JP2017515502A - Kv1.3カリウムチャネルアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
X1−X2−X3−N−V−X4−C−X5−X6−X7−X8−X9−C−X10−X11−X12−C−X13−X14−X15−T−G−C−P−X16−X17−K−C−M−N−R−K−C−X18−C−X19−X20−C(配列番号23)
を含むかそれからなる化合物に関し、上式で、
X1=T、Q、S、Y、N;X2=I、F、V、A、L、W;X3=I、T、Y、S、V、A、L;X4=K、S、T、Y、R;X5=R、T、K、S、Y;X6=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X7=P、S、T;X8=R、K、P;X9=D、Q、N、E;X10=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X11=D、R、P、K、E、S、T、Y;X12=P、H、V、I、L、A;X13=R、K、Q、N;X14=K、D、A、R、E、V、L、I;X15=E、Q、A、L、D、N、V、I;X16=Y、N、S、T、Q;X17=A、G、V、I、L;X18=K、R、X19=Y、N、Q、T、SおよびX20=G、R、Kである。
X1−X2−X3−N−V−X4−C−X5−X6−X7−X8−X9−C−X10−X11−X12−C−X13−X14−X15−T−G−C−P−X16−X17−K−C−M−N−R−K−C−X18−C−X19−X20−C(配列番号23)
を含むかそれからなる化合物に関し、上式で、
X1=T、Q、S、Y、N;X2=I、F、V、A、L、W;X3=I、T、Y、S、V、A、L;X4=K、S、T、Y、R;X5=R、T、K、S、Y;X6=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X7=P、S、T;X8=R、K、P;X9=D、Q、N、E;X10=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X11=D、R、P、K、E、S、T、Y;X12=P、H、V、I、L、A;X13=R、K、Q、N;X14=K、D、A、R、E、V、L、I;X15=E、Q、A、L、D、N、V、I;X16=Y、N、S、T、Q;X17=A、G、V、I、L;X18=K、R、X19=Y、N、Q、T、SおよびX20=G、R、Kであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−X14−X15−K−C−M−N−R−K−C−X16−C−X17−X18−C(配列番号1)
を含むかそれからなる化合物に関し、上式で、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X9=D、R、P、K、E、S、T、Y;X10=P、H、V、I、L、A;X11=R、K、Q、N;X12=K、D、A、R、E、V、L、I;X13=E、Q、A、L、D、N、V、I;X14=Y、N、S、T、Q;X15=A、G、V、I、L;X16=K、R、X17=Y、N、Q、T、SおよびX18=G、R、Kである。
式中、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X9=D、R、P、K、E、S、T、Y;X10=P、H、V、I、L、A;X11=R、K、Q、N;X12=K、D、A、R、E、V、L、I;X13=E、Q、A、L、D、N、V、I;X14=Y、N、S、T、Q;X15=A、G、V、I、L;X16=K、R、X17=Y、N、Q、T、SおよびX18=G、R、Kであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
G−V−X1−I−N−V−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−X14−X15−K−C−M−N−R−K−C−X16−C−X17−X18−C(配列番号27)
を含むかそれからなる化合物に関し、上式で、
X1=P、I、F、V、A、L、W;X2=K、S、T、Y、R;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X9=D、R、P、K、E、S、T、Y;X10=P、H、V、I、L、A;X11=R、K、Q、N;X12=K、D、A、R、E、V、L、I;X13=E、Q、A、L、D、N、V、I;X14=Y、N、S、T、Q;X15=A、G、V、I、L;X16=K、R、X17=Y、N、Q、T、SおよびX18=G、R、Kである。
式中、
X1=P、I、F、V、A、L、W;X2=K、S、T、Y、R;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X9=D、R、P、K、E、S、T、Y;X10=P、H、V、I、L、A;X11=R、K、Q、N;X12=K、D、A、R、E、V、L、I;X13=E、Q、A、L、D、N、V、I;X14=Y、N、S、T、Q;X15=A、G、V、I、L;X16=K、R、X17=Y、N、Q、T、SおよびX18=G、R、Kであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
本明細書および意図する請求項で用いられるように、内容が明らかに別途指示しない限り、「a」および「an」の単数形にはそれぞれの複数形も含まれる。
X1−X2−X3−N−V−X4−C−X5−X6−X7−X8−X9−C−X10−X11−X12−C−X13−X14−X15−T−G−C−P−X16−X17−K−C−M−N−R−K−C−X18−C−X19−X20−C(配列番号23)
を含むかそれからなり、上式で、
X1=T、Q、S、Y、N;X2=I、F、V、A、L、W;X3=I、T、Y、S、V、A、L;X4=K、S、T、Y、R;X5=R、T、K、S、Y;X6=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X7=P、S、T;X8=R、K、P;X9=D、Q、N、E;X10=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X11=D、R、P、K、E、S、T、Y;X12=P、H、V、I、L、A;X13=R、K、Q、N;X14=K、D、A、R、E、V、L、I;X15=E、Q、A、L、D、N、V、I;X16=Y、N、S、T、Q;X17=A、G、V、I、L;X18=K、R、X19=Y、N、Q、T、SおよびX20=G、R、Kである。
式中、
X1=T、Q、S、Y、N;X2=I、F、V、A、L、W;X3=I、T、Y、S、V、A、L;X4=K、S、T、Y、R;X5=R、T、K、S、Y;X6=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X7=P、S、T;X8=R、K、P;X9=D、Q、N、E;X10=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X11=D、R、P、K、E、S、T、Y;X12=P、H、V、I、L、A;X13=R、K、Q、N;X14=K、D、A、R、E、V、L、I;X15=E、Q、A、L、D、N、V、I;X16=Y、N、S、T、Q;X17=A、G、V、I、L;X18=K、R、X19=Y、N、Q、T、SおよびX20=G、R、Kであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
X1−X2−X3−N−V−X4−C−X5−X6−X7−X8−X9−C−X10−X11−X12−C−X13−X14−X15−T−G−C−P−X16−X17−K−C−M−N−R−K−C−X18−C−X19−X20−C(配列番号24)
を含むかそれからなり、上式で、
X1=T、Q;X2=I、F;X3=I、T;X4=K、S;X5=R、T、K;X6=T、G、S、N、I;X7=P、S;X8=R、K、P;X9=D、Q、N、E;X10=A、Y、I、L、W;X11=D、R、P、K、E、S;X12=P、H、V;X13=R、K、Q;X14=K、D、A、R;X15=E、Q、A、L;X16=Y、N;X17=A、G;X18=K、R、X19=Y、NおよびX20=G、Rである。
式中、
X1=T、Q;X2=I、F;X3=I、T;X4=K、S;X5=R、T、K;X6=T、G、S、N、I;X7=P、S;X8=R、K、P;X9=D、Q、N、E;X10=A、Y、I、L、W;X11=D、R、P、K、E、S;X12=P、H、V;X13=R、K、Q;X14=K、D、A、R;X15=E、Q、A、L;X16=Y、N;X17=A、G;X18=K、R、X19=Y、NおよびX20=G、Rであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−X14−X15−K−C−M−N−R−K−C−X16−C−X17−X18−C(配列番号1)
を含むかそれからなる化合物に関し、式中、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X9=D、R、P、K、E、S、T、Y;X10=P、H、V、I、L、A;X11=R、K、Q、N;X12=K、D、A、R、E、V、L、I;X13=E、Q、A、L、D、N、V、I;X14=Y、N、S、T、Q;X15=A、G、V、I、L;X16=K、R、X17=Y、N、Q、T、SおよびX18=G、R、Kである。
