(1,2,−a)ベンズイミダゾール−1,15(2H)−ジオン,25−アセテート)は、リファマイシンOから生成される半合成抗生剤である。リファキシミンは、リファマイシン系抗生剤に属する分子、例えば、ピリド−イミダゾリファマイシンである。リファキシミンは、例えば、消化管において、感染性下痢、過敏性腸症候群、小腸細菌過増殖、クローン病及び/又は膵臓機能不全を引き起こす局所的な消化管細菌に対して広範な抗菌作用を発揮する。
本明細書では、それを必要とする対象に有効量のリファキシミンを投与することを含む、疾患、障害又は感染症を治療、予防又は軽減する方法が提供される。感染症は、例えば、クロストリジウム・ディフィシルに起因する感染症であってよい。この疾患又は障害は、例えば、腸関連の障害であってよい。腸関連の障害(例えば、腸疾患)は、過敏性腸症候群(IBS)、交互型IBS、下痢型過敏性腸症候群(d−IBS、IBS−D)、クローン病、旅行者下痢症、潰瘍性大腸炎、腸炎、小腸内細菌異常増殖、慢性膵炎、膵機能不全症、大腸炎、憩室性疾患、肝性脳症、IBS及び/又は嚢炎に関連した腹痛のうちの1つ又は複数を含む。いくつかの実施形態において、腸関連の障害は肝性脳症である。いくつかの実施形態において、腸関連の障害はIBSである。一実施形態において、本明細書に記載される方法により治療されるIBSは、軽度、中程度又は重度である。特定の実施形態において、このIBSは重度である。別の特定の実施形態において、IBSはIBS−Dである。
クロストリジウム・ディフィシルは、グラム陽性の嫌気性細菌であり、軽度の下痢から劇症偽膜性大腸炎(PMC)までの範囲の疾患を引き起こす重大なヒト病原菌とみなされている。この細菌は、病院内で流行し、研究では、救急治療用病棟において抗生剤治療を受けている患者のおよそ三分の一が、病院にいる間にクロストリジウム・ディフィシルによりコロニー形成されていることが示されている(Kyne, L., et al., 2002, Clin. Infect. Dis. 34(3), pp346-53, PMID:11774082)。CDIに罹患している患者は、バンコマイシンでの治療に対し良好に応答する。しかし、バンコマイシンの使用は、いくつかの問題を伴うため、最後の手段の1つである。バンコマイシンの使用は腎毒性、聴器毒性、骨髄毒性及びレッドマン症候群を引き起すおそれがあるばかりでなく、バンコマイシンの治療は、多くの場合CDIの治療に対して有効ではない。さらに、クロストリジウム・ディフィシルは、少なくとも部分的にバンコマイシンへの耐性を得つつあることが証明され、CDIの治療における新しい代替物が必要であることを示している。
肝性昏睡又は門脈体循環性脳症(PSE)としても既知である肝性脳症(HE)は、進行した肝疾患に関連した、重大で、稀であり、複雑な、偶発性の神経精神医学的症候群である。肝性脳症は、患者、患者の家族及び保健医療制度に膨大な負担をかけ、現在のケア標準は不十分である。明白な、偶発性HEは、肝硬変に罹った患者の間で一般的である。この状態は、全般的な、一般集団の中の個体の間で稀である。明白なHEの発症は、衰弱性であり、何の前触れもなく現れる可能性があり、患者は自己ケアが不可能となり、多くの場合結果として入院することになる。HEによる入院の頻度は1993年から増大し、2003年には40,000名を超える患者にまで増加し、2004年には、主な診断がHEである、50,962名の患者が入院した。HEは、本明細書で使用される場合、例えば、偶発性、持続性及び潜在性のHEを含む。
本明細書では、有効量のリファキシミンを、それを必要とする対象に投与することを含む、過敏性腸症候群(IBS)を治療、予防又は軽減する方法が提供される。一実施形態において、対象に、実施例に記載されるようにリファキシミンが投与される。別の実施形態において、リファキシミン治療への応答者である対象に、IBSの再発又はその症状を治療するためにリファキシミンが投与される。いくつかの実施形態において、IBSは、下痢型IBS(IBS−D)又は非便秘型IBS(非C IBS)である。
実施形態は、本明細書に記載されるリファキシミンの投与レジメンにより、それを必要とする対象におけるIBS症状の応答及び向上の存続性がもたらされるという発見に関する。一実施形態は、治療有効量のリファマイシン系抗生剤を、それを必要とする対象に投与し、約1〜約24週間治療をした後で治療に応答する対象を選択し、治療停止後に応答の存続性が存在する場合、治療から応答する対象を除くことによって、抗生剤応答の存続性を有する腸疾患(BD)を治療する方法である。選択は、保健医療専門家、自己選択、又は症状を判定する若しくは見分ける、若しくは抗生剤への応答を診断する立場にあるものによる選択によって行われ得る。治療の停止は、例えば、投与を止めること、抗生剤の投与を推奨することを止めること、及び/又は応答する対象に抗生剤を服用するのを停止するように助言(勧告)することを含む。
本明細書に記載される方法はまた、BDの遺伝的リスクに対して遺伝的にプロファイリングすることと、リスクを有する対象を選択して治療することとをさらに含んでもよい。例えば、リスクを有する対象は、遺伝子スクリーニング、家族歴、ライフスタイル、旅行プランなどにより、腸疾患のリスクがあることを判定されてもよい。遺伝子スクリーニングは、例えば、腸疾患又は腸疾患への罹りやすさに影響を及ぼすか又はこれらを予期することが示されている遺伝子、及び発現プロファイル、若しくは後生的修飾因子に対するものであってもよい。スクリーニングされ得る突然変異としては、例えば、Nod2、CFTR又はCARD15における突然変異又は多形性が挙げられる。細菌性の感染症に対する免疫系の初期応答に関わる遺伝子であるNod2は、クローン病のリスクを有意に増加させる。CFTRタンパク質は、消化管系、肺及び汗腺の内側を覆っている細胞の表面に存在する。正常細胞において、CFTRタンパク質は、塩化物イオンを細胞の内外へ輸送するイオンチャネルとして機能する。CFTRタンパク質はまた、他の輸送経路の調節を制御して、細胞膜を通る流体及び炭酸水素の通路を調整する。DNA配列変異(又は突然変異)単独では、CFTR関連の消化管の疾患パターンを説明されず、むしろ、後生的修飾因子、又は遺伝子のDNA配列を無傷のままにしておく変化がCFTR発現に影響を与える。
発明者らは、IBS患者におけるリファキシミンでの反復治療の利益を査定し、この適応症におけるリファキシミンの有効性及び安全性についての現存する証拠に加える試験に基づき反復治療方法を開発した。試験は、Rome III診断基準を使用して確認した、非C IBSを有する成人対象における、多施設、ランダム化、二重盲検の、プラセボを対照とする臨床試験である。リファキシミンでの初期治療に応答した対象における、リファキシミン550mg TIDでの反復治療の有効性が査定される。試験デザインは、図14において例示されている。
・スクリーニング段階(30日まで)−潜在的な対象は、必要であれば、結腸鏡検査を含めたスクリーニング査定を受け、少なくとも7日のダイアリー(1日毎の)適格性期間を完了する。ダイアリー適格性期間の間、対象は、1日毎のIBS症状関連の質問に回答する必要がある。
・初期治療段階(4週)−参加資格のある対象は、2週間クールのリファキシミン550mg TIDを受け、2週間の無治療追跡調査を受ける。この初期治療及び追跡調査段階の終わりに、対象は、応答について査定される。応答者である対象は、無治療の維持段階(すなわち、維持段階1)に入るのに対して、非応答者は、試験から離脱する。
