JP2017515828A - 関節リウマチのための治療 - Google Patents
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Abstract
治療用抗体マブリリムマブを投与するステップを含んでなる、1.2を超えるDAS28−CRPの低下および/またはACR20、ACR50もしくはACR70によって判定される改善を含んでなる患者における臨床上の便益を提供するための関節リウマチ(RA)の治療。【選択図】図1A
Description
本開示は、治療用抗体マブリリムマブなどの阻害剤を投与することで、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子受容体αサブユニット(GM−CSFRα)の生物学的効果を阻害することによる、関節リウマチの治療法に関する。
関節リウマチ(RA)は、工業化社会の人口のほぼ1%に影響を及ぼす、慢性の炎症性で破壊的な関節疾患である。女性は、男性よりも約3倍この影響を受けやすく、発症は、一般に40〜60才の間である。RAは、滑膜の過形成と炎症、滑液内炎症、および周囲の骨と軟骨の進行性破壊を特徴とする。これは有痛性の病状であり、重度の身体障害を引き起こし得て、究極的に、日常的作業を行う個人の能力に影響を及ぼす。RAの影響は、個人間で様々であるが、疾患は、非常に迅速に進行し得て、関節周囲の軟骨および骨の腫脹と損傷を引き起こす。あらゆる関節が影響を受けてもよいが、それは通常、手、足、および手首である。肺、心臓、および眼などの内臓器官もまた、影響を被り得る。
RAの原因は、未知のままであるが、研究は、疾患の根本的な炎症過程のいくつかの側面を解明している。RAは、T細胞が媒介する抗原特異的過程を通じて開始され、駆動されると考えられる。手短に述べると、感受性のある宿主中の未同定抗原の存在がT細胞応答を開始し、それがT細胞サイトカイン産生をもたらして、結果的に好中球、マクロファージ、およびB細胞をはじめとする炎症細胞を動員すると考えられる。
多数の炎症促進性および抗炎症性サイトカインが、リウマチ性関節中で産生される。疾患の進行、再活性化、およびサイレンシングは、関節内サイトカイン産生の動的変化を通じて媒介される。特に、TNF−αおよびIL−1は、RAの発病において中心的役割を果たすと見なされている。
GM−CSFは、I型炎症促進性サイトカインであり、好中球およびマクロファージの活性化、分化、および生存を通じて、RAの発病に寄与すると考えられている。齧歯類モデルにおける研究は、RAの発症および進行における、GM−CSFの中心的かつ必須の役割を示唆している(CAMPBELL,I.K.,et al.(1997)Annal Res Dis,56,364−368;BISCHOF,R.J.,et al.(2000)Clin Exp Immunol,119,361−367;Campbell,I.K.,M.J.Rich,et al.(1998).J Immunol 161(7):3639−44;Hamilton,J.A.(2002).Trends Immunol 23(8):403−8;YANG,Y.H.AND J.A.HAMILTON(2001)Arthritis Rheumatol,44,111−119)。例えば、マウスにおけるコラーゲン誘導性関節炎(CIA)および単関節の関節炎モデルにおいて、マウス抗GM−CSFモノクローナル抗体(mAb)の投与は、疾患重症度を有意に改善した。CIAモデルにおいて、mAb治療は、確立された疾患、組織病理の進行を治療して、関節IL−1およびTNF−αレベルを有意に低下させるのに有効であった。
マブリリムマブ(CAM−3001)は、GM−CSFRのαサブユニット(GM−CSFRα)を標的にする、ヒトモノクローナル抗体である。マブリリムマブmAbの構造は、PCT公開の国際公開第2007/110631号パンフレット(参照により本明細書中に援用される)中に記載されている。RAがある32人の被験者におけるマブリリムマブの第1相単回漸増静脈内投与試験は、適切な安全性および耐容性プロファイルと、中等度の疾患活動性がある患者における、急性期反応物質の正常化、および疾患活動性スコア28関節評価(DAS28)の可能な低下などの生物学的活性の初期徴候とを示した(Burmester et al.Annals of the Rheumatic Diseases 70:1542−1549 2011)。また、第IIa相試験は最近完了した(PCT公開の国際公開第2013/053767号パンフレット(参照により本明細書中に援用される)を参照)。
現行の薬剤によるRA管理としては、特に鎮痛剤および非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)である対症療法と、病態修飾薬(DMARD)および生物製剤をはじめとする疾患重症度および進行を制限する治療法とが挙げられる。DMARDを使用したRAの確立された管理としては、例えばメトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンまたはレフルノミドなどの単一DMARDの投与、およびそれらの併用が挙げられ、例えばメトトレキサートをスルファサラジンおよび/またはヒドロキシクロロキン(hydoxychloroquine)と組み合わせてもよい。メトトレキサートは、代謝拮抗剤および抗葉酸剤であるが、RAにおけるその効能は、T細胞活性化および接着分子(ICAM−1)発現の抑制に起因すると考えられる(Johnston et al. Clin Immunol. 1 14(2):154−163 2005)。RAのための生物剤の臨床利用には、主にTNF−α阻害剤が関与する。これらとしては、インフリキシマブ(レミケード(登録商標))、エタネルセプト(エンブレル(登録商標))、アダリムマブ(ヒュミラ(登録商標))、セルトリズマブペゴル(シムジア(登録商標))、およびゴリムマブ(シンポニー(登録商標))が挙げられる。インフリキシマブが静脈輸液により投与されるのに対し、その他の4種の薬剤は患者によって自宅で皮下注射される。抗インターロイキン1阻害剤であるキネレット(登録商標)もまた、開発されている。より最近では、抗Bリンパ球薬剤リツキシマブ(マブセラ(登録商標)またはリツキサン(登録商標))が、抗TNF治療法が効かなかったRA患者を治療するために、認可されている。マブセラ(登録商標)は、14日間間隔の2回の輸液の初期治療として投与される。最高6ヶ月間持続する改善を経験した患者には、反復輸液を投与し得る。これらの進歩にもかかわらず、RAは、顕著な満たされていない医学的必要性に相当する。初期診断および治療は長期予後を改善し得るが、目下RAの治療法はない。疾患の重症度と進行を緩和して患者の生活の質を改善するために、改善された治療法が必要である。
RAがいかに良く管理されているかの1つの尺度は、疾患活動性スコア(DAS)である(Fransen & van Riel Clin Exp Rheumatol 23:S93−S99 2005)。DASは、RAの身体的症状をはじめとする疾患活動性の様々な検証された尺度に基づいて、開業医によって計算される。DASの低下は、疾患重症度の低下を反映する。2.6未満のDASは、疾患寛解を示す。2.6〜3.2のDASは、低い疾患活動性を示す。3.2を超えるDASは疾患活動性の増大を示し、このレベルでは、患者の治療法が見直されて、治療法の変更が正当化されるかどうか判断されることもある。5.1を超えるDASは、重度の疾患活動性を示す。DAS計算のバリエーションとしては、患者における異なる数の関節の評価、および異なる血液成分のモニタリングが挙げられる。DAS28は、その中で体内の28の関節が評価されて、圧痛関節数と腫脹関節数が判定される、疾患活動性スコアである(Prevoo et al. Arthritis Rheum 38:44−48 1995)。DAS28計算が、赤血球沈降速度(ESR)でなく、C反応性タンパク質(CRP)の測定を含む場合、それはDAS28−CRPと称される(Smolen et al. Rheumatology 42:244−257 2003; Wells G, et al. Annals of the Rheumatic Diseases 68: 954−960 2009)。CRPは、ESRに比べて、炎症のより直接的な測定と考えられ、短期変化に対してより高感度である(Kushner, Arthritis Rheum 34:1065−68 1991)。CRP産生は、RAの放射線学的進行に付随して(van Leeuwen MA, et al. Br J Rheumatol 32(suppl 3):9−13 1993)、RA疾患活動性を測定する上で、少なくともESRと同程度に妥当であると見なされる(Mallya RK, et al. J Rheumatol 9:224−8 1982; Wolfe F. J Rheumatol 24:1477−85 1997)。
米国リウマチ学会(ACR)は、RAを分類する基準の組を提案した。一般に使用される基準は、ACRの1987年改訂基準である(Arnett et al. Arthritis Rheum. 31:315−324 1988)。ACR基準に従ったRAの診断は、患者が圧痛または腫脹関節数、硬直、疼痛、X線検査徴候、および血清リウマチ因子の測定などの列挙される基準の最小数を満たすことを要する。ACR20、ACR50、およびACR70は、特に臨床試験でRA治療法の効能を表すために、一般に使用される尺度である。ACR20は、測定されたACR基準の20%の改善に相当する。同様に、ACR50は測定されたACR基準の50%改善に相当し、ACR70は測定されたACR基準の70%改善に相当する。
個々の患者が報告するRA患者における身体障害の尺度は、健康評価質問票を用いた機能障害指数(HAQ−DI)である。HAQ−DIスコアは、患者が活動を行う際に経験する困難さのレベルをはじめとする、患者が報告する日常的作業を実施する能力の観点から、身体機能を表す。日常的活動を実行する患者の能力を記録することによって、HAQ−DIスコアは、彼らの生活の質の1つの尺度として使用し得る。
本開示は、DAS28−CRPの低下と、ACR20、ACR50、およびACR70による判定で、臨床上の便益を得る患者数の増大をはじめとする、臨床上の便益を提供するRAの治療法をもたらす。さらに本開示は、HAQ−DIによる測定でRA患者の身体機能を改善する方法と組成物に関する。