式中、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X9=D、R、P、K、E、S、T、Y;X10=P、H、V、I、L、A;X11=R、K、Q、N;X12=K、D、A、R、E、V、L、I;X13=E、Q、A、L、D、N、V、I;X14=Y、N、S、T、Q;X15=A、G、V、I、L;X16=K、R、X17=Y、N、Q、T、SおよびX18=G、R、Kであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−X14−X15−K−C−M−N−R−K−C−X16−C−X17−X18−C(配列番号2)
を含むかそれからなり、上式で、
X1=A、V、I;X2=S、R、K;X3=R、T、K;X4=T、G、S、N、I;X5=P、S;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W;X9=D、R、P、K、E、S;X10=P、H、V;X11=R、K、Q;X12=K、D、A、R;X13=E、Q、A、L;X14=Y、N;X15=A、G;X16=K、R、X17=Y、NおよびX18=G、Rであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
式中、
X1=A、V、I;X2=S、R、K;X3=R、T、K;X4=T、G、S、N、I;X5=P、S;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W;X9=D、R、P、K、E、S;X10=P、H、V;X11=R、K、Q;X12=K、D、A、R;X13=E、Q、A、L;X14=Y、N;X15=A、G;X16=K、R、X17=Y、NおよびX18=G、Rであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−N−A−K−C−M−N−R−K−C−X14−C−X15−X16−C(配列番号3)
を含むかそれからなり、上式で、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X9=D、R、P、K、E、S、T、Y;X10=P、H、V、I、L、A;X11=R、K、Q、N;X12=K、D、A、R、E、V、L、I;X13=E、Q、A、L、D、N、V、I;X14=K、R、X15=Y、N、Q、T、SおよびX16=G、R、Kである。
式中、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X9=D、R、P、K、E、S、T、Y;X10=P、H、V、I、L、A;X11=R、K、Q、N;X12=K、D、A、R、E、V、L、I;X13=E、Q、A、L、D、N、V、I;X14=K、R、X15=Y、N、Q、T、SおよびX16=G、R、Kであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−N−A−K−C−M−N−R−K−C−X14−C−X15−X16−C(配列番号4)
を含むかそれからなり、上式で、
X1=A、V、I;X2=S、R、K;X3=R、T、K;X4=T、G、S、N、I;X5=P、S;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W;X9=D、R、P、K、E、S;X10=P、H、V;X11=R、K、Q;X12=K、D、A、R;X13=E、Q、A、L;X14=K、R、X15=Y、NおよびX16=G、Rである。
式中、
X1=A、V、I;X2=S、R、K;X3=R、T、K;X4=T、G、S、N、I;X5=P、S;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W;X9=D、R、P、K、E、S;X10=P、H、V;X11=R、K、Q;X12=K、D、A、R;X13=E、Q、A、L;X14=K、R、X15=Y、NおよびX16=G、Rであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−X14−X15−K−C−M−N−R−K−C−X16−C−Y−G−C(配列番号5)
を含むかそれからなり、上式で、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X9=D、R、P、K、E、S、T、Y;X10=P、H、V、I、L、A;X11=R、K、Q、N;X12=K、D、A、R、E、V、L、I;X13=E、Q、A、L、D、N、V、I;X14=Y、N、S、T、Q;X15=A、G、V、I、LおよびX16=K、Rである。
式中、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X9=D、R、P、K、E、S、T、Y;X10=P、H、V、I、L、A;X11=R、K、Q、N;X12=K、D、A、R、E、V、L、I;X13=E、Q、A、L、D、N、V、I;X14=Y、N、S、T、Q;X15=A、G、V、I、LおよびX16=K、Rであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−X14−X15−K−C−M−N−R−K−C−X16−C−Y−G−C(配列番号6)
を含むかそれからなり、上式で、
X1=A、V、I;X2=S、R、K;X3=R、T、K;X4=T、G、S、N、I;X5=P、S;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W;X9=D、R、P、K、E、S;X10=P、H、V;X11=R、K、Q;X12=K、D、A、R;X13=E、Q、A、L;X14=Y、N;X15=A、GおよびX16=K、Rである。
式中、
X1=A、V、I;X2=S、R、K;X3=R、T、K;X4=T、G、S、N、I;X5=P、S;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W;X9=D、R、P、K、E、S;X10=P、H、V;X11=R、K、Q;X12=K、D、A、R;X13=E、Q、A、L;X14=Y、N;X15=A、GおよびX16=K、Rであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−N−A−K−C−M−N−R−K−C−X14−C−Y−G−C(配列番号7)
を含むかそれからなり、上式で、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X9=D、R、P、K、E、S、T、Y;X10=P、H、V、I、L、A;X11=R、K、Q、N;X12=K、D、A、R、E、V、L、I;X13=E、Q、A、L、D、N、V、IおよびX14=K、Rである。
式中、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X9=D、R、P、K、E、S、T、Y;X10=P、H、V、I、L、A;X11=R、K、Q、N;X12=K、D、A、R、E、V、L、I;X13=E、Q、A、L、D、N、V、IおよびX14=K、Rであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−N−A−K−C−M−N−R−K−C−X14−C−Y−G−C(配列番号8)
を含むかそれからなり、上式で、
X1=A、V、I;X2=S、R、K;X3=R、T、K;X4=T、G、S、N、I;X5=P、S;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W;X9=D、R、P、K、E、S;X10=P、H、V;X11=R、K、Q;X12=K、D、A、R;X13=E、Q、A、LおよびX14=K、Rである。
式中、
X1=A、V、I;X2=S、R、K;X3=R、T、K;X4=T、G、S、N、I;X5=P、S;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W;X9=D、R、P、K、E、S;X10=P、H、V;X11=R、K、Q;X12=K、D、A、R;X13=E、Q、A、LおよびX14=K、Rであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−Q−C−X7−R−X8−C−X9−X10−Q−T−G−C−P−Y−G−K−C−M−N−R−K−C−K−C−N−R−C(配列番号10)
を含むかそれからなり、上式で、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X8=P、H、V、I、L、A;X9=R、K、Q、NおよびX10=K、D、A、R、E、V、L、Iである。
式中、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X8=P、H、V、I、L、A;X9=R、K、Q、NおよびX10=K、D、A、R、E、V、L、Iであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−Q−C−X7−R−X8−C−X9−X10−Q−T−G−C−P−Y−G−K−C−M−N−R−K−C−K−C−N−R−C(配列番号11)