・維持段階1−IBS症状の再発の有無に応じて、対象に対してこの段階の期間は可変である。対象は、進行中の応答並びに維持段階1の2週後に開始されるIBS症状の再発について継続的に査定される。再発に関する基準を満たす対象は、二重盲検の、ランダム化(第1の反復)治療)段階に入る。維持段階1の終了までに再発基準を満たさない対象は、再発を経験するまでか、又は二重盲検の、ランダム化(第1の反復)治療段階において登録者数が満たされるまで、さらに12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36若しくは38週まで継続させておく。
・二重盲検の、ランダム化(第1の反復)治療段階及び暫定分析−この段階においては、維持段階1の間に再発を経験した対象は、1:1にランダム化され、リファキシミン550mgをTIDで又はプラセボをTIDで2週間受け、2週間の無治療の追跡調査を行う。
・維持段階2−二重盲検の、ランダム化(第1の反復)治療段階における応答者は、維持段階2に対して参加資格があり、8、10、12、14、16、18、20、22又は24週までのさらなる無治療の追跡調査期間を継続する。再発を経験した対象は、直ちに第2の反復治療段階に移行する。8、10、12、14、16、18又は20週間の維持段階2の終了までに再発基準を満たさない対象は、試験から離脱する。
・第2の反復治療段階及び試験終了−維持段階2において再発した対象は、第2の反復治療段階に入る資格があり、リファキシミン550mgをTIDで又はプラセボをTIDで投与される第2の反復治療を2、3又は4週間受け、2、3又は4週間の無治療の追跡調査を行う。二重盲検の、ランダム化(第1の反復)治療段階からの治療課題は、この段階において維持される。この段階の終わりに、対象に、試験終了の査定を行う。
−腹痛についての平均スコア≧3(スケール:0〜10、0は疼痛がないことを示し、及び10は、想像できる最も酷い疼痛を示している)。
−腹部膨満についての平均スコア≧3(スケール:ここ24時間におけるIBS関連の腹部膨満の酷さの程度を0〜6でランキングした、0=まったくない、1=ほとんどない、2=いくらかある、3=中程度、4=かなり酷い、5=非常に酷い、6=極めて酷い)。
−7日間のうちの少なくとも2日間、ブリストル便形状スケールを使用した、便の硬さに関するスコア6以上。
本試験の目的は、最初のクールのリファキシミン治療に応答し、続いて再発を経験した、非C IBSを有する対象における、リファキシミン550mg TIDでの2週間の反復治療の有効性を評価することである。
・IBS関連の腹痛における1週毎の治療の成功は、例えば、以下のような1日毎の質問に対する対象の回答に基づき、週平均腹痛スコアにおけるベースラインからの30%以上の改善として定義される:
・便の硬さにおける1週毎の治療の成功は、ブリストル便形状スケールに基づく、以下の1日毎の質問に対する対象の回答に基づき、ベースラインと比較して、対象において、7日間にわたり≧6のスコアをつけた便の回数が50%減少したとき、達成される:
二重盲検、ランダム化(第1の反復)治療段階中の、試験についての副次的評価項目は以下の通りである:
・IBS関連の腹痛、便の硬さ、IBS関連の腹部膨満、及びIBS症状(1日毎に報告)に対する、2週の治療中;2週の無治療の追跡調査期間中の応答者である対象の割合。
・腹痛(11ポイントでの採点法、上記を参照)、便の硬さ(7ポイントでの採点法、ブリストル便形状スケール、上記を参照)、腹部膨満(7ポイントでの採点法)、IBSの症状(7ポイントでの採点法)、便意切迫の感知(はい/いいえの1日毎の質問に基づく)についての、ベースラインからの各週の変化。
・二重盲検、ランダム化(第1の反復)治療段階中及び追跡調査の8週間の維持段階にわたり、IBS関連の腹痛及び便の硬さの試験について、人−時間に関する再発性の事象の数。
・二重盲検、ランダム化(第1の反復)治療段階後のリファキシミンについての応答者(はい/いいえ)と、第2の反復治療段階における応答者の応答プロファイル(はい/いいえ)との割合の記述的特徴付け。
・バイオマーカー査定は、試験中に実施される。
したがって、実施形態は、対象における腸障害又は腸疾患を治療する方法を対象とし、この方法は、腸疾患を有し、P糖タンパク質阻害剤を投与されている対象を特定することと、リファキシミンを含む組成物を対象に注意深く投与することとを含む。
実施形態はまた、本明細書に記載される有効量のリファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン又はリファキシミン多形体)と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。さらなる実施形態において、有効量は、細菌性の感染症、例えば、小腸内細菌異常増殖、クローン病、肝性脳症、抗生剤に関連する大腸炎及び/又は憩室性疾患を治療するために有効である。
キットもまた、本明細書で提供される。例えば、存続性の抗生剤応答を有する腸疾患(BD)を治療している対象における腸障害を治療するためのキット;女性における腸疾患(BD)を治療する方法;男性における腸疾患(BD)を治療する方法;男性におけるBDに起因する腹部膨満を治療する方法;BDに起因する腹部膨満を治療する方法;BDを有する非白人対象を治療する方法;及び/又は高齢の対象におけるBDを治療する方法;長期間疾患を有する高齢の対象のBDを治療する方法;及び/又はBDに対するリファキシミン治療への応答を予測する方法などのためのキットが提供される。キットは、例えば、リファキシミンの多形体又は非晶質形態及び使用のための説明書を含有してもよい。使用のための説明書は、処方情報、用量情報、保存情報などを含んでもよい。
実施形態は、ここに記載する実施例に限定されるように解釈されてはならず、むしろ、実施形態は当業者の技能の範囲内で、本明細書中に提供されている任意及び全ての用途並びに全ての同等の変化形を含むと解釈されるべきであることを理解されたい。
本実施例は、d−IBSを有する対象におけるリファキシミンの試験に関する。対象に、プラセボ、リファキシミン275mg、550mg又は1100mgのBID用量のうちの1つを、1日毎に14日間投与した。第5群の対象には、リファキシミン550mgをBIDで28日間の期間投与した。有効性を査定する2種の尺度が存在した。対象に、全般的IBS症状及び腹部膨満の軽減について質問した。IBS関連の症状(SGA)及びIBS関連の腹部膨満(IBS−B)の十分な軽減を査定し、550mg BIDの用量の2週間の投与が、統計学的に有意な軽減を実証した。分析は、十分な軽減に関する質問に対する「はい」という回答を成功と定義した。
治療段階(第1週〜第4週)中、最後の3週間のうちの少なくとも2週間、IBS及び腹部膨満症状の十分な軽減を報告した対象のパーセンテージに対する治療の効果を、以下の表5〜7及び図4〜6に示す。
対象は、試験期間全体を通して1日毎のd−IBS症状についての以下の情報を記録した:
・正常な便の回数/日、
・硬便及び兎糞状便の回数/日、
・軟便又は水様便の回数/日、
・便意切迫の症状を有する、軟便又は水様便の回数/日、
・腹痛及び腹部不快感の酷さの程度、[7ポイントの応答スケール:0(まったくない)〜6(極めて酷い)]、
・腹部膨満の酷さの程度、[(7ポイントの応答スケール:0(まったくない)〜6(極めて酷い)]。