本明細書では、抗GM−CSFRα抗体マブリリムマブをRA患者に投与した第2相臨床試験からの有意な肯定的結果が報告される。この二重盲検試験では、DAS28−CRPに準じて少なくとも中等度の疾患活動性があり、安定用量のメトトレキサートによる治療を既に受けているRA患者が、様々な皮下用量のマブリリムマブまたはプラセボについて無作為化された。本試験において、処置期間を通じて、または12週間の追跡調査期間中に、呼吸機能パラメータの変化、日和見感染、重篤な過敏性反応、または検査所見の異常は観察されず、優れた安全性プロファイルが示された。
マブリリムマブは、GM−CSFRαを標的にすることで、マクロファージの活性化、分化、および生存を調節するようにデザインされたヒトIgG4モノクローナル抗体である。これはGM−CSFRαの生物学的活性の強力な中和剤であり、理論による拘束は望まないが、RA患者の滑膜関節内の白血球上GM−CSFRαに結合することで治療効果を発揮して、細胞生存および活性化の低下をもたらすかもしれない。国際公開第2007/110631号パンフレットは、高い効力でGM−CSFRαの生物学的活性を中和する能力を共有する、マブリリムマブとその変異体の単離および特性評価を報告する。これらの抗体の機能特性は、少なくともある程度は、ヒトGM−CSFRαの位置226〜230のTyr−Leu−Asp−Phe−Glnモチーフに結合して、それによってGM−CSFRαとそのリガンドGM−CSF間の結合を阻害することに帰せられると思われる。
本開示の一態様は、関節リウマチを治療する方法であって、治療を必要とする患者または患者集団にマブリリムマブを含んでなる組成物を投与するステップを含んでなる、方法を対象とする。特定の実施形態では、マブリリムマブを含んでなる組成物は、150mgのマブリリムマブの用量で投与される。特定の実施形態では、150mgのマブリリムマブは2週間毎に投与される。特定の実施形態では、マブリリムマブは、経口的に、静脈内に、または皮下投与により投与される。特定の実施形態では、150mgのマブリリムマブは、2週間毎に皮下投与される。特定の実施形態では、本方法により、患者の1人以上において、DAS28−CRPが、基線から1.7を超えて、1.8を超えて、1.9を超えて、2.0を超えて、または2.1を超えて低下し得る。特定の実施形態では、本方法により、患者の1人以上において、1987年米国リウマチ学会(1987 American College of Rheumatology)(ACR)基準による判定で、少なくとも20%の治効(ACR20)、少なくとも50%の治効(ACR50)、または少なくとも70%の治効(ACR70)が改善し得る。患者の1人以上において、DAS28−CRPが基線から1.7を超えて、1.8を超えて、または1.9を超えて低下する場合、特定の実施形態では、その低下は治療開始から169日以内であるか、または治療開始から85日以内である。1人以上の治療患者において、DAS28−CRPが基線から2.0を超えて、または2.1を超えて低下する場合、特定の実施形態では、その低下は治療開始から169日以内である。特定の実施形態では、本方法により、患者の1人以上において、1987年米国リウマチ学会(1987 American College of Rheumatology)(ACR)基準による判定で、少なくとも20%の治効(ACR20)が達成され得る。ACR20が達成される場合、特定の実施形態では、それは、治療開始後170日以内、169日以内、168日以内、またはその任意の整数の日数以内に達成される。ACR20は、治療開始から169日以内、85日以内、42日以内、または14日以内に達成され得る。特定の実施形態では、本方法により、患者の1人以上において、1987年米国リウマチ学会(1987 American College of Rheumatology)(ACR)基準による判定で、少なくとも50%の治効(ACR50)が達成され得る。ACR50が達成される場合、特定の実施形態では、それは、治療開始から169日以内、85日以内、42日以内、または14日以内に達成される。特定の実施形態では、本方法により、患者の1人以上において、1987年米国リウマチ学会(1987 American College of Rheumatology)(ACR)基準による判定で、少なくとも70%の治効(ACR70)が達成され得る。ACR70が達成される場合、特定の実施形態では、それは、治療開始から160日以内、80日以内、40日以内、または14日以内に達成される。ACR70は、170日以内、169日以内、168日以内、または14日を含むそれ以下のその任意の整数の日数以内に達成され得る。
特定の実施形態では、患者の1人以上において、関節リウマチ症状の寛解または寛解開始までの時間の短縮が生じ得る。特定の実施形態では、関節リウマチ症状のこのような寛解は、患者の少なくとも10%、少なくとも15%、または少なくとも20%において生じる。特定の実施形態では、113日以内に、患者の少なくとも60%、または少なくとも65%、または少なくとも70%においてACR20が達成され得る。特定の実施形態では、113日以内に、患者の少なくとも15%、または少なくとも20%、または少なくとも25%においてACR50が達成され得る。一部の実施形態では、患者の少なくとも30%、または少なくとも35%、または少なくとも40%が、169日以内にACR50を達成した。特定の実施形態では、患者の少なくとも10%、または少なくとも13%が、113日以内にACR70を達成し得る。特定の実施形態では、ACR20、ACR50、またはACR70は、患者の1人以上において、治療開始から85日以内に達成される。特定の実施形態では、患者の1人以上において、HAQ−DIによる判定で、身体機能が改善し得る。
本開示の特定の態様は、HAQ−DIスコアによる判定で、RA患者またはRA患者集団の身体機能を改善するための方法であって、治療を必要とする患者または患者集団にマブリリムマブを含んでなる組成物を投与するステップを含んでなり、組成物は150mgの用量で投与される、方法を対象とする。特定の実施形態では、マブリリムマブは2週間毎に投与される。特定の実施形態では、マブリリムマブは、経口的に、静脈内に、または皮下投与により投与される。特定の実施形態では、本方法により、患者の1人以上において、HAQ−DIスコアが少なくとも0.25改善され得る。特定の実施形態では、本方法により、患者の少なくとも60%において、HAQ−DIスコアが少なくとも0.25改善され得る。特定の実施形態では、HAQ−DIの改善は、治療開始から6週間以内に達成される。
本開示の特定の態様は、2.6未満のDAS28−CRPによる評価で、患者または患者集団におけるRAの寛解を誘導する方法であって、治療を必要とする患者または患者集団にマブリリムマブを含んでなる組成物を投与するステップを含んでなり、組成物は150mgの用量で投与される、方法を対象とする。特定の実施形態では、マブリリムマブは2週間毎に投与される。特定の実施形態では、マブリリムマブは、経口的に、静脈内に、または皮下に投与される。特定の実施形態では、マブリリムマブは、皮下投与により、2週間毎に150mgで投与される。特定の実施形態では、寛解開始は、治療開始から170日以内、または805日以内、または40日以内、または14日以内に達成される。特定の実施形態では、寛解開始は、治療開始後170日以内、169日以内、168日以内、またはその任意の整数の日数以内に達成される。
態様のいずれかにおいて、本方法は、追加的な治療薬を投与するステップをさらに含んでなる。特定の実施形態では、追加的な治療薬は、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)を含んでなる。特定の実施形態では、追加的な治療薬はメトトレキサートである。特定の実施形態では、メトトレキサートは、7.5〜25mg/週の用量で投与される。特定の実施形態では、メトトレキサートの安定用量が、マブリリムマブを含んでなる組成物の投与に先立って、少なくとも4週間投与される。特定の実施形態では、本方法は、マブリリムマブを含んでなる組成物をメトトレキサートの継続投与と組み合わせて患者に投与するステップを含んでなる。
患者の1人以上は、治療に先立って、少なくとも3.2の基線DAS28−CRPを有してもよい。特定の実施形態では、患者の1人以上は、治療に先立って、5.1を超える基線DAS28−CRPを有する。患者の1人以上は、治療に先立って、リウマチ因子および/または抗環状シトルリン化ペプチド(CCP)IgG抗体について検査で陽性であってもよい。患者の1人以上は、医学的な意義を持つ呼吸器疾患を有しなくてもよい。
本開示の特定の態様は、150mgのマブリリムマブを含んでなる組成物を対象とする。本組成物は、先行する方法のいずれかに準じて使用される、経口消費、静脈内投与、または皮下投与に適している。特定の実施形態では、本組成物は、皮下投与用に150mgのマブリリムマブを含んでなる。特定の実施形態では、本組成物は、メトトレキサートと組み合わせて投与するために配合される。
本開示の特定の態様は、関節リウマチを治療する方法であって、治療を必要とする患者または患者集団にマブリリムマブを含んでなる組成物を投与するステップを含んでなり、組成物は、皮下投与により、2週間毎に150mgのマブリリムマブの用量で投与され、また治療は、DAS28−CRP寛解の持続期間の延長をもたらし得る、方法を対象とする。特定の実施形態では、達成されるDAS28−CRP寛解の持続期間は、患者の少なくとも60%において、少なくとも60日間である。特定の実施形態では、達成されるDAS28−CRP寛解の持続期間は、患者の少なくとも50%において、少なくとも80日間である。特定の実施形態では、達成されるDAS28−CRP寛解の持続期間は、患者の少なくとも25%において、少なくとも130日間である。
治療される患者は、1987年ACR基準によって判定されるRAを有してもよい。治療に先だって患者は、リウマチ因子(RF)および/または抗環状シトルリン化ペプチド(CCP)IgG抗体について、検査で陽性であってもよい。RF陽性および抗CCP抗体陽性状態は、RA診断を裏付ける。患者は、例えば5〜10年間など、少なくとも5年または少なくとも7年の期間にわたり、RAを有してもよい。
ある実施形態では、本開示によるマブリリムマブで治療される患者は、呼吸器疾患を有しない。患者は、マブリリムマブの投与前に試験して、例えば間質性肺炎などの医学的な意義を持つ呼吸器疾患を有しないことを確認してもよい。呼吸器疾患の試験法としては、胸部X線と、スパイロメトリーおよび一酸化炭素肺拡散能力(DLCO)による肺機能評価とが挙げられる。ある実施形態では、患者はまた、C型肝炎または慢性活動性B型肝炎感染症などの臨床的な意義を持つ慢性または再発性感染症を有しない。患者は、本発明による治療に先だって、このような感染症について試験してもよい。