を含むかそれからなり、上式で、
X1=A、V、I;X2=S、R、K;X3=R、T、K;X4=T、G、S、N、I;X5=P、S;X6=R、K、P;X7=A、Y、I、L、W;X8=P、H、V、I、L、A;X9=R、K、Q、NおよびX10=K、D、A、R、E、V、L、Iである。
式中、
X1=A、V、I;X2=S、R、K;X3=R、T、K;X4=T、G、S、N、I;X5=P、S;X6=R、K、P;X7=A、Y、I、L、W;X8=P、H、V、I、L、A;X9=R、K、Q、NおよびX10=K、D、A、R、E、V、L、Iであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
X1−X2−C−R−X3−X4−X5−Q−C−Y−P−H−C−X6−X7−X8−T−G−C−P−Y−G−K−C−M−N−R−K−C−K−C−N−R−C(配列番号13)
を含むかそれからなり、上式で、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X4=P、S、T;X5=R、K、P;X6=R、K、Q、N;X7=K、D、A、R、E、V、L、IおよびX8=E、Q、A、L、D、N、V、Iである。
式中、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X4=P、S、T;X5=R、K、P;X6=R、K、Q、N;X7=K、D、A、R、E、V、L、IおよびX8=E、Q、A、L、D、N、V、Iであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
X1−X2−C−R−X3−X4−X5−Q−C−Y−P−H−C−X6−X7−X8−T−G−C−P−Y−G−K−C−M−N−R−K−C−K−C−N−R−C(配列番号14)
を含むかそれからなり、上式で、
X1=A、V、I;X2=S、R、K;X3=T、G、S、N、I;X4=P、S、T;X5=R、K、P;X6=R、K、Q;X7=K、D、A、RおよびX8=E、Q、A、Lであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
式中、
X1=A、V、I;X2=S、R、K;X3=T、G、S、N、I;X4=P、S、T;X5=R、K、P;X6=R、K、Q;X7=K、D、A、RおよびX8=E、Q、A、Lであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−Y−G−K−C−M−N−R−K−C−R−C−X14−X15−C(配列番号16)
を含むかそれからなり、上式で、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X9=D、R、P、K、E、S、T、Y;X10=P、H、V、I、L、A;X11=R、K、Q、N;X12=K、D、A、R、E、V、L、I;X13=E、Q、A、L、D、N、V、I;X14=Y、N、Q、T、SおよびX15=G、R、Kである。
式中、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X9=D、R、P、K、E、S、T、Y;X10=P、H、V、I、L、A;X11=R、K、Q、N;X12=K、D、A、R、E、V、L、I;X13=E、Q、A、L、D、N、V、I;X14=Y、N、Q、T、SおよびX15=G、R、Kであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−Y−G−K−C−M−N−R−K−C−R−C−X14−X15−C(配列番号17)
を含むかそれからなり、上式で、
X1=A、V、I;X2=S、R、K;X3=R、T、K;X4=T、G、S、N、I;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W;X9=D、R、P、K、E、S;X10=P、H、V;X11=R、K、Q;X12=K、D、A、R;X13=E、Q、A、L;X14=Y、NおよびX15=G、Rである。
式中、
X1=A、V、I;X2=S、R、K;X3=R、T、K;X4=T、G、S、N、I;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W;X9=D、R、P、K、E、S;X10=P、H、V;X11=R、K、Q;X12=K、D、A、R;X13=E、Q、A、L;X14=Y、NおよびX15=G、Rであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
I−S−C−X1−X2−X3−X4−X5−C−X6−X7−X8−C−X9−X10−X11−T−G−C−P−Y−G−K−C−M−N−R−K−C−K−C−N−R−C(配列番号20)
を含むかそれからなり、上式で、
X1=R、T、K、S、Y;X2=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X3=P、S、T;X4=R、K、P;X5=D、Q、N、E;X6=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X7=D、R、P、K、E、S、T、Y;X8=P、H、V、I、L、A;X9=R、K、Q、N;X10=K、D、A、R、E、V、L、IおよびX11=E、Q、A、L、D、N、V、Iである。
式中、
X1=R、T、K、S、Y;X2=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X3=P、S、T;X4=R、K、P;X5=D、Q、N、E;X6=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X7=D、R、P、K、E、S、T、Y;X8=P、H、V、I、L、A;X9=R、K、Q、N;X10=K、D、A、R、E、V、L、IおよびX11=E、Q、A、L、D、N、V、Iであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
I−S−C−X1−X2−X3−X4−X5−C−X6−X7−X8−C−X9−X10−X11−T−G−C−P−Y−G−K−C−M−N−R−K−C−K−C−N−R−C(配列番号21)
を含むかそれからなり、上式で、
X1=R、T、K;X2=T、G、S、N、I;X3=P、S;X4=R、K、P;X5=D、Q、N、E;X6=A、Y、I、L、W;X7=D、R、P、K、E、S;X8=P、H、V;X9=R、K、Q;X10=K、D、A、RおよびX11=E、Q、A、Lである。
式中、
X1=R、T、K;X2=T、G、S、N、I;X3=P、S;X4=R、K、P;X5=D、Q、N、E;X6=A、Y、I、L、W;X7=D、R、P、K、E、S;X8=P、H、V;X9=R、K、Q;X10=K、D、A、RおよびX11=E、Q、A、Lであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
G−V−X1−I−N−V−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−X14−X15−K−C−M−N−R−K−C−X16−C−X17−X18−C(配列番号27)
を含むかそれからなり、上式で、
X1=P、I、F、V、A、L、W;X2=K、S、T、Y、R;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X9=D、R、P、K、E、S、T、Y;X10=P、H、V、I、L、A;X11=R、K、Q、N;X12=K、D、A、R、E、V、L、I;X13=E、Q、A、L、D、N、V、I;X14=Y、N、S、T、Q;X15=A、G、V、I、L;X16=K、R、X17=Y、N、Q、T、SおよびX18=G、R、Kである。
式中、
X1=P、I、F、V、A、L、W;X2=K、S、T、Y、R;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X9=D、R、P、K、E、S、T、Y;X10=P、H、V、I、L、A;X11=R、K、Q、N;X12=K、D、A、R、E、V、L、I;X13=E、Q、A、L、D、N、V、I;X14=Y、N、S、T、Q;X15=A、G、V、I、L;X16=K、R、X17=Y、N、Q、T、SおよびX18=G、R、Kであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
G−V−X1−I−N−V−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−X14−X15−K−C−M−N−R−K−C−X16−C−X17−X18−C(配列番号28)
を含むかそれからなり、上式で、
X1=P、I、F;X2=K、S;X3=R、T、K;X4=T、G、S、N、I;X5=P、S;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W;X9=D、R、P、K、E、S;X10=P、H、V;X11=R、K、Q;X12=K、D、A、R;X13=E、Q、A、L;X14=Y、N;X15=A、G;X16=K、R、X17=Y、NおよびX18=G、Rである。