この試験は、長期的な十分な軽減についての12週間の追跡期間にわたる効果を査定した。第4週までに十分な軽減があり、第5週で症状が出ないままであった対象を治療後の段階の間に追跡調査し、これを図1及び2に示す。プラセボに対する優位性は、12週間の治療後の追跡調査中に維持された。第16週までで、IBS症状についての結果は、RFX550mg BID62.3%に対してプラセボ49.2%であり、腹部膨満症状について、RFX550mg BID59.3%に対してプラセボ50.9%であった。追跡調査データの査定において、RFX550mg BIDには、プラセボと比較して、腹部膨満及びIBS症状の統計学的有意性があった(p<0.05)。
試験(図3)は、4週間にわたり下痢関連のIBS(d−IBS)症状からの十分な軽減を提供する、550mg TIDでの、14日クールの経口のリファキシミンの有効性を評価するために設計される。有効性の尺度は、対象のIBS症状に関する4週間の試験期間にわたる、1週毎の主観的全般的評価(SGA)質問に対する対象の回答に基づく。SGA質問は、1週毎に、「ここ7日間で、IBS症状の十分な軽減があったか?(はい/いいえ)」のように尋ねられる。経口でリファキシミンを服用している治療群における対象は、経口でリファキシミンを服用していない対象と比較して、より頻繁に「はい」と回答する。有効性の別の尺度は、対象のIBS症状である腹部膨満に関する4週間の試験期間にわたる、1週毎の主観的全般的評価(SGA)の質問に対する対象の回答に基づく。SGA質問は、1週毎に、「ここ7日間で、IBS症状である腹部膨満の十分な軽減があったか?(はい/いいえ)」のように尋ねられる。経口でリファキシミンを服用している治療群における対象は、経口でリファキシミンを服用していない対象と比較して、より頻繁に「はい」と回答する。有効性の他の尺度は、試験における、4週間のうちの各週に関する、ベースラインからのd−IBS症状の変化(例えば、腹痛及び腹部不快感、腹部膨満、1日当たりの便の回数、便の硬さ、軟便又は水様便を伴う便意切迫)を含む。
生活の質の改善
試験は、下痢型IBS(d−IBS、又はIBS−D)を有する患者において、リファキシミン550mg、1日2回(BID)が、プラセボと比較してIBS症状を有意に改善したことを示した。この試験からの分析は、dIBSを有する患者における生活の質(QOL)の尺度の改善について、リファキシミンの有効性を評価した。
臨床的応答の予測因子としてのベースライン症状の重症度
腹痛及び腹部膨満のベースライン症状の重症度がリファキシミン治療に対する応答に影響を与えたことは、本明細書に報告されている。この分析における共主要評価項目は、全般的IBS症状及びIBS関連の腹部膨満の十分な軽減に関する質問に対する1週毎のはい/いいえの回答を査定した。ベースラインIBS症状の重症度を、臨床的応答の潜在的交絡因子として評価し、腹部膨満及び腹痛についての平均スコアが≦4であるか>4であるか(7ポイントスケールで)に基づき、軽度/中程度又は重症として分類した。
550mg TIDでの14日クールの経口リファキシミンの有効性を評価するために行った試験において、投与した用量は、4週間にわたり下痢型IBS(d−IBS)症状からの十分な軽減を提供することが実証された。有効性の尺度は、4週間の試験期間にわたる、対象のIBS症状に関する1週毎の主観的全般的評価(SGA)の質問に対する対象の回答に基づいた。SGA質問は、1週毎に、「ここ7日で、IBS症状の十分な軽減があったか?(はい/いいえ)」のように尋ねられた。経口でリファキシミンを服用している治療群における対象は、経口でリファキシミンを服用していない対象と比較して、より頻繁に「はい」と回答した。別の有効性の尺度は、対象のIBS症状である腹部膨満に関する4週間の試験期間にわたる、1週毎の主観的全般的評価(SGA)の質問に対する対象の回答に基づいた。SGA質問は、1週毎に、「ここ7日で、IBS症状である腹部膨満の十分な軽減があったか?(はい/いいえ)」のように尋ねられた。経口でリファキシミンを服用している治療群における対象は、経口でリファキシミンを服用していない対象と比較して、より頻繁に「はい」と回答した。他の有効性の尺度は、試験において、4週間のうちの各週に対する、ベースラインからのd−IBS症状の変化を含んだ(例えば、腹痛及び腹部不快感、腹部膨満、1日当たりの便の回数、便の硬さ、軟便又は水様便を伴う便意切迫)。
この試験で評価した主要及び副次的評価項目は、IBSの十分な軽減及びIBS症状である腹部膨満の十分な軽減を報告した対象のパーセンテージに対する治療の効果であった。これらの結果を、表17、18、19及び20に示す。データは、リファキシミンを服用しているより多くの対象に、IBS症状及び腹部膨満の十分な軽減があったことを実証する。
1週毎の全般的IBS症状(主要評価項目)、
1週毎のIBS症状である腹部膨満(重要な副次的評価項目)、
IBSの1日毎の症状の査定、
1日毎のIBSの全般的症状、
1日毎のIBS症状である腹部膨満、及び
1日毎のIBS症状である腹痛。
1週毎の全般的IBS症状、及び
1日毎の全般的IBS症状。
3か月後の2つの試験の分析
下痢型IBS(dIBS)症状からの十分な軽減を得ることにおける経口リファキシミン、550mg TIDの有効性を、3か月にわたり評価するために試験を設計した。有効性の尺度は、対象のIBS症状に関する、試験期間にわたる1週毎の主観的全般的評価(SGA)質問に対する対象の回答に基づく。
平均値における、ベースラインからの1ポイントの腹痛の減少、
平均値における、ベースラインからの2ポイントの腹痛の減少、
平均値における、ベースラインからの3ポイントの腹痛の減少、
平均値における、ベースラインからの1日毎の2未満の腹痛、
平均値における、ベースラインからの1週毎の腹痛の中央値の25%以上の全般的な減少、
平均値における、ベースラインからの1週毎の腹痛の中央値の50%以上の全般的な減少、
平均値における、ベースラインからの1週毎の腹痛の中央値の75%以上の全般的な減少、
平均値における、ベースラインからの1ポイントの腹痛の減少、
平均値における、ベースラインからの2ポイントの腹痛の減少、
平均値における、ベースラインからの3ポイントの腹痛の減少、
平均値における、ベースラインからの1日毎の2未満の腹痛、
平均値における、ベースラインからの1週毎の腹痛の中央値の25%以上の全般的な減少、
平均値における、ベースラインからの1週毎の腹痛の中央値の50%以上の全般的な減少、
平均値における、ベースラインからの1週毎の腹痛の中央値の75%以上の全般的な減少、
IBS症状である腹部膨満、
3か月の試験中の存続性のある応答
全般的IBS症状(1週毎)、
IBS症状である腹部膨満(1週毎)、
腹痛(1日毎)。
腹痛の軽減及びIBS症状の1日毎の平均スコアの減少
3か月にわたるIBS症状からの十分な軽減を得ることにおける経口リファキシミン、550mg TIDの有効性を評価するために、試験を設計した。有効性の尺度は、対象のIBS症状に関する試験期間にわたる1週毎の主観的全般的評価(SGA)質問に対する対象の回答に基づく。
リファキシミンでの、患者のIBS−Dの再治療
本発明者らは、反復治療方法を開発した。本発明者らは、本明細書中に記載されている新規及び本発明の反復治療方法を開発するときに、表34(以下)のデータを考慮に入れた。試験は、Rome III診断基準を使用して確認した、非C IBSを有する成人対象における、多施設、ランダム化、二重盲検の、プラセボを対照とする臨床試験である。主要な試験目的は、リファキシミンでの初期治療に応答した対象において、リファキシミン550mg TIDでの反復治療の有効性を評価することである。例示的な試験デザインを、図14に例示する。