本明細書中で「患者」に関して治療および臨床上の便益が記述される場合、これは、一群の患者の治療を含み得ることが理解されるであろう。ある実施形態では、患者は、成人である。患者は、例えば18〜80才であってもよい。
本明細書に記載される方法において達成される臨床上の便益は、以下の成果のいずれか1つまたは複数を含んでなってもよい。
臨床上の便益は、1.2を超えるDAS28−CRP低下であってもよい。DAS28−CRP低下は、治療される患者の少なくとも40%、少なくとも50%または少なくとも60%で達成されてもよい。臨床上の便益は、治療されない対照患者と比較して、1.2を超えるDAS28−CRP低下を達成した患者の比率の増大を含んでなってもよい。
臨床上の便益は、RAの寛解を含んでなってもよい。典型的に、寛解は、2.6未満のDAS28−CRPによって規定される。寛解は、少なくとも10%の患者、または少なくとも20%の患者で達成されてもよい。本明細書に記載されるように治療された患者では、寛解開始までの時間は、本発明による治療されない患者と比較して短縮されてもよい。寛解までの時間は、およそ50%短縮されてもよい。
臨床上の便益は、1987年ACR基準による判定で少なくとも20%、少なくとも50%または少なくとも70%の治効の改善であってもよく、すなわち臨床上の便益は、ACR20、ACR50またはACR70をそれぞれ達成してもよい。ある実施形態では、臨床上の便益は、少なくとも40、50、60または70%の患者におけるACR20の達成を含んでなる。それは患者の少なくとも20%または少なくとも30%におけるACR50達成を含んでなってもよい。それは患者の少なくとも5%、10%または15%におけるACR70達成を含んでなってもよい。
RA患者にとって特に価値がある臨床上の便益形態は、日常的活動を実行する彼らの能力の改善である。本開示の方法は、HAQ−DIとして知られている健康評価質問票によって測定される、患者の自己評価身体障害の改善を含んでなってもよい。方法は、RA患者に臨床上の便益を提供することを含んでなり、臨床上の便益は、HAQ−DIによる判定でRA患者の身体機能を改善することを含んでなり、このような方法で使用される組成物およびキットは、全て本開示の態様である。臨床上の便益は、HAQ−DIによる測定でRA患者の身体機能を改善することを含んでなってもよい。ある実施形態では、HAQ−DIの統計的に有意な改善は、本開示による治療開始の12、10、8または6週間以内、4週間以内、または2週間以内に達成される。改善は、HAQ−DIの少なくとも0.25の改善、すなわち患者のHAQ−DIスコアの0.25以上の低下であってもよい。ある実施形態では、改善は、HAQ−DIスコアの少なくとも0.30、0.40または0.45の改善である。改善は、本開示による阻害剤での治療に先だつ患者の基線平均HAQ−DIスコアを参照して、一般に測定される。一群の患者が治療される場合、改善は、治療された患者の少なくとも50%、少なくとも60%または少なくとも70%で観察されてもよい。
臨床上の便益は、本開示による治療されない患者と比較して、治療された患者において、より早期に達成されてもよい。例えば、メトトレキサートと組み合わせて、本開示によるマブリリムマブで治療された患者は、メトトレキサートのみで治療された患者よりも、臨床上の便益をより早期に達成してもよい。奏効開始までの時間、または臨床上の便益が達成される前の処置期間は、メトトレキサートのみで治療された患者と比較して、メトトレキサートと組み合わせて、本開示によるマブリリムマブで治療された患者は、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、または少なくとも50%短縮されてもよい。ある実施形態では、臨床上の便益は、85日間以内に達成される。したがって例えば、DAS28−CRPは、85日間以内に1.2を超えて低下してもよい。より好ましくは、奏効開始は2週間以内に起きる。したがって、臨床上の便益は、マブリリムマブでの治療の14日間以内に達成されてもよい。
マブリリムマブでの治療過程中に、および/またはそれに続いて、患者をモニターして、例えばDAS28−CRPの測定によって臨床上の便益レベルを評価し、および/またはACR基準および/またはHAQ−DI測定によって臨床上の便益を判定してもよい。方法は、本明細書の他の箇所で考察されるように、例えばDAS28−CRPの特定の低下、および/またはACR20、ACR50またはACR70の達成、および/またはHAQ−DIスコアの改善など、臨床上の便益の達成を判定することを含んでなってもよい。
特定の実施形態では、用量は14日間隔(すなわち、1日目、15日目、29日目など)で投与される。代案としては、用量は28日間隔で投与され得る。可能な投与量および投与のさらなる詳細は、本明細書中の他の箇所に記載される。本方法は、14日間隔の投与によって、少なくとも85日間の持続期間にわたり、マブリリムマブを患者に投与するステップを含んでなり得るが、治療は85日を超えて継続され、また患者は、適切にモニターするという条件で、治療を無期限に継続することができる。臨床上の便益は、特定の実施形態では治療の85日目までに、また特定の実施形態では14日目までに達成される。特定の実施形態では、臨床上の便益は、本開示に準じた治療の単回投与のみの後に、または2回の投与のみの後に達成される。
マブリリムマブは、任意の適切な方法により、投与され得る。抗体投与のための典型的な方法は、経口、皮下または静脈内送達である。特定の実施形態では、マブリリムマブを含んでなる組成物は、皮下または静脈内投与のために配合される。
RAを治療する態様は、1つまたは複数の追加的な治療薬と組み合わされた、本開示による阻害剤を含んでなる組成物を患者に投与することを含んでなってもよい。追加的な治療薬は、以下のいずれか1つまたは複数を含んでなってもよい:鎮痛剤;NSAID;ステロイド;例えばメトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン(hydoxychloroquine)、レフルノミドなどの「RA治療」のためのDMARD。生物学的DMARDとしては、例えばインフリキシマブ(レミケード(登録商標));エタネルセプト(エンブレル(登録商標))、アダリムマブ(ヒュミラ(登録商標))、セルトリズマブペゴル(シムジア(登録商標))、ゴリムマブ(シンポニー(登録商標))などのTNF−α阻害剤と、例えばキネレット(登録商標)などのIL−1阻害剤と、例えばリツキシマブ、アバタセプト(ヒュミラ(登録商標))またはトシリズマブ(toclizumab)などの抗Bリンパ球薬剤とが挙げられる。
定義
用語「a」または「an」の実体がその実体の1つまたは複数を指すように認められるべきであり、例えば「抗IL−5α抗体(an anti−IL−5α antibody)」は、1つまたは複数の抗IL−5α抗体を表すように理解される。このように用語「a」(または「an」)、「1つまたは複数(one or more)」および「少なくとも1つ(at least one)」は、本明細書中で交換可能に用いられ得る。
用語「a」または「an」の実体がその実体の1つまたは複数を指すように認められるべきであり、例えば「抗IL−5α抗体(an anti−IL−5α antibody)」は、1つまたは複数の抗IL−5α抗体を表すように理解される。このように用語「a」(または「an」)、「1つまたは複数(one or more)」および「少なくとも1つ(at least one)」は、本明細書中で交換可能に用いられ得る。
特に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての科学技術用語は、本開示が関連する当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。例えば、Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology,Juo,Pei−Show,2nd ed.,2002,CRC Press;The Dictionary of Cell and Molecular Biology,3rd ed.,1999,Academic Press;およびOxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology,Revised,2000,Oxford University Pressは、当業者に本開示で用いられる多数の用語の一般的辞書を提供する。
単位、接頭辞、および記号は、国際単位系(Systeme International de Unites)(SI)に認められた形態で表示される。数値範囲は、その範囲を既定する数を包含する。別段の指示がない限り、アミノ酸配列は、アミノからカルボキシの方向で左から右へ記載される。本明細書に提供される見出しは、本明細書を全体として参照することによって得られ得る、本開示のさまざまな局面または態様を限定するものではない。したがって、直後に定義される用語は、本明細書を全体として参照することにより、さらに十分に定義される。
本明細書で用いられるとき、用語「抗体」(またはその断片、変異体、もしくは誘導体)は、抗原に結合することが可能な抗体の少なくとも最小部分、例えばB細胞によって産生される典型的な抗体と関連した少なくとも重鎖の可変ドメイン(VH)および軽鎖の可変ドメイン(VL)を指す。脊椎動物系における基本的な抗体構造は、比較的十分に理解されている。例えば、Harlow et al.,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.1988)を参照のこと。
抗体またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体は、限定はされないが、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体、一本鎖抗体、エピトープ結合断片、例えば、Fab、Fab’およびF(ab’)2、Fd、Fvs、一本鎖Fvs(scFv)、一本鎖抗体、ジスルフィド結合Fvs(sdFv)、VLもしくはVHドメインのいずれかを含んでなる断片、Fab発現ライブラリーによって産生される断片、を含んでなる。ScFv分子は、当該技術分野で公知であり、例えば米国特許第5,892,019号明細書に記載されている。本開示によって包含される免疫グロブリンまたは抗体分子は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、およびIgY)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2)またはサブクラスであり得る。