式中、
X1=P、I、F;X2=K、S;X3=R、T、K;X4=T、G、S、N、I;X5=P、S;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W;X9=D、R、P、K、E、S;X10=P、H、V;X11=R、K、Q;X12=K、D、A、R;X13=E、Q、A、L;X14=Y、N;X15=A、G;X16=K、R、X17=Y、NおよびX18=G、Rであり、
この化合物はカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である。
(1)アミノ酸配列:
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−X14−X15−K−C−M−N−R−K−C−X16−C−X17−X18−C(配列番号1)
を含み、上式で、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X9=D、R、P、K、E、S、T、Y;X10=P、H、V、I、L、A;X11=R、K、Q、N;X12=K、D、A、R、E、V、L、I;X13=E、Q、A、L、D、N、V、I;X14=Y、N、S、T、Q;X15=A、G、V、I、L;X16=K、R、X17=Y、N、Q、T、SおよびX18=G、R、K
である化合物。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−X14−X15−K−C−M−N−R−K−C−X16−C−X17−X18−C(配列番号2)
を含み、上式で、
X1=A、V、I;X2=S、R、K;X3=R、T、K;X4=T、G、S、N、I;X5=P、S;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W;X9=D、R、P、K、E、S;X10=P、H、V;X11=R、K、Q;X12=K、D、A、R;X13=E、Q、A、L;X14=Y、N;X15=A、G;X16=K、R、X17=Y、NおよびX18=G、R
である、(1)による化合物。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−N−A−K−C−M−N−R−K−C−X14−C−X15−X16−C(配列番号3)
を含み、上式で、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X9=D、R、P、K、E、S、T、Y;X10=P、H、V、I、L、A;X11=R、K、Q、N;X12=K、D、A、R、E、V、L、I;X13=E、Q、A、L、D、N、V、I;X14=K、R、X15=Y、N、Q、T、SおよびX16=G、R、K
である、(1)による化合物。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−N−A−K−C−M−N−R−K−C−X14−C−X15−X16−C(配列番号4)
を含み、上式で、
X1=A、V、I X2=S、R、K;X3=R、T、K;X4=T、G、S、N、I;X5=P、S;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W;X9=D、R、P、K、E、S;X10=P、H、V;X11=R、K、Q;X12=K、D、A、R;X13=E、Q、A、L;X14=K、R、X15=Y、NおよびX16=G、R
である、(3)による化合物。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−X14−X15−K−C−M−N−R−K−C−X16−C−Y−G−C(配列番号5)
を含み、上式で、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X9=D、R、P、K、E、S、T、Y;X10=P、H、V、I、L、A;X11=R、K、Q、N;X12=K、D、A、R、E、V、L、I;X13=E、Q、A、L、D、N、V、I;X14=Y、N、S、T、Q;X15=A、G、V、I、LおよびX16=K、R
である、(1)による化合物。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−X14−X15−K−C−M−N−R−K−C−X16−C−Y−G−C(配列番号6)
を含み、上式で、
X1=A、V、I;X2=S、R、K;X3=R、T、K;X4=T、G、S、N、I;X5=P、S;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W;X9=D、R、P、K、E、S;X10=P、H、V;X11=R、K、Q;X12=K、D、A、R;X13=E、Q、A、L;X14=Y、N;X15=A、GおよびX16=K、R
である、(5)による化合物。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−N−A−K−C−M−N−R−K−C−X14−C−Y−G−C(配列番号7)
を含み、上式で、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X9=D、R、P、K、E、S、T、Y;X10=P、H、V、I、L、A;X11=R、K、Q、N;X12=K、D、A、R、E、V、L、I;X13=E、Q、A、L、D、N、V、IおよびX14=K、R
である、(1)による化合物。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−N−A−K−C−M−N−R−K−C−X14−C−Y−G−C(配列番号8)
を含み、上式で、
X1=A、V、I;X2=S、R、K;X3=R、T、K;X4=T、G、S、N、I;X5=P、S;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W;X9=D、R、P、K、E、S;X10=P、H、V;X11=R、K、Q;X12=K、D、A、R;X13=E、Q、A、LおよびX14=K、R
である、(7)による化合物。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−Q−C−X7−R−X8−C−X9−X10−Q−T−G−C−P−Y−G−K−C−M−N−R−K−C−K−C−N−R−C(配列番号10)
を含み、上式で、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X8=P、H、V、I、L、A;X9=R、K、Q、NおよびX10=K、D、A、R、E、V、L、I
である、(1)による化合物。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−Q−C−X7−R−X8−C−X9−X10−Q−T−G−C−P−Y−G−K−C−M−N−R−K−C−K−C−N−R−C(配列番号11)
を含み、上式で、
X1=A、V、I;X2=S、R、K;X3=R、T、K;X4=T、G、S、N、I;X5=P、S;X6=R、K、P;X7=A、Y、I、L、W;X8=P、H、V、I、L、A;X9=R、K、Q、NおよびX10=K、D、A、R、E、V、L、I
である、(10)による化合物。
X1−X2−C−R−X3−X4−X5−Q−C−Y−P−H−C−X6−X7−X8−T−G−C−P−Y−G−K−C−M−N−R−K−C−K−C−N−R−C(配列番号13)
を含み、上式で、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X4=P、S、T;X5=R、K、P;X6=R、K、Q、N;X7=K、D、A、R、E、V、L、IおよびX8=E、Q、A、L、D、N、V、I
である、(1)による化合物。
X1−X2−C−R−X3−X4−X5−Q−C−Y−P−H−C−X6−X7−X8−T−G−C−P−Y−G−K−C−M−N−R−K−C−K−C−N−R−C(配列番号14)
を含み、上式で、
X1=A、V、I;X2=S、R、K;X3=T、G、S、N、I;X4=P、S、T;X5=R、K、P;X6=R、K、Q;X7=K、D、A、RおよびX8=E、Q、A、L
である、(13)による化合物。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−Y−G−K−C−M−N−R−K−C−R−C−X14−X15−C(配列番号16)
を含み、上式で、
X1=A、V、I、L;X2=S、R、K、T、Y;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X9=D、R、P、K、E、S、T、Y;X10=P、H、V、I、L、A;X11=R、K、Q、N;X12=K、D、A、R、E、V、L、I;X13=E、Q、A、L、D、N、V、I;X14=Y、N、Q、T、SおよびX15=G、R、K
である、(1)による化合物。
X1−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−Y−G−K−C−M−N−R−K−C−R−C−X14−X15−C(配列番号17)
を含み、上式で、