−腹痛についての平均スコア≧3(スケール:0〜10、0は疼痛がないことを示し、及び10は、想像できる最も酷い疼痛を示している)。
−腹部膨満についての平均スコア≧3(スケール:ここ24時間におけるIBS関連の腹部膨満の酷さの程度を0〜6でランキングした、0=まったくない、1=ほとんどない、2=いくらかある、3=中程度、4=かなり酷い、5=非常に酷い、6=極めて酷い)。
−7日間のうちの少なくとも2日間、ブリストル便形状スケールを使用した便の硬さに関するスコア6以上(注記:対象は、適格性期間中、対象が硬便又は兎糞状便[ブリストルスケールタイプ1又は2、便秘に匹敵する]を経験した場合、試験に対して参加資格がないことになる)。
試験の目的は:(1)リファキシミン550mg TIDでの初期治療に応答した、IBS−Dを有する対象における、リファキシミン550mg TIDでの反復治療の有効性を評価するため、及び(2)IBS−Dを有する対象における、リファキシミン550 TIDの安全性を評価するためである。
・DBR治療段階におけるPEP中に、ベースラインと比較して、1日毎のIBS症状の週平均において少なくとも1ポイントの改善があった、IBS関連の腹痛及び/又は便の硬さの両方における反復治療に対する応答者である対象の割合、
・DBR治療段階におけるPEP中に腹部膨満における反復治療に対する応答者である対象の割合、
・以下に基づく、DBR治療段階におけるPEP中に応答者である対象の割合:
−IBS関連の腹痛
−便の硬さ
−IBS症状
−便意切迫
・治療第2段階中、及び追跡調査維持段階1を通した、以下に対する再発までの時間:
−IBS関連の腹痛又は便の硬さ
−IBS関連の腹痛
−便の硬さ
・DBR治療段階中、及び追跡調査維持段階2を通した、以下に対する再発までの時間:
−IBS関連の腹痛又は便の硬さ
−IBS関連の腹痛
−便の硬さ
・全ての試験段階にわたる、ベースラインから各週への以下に関する変化:
−腹痛
−便の硬さ
−腹部膨満
−IBS症状
−便意切迫
・IBS生活の質(IBS−QOL)質問票に基づく、生活の質におけるベースラインからの変化
・DBR治療段階後のPEP中のリファキシミンに対する応答者と、第2の反復治療(SRT)段階における4週間の無治療の追跡調査期間中の対象の応答プロファイル(はい/いいえ)との割合
・SRT段階における、4週間の無治療の追跡調査期間中に応答者である対象の、以下に基づく割合:
−IBS関連の腹痛
−便の硬さ
−IBS症状
−便意切迫
・BSS(ブリストル便形状スケール)便に基づく、タイプ1=硬くてコロコロの兎糞状の(排便困難な)便又はタイプ2=ソーセージ状であるが硬い便の週当たりの合計数。
治療の成功
主要評価項目についての1週毎の応答は、以下のように、IBS症状に関連する質問に基づいて定義される:
・IBS関連の腹痛における1週毎の治療の成功は、以下の1日毎の質問に応答する対象に基づいて、週平均腹痛スコアにおけるベースラインからの30%以上の改善として定義される:
「特定のIBS症状である腹痛に関して、ここ24時間における最も酷いIBS関連の腹痛を0〜10のスケールで示しなさい、「ゼロ」は、疼痛がまったくないことを意味し、「10」は、想像することができる最も酷い疼痛を意味する。」。
・便の硬さにおける1週毎の治療の成功は、ブリストル便形状スケールに基づく以下の1日毎の質問に対する対象の応答に基づいて、ベースラインと比較して、対象において、7日間にわたり≧6のスコアをつけた便の回数が50%減少したとき、達成される:
「ここ24時間における、排便の全般的な形状を1〜7のスケールで示しなさい、1=硬くてコロコロの兎糞状の(排便困難な)便、2=ソーセージ状であるが硬い便、3=表面にひび割れのあるソーセージ状の便、4=表面がなめらかで柔らかいソーセージ状、あるいは蛇のようなとぐろを巻く便、5=はっきりとしたしわのある柔らかい半分固形の(容易に排便できる)便、6=境界がほぐれて、ふにゃふにゃの不定形の小片便、泥状の便、7=水様で、固形物を含まない液体状の便。」。
・二重盲検、ランダム化(第1の反復)治療段階後のリファキシミンについての応答者(はい/いいえ)と、第2の反復治療段階における応答者の応答プロファイル(はい/いいえ)との割合の記述的特徴付け。
・バイオマーカー査定
有効性の査定のために、3つの分析集団を計画する:
・ITT集団は、少なくとも1用量の試験薬物を摂取した、全てのランダム化した対象を含むことになる。
・二重盲検、ランダム化(第1の反復)治療集団は、初期治療に応答し、ランダム化し、第1の再治療段階において、少なくとも1用量の試験薬物を投与された対象を含むことになる。この集団は、主要な分析集団としての役目を果たすことになる。
・第2の反復治療集団は、初期の反復治療に応答し、第2の再治療段階において、少なくとも1用量の試験薬物を投与された対象を含むことになる。
製剤及び供給
試験薬物は、リファキシミン又はマッチングプラセボのいずれかを含有する錠剤として供給される。各リファキシミン錠剤は、550mgのリファキシミン、及び以下の不活性成分を含有する:コロイド状二酸化ケイ素、エデト酸二ナトリウム、パルミトステアリン酸グリセロール、ヒプロメロース、微結晶性セルロース、プロピレングリコール、赤色酸化鉄、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク及び二酸化チタン。マッチングプラセボが供給される。
各対象に、盲検薬物を提供する。全ての対象に以下を与える:
・治療1の間には、13日までの間プラセボをTIDで、及び
・リファキシミン550mgをTIDで2週間、さらに4週間の追跡調査。
・リファキシミン550mgをTIDで2週間、さらに4週間の追跡調査、又は
・プラセボをTIDで2週間、さらに4週間の追跡調査。
試験に参加するための全ての参加資格基準を満たしている対象は、以下を完了するものとする:
・平均した1日毎のIBS症状の質問に対する回答を査定する。
・腸管感染症の存在(例えば腸炎エルシニア(Yersinia enterocolitica)、カンピロバクタージェジュニ(Campylobacter jejuni)、サルモネラ(Salmonella)、赤痢菌(Shigella)、卵及び寄生生物、並びに/又はクロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile))を特定するための検便並びにIBS−QOLの実施もまた行うことができる。
維持段階1は、非応答者を査定するための電話質問からなる。平均した1日毎のIBS症状の質問に対する回答の査定を行う。対象が再発した場合、対象は治療3を予定するべきである。
以下を完了するものとする:
・平均した1日毎のIBS症状の質問に対する回答の査定;検便;症状を対象とする健康診断の実施;及びIBS−QOLの実施。
以下の査定を完了する:(1)検便、及び(2)1日毎のIBS症状の質問に対する回答の査定。
維持段階2は、再燃に対する追跡調査及び査定並びにIBS−QOLの実施を含む。
以下を完了する:(1)コンプライアンス及び平均した1日毎のIBS症状の質問に対する回答の査定、並びに(2)IBS−QOLの実施。
以下の査定を完了する:(1)症状を対象とする健康診断の実施、及び(2)1日毎のIBS症状の質問に対する回答の査定。
EOS訪問は、以下からなる:健康診断の実施、IBS−QOLの実施及び検便。
1日毎のIBS症状を収集し、有効性査定のために分析する。
・ここ24時間で排便は何回あったか?