「特異的に結合する」は、抗体またはその断片、変異体、もしくは誘導体がその抗原結合ドメインを介してエピトープに結合し、かつその結合が抗原結合ドメインとエピトープとの間のある程度の相補性を包含することを一般に意味する。この定義によると、抗体は、そのエピトープに、その抗原結合ドメインを介して、ランダムな無関係のエピトープに結合する場合よりも容易に結合する場合、エピトープに「特異的に結合する」と言われる。
本明細書で用いられるとき、用語「治療する」、「治療」または「〜の治療」(例えば、語句「関節リウマチがある患者を治療する」における)は、例えば被験者が不快感および衰弱の低下を経験する程度まで、RA病理における潜在性を低下させ、RA症状の発症を低下させることを指す。例えば、治療は、RA媒介性の疾患症状、徴候、または原因を軽減するための、被験者に施される治療の能力を示し得る。治療はまた、少なくとも1つの臨床症状を緩和もしくは低減すること、および/または病状の進行における阻害もしくは遅延、および/または疾患もしくは病気の発症の予防もしくは遅延を指す。
「被験者」または「個体」または「動物」または「患者」または「哺乳動物」は、診断、予後、または治療が所望される場合の任意の被験者、特に哺乳動物被験者を意味する。哺乳動物被験者は、ヒト、飼育動物、家畜、スポーツ用動物、および動物園の動物、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、クマなどを含んでなる。
マブリリムマブ(PCT公開の国際公開第2007/110631号パンフレットおよびPCT公開の国際公開第2013/053767号パンフレット(いずれもそれら全体が参照により本明細書中に援用される)を参照)は、GM−CSFRαを標的にすることで、マクロファージの活性化、分化、および生存を調節するようにデザインされたヒトIgG4モノクローナル抗体である。GM−CSFRαは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子における受容体のα鎖である。文脈による別段の指示がない限り、GM−CSFに対する本明細書中の参考文献は、ヒトまたは非ヒト霊長類(例えばカニクイザル)GM−CSF(通常はヒト)を指す。GM−CSFは通常、成熟GM−CSF受容体α鎖の細胞外ドメインに結合する。この結合は、インビトロおよびインビボの双方でマブリリムマブによって阻害される。
配合および投与
マブリリムマブは、治療される病状に応じて、単独で、またはその他の治療と組み合わせて、同時または逐次のいずれかで、投与され得る。マブリリムマブは、NSAID(例えばジクロフェナクまたはセレコキシブなどのcox阻害剤、およびその他の同様のcox2阻害剤)と、コルチコステロイド(例えば経口および/または非経口プレドニゾン)と、例えばヒュミラ(登録商標)(アダリムマブ)、メトトレキサート、アラバ、エンブレル(登録商標)(エタネルセプト)、レミケード(登録商標)(インフリキシマブ)、キネレット(アナキンラ)、リツキサン(登録商標)(リツキシマブ)、オレンシア(登録商標)(アバタセプト)、金塩、例えば抗マラリア剤(例えばクロロキン、ヒドロキシクロロキン)等の抗マラリア剤、スルファサラジン、d−ペニシラミン、シクロスポリンA、シクロホスファミド、アザチオプリン、レフルノミド、セルトリズマブペゴル(シムジア(登録商標))、トシリズマブ(アクテムラ(登録商標))およびゴリムマブ(シンポニー(登録商標))などのDMARDとの1つまたは複数と組み合わせて、またはそれに追加して、提供され得る。
マブリリムマブは、治療される病状に応じて、単独で、またはその他の治療と組み合わせて、同時または逐次のいずれかで、投与され得る。マブリリムマブは、NSAID(例えばジクロフェナクまたはセレコキシブなどのcox阻害剤、およびその他の同様のcox2阻害剤)と、コルチコステロイド(例えば経口および/または非経口プレドニゾン)と、例えばヒュミラ(登録商標)(アダリムマブ)、メトトレキサート、アラバ、エンブレル(登録商標)(エタネルセプト)、レミケード(登録商標)(インフリキシマブ)、キネレット(アナキンラ)、リツキサン(登録商標)(リツキシマブ)、オレンシア(登録商標)(アバタセプト)、金塩、例えば抗マラリア剤(例えばクロロキン、ヒドロキシクロロキン)等の抗マラリア剤、スルファサラジン、d−ペニシラミン、シクロスポリンA、シクロホスファミド、アザチオプリン、レフルノミド、セルトリズマブペゴル(シムジア(登録商標))、トシリズマブ(アクテムラ(登録商標))およびゴリムマブ(シンポニー(登録商標))などのDMARDとの1つまたは複数と組み合わせて、またはそれに追加して、提供され得る。
マブリリムマブは、個々の関節リウマチ(RA)患者に、またはRA患者集団に投与され得る。
マブリリムマブ用量は、30mg/単回用量から最大で少なくとも150mg/単回用量にわたる任意の用量、例えば、30mg/単回用量、100mg/単回用量、または150mg/単回用量であり得る。単回用量は、1mlの体積で皮下投与用に配合され得る。治療薬は、14日間隔で8週間、10週間、12週間、14週間、18週間、20週間、22週間、24週間もしくはそれを超える期間、投与され得る。治療は、臨床上の便益を維持するかまたはさらに改善するため、継続され得る。
マブリリムマブで治療される患者は、DAS28−CRPの低下などの臨床上の便益を含んでなり、阻害剤の投与後の持続期間にわたって治療効果から便益を得続けることができる。臨床上の便益は、マブリリムマブの投与後、例えば少なくとも3回の通常用量のマブリリムマブの投与後、少なくとも1か月、少なくとも2か月、または少なくとも3か月の期間にわたり、同じレベルで、または一部の症例ではより低くても依然として有意なレベルの便益で維持され得る。したがって、一部の実施形態では、本明細書に提供されるようなRAを治療する方法は、治療における1回以上の休止を許容する一方、少なくとも1か月間、少なくとも2か月間、または少なくとも3か月間、患者に治療上の便益を提供し続けることができる。
マブリリムマブは、モノクローナル抗体に加えて少なくとも1つの構成要素を含んでなり得る医薬組成物の形態で投与され得る。このような医薬組成物は、活性成分に加えて、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、緩衝液、安定剤または当業者に良く知られているその他の材料を含んでなり得る。担体またはその他の材料の正確な性質は、経口、静脈内、または注射、例えば皮下注射によるものであり得る、投与経路に左右される。液体医薬組成物は、水、石油、動物または植物油、鉱物油または合成油などの液体担体を含んでなり得る。生理学的食塩溶液、デキストロース、またはその他の糖類溶液、またはエチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが包含され得る。静脈内注射、または苦痛部位への注射のためには、活性成分は、発熱物質を含まず、適切なpH、等張性、および安定性を有する、非経口的に許容可能な水溶液の形態であり得る。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、乳酸加リンゲル注射などの等張ビヒクルを使用して、適切な溶液を十分に調製できる。保存料、安定剤、緩衝液、抗酸化剤および/またはその他の添加剤が包含され得る。配合物は、例えば糖類、アミノ酸、および界面活性剤などの賦形剤、または賦形剤の組み合わせを含んでなり得る。液体配合物は、広範囲に及ぶ抗体濃度とpHを含んでなり得る。マブリリムマブの配合物は、意図される送達経路に左右され:例えば、肺送達のための製剤は、吸入に際して肺深部内への浸透を確実にする物理特性がある粒子からなり得;局所製剤は、薬剤が作用部位に常在する時間を延長させる、粘度調整剤を含んでなり得る。特定の実施形態では、マブリリムマブは、インプラント、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化送達系をはじめとする放出制御製剤などの、迅速な放出からマブリリムマブを保護する担体と共に調製され得る。酢酸ビニルエチレン、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを使用し得る。このような製剤を調製するための多数の方法が、当業者に知られている。例えば、Robinson,J.R.ed.,Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,Marcel Dekker,Inc.,New York,1978を参照のこと。
DAS28−CRP
臨床上の便益は、C反応性タンパク質に基づく疾患活動性スコア28(DAS28−CRP)の低下、例えば基線からの1.2を超えるDAS28−CRPの低下および/または2.6未満へのDAS28−CRPの低下に基づいて判定され得る。
臨床上の便益は、C反応性タンパク質に基づく疾患活動性スコア28(DAS28−CRP)の低下、例えば基線からの1.2を超えるDAS28−CRPの低下および/または2.6未満へのDAS28−CRPの低下に基づいて判定され得る。
DAS28−CRPは、以前述べられたようにして判定し得る(Smolen et al.Rheumatology 42:244−257 2003;Wells G,et al.Annals of the Rheumatic Diseases 68:954−960 2009)。Wellsらによって記載のように、DAS28は、28個の圧痛および腫脹関節数、総体的な健康(GH;0=最良、100=最悪の100mm全身視覚的評価スケール(VAS)を使用する患者による疾患活動性評価)に加えて、急性期反応物質レベル(赤血球沈降速度(ESR)(mm/h)またはC反応性タンパク質(CRP)(mg/リットル)のいずれか)を検討する。DAS28値は、以下のように計算される:
DAS28−CRP=0.56*√(TJC28)+0.28*√(SJC28)+0.014*GH+0.36*ln(CRP+1)+0.96;
(式中、CRP=C反応性タンパク質(mg/リットル)、GH=患者による総体的な健康評価、TJC=圧痛関節数、およびSJC=腫脹関節数)
DAS28−CRP=0.56*√(TJC28)+0.28*√(SJC28)+0.014*GH+0.36*ln(CRP+1)+0.96;
(式中、CRP=C反応性タンパク質(mg/リットル)、GH=患者による総体的な健康評価、TJC=圧痛関節数、およびSJC=腫脹関節数)
ACR基準