X1=A、V、I;X2=S、R、K;X3=R、T、K;X4=T、G、S、N、I;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W;X9=D、R、P、K、E、S;X10=P、H、V;X11=R、K、Q;X12=K、D、A、R;X13=E、Q、A、L;X14=Y、NおよびX15=G、R
である、(16)による化合物。
I−S−C−X1−X2−X3−X4−X5−C−X6−X7−X8−C−X9−X10−X11−T−G−C−P−Y−G−K−C−M−N−R−K−C−K−C−N−R−C(配列番号20)
を含み、上式で、
X1=R、T、K、S、Y;X2=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X3=P、S、T;X4=R、K、P;X5=D、Q、N、E;X6=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X7=D、R、P、K、E、S、T、Y;X8=P、H、V、I、L、A;X9=R、K、Q、N;X10=K、D、A、R、E、V、L、IおよびX11=E、Q、A、L、D、N、V、I
である、(1)による化合物。
I−S−C−X1−X2−X3−X4−X5−C−X6−X7−X8−C−X9−X10−X11−T−G−C−P−Y−G−K−C−M−N−R−K−C−K−C−N−R−C(配列番号21)
を含み、上式で、
X1=R、T、K;X2=T、G、S、N、I;X3=P、S;X4=R、K、P;X5=D、Q、N、E;X6=A、Y、I、L、W;X7=D、R、P、K、E、S;X8=P、H、V;X9=R、K、Q;X10=K、D、A、RおよびX11=E、Q、A、L
である、(19)による化合物。
X1−X2−X3−N−V−X4−C−X5−X6−X7−X8−X9−C−X10−X11−X12−C−X13−X14−X15−T−G−C−P−X16−X17−K−C−M−N−R−K−C−X18−C−X19−X20−C(配列番号23)
を含み、上式で、
X1=T、Q、S、Y、N;X2=I、F、V、A、L、W;X3=I、T、Y、S、V、A、L;X4=K、S、T、Y、R;X5=R、T、K、S、Y;X6=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X7=P、S、T;X8=R、K、P;X9=D、Q、N、E;X10=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X11=D、R、P、K、E、S、T、Y;X12=P、H、V、I、L、A;X13=R、K、Q、N;X14=K、D、A、R、E、V、L、I;X15=E、Q、A、L、D、N、V、I;X16=Y、N、S、T、Q;X17=A、G、V、I、L;X18=K、R、X19=Y、N、Q、T、SおよびX20=G、R、K
である化合物。
X1−X2−X3−N−V−X4−C−X5−X6−X7−X8−X9−C−X10−X11−X12−C−X13−X14−X15−T−G−C−P−X16−X17−K−C−M−N−R−K−C−X18−C−X19−X20−C(配列番号24)
を含み、上式で、
X1=T、Q;X2=I、F;X3=I、T;X4=K、S;X5=R、T、K;X6=T、G、S、N、I;X7=P、S;X8=R、K、P;X9=D、Q、N、E;X10=A、Y、I、L、W;X11=D、R、P、K、E、S;X12=P、H、V;X13=R、K、Q;X14=K、D、A、R;X15=E、Q、A、L;X16=Y、N;X17=A、G;X18=K、R、X19=Y、NおよびX20=G、R
である、(22)による化合物。
G−V−X1−I−N−V−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−X14−X15−K−C−M−N−R−K−C−X16−C−X17−X18−C(配列番号27)
を含み、上式で、
X1=P、I、F、V、A、L、W;X2=K、S、T、Y、R;X3=R、T、K、S、Y;X4=T、G、S、N、I、K、Q、A、V、L、Y;X5=P、S、T;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W、S、T、V、L、F;X9=D、R、P、K、E、S、T、Y;X10=P、H、V、I、L、A;X11=R、K、Q、N;X12=K、D、A、R、E、V、L、I;X13=E、Q、A、L、D、N、V、I;X14=Y、N、S、T、Q;X15=A、G、V、I、L;X16=K、R、X17=Y、N、Q、T、SおよびX18=G、R、K
である化合物。
G−V−X1−I−N−V−X2−C−X3−X4−X5−X6−X7−C−X8−X9−X10−C−X11−X12−X13−T−G−C−P−X14−X15−K−C−M−N−R−K−C−X16−C−X17−X18−C(配列番号28)
を含み、上式で、
X1=P、I、F;X2=K、S;X3=R、T、K;X4=T、G、S、N、I;X5=P、S;X6=R、K、P;X7=D、Q、N、E;X8=A、Y、I、L、W;X9=D、R、P、K、E、S;X10=P、H、V;X11=R、K、Q;X12=K、D、A、R;X13=E、Q、A、L;X14=Y、N;X15=A、G;X16=K、R、X17=Y、NおよびX18=G、R
である、(25)による化合物。
(実施例)
カリウム電流は、ヒトKv1.3(hKv1.3)チャネルを発現するスポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)(SF21)の細胞を用いて測定した。チャネル活性は、−40mVより正の電圧への膜脱分極により誘導される。活性化速度論は急速で、電圧依存性が強いが、不活性化はずっと遅く、有意な電圧依存性を示さない。Sf21細胞では、hKv1.3は、+40mVで250pA〜5nAの間の平均電流振幅を有する。
外部緩衝液:
160mM NaCl
4.5mM KCl
1mM MgCl2
2mM CaCl2
5mM D−グルコース一水和物
10mM HEPES/NaoH pH7.4
内部緩衝液:
75mM KCl
10mM NaCl
70mM フッ化カリウム
2mM MgCl2
10mM EGTA
10mM HEPES/KOH pH7.2
下の実施例では、Kv1.3およびhERGへの選択されたペプチドの結合を、電気生理学的測定によって比較した。
Kv1.3への結合を決定するために、Kv1.3を内因的に発現するジャーカット細胞を用いた。hERGへの結合のために、hERGを安定して発現するHEK細胞を用いた。
標準の細胞培養技術を用いて、細胞培養を実施した。簡潔には、10cm培養皿またはT75培養フラスコで、細胞をDMEMベースの培地で増殖させた。約60〜80%の集密で、細胞を2〜3日おきに分けた。Patchliner(Nanion)での記録のために、ジャーカット細胞を再懸濁させ、次に遠心分離機で回転させた。遠心回転の前に、皿の表面からそれらを切り離すために、HEK細胞をトリプシンで処理した。遠心回転させた後に、1mlにつき細胞数が概ね1,000,000〜2,000,000の密度まで、細胞を外部記録緩衝液に再懸濁させた。
50mM KCl
10mM NaCl
60mM KF
20mM EGTA
10mM HEPES/KOH、pH7.2、(Osm:約290mOsm)
140mM NaCl
4mM KCl
1mM MgCl2
2mM CaCl2
5mM D−グルコース一水和物
10mM HEPES/NaOH pH7.4(Osm:約298mOsm)
以下の化合物を試験した:
化合物1:cgtx538
化合物2:cgtx539
化合物3:cgtx540
化合物4:cgtx541
化合物5:cgtx542
化合物6:cgtx543
化合物7:cgtx−544
化合物8:cgtx547
Patchlinerで電気生理学的記録を実施し、最高8チャネルまで同時に記録した。Patchlinerは、ホウケイ酸ガラスチップ(NPC−16)を平面パッチクランプのために利用し、PatchControlHTソフトウェアによって動作する、自動パッチクランプシステムである。ジャーカット細胞には3〜5MΩおよびHEK細胞には2〜3MΩの抵抗を有するNPC−16チップを記録のために用いた。記録の間、細胞を「細胞ホテル」に保管し、そこでは生存率を維持するためにピペットによりそれらを定期的に吸入、吐出した。細胞は、概ね2〜3時間生存能力があった。
Patchlinerを動作させるためには、NanionのPatchControlHTおよびHEKAからのPatchMasterの2つのプログラムをコンピュータ上で同時に実行する。
適当な記録条件を確立するために、Patchlinerの標準手順機能によってチップフィリング、細胞の捕獲、シーリングおよび全細胞モードの開始を行った。このルーチンの終わりに、増幅器設定(例えば保持電位、遅いキャパシティ補償およびゲイン)を所望の記録のために適切に設定し、その後記録を開始した。
hERGについては:hERG電流は、まず−80mVから−40mVの保持電位を500ms、続いて+40mVを500msへのステップ、テール電流を得るための−40mVの試験パルスを500ms、その後保持電位に戻る電圧ステッププロトコールを用いて誘導した。ステップは、10秒おきに繰り返した。