・ここ24時間で最もしっかり形成されなかった排便のスコアを1〜7のスケールで示しなさい。
−1=硬くてコロコロの兎糞状の(排便困難な)便
−2=ソーセージ状であるが硬い便
−3=表面にひび割れのあるソーセージ状の便
−4=表面がなめらかで柔らかいソーセージ状、あるいは蛇のようなとぐろを巻く便
−5=はっきりとしたしわのある柔らかい半分固形の(容易に排便できる)便
−6=境界がほぐれて、ふにゃふにゃの不定形の小片便、泥状の便
−7=水様で、固形物を含まない液体状の便。
・ここ24時間の排便のいずれかにおいて、便意切迫の感覚を感知又は経験したことがあるか?はい/いいえ
・特定のIBS症状である腹痛に関して、ここ24時間にわたるIBS関連の最も酷い腹痛を0〜10のスケールで示しなさい。「ゼロ」は、疼痛がまったくないことを意味し、「10」は、想像することができる最も酷い疼痛を意味する。特定のIBS症状である腹部膨満に関して、ここ24時間におけるIBS関連の腹部膨満の酷さの程度を0〜6のスケールで示しなさい。
−0=まったくない 4=かなり酷い
−1=ほとんどない 5=非常に酷い
−2=いくらかある 6=極めて酷い
−3=中程度
・全てのIBSの症状に関して、ここ24時間における対象のIBS症状の酷さの程度を0〜6のスケールで示しなさい。
−0=まったくない 4=かなり酷い
−1=ほとんどない 5=非常に酷い
−2=いくらかある 6=極めて酷い
−3=中程度
第1評価期間後の、第7週から第12週までの症状の再発からの持続した応答に対する治療効果
実施例5〜7に記載されている試験における、第1評価期間後に、参加した対象の評価を行った。IBSの治療のためにリファキシミンを投与した対象は、持続した応答を有した。具体的には、臨床試験の任意の4週枠の間、対象は持続した応答を有した。再発しない対象は、便の硬さスコア4未満、少なくとも30パーセント減少した腹痛、又はこれらの両方を有すると定義される。結果を表35及び36に記載する。
長期的リファキシミン治療を受けている肝硬変患者において一般的に生じる感染症の割合における安定性又は低下
肝硬変患者は、感染症及びそれに続く入院のリスクが高まり、より高い致死率につながるおそれがある。リファキシミン550mg BID(RFX)での長期治療を観察することによって、肝性脳症(HE)に対する継続した防御を実証し、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験(RCT)に続く非盲検維持臨床試験(OLM)において、肝硬変患者の入院のリスクを減少させた。OLM及びRCTの説明は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、WO2011/005388号、「METHODS OF TREATING HEPATIC ENCEPHALOPATHY」において見出すことができる。以下の分析において、感染率及び抗生剤の使用に関する長期RFX治療の効果を試験した。
クロストリジウム・ディフィシル感染症の治療
リファキシミン400mgのTIDと、バンコマイシン125mgのQIDとを対比した、二重盲検のランダム化した10日間の治療、クロストリジウム・ディフィシルの治療に対する非劣性試験を行った。
臨床試験への参加基準は以下の通りであった:
・年齢≧18歳、
・ここ24時間で、≧3の軟便として定義されている、スクリーニングでの急性下痢を有し、腸内感染症の少なくとも1つの徴候(発熱、悪心、食欲減退、嘔吐、重度の腹痛/腹部不快感)を有した、及び
・クロストリジウム・ディフィシル便毒素アッセイ陽性。
試験の主要な有効性の評価項目は、臨床的成功を達成した対象の割合として定義された。具体的には、臨床的成功は、治癒試験(TOC)で重度の腹痛がないこと、TOCで発熱(<38℃)がないこと、及びTOCで2日間連続して<3の軟便があったこととして定義された。
図16は、二重盲検治療の開始と、臨床的成功の達成前の最後の軟便との間の日数を示す。臨床的成功を達成することなく試験を完了した対象は、第14日目に打ち切った。
二重盲検治療の開始と、第10日目以前の少なくとも48時間に軟便がなかったと定義される下痢の回復との間の日数を図17に示す。
リファキシミンでの反復治療の有効性及び安全性の分析
本明細書には、下痢を伴う過敏性腸症候群(IBS−D)を有する対象におけるリファキシミン550mg TIDでの反復治療の有効性及び安全性の分析を記載する。試験は、非C IBSを有する成人対象における、多施設、ランダム化、二重盲検の、プラセボを対照とする臨床試験であった。試験期間は、およそ600名の患者で51週までであった。これは、リファキシミンを投与した328名の対象及びプラセボを投与した308名の対象の、治療意図に基づく集団(ITT)を含む。第2の反復治療段階は、リファキシミンを投与した295名の対象及びプラセボを投与した283名の対象を含んだ。
リファキシミン排出輸送は、インビトロでP糖タンパク質阻害剤により阻害される
リファキシミンは、Caco−2細胞、ヒト上皮結腸直腸腺癌細胞株及び膜小胞における、インビトロのP糖タンパク質への基質である。その基質状態は、経口投与に続く、その最小全身暴露に寄与する可能性が高い。リファキシミンがCaco−2細胞におけるヒト排出輸送体P糖タンパク質の基質及び/又は阻害剤であるかどうかを試験するための試験において、リファキシミンは、調査した全3濃度(0.5、5、及び50μM又は0.4、4、40μg/mL)で、基底外側から頂端部への(排出)透過性よりも大幅に低い頂端部から基底外側(吸収)への透過性を示し、1つ又は複数の輸送体がCaco−2単層を通るリファキシミンの排出輸送に関わることを示す。吸収方向における正味の透過性は、最小で、およそ1×10−6cm/秒であり、経口投与後の、ヒトにおけるリファキシミンの低い全身暴露が、主に、腸壁にわたる限定されたその転位置により引き起こされる証拠を提供する。
経口で投与したリファキシミンの薬物動態についてのP糖タンパク質阻害剤の投与の効果
健常なボランティアに経口で投与したリファキシミンの薬物動態への、経口で投与したシクロスポリンの効果を評価するための試験を実行した。この試験の目的は、経口のシクロスポリン600mgが、健常な男性及び女性対象において、経口で投与した単回用量のリファキシミン550mgの薬物動態を変化させるかどうかを判定することであった。併用のシクロスポリン投与によるリファキシミン薬物動態の変化は、P糖タンパク質阻害による性質的な変化を示す。
・AUC0−t:0時間(投与前)から最後の定量化可能な濃度時点までの、血漿濃度対時間曲線下面積
・AUC0−∞:0時間(投与前)から無限時間の血漿濃度対時間曲線下面積
・Cmax:最大観察血漿濃度
・CL/F:用量/AUC0−∞として計算する見かけの経口クリアランス
・λz:終末相又は消失速度定数
・Tmax:Cmaxまでの時間
・t1/2:終末相又は消失速度半減期
安全性評価項目は以下の通りであった。
・体組織、試験薬物療法との関連、及び重症度により集団化した、治療中に発生した有害事象(AE)及び重大なAE(SAE)
・10日目又は離脱での、臨床検査室査定:血液学、臨床化学、尿検査におけるベースラインからの変化
・10日目又は離脱までを通した、バイタルサインにおけるベースラインからの変化
・健康診断の試験結果
リファキシミンとP糖タンパク質阻害剤との併用
リファキシミンとP糖タンパク質阻害剤である薬物との同時投与は、リファキシミンへの全身暴露を実質的に増大させることができる。リファキシミンとP糖タンパク質阻害剤との併用時には、例えば、シクロスポリンが必要とされることなど、注意を払わなければならない。肝障害を有する患者における、減少した代謝及びP糖タンパク質阻害剤の併用の潜在的な追加の効果は、リファキシミンへの全身暴露をさらに増大させ得る。
これらの評価項目は、第1の反復治療段階における第1評価期間(PEP)中の症状の軽減、及び以下の間に、続く症状の再発の回避(症状の軽減があった対象において)を評価した。
リファキシミンを、年齢≧18歳の患者における、下痢を伴う過敏性腸症候群(IBS−D)の治療に適応する。最も一般的な、IBS−D(≧2%)における共通の拒絶反応:悪心及び腹痛。リファキシミンは、反復治療のために使用してもよい。550mgのリファキシミンの錠剤は、食物の有無にかかわらず、14日間、経口で1日3回服用してもよい。再発性の発症:再発性IBS−Dの発症の治療のための、リファキシミン550mgの推奨用量は、14日間、1日3回1錠剤の経口での服用である。療法は、再発の徴候、又はIBSの症状関連の腹痛、又は1週以内の軟便又は水様便の1日毎の回数の50%の増大があった時点で開始するべきである。