臨床上の便益は、ACR基準またはアメリカリウマチ学会基準(American College of Rheumatology Criteria)(Arnett et al.Arthritis Rheum.31(3):315−324 1988)に基づいて判定され得る。これらの標準的基準は、様々な関節炎の投薬または治療の有効性を比較するため、臨床試験において使用され得る。ACR基準は、ACR20、ACR50、およびACR70として示される。RA患者は、例えば無治療(例えば治療前基線)またはプラセボでの治療と比較して、ACR20(20パーセント改善)で得点し得る。典型的に、患者の基線値と比較して改善を測定することが都合良い。ACR20基準は、圧痛(疼痛)関節数および腫脹関節数双方の20%改善に加えて、少なくとも3〜5個の追加的な測定値の20%改善を含み得る。
1.患者による視覚的アナログ尺度による疼痛評価(VAS)、
2.患者による疾患活動性の全体的評価(VAS)、
3.医師による疾患活動性の全体的評価(VAS)、
4.健康評価質問票(Health Assessment Questionnaire)(HAQ)で測定される患者による機能障害自己評価、および
5.急性期反応物質、CRPまたはESR
臨床上の便益は、ACR基準またはアメリカリウマチ学会基準(American College of Rheumatology Criteria)(Arnett et al.Arthritis Rheum.31(3):315−324 1988)に基づいて判定され得る。これらの標準的基準は、様々な関節炎の投薬または治療の有効性を比較するため、臨床試験において使用され得る。ACR基準は、ACR20、ACR50、およびACR70として示される。RA患者は、例えば無治療(例えば治療前基線)またはプラセボでの治療と比較して、ACR20(20パーセント改善)で得点し得る。典型的に、患者の基線値と比較して改善を測定することが都合良い。ACR20基準は、圧痛(疼痛)関節数および腫脹関節数双方の20%改善に加えて、少なくとも3〜5個の追加的な測定値の20%改善を含み得る。
1.患者による視覚的アナログ尺度による疼痛評価(VAS)、
2.患者による疾患活動性の全体的評価(VAS)、
3.医師による疾患活動性の全体的評価(VAS)、
4.健康評価質問票(Health Assessment Questionnaire)(HAQ)で測定される患者による機能障害自己評価、および
5.急性期反応物質、CRPまたはESR
ACR50および70は、同様に定義される。臨床試験では、ACR20、ACR50、およびACR70を達成する試験参加者の百分率を報告する。例えば、試験で患者の55パーセントがACR20を達成したことが報告された場合、それは試験における患者の55パーセントが圧痛または腫脹関節数での20パーセントの改善、ならびに他の5個のうちの3個の基準での20パーセントの改善を達成したことを意味する。臨床試験で患者の40パーセントがACR50を達成したと報告される場合、それは試験における患者の40パーセントが圧痛または腫脹関節数での50パーセントの改善、ならびに他の5個のうちの3個の基準での50パーセントの改善を達成したことを意味する。
1980年に導入されたHAQは、患者中心の成果評価モデルを表すためにデザインされた、最初の患者報告成果の手段の1つであった(Bruce&Fries,Clin.Exp.Rheumatol.23(suppl.39):S14−S18 2005)。
健康評価質問票を用いた機能障害指数(HAQ−DI)
HAQ−DIは、患者の報告する身体障害の標準化された測定値であり、日々の活動を実行する能力に関する患者の報告を判定する。HAQおよびHAQ−DIの詳細な情報は、公開されている(Bruce & Fries, Clin. Exp. Rheumatol. 23(suppl. 39): S14−S18 2005)。
HAQ−DIは、患者の報告する身体障害の標準化された測定値であり、日々の活動を実行する能力に関する患者の報告を判定する。HAQおよびHAQ−DIの詳細な情報は、公開されている(Bruce & Fries, Clin. Exp. Rheumatol. 23(suppl. 39): S14−S18 2005)。
Demin縦断的メタ分析
Demin縦断的メタ分析は、類似集団におけるその他の生物製剤と比較しての、本臨床試験において観察される縦断的ACR20プロファイルの探索的交差試験比較のために使用した。Demin分析では、Emaxモデルを、関節リウマチ用に認可されたあらゆる生物製剤における経時的なACR20プロファイルにフィットさせた。我々は、プロファイルを再現するため、Deminの論文(Demin,I.,et al.,Clin.Pharmacol.Therap.92:352−359)でのモデルパラメータを使用し、次に同じEmaxモデルを現試験データにフィットさせ、結果を重ね合わせた。下記および図8に提供される結果は、現試験で観察されたACR20の結果が、開始速度ならびに最大ACR20奏効率の観点から高度に競合的であったことを示す。
Demin縦断的メタ分析は、類似集団におけるその他の生物製剤と比較しての、本臨床試験において観察される縦断的ACR20プロファイルの探索的交差試験比較のために使用した。Demin分析では、Emaxモデルを、関節リウマチ用に認可されたあらゆる生物製剤における経時的なACR20プロファイルにフィットさせた。我々は、プロファイルを再現するため、Deminの論文(Demin,I.,et al.,Clin.Pharmacol.Therap.92:352−359)でのモデルパラメータを使用し、次に同じEmaxモデルを現試験データにフィットさせ、結果を重ね合わせた。下記および図8に提供される結果は、現試験で観察されたACR20の結果が、開始速度ならびに最大ACR20奏効率の観点から高度に競合的であったことを示す。
SF−36(登録商標)
患者の観点からの機能的健康および幸福度を評価するための、36の質問を尋ねるSF−36(登録商標)健康調査(Health Survey)である。それは年齢(18歳以上)、疾患、および治療群にわたって使用され得る。それは疾患特異的な健康調査ではない。
患者の観点からの機能的健康および幸福度を評価するための、36の質問を尋ねるSF−36(登録商標)健康調査(Health Survey)である。それは年齢(18歳以上)、疾患、および治療群にわたって使用され得る。それは疾患特異的な健康調査ではない。
CDAI
臨床的疾患活動性指数(Clinical Disease Activity Index)(CDAI)は、関節リウマチがある以下の患者にとって有用な臨床複合スコアである。CDAIは、SJC(28)+TJC(28)+PGA+EGAとして算出される。SJC(28)が28の腫脹関節数(肩、肘、手首、MCP、母指IPを含むPIP、膝)であり;TJC(28)は28の圧痛関節数(肩、肘、手首、MCP、母指IPを含むPIP、膝)であり;PGAは患者による全体的疾患活動性(Patient Global disease Activity)(1〜10のスケール(10が最大の活動性)でのRA疾患活動性全体の患者による自己評価)であり;またEGAは評価者による全体的疾患活動性(Evaluator’s Global disease Activity)(1〜10のスケール(10が最大の活動性)でのRA疾患活動性全体の評価者による評価)である。CDAI≦2.8は寛解と解釈され;CDAI>2.8および≦10は低い疾患活動性と解釈され;CDAI>10および≦22は中等度の疾患活動性と解釈され;>22のCDAIは高い疾患活動性と解釈される。
臨床的疾患活動性指数(Clinical Disease Activity Index)(CDAI)は、関節リウマチがある以下の患者にとって有用な臨床複合スコアである。CDAIは、SJC(28)+TJC(28)+PGA+EGAとして算出される。SJC(28)が28の腫脹関節数(肩、肘、手首、MCP、母指IPを含むPIP、膝)であり;TJC(28)は28の圧痛関節数(肩、肘、手首、MCP、母指IPを含むPIP、膝)であり;PGAは患者による全体的疾患活動性(Patient Global disease Activity)(1〜10のスケール(10が最大の活動性)でのRA疾患活動性全体の患者による自己評価)であり;またEGAは評価者による全体的疾患活動性(Evaluator’s Global disease Activity)(1〜10のスケール(10が最大の活動性)でのRA疾患活動性全体の評価者による評価)である。CDAI≦2.8は寛解と解釈され;CDAI>2.8および≦10は低い疾患活動性と解釈され;CDAI>10および≦22は中等度の疾患活動性と解釈され;>22のCDAIは高い疾患活動性と解釈される。
以下に開示される実施形態はあくまで代表的なものである。したがって、以下の実施例で開示される具体的な構造、機能、および手順の詳細は、限定的なものとして解釈されるべきではない。
実施例1:試験デザインの概要
合計420人の被験者をスクリーニングし、引き続いて326人の被験者を4つのコホートに無作為化した。これらの内、被験者284人はITT集団に含まれた。全てのコホートは、基線および疾患特性の観点から十分に均衡していた。第2b相無作為化二重盲検プラセボ対照の複数漸増用量試験を実施して、RAがある被験者におけるマブリリムマブの効能、安全性および耐容性を評価した。試験では、RAにおける臨床転帰、投与量と安全性および効能間の相関、およびマブリリムマブの薬物動態と免疫原性をはじめとする、いくつかの要素の評価を可能にした。コホートは30mg、100mg、および150mg用量で治療した。
合計420人の被験者をスクリーニングし、引き続いて326人の被験者を4つのコホートに無作為化した。これらの内、被験者284人はITT集団に含まれた。全てのコホートは、基線および疾患特性の観点から十分に均衡していた。第2b相無作為化二重盲検プラセボ対照の複数漸増用量試験を実施して、RAがある被験者におけるマブリリムマブの効能、安全性および耐容性を評価した。試験では、RAにおける臨床転帰、投与量と安全性および効能間の相関、およびマブリリムマブの薬物動態と免疫原性をはじめとする、いくつかの要素の評価を可能にした。コホートは30mg、100mg、および150mg用量で治療した。