データの記録および分析は、2台のEPC10 Quadro増幅器、PatchMasterソフトウェアパッケージ(HEKA Electronics、Lambrecht/Pfalz、Germany)、ExcelおよびIgor(WaveMetrics、USA)で実施した。
hERG電流で試験した化合物1〜8
Kv1.3電流での化合物1〜8の電気生理学的測定は、これらのペプチドが活性であることを示した。したがって、化合物1〜8をhERG発現HEK細胞で試験した。これらの化合物の効果を検討するために、2点スクリーニング法を実施した。精度を確実にするために、通常、3から5個の細胞を試験した。安定した電流を確実にするために、各実験を3回の洗浄から開始した。hERG電流はわずかに増加したが、2回目の洗浄の後に安定した。化合物1、2、4、5、7および8は、hERG電流に低い効果だけを有するようであった。通常、化合物1〜8の効果は、hERG電流のランダウン効果によって説明することもできた。結果を、図3に示す。全ての化合物の平均電流遮断±SEMの概要を、表1に示す。
上記の分析は、完全に折り畳まれたペプチドを精製せずに、それぞれのペプチドを実施例8に記載の折畳みプロトコールにかけた後に実行した。
1.ヒトおよびラットの血清試料でのex vivo安定性の決定
目的は、室温(RT)および37℃での異なるインキュベーション時間の後に、哺乳動物の血漿中でのcgtx−544ペプチドの安定性を試験することであった。安定性は、室温および37℃での異なるインキュベーション時間の後の、cgtx−544のIC50値と規定された。血漿は、健康なラットまたはヒトからの新鮮な血液試料から調製した。血栓を予防するために、新鮮な血液試料にヘパリンを加えた。血漿調製は、室温において2000×gで2分間の遠心分離によって実施した。
時点 24時間:次の24時間の間に、37℃および室温で保存されたペプチドプローブの活性に有意な変化は検出できなかった。
時点 48時間:48時間後、37℃でインキュベートしたペプチドの活性は低下し、ヒト血漿またはラット血漿でインキュベートしたcgtx−544のIC50値は、t=0時間と比較して2倍高かった(それぞれ、37.3nMおよび57.8nM)。室温で保存したcgtx−544の活性は、不変であった。
時点 14日間:37℃で14日間のインキュベーションの後、活性は検出されなかった。室温でインキュベートしたcgtx−544プローブは、不変の活性を示した。
1.単離したヒトTEMでのKv1.3電流の分析
昆虫細胞株スポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)(Sf21)を、バキュロウイルス感染系と一緒に用いて組換えイオンチャネルを異種発現させた。Sf21細胞は高度に特異的なタンパク質発現、および適切な翻訳後修飾を提供し、in vivoでイオンチャネルの電気生理学的パラメータと同等であると提案されている機能的チャネルをもたらす。したがって、Sf21細胞で発現されるカリウム選択的イオンチャネルKv1.3およびTEM細胞で内因的に発現されるKv1.3チャネルの電気生理学的特性を比較することが必要だった。
1.実験モデル
1.AIA−抗原誘導関節炎
ラットの疾患モデル抗原誘導関節炎(AIA)は、ヒトの関節リウマチの多くの特長に似ているT細胞依存性自己免疫性関節炎に相当する。したがって、この系は、本明細書に開示されるT細胞抑制性ペプチドの治療成功を評価するための疾患モデルの役割を果たすことができる。現行の療法(例えば、一般的な細胞増殖抑制剤の使用)に勝るこの治療手法の1つの主要な利点は、疾患の生成で原因として関与する免疫系の小さいサブセットだけが抑制されるが、例えば先天性免疫系のような免疫防御の他の重要な構成成分はなお元の通りであるという事実である。さらに、この疾患モデルは、cgtx−ペプチドの有効性および耐容性のin vivoでの試験を可能にする。
全実験は、4週間で行われる。mBSAと不完全フロイントアジュバント(IFA)中の結核菌(M. tuberculosis)調製物の混合物の皮下注射によって、予備免疫化は、−21日目(実験の開始)および−14日目に起こる。1つの膝関節での炎症の局所誘導は、0日目の右膝での抗原mBSAの単一の関節内注射によって誘導される。この実験セットアップでは、第2の(左の)未処置膝関節は、個体内対照の役割を果たす。
2.1.動物
ルイスラット、雌、180〜200gの体重(BW)、約8週齢、Janvier、France
動物は、MakrolonケージタイプIVにつき5匹の動物、12時間の昼/夜リズムで食物および水は無制限、22±2℃の室温で空気湿度は55±5%の、従来のハウジング条件下においた。
2.2.1.免疫化のためのエマルジョンおよび免疫化の過程
2.2.1.1.材料:
結核菌(Mycobacterium tuberculosis)H37Ra(BD231141)
不完全フロイントアジュバント(Sigma F5506)
mBSA(Sigma A1009−1G)
0.9%NaCl(Braun)
イソフルラン(Abbott)
溶液A:
mBSA保存溶液(50mg/ml):
無菌条件下で1バイアルmBSA(1g)への20ml注射用水の添加。
無菌溶液は、4℃で数カ月間保存することができる。
溶液B:
完全フロイントアジュバント(CFA)保存溶液(10mg/ml):
100mgの細菌を含有する1バイアルの結核菌(M. tuberculosis)への10ml(1バイアル)の不完全フロイントアジュバントの添加。
溶液は、4℃で1カ月間保存することができる。
混合物の調製
両方の構成成分を等量で混合してエマルジョンをもたらす(クリーンベンチ内の無菌条件下で混合する)。構成成分は、以下に記載の通り15mlまたは50mlのファルコンチューブにピペットで移す:
1.溶液A:mBSA保存溶液
2.溶液B:結核菌(M. tuberculosis)溶液。
構成成分の添加の直後に、チューブを20秒間撹拌する。最後の調製ステップでは、濃厚なエマルジョンが形成されるまで、溶液を超音波プロセッサー(60%の振幅で0.5サイクル)で乳化する。
最終の関節炎誘導の前に動物を2回予備免疫化した。予備免疫は、−21日目および−14日目に行った。これらの時点で、免疫化溶液を皮下に注射した。5%イソフルランによる昏睡の誘導の後、2%イソフルランで麻酔を維持した。乳化された溶液の合計500μlを、25Gカニューレを用いて適用した。尾基部の2つの側(右および左)ならびに左右の肩甲骨の上の2つの側に、125μlの予備免疫化エマルジョンを皮下に注射した。
0日目に、右膝関節への抗原(50μlの0.9%NaClに500μgのmBSA)の関節内投与によって、関節炎を誘導した。左の膝は、個体内対照としてそのままにした。動物を麻酔にかけ、注射部位を消毒した。組織傷害を最小にするために、短く細いカニューレ(30G、1/2)で適用を実行した。抗原の投与およびカニューレの抜き取りの後、関節を数回ゆっくりと曲げ伸ばした。
膝関節の矢状方向の直径を、カリパスで決定した。実験動物を短時間麻酔にかけ、仰向けにした。脚を90度の角度に調整し、膝の矢状方向の直径の測定を3回実行した。
血液抜き取りのために、動物を短時間麻酔にかけ、尾を消毒し、尾静脈をカニューレで穿刺し、50μlの血液をヘパリンコートピペットで抜き取り、5μlの安定化剤(CPD)および1μlのヘパリン(0.9%NaClで1:4に希釈した1.5U/μl)と混合した。
自動モードのコールターカウンターで、白血球(WBC)を数えた。
実験動物の体重を、午前8:00と午前9:00の間に1日に1回測定した。
局所関節炎の誘導の後、実験動物を毎日検査した。膝関節の腫脹を測定し、一般健康状態をスコア化した。
動物の処置は、−3日目に、0.6mlの0.9%NaClの量に1mg/kg体重(BW)の投薬によるペプチドcgtx−544(配列番号25)の適用から、あるいは対照動物の場合は0.9%NaCl(賦形剤)の同量の適用から開始した。ペプチドまたは賦形剤は、麻酔にかけた動物の尾静脈にそれぞれ静脈内投与した。処置した動物は、処置後約1時間観察した。
予備免疫化段階の間、実験動物を集中的に監視し、−21、−14、−7、0および7日目に動物の免疫状態を監視するために血液試料を抜き取った。分析の対応する時点で、炎症の発生と末梢血での白血球(WBC、白血球)の数の間に非常に優れた相関があった。
[実施例5a]
1.材料および方法
完全フロイントアジュバント中の抗原mBSAおよび750μgの熱不活性化結核菌(Mycobacterium (M.) tuberculosis)のエマルジョンによる−21日目および−14日目の2回の免疫化の後、実施例5に記載の通り、0日目に右の膝へのメチル化BSAの関節内注射によってAIAを誘導した。cgtx−544ペプチドの有効性の研究のために、ラットは、10日間(−3日目から6日目まで)、−3日目から開始した0.1、1もしくは5mg/kgのcgtx−544ペプチド(低、中間および高用量レベル)またはビヒクル(0.9%NaCl)の静脈内注射を毎日受けた。
cgtx−544の全ての試験した用量レベル(0.1、1および5mg/kg BW)は、処置動物で膝腫脹を低減する明らかな用量依存性のおよび統計的に有意な効果を示した(図18)。
[実施例5B]
1.材料および方法