下痢を伴うIBSの治療のために1日3回服用したリファキシミン550mgの安全性を、3つのプラセボ対照試験において少なくとも14日のリファキシミンでの治療を施している患者の96%を含む952名の患者において評価した。2つの試験において、624名の患者に1回のみの14日の治療を施した。第3の試験は、対象のIBS−D症状、腹痛の悪化、又は1週間以内の軟かいか又は水様の硬さを有する便の回数における50%の増大のうちの少なくとも1つの再発があった時点で、328名の患者における、リファキシミンでの初期治療後の反復治療の安全性を評価した。試験した集団は、平均年齢46.6(範囲:18〜88)歳であり、そのうちのおよそ11%の患者が、≧65歳であり、72%が女性、及び88%が白人、9%が黒人、並びに12%がヒスパニックであった。
体組織によって提示した以下の拒絶反応は、下痢を伴うIBSのために550mg錠剤を1日3回服用する、3つのプラセボ対照臨床試験において、リファキシミン服用している≧0.5%[又は5以上]の患者においても報告している。以下は薬物曝露への因果関係にかかわらず、拒絶反応を含む。
消化管の障害:腹部膨隆、腹部圧痛、便秘、下痢、消化不良、鼓腸、嘔吐
感染症及び感染:インフルエンザ、上咽頭炎、上気道感染症、尿路感染症
研究:アラニンアミノ基転移酵素の増大、アスパラギン酸アミノ基転移酵素の増大
筋骨格及び結合組織障害:関節痛
神経系障害:めまい、頭痛
血管障害:高血圧
併用のOATP阻害剤
活性の、下痢を伴う過敏性腸症候群(IBS−D)を有する患者におけるリファキシミンのPKを、1日3回のリファキシミン550mgの投与後に評価した。薬物動態パラメータを、単回投与及び複数回投与後(14日)に測定した。AUC及びCmaxにより測定したようなリファキシミンへの全身暴露は、この試験において低く、薬物動態パラメータは、比較したIBS−Dを有する対象と健常な対象との間で、全体的に同等であった(表58)。
IBS−Dの治療のために、14日間、経口で1日3回服用したリファキシミン550mgの有効性を、成人患者における、3つの、ランダム化、多施設、二重盲検の、プラセボ対照臨床試験において評価した。同一のデザインの最初の2つの臨床試験において、標的1及び2の、Rome II基準を満たす合計1,258名のIBS患者は、≧7日の適格性期間を完了し、14日間、リファキシミン550mg(n=624)又はプラセボ(n=634)を投与され、次いで患者を10週間追跡調査した。標的3は、Rome III基準を満たす、IBS−Dを有する成人(年齢18歳以上)において、反復治療を評価した。初期治療後の症状の再発時、合計2579名に14日間、非盲検のリファキシミンを投与し、患者を10週離れた2回の反復治療のためにリファキシミン又はプラセボについてランダム化した。試験したIBS集団は、平均年齢46.6(範囲:18〜88)歳であり、そのうちのおよそ11%の患者が≧65歳であり、72%が女性、及び88%が白人であった。
本出願全体にわたり引用された、全ての参考文献、特許、係属中の特許出願、及び公開特許の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
当業者であれば、慣用的試験法以上のものを使用せずに、本明細書中に記載されている本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識し、又は確認することができる。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (101)
- 対象におけるd−IBS関連の腹痛及び便の硬さの症状を治療する方法であって、
リファキシミン治療への応答者として、以前にリファキシミンで治療された対象を特定することであって、前記対象がd−IBSに対する再治療を必要としている、特定することと、
前記対象にリファキシミンを投与することと
を含む、方法。 - 前記対象に、550mgのリファキシミンをTIDで投与する、請求項1記載の方法。
- 前記対象が、d−IBS関連の腹痛に対する治療の成功を以前に経験している、請求項1記載の方法。
- 前記対象が、便の硬さに対する治療の成功を以前に経験している、請求項1記載の方法。
- 前記対象が、治療後少なくとも3週間再発のないままである、請求項1記載の方法。
- IBSを有する対象であって、IBSに対する治療を以前に受けている、対象を治療する方法であって、前記対象にIBSを治療するために有効量のリファキシミンを投与することを含む、方法。
- 前記対象が、IBSの治療のためにリファキシミンを以前に投与されている、請求項6記載の方法。
- 前記対象が、IBS関連の腹痛に対する治療の成功を以前に経験している、請求項6記載の方法。
- 前記対象が、便の硬さに対する治療の成功を以前に経験している、請求項6記載の方法。
- 前記対象が、550mgのリファキシミンをTIDで投与される、請求項6記載の方法。
- 前記対象が、14日間リファキシミンを投与される、請求項10記載の方法。
- 前記対象が、下痢型IBS(d−IBS)又は非便秘型IBS(非C IBS)を有する、請求項6記載の方法。
- IBS関連の腹痛及び便の硬さの症状を有する対象を選択する方法であって、
応答者として、以前にリファキシミンで治療された対象を特定することを含み、
前記対象が現在IBSの治療を必要としている、方法。 - 前記対象が、IBS関連の腹痛に対する治療の成功を以前に経験している、請求項13記載の方法。
- 前記対象が、便の硬さに対する治療の成功を以前に経験している、請求項13記載の方法。
- 前記対象に、リファキシミンを投与することをさらに含む、請求項13記載の方法。
- 前記対象が、550mgのリファキシミンをTIDで投与される、請求項16記載の方法。
- 前記対象にリファキシミンを投与することにより、IBS関連の疼痛及び/又は便の硬さに関するRome IIIスコアの改善がもたらされる、請求項13記載の方法。
- 前記治療の成功が、4週間の期間中に少なくとも3週間の期間の間持続している、請求項14又は請求項15記載の方法。
- 前記対象が、下痢型IBS(d−IBS)又は非便秘型IBS(非C IBS)を有する、請求項13記載の方法。
- IBSバイオマーカーについて前記対象を試験することをさらに含む、請求項13記載の方法。
- リファキシミンの前記投与が、腸管内菌叢の変化をもたらす、請求項1、6又は16のいずれか一項に記載の方法。
- 応答者として前記対象を特定又は定義することが、
前記対象が、IBSに対する4週のリファキシミン治療のうちの少なくとも2週の間肯定的な応答を有することを、腹痛及び便の硬さの両方に関する1週毎の応答に関する1日毎の質問に基づき特定することを含み、
それにより、応答者として前記対象を特定又は定義する、請求項13記載の方法。 - 前記対象が、週平均腹痛スコアの低減を有する、請求項23記載の方法。
- 疼痛スコアにおける前記低減が30%以上である、請求項24記載の方法。
- 前記対象が、ブリストル便スケールに従い6以上の硬さを有する便が少なくとも1回ある、1週当たりの日数の減少を経験している、請求項25記載の方法。
- IBSを有する前記対象が、ラクトース呼気試験又はグルコース呼気試験を使用して特定されている、請求項1又は13のいずれか一項に記載の方法。
- リファキシミンでの治療が、下痢を伴う過敏性腸症候群(IBS−D)の症候性再発の急性治療をもたらす、請求項1又は13のいずれか一項に記載の方法。
- IBS症状を有する対象を治療する方法であって、
550mgのリファキシミンをTIDで14日間、前記対象に投与することと、
前記投与したリファキシミンへの応答者として対象を特定することと、
前記応答者における再燃及びd−IBSに対する治療を必要としていることを特定することと、
550mgのリファキシミンをTIDで14日間、前記対象に投与することと
を含む、方法。 - 第2の投与応答者を特定することをさらに含む、請求項29記載の方法。
- 第2の投与応答者における第2の再燃を特定することと、550mgのリファキシミンをTIDで14日間、前記対象に投与することと、をさらに含む、請求項29又は請求項30記載の方法。
- IBSを有する対象を治療する方法であって、