臨床試験の主目標は、非生物学的DMARDへの不十分なレスポンダーを有する被験者において、MTXと組み合わせ、プラセボと比較して、3つの皮下(SC)用量のマブリリムマブ(すなわち、30mg、100mg、および150mg)の効能を評価することであった。図1Aおよび1Bは、試験デザインを示す。一次主要評価項目は、12週目(85日目)における、プラセボと対比した、基線からの1.2のDAS28−CRP改善を達成した、合算したマブリリムマブ処置被験者の比率であった。奏効率を計算し、レスポンダーは、基線DAS28−CRPから1.2を超える低下を示す被験者として定義された。二次主要評価項目は、24週目(169日目)におけるACR20であった。二次評価項目は、ACR20、ACR50およびACR70奏効、寛解率(DAS28−CRP<2.6)、ならびにマブリリムマブの安全性および耐容性を包含した。追加的な評価は、寛解開始までの時間、基線からの1.2ポイントの改善、腫脹および圧痛関節数、ならびに急性期反応物質(CRPおよびESR)測定を包含した。健康評価質問表を用いた機能障害指数(Health Assessment Questionnaire Disability Index)(HAQ−DI)(Fries et al.Arthritis and Rheumatism 23:137−145 1980)をはじめとする、患者が報告する成果もまた評価された。
組み入れ基準は、2010 ACR/EULAR分類によって定義される成人発症RAの診断、スクリーニング時のDAS28(CRP)≧3.2および1日目のDAS28(ESR)≧3.2によって定義される少なくとも中等度の疾患活性、スクリーニング時および1日目の少なくとも4つの腫脹関節、ならびに1つ以上の従来のDMARDに対して不十分な奏効を有する被験者を包含した。除外基準は、生物学的DMARDによる先行的治療が効能の欠如故に中断することを包含したが、1つの生物学的DMARDの先行的使用が効能の欠如以外の他の理由で中断することは許容された。
統計学的方法
サンプルサイズ計算は、主要有効性評価項目(12週目におけるDAS28−CRPの1.2ポイントの変化)に基づいた。10%のプラセボ奏効率、15%の脱落率、0.05の両側第一種の過誤、および2:1(活性:プラセボ)の無作為化比率が想定されて、両側フィッシャーの正確確率検定に基づく分析のために、奏効率における20%の差を検出する86%の検出力がある、216人の被験者の総サンプルサイズが提供された。
サンプルサイズ計算は、主要有効性評価項目(12週目におけるDAS28−CRPの1.2ポイントの変化)に基づいた。10%のプラセボ奏効率、15%の脱落率、0.05の両側第一種の過誤、および2:1(活性:プラセボ)の無作為化比率が想定されて、両側フィッシャーの正確確率検定に基づく分析のために、奏効率における20%の差を検出する86%の検出力がある、216人の被験者の総サンプルサイズが提供された。
主要評価項目、ACR20、ACR50、およびACR70をはじめとする全ての奏効率は、フィッシャーの正確確率検定を使用して分析した。DAS28スコアにおける基線からの変化は、基線DAS28の共変量と共に混合モデル反復測定分析を用いて分析した。Cochran−Mantel−Haenszel検定を使用して、DAS28欧州リウマチ学会(EULAR)奏効基準を分析した。DAS28の改善は、下記の表1AAで示されるEULAR奏効基準を使用して分類された。
非パラメトリックログランク検定を使用して、時間−対−奏効開始を分析した。
全ての効能分析は、包括解析(ITT)集団からのデータを使用して実施した。感度分析は、パー・プロトコル(PP)集団を使用して実施した。各分析を実施して、合算したプラセボと合算したマブリリムマブ群とを比較し、合算したプラセボ群と、各マブリリムマブ用量コホートとの比較がそれに続いた。安全性データの解析は、いずれかの用量の治験薬を投与された全被験者として定義される安全性解析集団で実施した。
主要評価項目ならびにその他のレスポンダー分析のために、研究処置を中止した、バックグラウンドメトトレキサート用量を変更した、またはその他のRA薬剤を投与された被験者には、非レスポンダー代入を使用した。その他の欠損データ点は、最終観測値延長法を使用して代入した。基線解析からのDAS28変化には、代入は適用しなかった。
mITT集団の基線特性
表1ABに示すように、参加患者は、ヨーロッパ、南アメリカ、およびアフリカにおける極めて多くの国々に在住していた。25パーセントの患者が南アメリカ出身であった。
表1ABに示すように、参加患者は、ヨーロッパ、南アメリカ、およびアフリカにおける極めて多くの国々に在住していた。25パーセントの患者が南アメリカ出身であった。
表1Bは、参加患者の平均年齢、女性患者に対する男性患者の百分率、平均体重および平均肥満度指数(BMI)を示す。
表1Cは、患者が受けていた平均用量のメトトレキサート(MTX)をはじめとする、4つのコホート中の患者の関節リウマチ病歴を示す。
表1Dは、改善が判定された、4つのコホートにおける患者の平均基線疾患活動性を示す。
患者326人が試験に参加し、図1Aおよび1Bに示すように分布した。90%を超える被験者が処置を完了した。プラセボ被験者のおよそ50%が、主に効能の欠如が理由で、169日目までに脱落した。奏効しない場合、非盲検延長試験に入るという選択肢があった。人口統計は、一般に十分に均衡していたが、活性のある男性被験者の比率がプラセボより高く、活性のあるステロイド服用中の被験者の比率がプラセボより高かった。被験者のおよそ20%が血清陰性であった。基線DAS28疾患活動性は、RA集団に典型的であった。
実施例2:効能
表2Aは、12週間(85日)後の基線からのDAS28変化の複合主要評価項目を示す。4つのコホートの平均基線DAS28活動性は5.7から5.9の範囲であった。12週間後、150mgの治療コホートでは、プラセボ群における基線からの−0.68の補正平均変化と比較して、基線からの−1.90の補正平均変化が見られた。これは、150mgの治療患者のプラセボを投与した患者に対する−1.22の改善を表した。図2は、治療患者における、治療開始から85日目まで、次いで少なくとも169日目まで延長しての基線からのDAS28補正平均変化を示す。169日目、150mgの治療コホートでは、160日目直前に、基線からのわずか約−1.1の補正平均変化が見られたプラセボ群と比較して、ほぼ−2.2の基線からの補正平均変化が見られた。
表2Aは、12週間(85日)後の基線からのDAS28変化の複合主要評価項目を示す。4つのコホートの平均基線DAS28活動性は5.7から5.9の範囲であった。12週間後、150mgの治療コホートでは、プラセボ群における基線からの−0.68の補正平均変化と比較して、基線からの−1.90の補正平均変化が見られた。これは、150mgの治療患者のプラセボを投与した患者に対する−1.22の改善を表した。図2は、治療患者における、治療開始から85日目まで、次いで少なくとも169日目まで延長しての基線からのDAS28補正平均変化を示す。169日目、150mgの治療コホートでは、160日目直前に、基線からのわずか約−1.1の補正平均変化が見られたプラセボ群と比較して、ほぼ−2.2の基線からの補正平均変化が見られた。
1つの二次評価項目は、低い疾患活動性(DAS28スコア3.2〜2.6)であった。表2Bに示すように、169日目、低い疾患活動性が達成されたのは、プラセボではわずか9%であったのに対して、150mgを投与した患者では42%であった。
表3Aは、24週間(169日)後のACR効能奏効の複合主要評価項目を示す。24週間後、用量150mgのマブリリムマブを投与した患者の73.4%がACR20を達成したのに対して、プラセボでは24.7%であった。24週間後、用量150mgのマブリリムマブを投与した患者の40.5%がACR20を達成したのに対して、プラセボでは12.3%であった。24週間後、用量150mgのマブリリムマブを投与した患者の13.9%がACR20を達成したのに対して、プラセボでは3.7%であった。表3Aに示す結果はまた、図3Aのヒストグラムでも示す。
図3B、3C、および3Dは、それぞれ毎日のACR20、ACR50、およびACR70の結果を示す。明らかに、プラセボと比較してより高い百分率の150mgのマブリリムマブ治療患者が、ACR20、ACR50、およびACR70基準を一貫して達成した。
表4は、24週間(169日)後の<2.6のDAS28スコア(寛解)がある患者の百分率を示す。24週間後、150mgのマブリリムマブ治療患者の19%が寛解状態であった。図4Aは、治療開始から169日目にかけての寛解率を示すグラフである。
奏効までの時間および奏効の持続期間
図4Bは、用量反応が、150mg用量でDAS28 CRP寛解開始までの時間中に観察され、プラセボと比較してその時間が短縮されることを示す。
図4Bは、用量反応が、150mg用量でDAS28 CRP寛解開始までの時間中に観察され、プラセボと比較してその時間が短縮されることを示す。
図4Cは、150mgのマブリリムマブで治療した患者において、DAS28−CRP寛解の持続期間がプラセボよりも長いことを示す。
図4Dは、DAS28 CRP寛解開始までの時間の、150mgのマブリリムマブ治療患者とプラセボとの間での迅速化に対応する用量反応を示す。
図4Eは、150mgのマブリリムマブで治療した患者において、DAS28−CRP低疾患活動性の持続期間がプラセボよりも長いことを示す。
表5Aは、24週間(169日)後、150mgのマブリリムマブ治療患者における補正平均変化が、プラセボにおける−0.29と比較して−0.55(すなわちプラセボとの差が−0.26)を示したことを示す。図5Aは、治療開始から169日目にかけての4つのコホートの基線からのHAQ−DI補正平均変化(+/−SE)を示す。
表5Bに示すように、150mgのマブリリムマブ治療コホートは、HAQ−DI奏効がプラセボ群よりも良好であった(マブリリムマブ治療の64.6%に対してプラセボが29.6%)。図5Bは、表5Bに示される結果を図示するチャートである。
図6A〜6Fは、150mgのマブリリムマブ治療での患者の便益が早くも1週間および1用量で生じるほどさらに迅速であり、最大で24週目の時点にわたり継続することを示す。図6Aは、基線からの腫脹関節数の補正平均変化(+/−SE)を示す。図6Bは、基線からの圧痛関節数の補正平均変化(+/−SE)を示す。図6Cは、基線からの患者による全体的評価の補正平均変化(+/−SE)を示す。図6Dは、基線からの患者疼痛の補正平均変化(+/−SE)を示す。図6Eは、基線からの医師による全体的評価の補正平均変化(+/−SE)を示す。図6Fは、基線に対するCRPの補正幾何平均比を示す。
表7Aおよび表7Bは、150mgのマブリリムマブで治療した患者における患者疲労データを示す。
図7Aは、169日目のFACIT疲労レスポンダー(改善>=3)を示す表7Bのグラフ表示である。FACIT(慢性疾患治療の機能的評価(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy))評価系は、慢性疾患の管理を標的とする質問集である。患者は、下に示すように、マブリリムマブの投与後、FACITに基づく改善の報告に加えて、身体および精神両面のドメインスコアにおける改善を経験した。表7Cは、少なくとも3.1の改善が臨床的に重要である場合の身体的要素スコアを示す。表7Dは、少なくとも3.8の改善が臨床的に重要である場合の精神的要素スコアを示す。表7Eは、169日目のSF−36(登録商標)身体的サマリースコアレスポンダーを示す。図7Bは、169日目のSF−36(登録商標)PCSレスポンダー(改善>=3.1)を示すグラフ表示である。