完全フロイントアジュバント中の抗原mBSAおよび750μgの熱不活性化結核菌(Mycobacterium (M.) tuberculosis)のエマルジョンによる−21日目および−14日目の2回の免疫化の後、上の実施例5に記載の通り、0日目に右の膝へのメチル化BSAの関節内注射によってAIAを誘導した。cgtx−544ペプチドの有効性の研究のために、ラットは、関節炎誘導の直後の0日目に開始されたかまたは1日目に開始された、1mg/kgのcgtx−544ペプチドの静脈内注射を毎日受けた。対照動物は、ビヒクル(0.9%NaCl)の注射を毎日受けた。
cgtx−544(混合物)(1mg/kg BW)により試験した両方の処置開始時点は、処置動物で膝腫脹を明らかに低減する統計的に有意な効果を示した(図20)。
[実施例5C]
以前の実験(実施例5Aおよび5Bを参照する)は、異なる処置レジメン、治療的および予防的、の下で毎日適用したとき、cgtx−544がAIAラットモデルで優れた有効性を有することを実証した。cgtx−544による処置間隔がどのくらいの長さになるかについてのヒントを得るために、cgtx−544の活性がAIAモデルでどのくらい長く持続するか明らかにしようと試みた。したがって、週1回の適用スキームによる治療処置レジメンを設定した。
完全フロイントアジュバント中の抗原mBSAおよび750μgの熱不活性化結核菌(Mycobacterium (M.) tuberculosis)のエマルジョンによる−21日目および−14日目の2回の免疫化の後、上の実施例5に記載の通り、0日目に右の膝へのメチル化BSAの関節内注射によってAIAを誘導した。cgtx−544ペプチドの有効性および持続的療法効果の研究のために、ラット(10個体)は、関節炎誘導から1日目(d1)に1mg/kgのcgtx−544ペプチドの単回の静脈内注射を受けた。4日目(d4)に、cgtx−544療法群を各々5個体の2つのサブグループに分けた。第1のサブグループは、2回目の注射が腫脹のさらなる低減につながるかどうか評価するために、cgtx−544の2回目の注射を受けた。第2のサブグループは、追加の投薬を受けなかった。対照動物は、1日目にビヒクル(0.9%NaCl)の単回注射を受けた。
cgtx−544(1mg/kg BW)による単回注射(1×d1)は、適用の24時間後に処置動物で膝腫脹の明らかで統計的に有意な低減を示した(図25)。腫脹は、4日目の2回目の単回注射の後(1×d1および1×d4)に、有意な値に再び低減することができた。1回目および2回目の注射の後、膝腫脹は同じレベルのままであり、増加しなかった。
1.AIAラットモデルでのメトトレキセート(MTX)療法とcgtx−544(配列番号25)療法との比較
疾患の形態および重症度によって、メトトレキセート(MTX)による療法は、用量およびレジメンが異なる。標準療法との比較で、高用量MTX療法1mg/kg体重を皮下に週1回(J群、n=7)、および100μg/kg体重を静脈内に1日1回の低用量MTX療法(L群、n=7)をAIAラットモデルで検査した。高用量MTX療法は実験の初日(−21日目)に開始し、さらに3回(−14、−7、0日目)投与した。低用量MTX療法は関節炎誘導の3日前(−3日目)に開始し、関節炎誘導後のさらに7日間続いた。結果を、cgtx−544療法群I(1mg/kg体重のcgtx−544、L群と同じレジメン)およびビヒクル対照群H(誘導日の0日目に開始した0.9%NaClの1日1回の静脈内投与)と比較した。関節炎の重症度は、ノギスを用いた膝関節直径の3反復の測定によって監視した。免疫状態を監視するために、EDTA全血試料を定期的に取った。
最初に、用量およびレジメンによる可能な有効性の差を示すために、高用量(J)および低用量(L)MTX療法群の膝パラメータを、ビヒクル対照群(H)と比較する。第2に、同じレジメン(毎日の静脈内適用)の3群、低用量(L)MTX療法群、cgtx−544療法群(I)およびビヒクル対照群(H)を比較する。右の(誘導した)膝直径から左の(非誘導)直径を引き算することによって、腫脹の絶対的増加の差を計算した。両膝のサイズは同等であるので、実験の初めのMTX高用量および低用量療法の両群の計算された差はゼロに近かった(それぞれ、0.01±0.06mmおよび0.0±0.03mm)。関節炎誘導の1日後に、差はそれぞれ3.17±1.26mmおよび3.45±0.87mmまで上昇する(図11)。
スクリーニングのために、全個体の健康状態、完全なヘモグラムを再び用いた。誘導前に毎週、誘導の日ならびに誘導の4および7日後に(−21、−14、−7、0、4および7日目;MTX低用量療法群ではさらに静脈内適用を開始した−3日目に)、MTX高用量および低用量療法の両群からの7個体のEDTA全血を、Sysmex XT−2000i.Vで測定した。未処置動物(−21日目)の血液学的データは、文献で提供されたデータと同等である。
実験の開始時(−21日目)、MTX高用量および低用量療法群の白血球数は、それぞれ、9.41±1.42×103/μlおよび11.66±2.81×103/μlであった。免疫系の炎症性反応のために、WBC数は、1回目および2回目の免疫化の後にそれぞれ20.79±5.96×103/μlおよび24.01±3.81×103/μlまで上昇した(−7日目)。値は、ビヒクル対照群およびcgtx−544療法群と同等である。7日以内に、WBC数はわずかに減少した。関節炎誘導の4日後、おそらく誘導と関係する急性炎症性過程のために、MTX高用量療法群のWBC数は再び増加した。cgtx−544療法群およびビヒクル対照群についてはEDTA全血をこの日に分析しなかったので、この効果がこれらの2つの群でも同様に起こるかどうか言うことができない。同様に、MTX低用量療法群については、関節炎誘導の4日後にMTXの細胞傷害性効果が血液組成に影響する可能性があるので、WBC数は適当な比較の役割を果たすことができない。関節炎誘導からさらに7日後、MTX高用量および低用量療法の両群で、WBC数がそれぞれ14.68±2.15×103/μlおよび6.63±1.37×103/μlにさらに減少し(7日目)(図15)、したがって、MTX低用量療法の細胞増殖抑制効果を示している。WBC数は、実験の初めと比較して、ほぼ50%減少した。対照的に、MTX高用量療法群のWBC数は、cgtx−544療法群およびビヒクル対照群のそれらと同等である。
実験の初め(−21日目)、MTX高用量および低用量療法群の絶対的好中性顆粒球数は、それぞれ、1.55±0.52×103/μlおよび1.93±0.6×103/μlであった(図16A)(それぞれ、全WBC数の16.39±4.85%の相対的好中球および全WBC数の16.64±4.07%の相対的好中球に等しい(図16B))。WBC数のように、好中性顆粒球数も、1回目および2回目の免疫化の後にそれぞれ7.54±3.19×103/μlおよび10.77±2.7×103/μlまで上昇した(−7日目、それぞれWBCの35.46±7.08%およびWBCの44.33±5.4%に等しい)。7日以内に、好中性顆粒球数は減少し、誘導の7日後には、MTX高用量療法群での数は実験の初めのそれらと同等だった(1.94±1.1×103/μl、WBCの12.63±6.1%に等しい)。この効果は、cgtx−544療法群およびビヒクル対照群でも同様に観察された。MTX低用量療法群は、0.33±0.36×103/μlの好中性顆粒球と、ずっと大きな減少を示した(7日目、WBCの4.41±4.63%に等しい)。
実験の開始時(−21日目)、MTX高用量および低用量療法群の絶対的リンパ球数は、それぞれ、7.39±1.05×103/μlおよび9.21±2.4×103/μlであった(図17A)(それぞれ、WBCの78.77±4.76%およびWBCの78.97±3.94%に等しい(図17B))。WBCおよび好中性顆粒球数と異なり、MTX高用量および低用量療法の両群でのリンパ球数は、1回目および2回目の免疫化の後に有意に上昇せず、それぞれの数は11.68±2.8×103/μlおよび11.83±1.35×103/μlであった(−7日目)。これは、それぞれWBCの57.01±6.45%およびWBCの49.83±5.45%に等しく(−7日目)、全WBC数が強く増加したので百分率の低下を示している。7日以内に、リンパ球のWBC百分率は再び増加し、誘導の7日後、MTX高用量療法群では、それは実験の初めの百分率と同等であって(WBCの78.16±7.20%、7日目)、それがさらにより高くなったMTX低用量療法群(WBCの93.13±4.66%、7日目)とは異なる。実験の初めと比較して、MTX高用量療法群での絶対数は増加し、MTX低用量療法群は減少した:それぞれ、11.38±1.15×103/μlおよび6.14±1.11×103/μl(7日目)。実験の初めと比較してMTX低用量療法群の絶対的リンパ球数は関節炎誘導の7日後に低減するが、それは全白血球の約93%をなお占める。これから、白血球の他の亜集団がリンパ球集団よりも細胞傷害性効果によって影響を受けるという仮定が導かれる。
cgtx−544ペプチドは改変なしで38個の天然アミノ酸からなり、概ね4220Daの分子量を有する。それは、ある特定の機能的ドメイン類似性をサソリペプチドのα−KTx6サブファミリーと共有する。cgtx−544は4つのジスルフィド架橋によって拘束され、その3D構造はα−ヘリックス/β−シート立体配置を含む。