約5〜550mgのリファキシミンの可溶性固体分散物を、対象に14日間投与することと、
前記投与したリファキシミンへの応答者として対象を特定することと、
前記応答者における再燃及び前記応答者がd−IBSに対する治療を必要としていることを特定することと、
約5〜550mgのリファキシミンの可溶性固体分散物を、対象に14日間投与することと
を含む、方法。 - 80mgのリファキシミンの可溶性固体分散物が投与されるか、又は10mgのリファキシミンの可溶性固体分散物が投与される、請求項32記載の方法。
- 以前に過敏性腸症候群(IBS)に対して治療された対象を再治療する方法であって、
550mgのリファキシミンをTIDで14日間、それを必要とする対象に投与することを含み、
それにより過敏性腸症候群(IBS)を再治療する、方法。 - 前記対象が、リファキシミン治療に対して以前に応答している、請求項34記載の方法。
- 前記対象が、IBS−Dの再発を有する、請求項34記載の方法。
- 対象が、約14日間〜約24か月間、リファキシミンを投与される、請求項34記載の方法。
- IBSを治療することが、IBS関連の腹痛を改善することを含む、請求項34記載の方法。
- IBSを治療することが、便の硬さを改善することを含む、請求項34記載の方法。
- IBSを治療することが、IBS関連の腹痛及び便の硬さを改善することと、1日毎のIBS症状の週平均において少なくとも1ポイントの改善があることと、を含む、請求項34記載の方法。
- IBSに関して、対象を再治療する方法であって、
リファキシミンでの初期の14日の治療後、IBSの再発を有する対象を選択することと、
550mgのリファキシミンを、BIDで14日間投与することと
を含む、方法。 - 前記対象は、リファキシミンの投与後、前記対象対象がより少ないIBS関連の腹痛及び/又はより良好な便の硬さを有する場合、反復治療への応答者とみなされる、請求項41記載の方法。
- 前記対象がより少ないIBS関連の腹部膨満を有する場合、前記対象が反復治療への応答者とみなされる、請求項41記載の方法。
- 対象は、対象が4週の追跡調査期間の間の少なくとも3週間に、腹痛又は便の硬さの前記再発を経験するとき、再発基準を満たしている、請求項41記載の方法。
- 再発が、連続した4週のうちの少なくとも3週間の間、腹痛に対する治療が成功しないこと、又は連続した4週のうちの少なくとも3週間の間、便の硬さを失うことを含む、請求項41記載の方法。
- 再発が、連続した4週のうちの少なくとも3週間の間、腹痛に対する治療が成功しないこと、及び連続した4週のうちの少なくとも3週間の間、便の硬さを失うこと、のうちの1つ又は複数を必要とする、請求項41記載の方法。
- リファキシミンでの2回目の14日の治療後に、2回目の再燃を起こした対象を選択することと、550mgのリファキシミンをBIDで14日間投与することと、をさらに含む、請求項41記載の方法。
- 前記IBSがIBS−Dである、請求項41記載の方法。
- IBSに関して、対象を再治療する方法であって、
550mgのリファキシミンをBIDで14日間投与されている対象を特定することと、
リファキシミンでの最初の14日間の治療後に再燃し、リファキシミン治療への応答者であった対象を選択することと、
550mgのリファキシミンをBIDで2回目の14日の期間の間投与され、リファキシミン治療への応答者であった対象を特定することと、
前記2回目の14日の治療期間の後、再燃した対象を選択することと、
550mgのリファキシミンを、14日間、前記対象に投与することと
を含み、
それにより、IBSに関して対象を再治療する、方法。 - 前記IBSがIBS−Dである、請求項49記載の方法。
- 前記対象は、リファキシミンの投与後、前記対象対象がより少ないIBS関連の腹痛及びより良好な便の硬さを有する場合、反復治療への応答者とみなされる、請求項49記載の方法。
- 応答者が、IBSの主要症状の両方において、4週の無治療の追跡調査期間中、少なくとも2週の改善を示す対象を含む、請求項49記載の方法。
- IBSの前記主要症状が、腹痛及び便の硬さを含む、請求項49記載の方法。
- 対象は、対象が4週の追跡調査期間の間の少なくとも3週間に、腹痛又は便の硬さの前記再発を経験するとき、再発基準を満たしている、請求項49記載の方法。
- 対象は、対象が4週の追跡調査期間の間の少なくとも3週間に、腹痛の前記再発を経験するとき、再発基準を満たしている、請求項49記載の方法。
- 対象は、対象が4週の追跡調査期間の間の少なくとも2週間に、腹痛の前記再発を経験するとき、再発基準を満たしている、請求項49記載の方法。
- 対象は、対象が4週の追跡調査期間の間の4週間に、腹痛の前記再発を経験するとき、再発基準を満たしている、請求項49記載の方法。
- 対象は、対象が4週の追跡調査期間の間の少なくとも3週間に、便の硬さの前記再発を経験するとき、再発基準を満たしている、請求項49記載の方法。
- 対象は、対象が4週の追跡調査期間の間の少なくとも2週間に、便の硬さの前記再発を経験するとき、再発基準を満たしている、請求項49記載の方法。
- 対象は、対象が4週の追跡調査期間の間の4週間に、便の硬さの前記再発を経験するとき、再発基準を満たしている、請求項49記載の方法。
- 再燃が、連続した4週のうちの少なくとも3週間の間、腹痛に対する治療が成功しないこと、又は連続した4週のうちの少なくとも3週間の間、便の硬さを失うことを含む、請求項49記載の方法。
- 再燃が、連続した4週のうちの少なくとも3週間の間、腹痛に対する治療が成功しないこと、及び連続した4週のうちの少なくとも3週間の間、便の硬さを失うこと、のうちの1つ又は複数を必要とする、請求項49記載の方法。
- 再燃が便の硬さの悪化を含む、請求項49記載の方法。
- 再燃が、腹部膨満症状の増大を含む、請求項49記載の方法。
- 腹部膨満が、0〜6の酷さ(bothersome)スケールで測定される、請求項64記載の方法。
- 腹部膨満症状の前記増大が、前記スケールで1ポイント以上である、請求項64記載の方法。
- 再燃が、IBSの1日毎の質問によって判定される、7ポイントのスコアを含む、請求項49記載の方法。
- 対象におけるIBS関連の腹痛を治療する方法であって、
応答者として、以前にリファキシミンで治療された対象を特定することであって、前記対象がIBSに対する再治療を必要としている、特定することと、
前記対象にリファキシミンの再治療を施すことであって、前記腹痛が前記再治療後に緩和される、施すことと、を含む、方法。 - 対象におけるIBS関連の便の硬さの症状を治療する方法であって、
応答者として、以前にリファキシミンで治療された対象を特定することであって、前記対象がIBSに対する再治療を必要としている、特定することと、
前記対象にリファキシミンの再治療を施すことであって、前記便の硬さの症状が、前記再治療後に緩和される、施すことと
を含む、方法。 - 前記対象の腹痛が、前記以前の治療後に緩和されたが、無治療の追跡調査の間に再発した、請求項68記載の方法。
- 前記対象の便の硬さの症状が、前記以前の治療後に緩和されたが、無治療の追跡調査の間に再発した、請求項69記載の方法。
- 腸疾患を有する対象を治療する方法であって、
腸疾患を有し、P糖タンパク質(PGP)阻害剤が投与される対象を特定することと、
リファキシミンを含む組成物を前記対象に投与することと
を含む、方法。 - 前記対象へのリファキシミンの治療用量を決定することをさらに含む、請求項72記載の方法。
- 前記治療用量の決定が、以下のもの:リファキシミンの血漿レベル、リファキシミンのクリアランスの終末相又は消失速度、リファキシミンの終末相又は消失半減期、及び最大血漿中リファキシミン濃度に達するまでの時間、のうちの少なくとも1つに基づく、請求項73記載の方法。
- 薬理学パラメータに関する幾何平均比(GMR)が、単独で投与されるリファキシミンと比較して、前記P糖タンパク質阻害剤と組み合わせて投与されるリファキシミンの全身バイオアベイラビリティに関する生物学的同等性範囲の125%を超える場合、前記対象がリファキシミンを投与される、請求項72〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬理学パラメータが、最大観察血漿濃度(Cmax)、血漿濃度対投与前から最後の定量化可能な血漿濃度時点までの時間下面積(AUC0−t)、及び血漿濃度対投与前から無限時間の時間下面積(AUC0−∞)の群から選択される少なくとも1つである、請求項75記載の方法。