表7Fは、169日目のSF−36(登録商標)機能的健康の精神的要素レスポンダーを示す。図7Cは、169日目のSF−36(登録商標)精神的サマリースコア(MCS)レスポンダー(改善>=3.8)を示すグラフ表示である。
表7Gは、150mg用量のマブリリムマブで治療した患者における臨床的疾患活動性指数(CDAI)奏効を示す。CDAIは、患者重視であり、CRPを含まない。CDAIは、患者およびリウマチ学者によって評価される腫脹および圧痛関節数ならびに全体的疾患スコア(global disease score)からなる。6.5のCDAI低下は中等度の改善を表す。下の表7Gは、マブリリムマブによる治療により、試験した全ての用量および時点で中等度よりも良好な改善が得られたことを示す。
効能サマリー
第2b相試験の結果からは、複合主要評価項目のDAS28およびACR20が、3つ全ての用量において高度に統計学的に有意であったことが示される。明確かつ統計学的に有意な用量反応が85日目、DAS28において観察された。さらに、結果を、Demin縦断的メタ分析を用いて標準的治療と比較した。図8に示すように、現試験で観察されたACR20の結果、特に150mgのコホートにおける結果は、開始速度および最大ACR20奏効率の観点で高度に競合的であった。
第2b相試験の結果からは、複合主要評価項目のDAS28およびACR20が、3つ全ての用量において高度に統計学的に有意であったことが示される。明確かつ統計学的に有意な用量反応が85日目、DAS28において観察された。さらに、結果を、Demin縦断的メタ分析を用いて標準的治療と比較した。図8に示すように、現試験で観察されたACR20の結果、特に150mgのコホートにおける結果は、開始速度および最大ACR20奏効率の観点で高度に競合的であった。
実施例3:安全性
本試験において有害事象の発生を記録した。下の表は、マブリリムマブを用いる試験への患者の登録中に発生した有害事象(AE)および重篤有害事象(SAE)の概要である。表8Aは、有害事象の概要を提供する。表8Bは、試験中に発生した最も一般的な有害事象(すなわち任意の用量に対して>3%)のリストを提供する。表8Cでは、特に興味深い有害事象を強調する。表8Dでは、試験中に検出された重篤有害事象を列挙する。表8Eでは、試験からの脱落につながった有害事象を列挙する。
本試験において有害事象の発生を記録した。下の表は、マブリリムマブを用いる試験への患者の登録中に発生した有害事象(AE)および重篤有害事象(SAE)の概要である。表8Aは、有害事象の概要を提供する。表8Bは、試験中に発生した最も一般的な有害事象(すなわち任意の用量に対して>3%)のリストを提供する。表8Cでは、特に興味深い有害事象を強調する。表8Dでは、試験中に検出された重篤有害事象を列挙する。表8Eでは、試験からの脱落につながった有害事象を列挙する。
肺機能試験(PFT)では、肺がいかにうまく空気を取り入れて放出するか、また肺が酸素などの気体を大気から身体の循環系にいかにうまく移動させるかが測定される。FEVは、強制呼気量であり、FVCは努力性肺活量(Forced Vital Capacity)である。表8Fでは、試験中の基線からのPFT最大低下を列挙する。
好中球における臨床検査値;U/Lでのアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);U/Lでのアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);およびmg/dLでのLDLコレステロールが、6か月の治療全体を通じて規則的間隔で得られた。6か月の間に標準からかけ離れた臨床検査値を表8G〜8J中に示す。表8Gでは好中球レベル(10^3/μL)を列挙し、表8HではALTレベルを列挙し、表8IではASTレベルを列挙し、また表JではLDLコレステロールレベルを列挙する。
安全性の概要
試験結果は、活性およびプラセボに対する肺AEと類似した百分率を示した。PAPの症例またはPAPを示唆する症例はなかった。2つの肺炎症例:(i)胸水貯留を伴う非重篤なプラセボおよび(ii)30mgの重症感染が報告された。他の重症感染は認められなかった。胆石症に起因するHyの法則の一症例が認められたが、他の臨床的な意義を持つ臨床検査異常は認められなかった。アナフィラキシーは認められなかった。脱落につながる2つの過敏症AE(30mgに対する薬剤過敏症および150mgに対する血管浮腫)が認められた。
試験結果は、活性およびプラセボに対する肺AEと類似した百分率を示した。PAPの症例またはPAPを示唆する症例はなかった。2つの肺炎症例:(i)胸水貯留を伴う非重篤なプラセボおよび(ii)30mgの重症感染が報告された。他の重症感染は認められなかった。胆石症に起因するHyの法則の一症例が認められたが、他の臨床的な意義を持つ臨床検査異常は認められなかった。アナフィラキシーは認められなかった。脱落につながる2つの過敏症AE(30mgに対する薬剤過敏症および150mgに対する血管浮腫)が認められた。
実施例4:試験デザインの概要:日本人試験
試験は、健常な日本人被験者におけるマブリリムマブの薬物動態、免疫原性、および安全性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照単回用量試験であった。主目標は、健常成人の日本人被験者における100mgおよび150mgの単回皮下(SC)用量のマブリリムマブの薬物動態(PK)および免疫原性を評価することであるとともに、二次目標は、健常な日本人被験者における100mgおよび150mgの単回SC投与後のマブリリムマブの安全性を評価することであった。図1Aおよび図1Bは試験デザインを示す。被験者は、20〜55歳であり、日本民族に属し、すなわち、被験者の両親および両方の祖父母は日本人であり、被験者は日本国外への居住経験が5年以下であった。日本人被験者は、良好な身体的および精神的健康状態であり、70%以上が予想された臨床的な意義を持つ呼吸器疾患:DLCO、FEV1およびFVCの証拠を有しなかった。
試験は、健常な日本人被験者におけるマブリリムマブの薬物動態、免疫原性、および安全性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照単回用量試験であった。主目標は、健常成人の日本人被験者における100mgおよび150mgの単回皮下(SC)用量のマブリリムマブの薬物動態(PK)および免疫原性を評価することであるとともに、二次目標は、健常な日本人被験者における100mgおよび150mgの単回SC投与後のマブリリムマブの安全性を評価することであった。図1Aおよび図1Bは試験デザインを示す。被験者は、20〜55歳であり、日本民族に属し、すなわち、被験者の両親および両方の祖父母は日本人であり、被験者は日本国外への居住経験が5年以下であった。日本人被験者は、良好な身体的および精神的健康状態であり、70%以上が予想された臨床的な意義を持つ呼吸器疾患:DLCO、FEV1およびFVCの証拠を有しなかった。
表9は、被験者の治療の人口統計学的分析を示す。
実施例5:薬物動態:日本人試験
図10は、約75日目に至る健常な日本人被験者における単回SC用量(100mgおよび150mg)のマブリリムマブの平均薬物動態学的プロファイルを示す。表10は、ノンコンパートメント解析(NCA)結果を示す。
図10は、約75日目に至る健常な日本人被験者における単回SC用量(100mgおよび150mg)のマブリリムマブの平均薬物動態学的プロファイルを示す。表10は、ノンコンパートメント解析(NCA)結果を示す。
85日目、(100mg/150mg)マブリリムマブの各治療群につき1つずつで2つのADA+(抗薬剤抗体)試料(力価=1)が存在した。これら2人の被験者からのデータを表10から除外した。合計で6.1%(280中17の試料)をNCAから除外した。
図11A、図11B、および図11Cは、100mgおよび150mgマブリリムマブでの現行の日本人試験と独立試験との間の薬物動態学的結果の交差試験比較を示す。日本人試験データは先行試験と一致した。図12Aおよび図12Bは、それぞれ日本人被験者の観察されたPKプロファイルが100mgおよび150mgマブリリムマブで予想される範囲内(ADA+および異常値を除外)に該当したことを示す。
表11は、抗薬剤抗体(ADA)データをさらに示す。
実施例6:安全性:日本人試験
有害事象(AE)の発生を本試験において記録した。表12A、12B、および12Cは、マブリリムマブを用いる試験への被験者の登録中に発生した有害事象の概要である。
有害事象(AE)の発生を本試験において記録した。表12A、12B、および12Cは、マブリリムマブを用いる試験への被験者の登録中に発生した有害事象の概要である。
肺機能試験(PFT)測定では、肺がいかにうまく空気を取り入れて放出するか、また肺が酸素などの気体を大気から身体の循環系にいかにうまく移動させるかが測定される。FEVは、強制呼気量である。FVCは努力性肺活量である。表12Dは、基線および85日目で評価したPFTからの結果を示す。
得られた好中球における臨床検査値;U/Lでのアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);およびU/Lでのアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)を、それぞれ表12E、表12F、および表12Gに示す。正常下限(LLN)未満の値を有する被験者における好中球プロファイルを図13Aに示し、また正常上限(ULN)を超える値を有する被験者におけるATLプロファイルを図13Bに示す。
安全性の概要
全体的な安全性シグナルは観察されなかった。AEの百分率は活性群とプラセボとの間で類似していた。死亡、重度の/生命を危うくするAEまたは重篤なAEが報告された。薬剤過敏症(PT)の1つの中等度の関連AESIが150mgマブリリムマブ群で発生し、それは投与から4時間後に開始し、治療を必要とすることなく3時間以内に回復した。
全体的な安全性シグナルは観察されなかった。AEの百分率は活性群とプラセボとの間で類似していた。死亡、重度の/生命を危うくするAEまたは重篤なAEが報告された。薬剤過敏症(PT)の1つの中等度の関連AESIが150mgマブリリムマブ群で発生し、それは投与から4時間後に開始し、治療を必要とすることなく3時間以内に回復した。