図29は、cgtx−544ペプチドの製造ステップの概略図を提供する。ペプチド合成は、F−moc戦略により不溶性ポリスチロール樹脂で実行する。固相結合ペプチドの遊離のN末端アミンを、単一のN保護アミノ酸単位に結合する。この単位を次に脱保護し(F−moc基はピペリジンによって塩基性pHで切断される)、さらなるアミノ酸を結合することができる新しいN末端アミンを露出させる。tert.−ブチルオキシカルボニル(Boc)基は恒久的な側鎖保護基の役割を果たし、ペプチド合成の終了後にTFA(トリフルオロ酢酸)処理によって切断される。
このペプチド溶液は、酸化(ジスルフィド結合の形成)によって折り畳まれる。折畳み方法は、大気酸素の存在下のpH8.3のリン酸緩衝液での結合形成に基づく。このプロトコールに従って折り畳まれたcgtx−544のHPLC分析は、このペプチドが、折り畳まれたおよび部分的に折り畳まれた変異体の混合物として存在することを示した。この中間折畳み生成物は、cgtx−544(混合物)と呼ばれる。異なる単離されたUPLCピークの材料で生成された電気生理学的データに基づくと、折畳み混合物の1つのピーク(滞留時間12.77分)は天然の活性ペプチドと相関するが、他の全てのピークは電気生理学的活性と相関しないと結論付けられた(図30)。そこで、折畳み反応の後、折り畳まれたおよび部分的に折り畳まれたペプチドのcgtx−544混合物から、活性ペプチド(滞留時間12.77分)を分取HPLCによって精製した。この精製ステップの後、cgtx−544(Sing)と呼ばれる活性ペプチドは、95%を超える推定純度を通常有する。精製されたcgtx−544(Sing)ペプチドは、室温および4℃で最高数週間、0.9%NaCl溶液に高度に可溶性で安定している。
・cgtx−544は高塩基性のペプチドであり、6つのリジンおよび2つのアルギニンアミノ酸を含有し、低濃度(<100ng/ml)でガラスバイアルの表面に固着することができる。
・それは8つのシステインアミノ酸を含有し、それらは4つのジスルフィド架橋で連結される。
・等電点:9.29。
・MW:4212Da、ジスルフィド架橋が結合しているとき、MW:4220.2Da、還元形態
・4つのジスルフィド架橋の存在のために、cgtx−544の構造はコンパクトである。
1.材料および方法
イオンチャネルは、実施例1、2および4に記載の通り、バキュロウイルス(Kv1.1、Kv1.3およびKv1.5構築物)感染Sf21細胞または安定してトランスフェクトされたCHO細胞(Kv1.2)によって発現させた。電気生理学的分析は、自動化パッチクランプ装置「Patchliner」(Nanion Technologies、Munich、Germany)で実施した。Patchlinerは、ガラスピペットの代わりに平面パッチクランプ方法のホウケイ酸ガラスチップ(NPC−16)に基づく。Patchlinerは、同時に4つの細胞を記録することができる。全てのチャネル記録は、全細胞モードで行った。データの記録は、PatchMasterソフトウェア(HEKA Electronics、Lambrecht/Pfalz、Germany)で実施した。実験結果の可視化は、IGORソフトウェア(Wavemetrics、USA)で実現した。平均データは、平均±平均の標準誤差(SEM)で提供される。
2.1 IC50 − 標的チャネルKv1.3の分析
化学合成(実施例7を参照する)の後、大気酸素による酸化によってペプチドを折り畳み、正しく折り畳まれた(生物学的に活性な)ペプチド画分を分取HPLCによって精製した。この精製されたcgtx−544ペプチドは、単一のピークを有するのでcgtx−544(Sing)と命名した。
Kv1.1、Kv1.2およびKv1.5でのcgtx−544(Sing)の電気生理学的分析は、cgtx−544が高度に選択的であることを実証した。Kv1.1、Kv1.2およびKv1.5でのcgtx−544(Sing)の電気生理学的特徴付けの結果を、図32に要約する。
実施例3に記載される実験に加えて、cgtx−544ペプチドの安定性をin vitro条件下において血清試料で試験した。したがって、ヒト血清中でのcgtx−544(Sing)の安定性は、ヒト血清へのcgtx−544(Sing)の既知量の添加および以降の37℃でのインキュベーションによって決定した。ctx−544(Sing)のブロッキング活性を57日間にわたってKv1.3チャネルで測定した。cgtx−544(Sing)は、ヒト血清中で極めて安定している。その活性は少なくとも16時間一定であり、57日後にいかなるペプチドブロッキング効果も検出できなくなるまで徐々に衰える。これは、cgtx−544が血中プロテアーゼの作用に非常に抵抗性であることを実証する(図33)。
この研究の目的は、ラットにおいてcgtx−544(Sing)のin vivo半減期を評価する生物検定を実行することであった。以前の実験(実施例3)は、血清に混入させて37℃でインキュベートしたときに、cgtx−544は速やかに分解されないことを示していた。
ラットは、cgtx−544(Sing)(750μg/kg BW)の静脈内注射を受けた。0、1、10および60分の時点で、血液を抜き取った。その後、血液試料から血清を調製した。これらの試料中のcgtx−544含有量は、CHO細胞で発現されるKv1.3チャネルへのブロッキング効果を測定することによって電気生理学的に分析した。ペプチドのない血清対照試料(0分)はKv1.3の非特異的遮断を示さず、1分試料のcgtx−544(Sing)活性は100%と考えられた。第3の時点(60分)で収集した試料は、元のブロッキング活性の10%を示した。ラットで未結合のcgtx−544(Sing)の量を研究するために、上記の時点での循環血液中に存在するcgtx−544(Sing)の量を、較正曲線によって計算した。この較正曲線は、血清へのcgtx−544(Sing)の既知量の添加および以降のKv1.3チャネルでの電気生理学的測定によって得られた。これらの混入試料によるKv1.3電流の遮断は、血清の非存在下でcgtx−544(Sing)で得られたものに類似していた(データ示さず)。
処置ラットの血液でのcgtx−544(Sing)の減衰は一般的な減衰曲線に従い、およそt1/2=26分(図34)の半減期を与え、循環血液中のcgtx−544(Sing)のおよその濃度は62nMであった。この濃度は、Kv1.3チャネルの完全な遮断を達成するのに十分である。この半減期は、他のペプチドチャネルブロッカーで見られる範囲内であり、ShK毒素の変異体は20から50分の間の半減期を示す。
臨床試験は、今日まで実施されていない。
フェーズ1研究は、健康対象における無作為化二重盲検プラセボ対照単一施設試験であってもよい。
このフェーズ2a試験は、中等度から重度のプラーク型乾癬患者での、無作為化二重盲検プラセボ対照多施設概念実証および用量設定試験であってもよい。
Claims (9)
- 配列番号25のアミノ酸配列を含むかそれからなる化合物。
- カリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である、請求項1に記載の化合物。
- カリウムチャネルKv1.1と比較してカリウムチャネルKv1.3に選択的に結合することが可能である、請求項1または2に記載の化合物。
- 請求項1、2または3のいずれか一項に記載のアミノ酸配列をコードする核酸配列。
- 請求項1、2または3のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 経口、経鼻、舌下、経皮、静脈内または筋肉内投与に適する、請求項1、2もしくは3のいずれか一項に記載の化合物または請求項5に記載の医薬組成物。
- 自己免疫性疾患、肥満、歯周炎および/または組織移植拒絶の治療または予防で使用するための、請求項1、2もしくは3のいずれか一項に記載の化合物または請求項5もしくは6に記載の医薬組成物。
- 多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、1型糖尿病、脈管炎、橋本病、シェーグレン症候群、急性播種性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、妊娠性類天疱瘡、痛風、ベーチェット病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、特発性血小板減少紫斑病、川崎病、エリテマトーデス、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発関節炎(イヌ)、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血およびヴェーゲナー肉芽腫症を含む群から選択される自己免疫性疾患の治療または予防で使用するための、請求項1、2もしくは3のいずれか一項に記載の化合物または請求項5もしくは6に記載の医薬組成物。
- 関節リウマチの治療または予防で使用するための、請求項1、2もしくは3のいずれか一項に記載の化合物または請求項5もしくは6に記載の医薬組成物。
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