- 前記PGP阻害剤が、免疫抑制剤、マクロライド系抗生剤、フルオロキノロン系抗生剤、カルシウムチャネル遮断薬、化学療法剤、抗不整脈剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤及び抗レトロウイルス剤の群から選択される少なくとも1つである、請求項72〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PGP阻害剤が、シクロスポリン、タクロリムス、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、オフロキサシン、ベラパミル(ジルチアゼムとしても既知である)、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、キニジン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、イベルメクチン、メフロキンキニーネ、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、アミオダロン、アトルバスタチン、シメチジン、ジゴキシン、フェロジピン、フェキソフェナジン、リドカイン、ロペラミド、ロバスタチン、メトトレキセート、マイトマイシンC、モルヒネ、ナドロール、ニフェジピン、プラバスタチン、プロパフェノン、プロプラノロール、スプリノラクトン(sprinolactone)、タリノロール及びチモロールの群から選択される少なくとも1つである、請求項72〜76のいずれか一項に記載の方法。
- リファキシミンが、1日当たり約50mg〜約6000mgの用量で投与される、請求項72〜78のいずれか一項に記載の方法。
- リファキシミンが、550mg、600mg若しくは1650mgの用量で、TID、QD又はBIDで投与される、請求項72〜78のいずれか一項に記載の方法。
- リファキシミンが、約100mg〜約6000mg、約50mg〜約2500mg BID、約50mg〜約2000mg TID、200mg TID、200mg BID、又は200mg QDの用量で投与される、請求項728〜7のいずれか一項に記載の方法。
- リファキシミンが、約1週間〜約24か月間投与される、請求項72〜81のいずれか一項に記載の方法。
- リファキシミンが、約2週間〜約24週間投与される、請求項72〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腸疾患が、炎症性腸疾患(IBD)、肝性脳症(HE)、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、下痢型過敏性腸症候群(d−IBS)、非便秘型過敏性腸症候群(非C IBS)、旅行者下痢症(TD)、クロストリジウム・ディフィシル感染症(CDI)、憩室性疾患、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ、注意欠陥多動障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、小腸内細菌異常増殖、慢性膵炎及び膵機能不全症の群から選択される、請求項72〜83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患が、クローン病及び潰瘍性大腸炎の群から選択される、請求項84記載の方法。
- 前記腸炎が、放射線療法又は化学療法に起因する、請求項84記載の方法。
- 消化管(GI)洗浄剤が、前記組成物の投与前に対象に投与される、請求項72〜86のいずれか一項に記載の方法。
- 前記消化管洗浄剤が、前記組成物の投与の約1〜約90日前に投与される、請求項87記載の方法。
- 前記消化管洗浄剤の前記投与が、前記組成物の投与の前の、約1〜約60日、約1〜約30日、約1〜約24日、約1〜約14日、約1〜約10日、約1〜約7日、約1〜約5日、約1〜約4日、約1〜約3日、又は約1〜約2日以内である、請求項83記載の方法。
- 対象に対するリファキシミンの治療有効用量を決定する方法であって、
リファキシミンでの治療を必要とする対象を選択することと、
前記対象がP糖タンパク質阻害剤を含む組成物を投与されているかどうかを判定することと、
リファキシミンの増大した全身暴露、リファキシミンの増大した血漿濃度、リファキシミンのクリアランスの低減した終末相又は消失速度(λz)、リファキシミンの増大した終末相又は消失半減期(t1/2)、及び最大血漿中リファキシミン濃度に達するまでの増大した時間(Tmax)のうちの少なくとも1つを考慮して、前記治療有効用量を決定することと
を含む、方法。 - 前記PGP阻害剤が、免疫抑制剤、マクロライド系抗生剤、フルオロキノロン系抗生剤、カルシウムチャネル遮断薬、化学療法剤、抗不整脈剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤及び抗レトロウイルス剤の群から選択される少なくとも1つである、請求項90記載の方法。
- 前記PGP阻害剤が、シクロスポリン、タクロリムス、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、オフロキサシン、ベラパミル(ジルチアゼムとしても既知である)、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、キニジン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、イベルメクチン、メフロキンキニーネ、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、アミオダロン、アトルバスタチン、シメチジン、ジゴキシン、フェロジピン、フェキソフェナジン、リドカイン、ロペラミド、ロバスタチン、メトトレキセート、マイトマイシンC、モルヒネ、ナドロール、ニフェジピン、プラバスタチン、プロパフェノン、プロプラノロール、スプリノラクトン(sprinolactone)、タリノロール及びチモロールの群から選択される少なくとも1つである、請求項90記載の方法。
- リファキシミンの前記治療有効用量が、1日当たり約50mg〜約6000mgである、請求項90〜92のいずれか一項に記載の方法。
- リファキシミンの前記治療有効用量が、約550mg、600mg若しくは1650mg TID、QD又はBIDである、請求項90〜92のいずれか一項に記載の方法。
- リファキシミンの前記治療有効用量が、約100mg及び約6000mg、約50mg〜約2500mg BID、約50mg〜約2000mg TID、200mg TID、200mg BID、又は200mg QDである、請求項90〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リファキシミンが約1週間〜約24か月間投与される、請求項90〜95のいずれか一項に記載の方法。
- リファキシミンが、約2週間〜約24週間投与される、請求項90〜95のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、炎症性腸疾患(IBD)、肝性脳症(HE)、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、下痢型過敏性腸症候群(d−IBS)、非便秘型過敏性腸症候群(非C IBS)、旅行者下痢症(TD)、クロストリジウム・ディフィシル感染症(CDI)、憩室性疾患、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ、注意欠陥多動障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、小腸内細菌異常増殖、慢性膵炎及び膵機能不全症の群から選択される腸疾患に罹患しているか、又は発症するリスクを有する、請求項90〜97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患が、クローン病及び潰瘍性大腸炎の群から選択される、請求項98記載の方法。
- 前記腸炎が、放射線療法又は化学療法に起因する、請求項98記載の方法。
- リファキシミンが、14日間投与される、請求項72〜82のいずれかに記載の方法。
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