PIにより臨床的な意義を持つと考えられず、呼吸器科医に診せられない、DLCOの変動または予測値の<70%の孤立値はほとんどなかった。
具体的な実施形態の前述の説明は、他者が、このような具体的な実施形態の様々な適用を、過度の実験をすることなく、本開示の一般概念から逸脱することなく、当業者の範囲内の知識を適用することにより、容易に変更し、および/または適応させることができる程度に、提供される実施形態の一般的性質を完全に示すことになる。したがって、このような適応および変更は、本明細書で提示される教示および指導に基づき、本開示の実施形態の均等物の意味および範囲に包含されることが意図されている。本明細書中の用語または述語が説明目的であって限定目的ではなく、本明細書中の述語または用語が教示および指導に照らして当業者によって解釈されるべきであることは理解されるべきである。
Claims (55)
- 関節リウマチを治療する方法であって、治療を必要とする患者または患者集団にマブリリムマブを含んでなる組成物を投与するステップを含んでなり、前記組成物は150mgのマブリリムマブの用量で投与される、方法。
- マブリリムマブが2週間毎に投与される、請求項1に記載の方法。
- マブリリムマブが、経口投与、静脈内投与、または皮下投与によって投与される、請求項1または2に記載の方法。
- C反応性タンパク質の測定を含んでなる疾患活動性スコア28関節評価(DAS28−CRP)が、前記患者の1人以上において、基線から1.7を超えて、1.8を超えて、1.9を超えて、2.0を超えて、または2.1を超えて低下する、請求項1に記載の方法。
- 1987年米国リウマチ学会(1987 American College of Rheumatology)(ACR)基準によると、前記患者の1人以上において、少なくとも20%の治効(ACR20)、少なくとも50%の治効(ACR50)、または少なくとも70%の治効(ACR70)が改善される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 基線からのDAS28−CRPの低下が、治療開始から169日以内に、前記患者の1人以上において、1.7を超えるか、1.8を超えるか、または1.9を超える、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 基線からのDAS28−CRPの低下が、治療開始から85日以内に、前記患者の1人以上において、1.7を超えるか、1.8を超えるか、または1.9を超える、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 基線からのDAS28−CRPの低下が、治療開始から169日以内に、1人以上の治療患者において、2.0を超えるかまたは2.1を超える、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者の1人以上においてACR20を達成し得る、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 治療開始から160日以内に前記患者の1人以上においてACR20を達成し得る、請求項9に記載の方法。
- 治療開始から80日以内に前記患者の1人以上においてACR20を達成し得る、請求項9に記載の方法。
- 治療開始から40日以内に前記患者の1人以上においてACR20を達成し得る、請求項9に記載の方法。
- 治療開始から14日以内に前記患者の1人以上においてACR20を達成し得る、請求項9に記載の方法。
- 前記患者の1人以上においてACR50を達成し得る、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 治療開始から160日以内に前記患者の1人以上においてACR50を達成し得る、請求項14に記載の方法。
- 治療開始から80日以内に前記患者の1人以上においてACR50を達成し得る、請求項14に記載の方法。
- 治療開始から42日以内に前記患者の1人以上においてACR50を達成し得る、請求項14に記載の方法。
- 治療開始から14日以内に前記患者の1人以上においてACR50を達成し得る、請求項14に記載の方法。
- 前記患者の1人以上においてACR70を達成し得る、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 治療開始から160日以内に前記患者の1人以上においてACR70を達成し得る、請求項19に記載の方法。
- 治療開始から80日以内に前記患者の1人以上においてACR70を達成し得る、請求項19に記載の方法。
- 治療開始から40日以内に前記患者の1人以上においてACR70を達成し得る、請求項19に記載の方法。
- 治療開始から14日以内に前記患者の1人以上においてACR70を達成し得る、請求項19に記載の方法。
- 前記患者の1人以上において、関節リウマチ症状の寛解または寛解開始までの時間の短縮を生じ得る、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者の少なくとも10%、少なくとも15%、または少なくとも20%において関節リウマチ症状の寛解を生じ得る、請求項24に記載の方法。
- 113日以内に前記患者の少なくとも60%または少なくとも65%においてACR20を達成し得る、請求項9に記載の方法。
- 113日以内に前記患者の少なくとも15%、少なくとも20%、または少なくとも25%においてACR50を達成し得る、請求項14に記載の方法。
- 113日以内に前記患者の少なくとも10%、または少なくとも13%においてACR70を達成し得る、請求項19に記載の方法。
- 治療開始から80日以内に前記患者の1人以上においてACR20、ACR50、またはACR70を達成し得る、請求項24〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 健康評価質問表を用いた機能障害指数(Health Assessment Questionnaire Disability Index)(HAQ−DI)による判定で、前記患者の1人以上において身体機能を改善し得る、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- HAQ−DIスコアによる判定で、RA患者またはRA患者集団の身体機能を改善する方法であって、治療を必要とする患者または患者集団にマブリリムマブを含んでなる組成物を投与するステップを含んでなり、前記組成物は150mgの用量で投与される、方法。
- 前記患者の1人以上において前記HAQ−DIスコアを少なくとも0.25改善し得る、請求項30または請求項31に記載の方法。
- 前記患者の少なくとも40%または少なくとも60%において前記HAQ−DIスコアを少なくとも0.25改善し得る、請求項32に記載の方法。
- HAQ−DIにおける前記改善が治療開始から4週間以内または6週間以内に達成される、請求項32または請求項33に記載の方法。
- 2.6未満のDAS28−CRPによる評価で、患者または患者集団におけるRAの寛解を誘導する方法であって、治療を必要とする患者または患者集団にマブリリムマブを含んでなる組成物を投与するステップを含んでなり、前記組成物は150mgの用量で投与される、方法。
- 寛解開始が治療開始から160日以内に達成される、請求項35に記載の方法。
- 寛解開始が治療開始から80日以内に達成される、請求項35に記載の方法。
- 寛解開始が治療開始から30日以内または42日以内に達成される、請求項35に記載の方法。
- 寛解開始が治療開始から14日以内に達成される、請求項35に記載の方法。
- 追加的な治療薬を投与するステップをさらに含んでなる、請求項1〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加的な治療薬が疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)を含んでなる、請求項40に記載の方法。
- DMARDがメトトレキサートである、請求項41に記載の方法。
- 前記メトトレキサートが7.5〜25mg/週の用量で投与される、請求項42に記載の方法。
- 安定用量のメトトレキサートが、マブリリムマブを含んでなる前記組成物の投与に先立って、少なくとも4週間投与される、請求項42または請求項43に記載の方法。
- マブリリムマブを含んでなる前記組成物をメトトレキサートの継続投与と組み合わせて前記患者に投与するステップを含んでなる、請求項42〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者の1人以上が、治療に先立って、少なくとも3.2の基線DAS28−CRPを有する、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者の1人以上が、治療に先立って、5.1を超える基線DAS28−CRPを有する、請求項46に記載の方法。
- 前記患者の1人以上が、治療に先立って、リウマチ因子および/または抗環状シトルリン化ペプチド(CCP)IgG抗体について検査で陽性である、請求項1〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者の1人以上が医学的な意義を持つ呼吸器疾患を有しない、請求項1〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜49のいずれか一項に記載の方法において使用される、経口投与、静脈内投与、または皮下注射に適した150mgのマブリリムマブを含んでなる組成物。
- メトトレキサートとの併用投与のために配合される、請求項50に記載の組成物。
- 関節リウマチを治療する方法であって、治療を必要とする患者または患者集団にマブリリムマブを含んでなる組成物を投与するステップを含んでなり、前記組成物は150mgのマブリリムマブの用量で投与され、また前記治療はDAS28−CRP寛解の持続期間の延長をもたらす、方法。
- DAS28−CRP寛解の前記持続期間が、患者の少なくとも50%、または少なくとも60%において、60日以内に達成される、請求項52に記載の方法。
- DAS28−CRP寛解の前記持続期間が、患者の少なくとも40%、または少なくとも50%において、80日以内に達成される、請求項53に記載の方法。
- DAS28−CRP寛解の前記持続期間が、前記患者の少なくとも20%、または少なくとも25%、または少なくとも30%において、130日以内に達成される、請求項54に記載の方法。
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